RU2491070C2 - Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний - Google Patents
Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2491070C2 RU2491070C2 RU2011141908/15A RU2011141908A RU2491070C2 RU 2491070 C2 RU2491070 C2 RU 2491070C2 RU 2011141908/15 A RU2011141908/15 A RU 2011141908/15A RU 2011141908 A RU2011141908 A RU 2011141908A RU 2491070 C2 RU2491070 C2 RU 2491070C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amount
- pharmaceutical composition
- composition according
- inhibitor
- tablet
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции для амбулаторного лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащей терапевтические количества вазодилататора, ингибитора ренин-ангиотензиновой системы, ингибитора агрегации тромбоцитов, агента, снижающего уровень холестерина, и антигипоксанта. В качестве вазодилататора заявленная композиция включает агент, обладающий антагонистическим действием по отношению к α-адренергическим рецепторам, а в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов - блокатор АДФ-зависимого механизма активации тромбоцитов. Заявленное изобретение обеспечивает комплексное терапевтическое воздействие на сердечно-сосудистую систему при однократном приеме, что улучшает соблюдение больным режима приема препарата. 19 з.п. ф-лы, 1 табл., 15 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, предназначенной для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Уровень техники
Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают первое место в мире среди причин смертности. Основным способом решения данной проблемы является борьба с факторами риска. При фармакотерапии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) используется целый комплекс препаратов различной направленности действия. В первую очередь, к ним относятся вазоактивные средства, препараты, улучшающие реологию крови, действующие на ренин-ангиотензиновую систему, диуретики и β-адреноблокаторы.
Однако в случае назначения большого количества лекарств одновременно особенно остро стоит проблема соблюдения больными режима приема препарата (комплаенс). Одним из эффективных путей повышения уровня комплаенса является разработка комбинированных, многокомпонентных препаратов, предполагающих комплексное терапевтическое воздействие при приеме одной таблетки (желательно) один раз в сутки. Одна таблетка вместо горсти гораздо привлекательнее и для врача (проще назначать, больше уверенности в соблюдении рекомендаций), и для пациента (принимать технически и психологически проще, к тому же не надо покупать сразу несколько препаратов).
Благодаря успехам в области защитных покрытий и полимерных материалов удалось преодолеть серьезные ограничения при составлении комбинированных рецептур, связанные с возможным нежелательным взаимодействием составляющих препарата при хранении и в процессе высвобождения его отдельных компонентов in vivo. Разработаны препараты, включающие до пяти активных фармацевтических субстанций (АФИ) в одной дозированной форме. К настоящему моменту некоторые компании уже провели масштабные клинические исследования таких комбинированных препаратов, согласно реестру Clinical-Trials.gov [http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=polypill] - крупнейшей базы данных клинических испытаний, которая находится в ведении Национальной медицинской библиотеки США (the United States National Library of Medicine NLM) при Национальном институте здоровья (the National Institutes of Health). Результаты исследований показывают, что комбинация пяти препаратов способна оказывать эффект, сопоставимый с суммой эффектов каждого препарата в отдельности.
Так, индийский производитель препаратов-дженериков Cadila Pharmaceuticals предложил состав Polycap (Quintapill (R)), в который входят: диуретик гидрохлортиазид, бета-блокатор атенолол, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ингибитор АПФ) рамиприл, холестеринснижающее средство симвастатин и антиагрегант аспирин. Испытания на 2053 добровольцах (14.02.07-22.09.10) показали, что Polycap обладает всеми эффектами входящих в нее препаратов и хорошо переносится (The Indian Polycap Study (TIPS). NCT00443794).
Завершено исследование «Polypill For Prevention of Cardiovascular Disease», Phase II (NCT00567307), которое проводилось под эгидой Всемирной Организации Здравоохранения (30.11.07-25.05.10). Изучался «Polypill» следующего состава: антиагрегант аспирин, холестеринснижающее средство симвастатин, ингибитор АПФ лизиноприл и диуретик гидрохлортиазид.
Кроме того, проводилось испытание (01.01.08-22.09.09) на безопасность и эффективность Polypill состава: антиагрегант аспирин, холестеринснижающее средство аторвастатин, ингибитор АПФ эналаприл и диуретик гидрохлортиазид (Phase II. Study of Heart Polypill Safety and Efficacy in Primary Prevention of Cardiovascular Disease. NCT00603590).
В ноябре 2010 г. стало известно о подготовке к исследованию «Polypill and Nonalcoholic Steatohepatitis» (NCT01245608), проводимого Tehran University of Medical Sciences предположительно в период с 09.2011 по 03.2018. Даная композиция включает холестеринснижающее средство аторвастатин, антиагрегант аспирин, диуретик гидрохлортиазид и ингибитор АПФ эналаприл.
В настоящее время компания «Dr. Reddy's Laboratories» проводит крупномасштабные клинические исследования - UMPIRE - Use of a Multidrug Pill In Reducing Cardiovascular Events. Phase III. NCT01057537, в которых предлагается 2 версии «polypill» (Red Heart Pill):
Версия 1: аспирин, симвастатин, лизиноприл и атенолол;
Версия 2: аспирин, симвастатин, лизиноприл и гидрохлоротиазид.
Данный вариант «polypill» описан в RU 2380093, опубл. 27.01.2010, и наиболее близок к заявляемой фармацевтической композиции.
Кроме того, в US 6121249, опубл. 19.09.2000, раскрывают способ снижения частоты случаев и тяжести артериосклероза, атеросклеротической болезни центральной нервной системы, перемежающейся хромоты, коронарной болезни сердца, гомоцистин-ассоциированных расстройств, гипертензии, болезни периферических сосудов, пресенильной деменции и рестеноза у людей путем ежедневного введения эффективного количества комбинации аспирина, по меньшей мере одного антиоксиданта, цианокобаламинового соединения (витамин B12), соединения фолиевой кислоты, пиридоксинового соединения (витамин B6) и ниацинового соединения.
В WO 01/76632, опубл. 18.10.2001, описывают фармацевтическую композицию, которая содержит, по меньшей мере, два агента, понижающих кровяное давление, имеющих разные механизмы действия (диуретик, β-блокатор, ингибитор АПФ, блокатор рецепторов ангиотензина II и блокатор кальциевых каналов), плюс два агента, выбранных из трех категорий: гиполипидемические агенты; агенты, изменяющие функцию тромбоцитов; и агенты, понижающие гомоцистеин сыворотки.
Статья N.J. Wald et al. "A Strategy to Reduce Cardiovascular Disease by More Than 80%" British Medical Journal, Vol.326, p.1419-1423, 2003, пропагандирует ежедневное профилактическое лечение всех людей в возрасте старше 55 лет и всех пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями с использованием препарата "polypill", содержащего следующие шесть лекарственных средств: средство снижения холестерина, такое как аторвастатин (10 мг) или симвастатин (40 мг), комбинацию трех средств, понижающих кровяное давление, относящихся к разным классам, таких как диуретик тиазид, β-блокатор и ингибитор АПФ (каждое по половине стандартной дозы), фолиевая кислота (0,8 мг) и аспирин (75 мг).
В WO 01/15674 предлагается с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний использовать фармацевтическую комбинацию, состоящую из ингибитора системы ренин-ангиотензин; необязательно, дополнительного антигипертензивного агента; агента, понижающего уровень холестерина, диуретика и аспирина.
В WO 2009/118359, опубл. 01.10.2009, предлагают для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний капсулу, состоящую из защищенных полимерной оболочкой таблеток аспирина; симвастатина или правастатина; лизиноприла, рамиприла или периндоприла.
Наиболее близко к заявляемому варианту решение, предлагаемое «Dr. Reddy's Laboratories», описанное в RU 2380093, опубл. 27.01.2010.
Однако для амбулаторной практики это решение имеет следующие недостатки:
1. использование β-адреноблокаторов, тем более в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, оказывает вредное влияние на легочное дыхание за счет спазмирования бронхов, а при предрасположенности больных к бронхиальной астме возможны приступы, опасные для жизни. Эффект затруднения дыхания усугубляется также специфическим побочным действием ингибиторов АПФ, вызывающих немотивированный кашель. Для β-адреноблокаторов характерно в целом значительное количество побочных эффектов, существенно снижающих качество жизни больных и соответственно их приверженность к лечению. Среди этих эффектов наиболее часто встречаются следующие:
- ухудшение липидного профиля;
- снижение чувствительности к инсулину;
- ухудшение течения хронических обструктивных заболеваний легких, сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий;
- потенцирование гипогликемических эффектов противодиабетических средств, массирование гипогликемии;
- центральные эффекты - бессонница, кошмарные сновидения, депрессия, снижение интеллектуально-мнестических способностей, импотенция;
- токсическое влияние на щитовидную железу;
- спазмы периферических сосудов, что может привести к серьезным осложнениям (нарушение и блокада кровоснабжения конечностей с последующим развитием гангрены);
2. использование ацетилсалициловой кислоты, которая, даже в малых дозах, способна повредить слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с развитием опасных для жизни осложнений. Кроме того, ацетилсалициловая кислота при некоторых вирусных заболеваниях (грипп и другие ОРЗ) ведет к развитию смертельного гепато-церебрального токсикоза - синдрома Рейна; проявляет выраженный антагонизм к ингибиторам АПФ, что требует увеличения их дозы, и, следовательно, увеличивает вероятность побочных явлений (антагонизм к ингибиторам АПФ проявляют также большинство из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, что делает их применение в указанных композициях нежелательным). Ацетилсалициловая кислота оказывает длительное и трудноуправляемое антиагрегантное действие, что может быть опасно при травмах и хирургических вмешательствах;
3. использование ингибиторов АПФ приводит к существенному снижению артериального давления в начале лечения, что при наличии значительных атеросклеротических изменений сосудов может вызывать острое нарушение кровообращения сердечной мышцы (инфаркт миокарда) или ткани головного мозга (ишемический инсульт).
Кроме указанных нежелательных терапевтических эффектов, ацетилсалициловая кислота создает ряд трудностей технологического характера:
- ацетилсалициловая кислота - весьма сильная кислота и обладает ацилирующим действием, в результате чего, она реагирует с большинством субстанций и многими вспомогательными веществами фармацевтических композиций;
- ацетилсалициловая кислота очень легко гидролизуется, особенно в присутствии органических оснований, а образующаяся при этом салициловая кислота способна к декарбоксилированию, что ведет к образованию токсичного фенола;
- ацетилсалициловая кислота в составе фармацевтических композиций склонна к «цементированию», это снижает биодоступность компонентов композиции и увеличивает вероятность повреждения слизистой оболочки ЖКТ;
- ацетилсалициловая кислота обладает повышенной коррозионной активностью к конструкционным сплавам на основе железа, при этом образует ярко окрашенные комплексы;
- ацетилсалициловая кислота замедляет или блокирует растворение pH-чувствительных пленочных покрытий и набухание вспомогательных агентов, образующих матричную систему, в кишечном содержимом с pH от 6,0 до 7,5 из-за высокой кислотности и способности образовывать малорастворимые аддукты с акриловыми полимерами и производными (фталатами) целлюлозы. Это очень сильно затрудняет разработку систем с заданным модифицированным высвобождением по определенной кинетически кривой [Клаус Леманн с коллегами. Практический курс покрытия пленочной оболочкой фармацевтических дозированных форм с использованием ойдрагитов EUDRAGIT. - Дармштадт: Pharma polymers, 2002].
Указанные недостатки устраняются в предлагаемом варианте.
Раскрытие изобретения
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для амбулаторного лечения и профилактики сердечнососудистых заболеваний, содержащая в качестве активных инградиентов терапевтические количества вазодилататора; ингибитора ренин-ангиотензиновой системы; ингибитора агрегации тромбоцитов; агента, снижающего уровень холестерина и антигипоксанта. Дополнительно композиция может содержать диуретик. Фармацевтическая композиция представляет собой пероральную дозированную лекарственную форму с модифицированным характером высвобождения действующих веществ (таблетку или капсулу), принимаемую один раз в день, преимущественно вечером.
В предлагаемой фармацевтической композиции указанные недостатки прототипа [RU 2380093, опубл. 27.01.2010] устраняются следующим образом:
- в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов вместо ацетилсалициловой кислоты используют агент, не влияющий на простагландин-тромбоксановую систему и не имеющий побочных эффектов, свойственных препаратам группы НПВС (повреждение слизистой оболочки ЖКТ, антагонизм к ингибиторам АПФ, опасное длительное проявление антиагрегантного действия после прекращения приема препарата, возможность индукции приступов бронхиальной астмы);
- в качестве вазодилататора используют α-блокатор адренергических рецепторов, не имеющий указанных побочных эффектов, характерных для β-блокаторов, в частности - не оказывающий спастического действия на бронхи и периферические сосуды - напротив, улучшающий кровоснабжение конечностей и оказывающий терапевтический эффект при периферических ангиопатиях;
- для предотвращения ишемических эффектов в критичных органах фармацевтическая композиция содержит антигипоксант, защищающий ткани в условиях гипоксии, вызванной снижением артериального давления при использовании ингибиторов АПФ.
Реализация изобретения стала возможной благодаря разработанной ранее модификации высвобождения активного ингредиента с заданной кинетикой [RU 2411035, опубл. 10.02.2011]. Эта процедура позволяет обеспечить требуемые терапевтические свойства композиции: однократный прием в течение суток, снижение побочных эффектов, связанных с резким ростом концентрации активного ингредиента в крови и т.п., и в то же время исключает нежелательное химическое взаимодействие между ингредиентами.
Фармацевтически активные ингредиенты композиции содержатся преимущественно в суточных дозах, прописываемых по первичным показаниям (можно найти в рецептурных справочниках; British National Formulary (BNF 57), march, 2009 г.). Однако, по меньшей мере, некоторые желательно использовать в меньших количествах, чем их обычные терапевтические дозы, учитывая синергизм составляющих композиции. Во многих случаях длительное применение фармацевтических препаратов в сниженных дозах, но в составе синергических композиций, позволяет получить необходимый результат при минимальном риске побочных эффектов. Термин «терапевтическое количество» предполагает минимальное количество ингредиента с учетом синергических эффектов компонентов, которое оказывает определяемый терапевтический эффект.
В предлагаемой фармацевтической композиции в качестве вазодилататора может быть использован неселективный α-блокатор ницерголин либо α1-блокаторы празозин, теразозин, доксазозин, R(+)-5-[2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)феноксиметил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид (Бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол, проксодолол), или R(+)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол (карведилол). Кроме того, возможно применение рацематов проксодолола и карведилола, как субстанций, содержащих R(+)-изомер, но более дешевых по сравнению с чистыми R(+)-изомерами проксодолола и карведилола. Следует отметить, что использование α-блокаторов позволяет оказать терапевтическое воздействие на ряд сопутствующих заболеваний у пожилых больных с сердечнососудистой патологией: спазмы периферических сосудов, мигрень, заболевания предстательной железы и т.п. Для взятых при разработке композиций доз α-блокаторов единственный возможный побочный эффект - излишнее снижение артериального давления вначале лечения; этот эффект устранен использованием ингредиентов с модифицированным высвобождением, исключающих быстрый рост концентрации α-блокатора в крови после приема фармацевтической композиции.
В качестве ингибитора ренин-ангиотензиновой системы в предлагаемой фармацевтической композиции может быть использован любой из длительно действующих ингибиторов АПФ: эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, моэксиприл, фозиноприл, цилазаприл, спираприл, хинаприл или трандалоприл. Для усиления эффекта дополнительно может быть введен блокатор рецептора ангиотензина II, например кандесартан. Кроме того, он может быть использован самостоятельно в композиции. Так как все эти препараты имеют метаболическую пролонгацию, обеспечивающую длительный и равномерный эффект в течение суток, они могут быть использованы без модификации высвобождения. В некоторых случаях модификация высвобождения может иметь цель - сдвиг проявления эффекта на утреннее время и уменьшение гипотензивного эффекта в ночное время, что приводит к снижению вероятности опасных эффектов, таких например, как ишемия головного мозга.
В качестве агентов, снижающих уровень холестерина, в предлагаемой фармацевтической композиции могут быть использованы природные, полусинтетические и синтетические ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, по преимуществу в минимальных терапевтически значимых дозах. В некоторых случаях при мышечной патологии или при существенных изменениях в печени может быть использован ингибитор абсорбции холестерина эзетимиб самостоятельно или в сочетании со сниженными дозами ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
В качестве ингибитора агрегации тромбоцитов может быть использован блокатор АДФ-зависимого механизма активации тромбоцитов - клопидогрел или дипиридамол. Этим исключаются нежелательные эффекты, как терапевтические, так и технологические, свойственные ацетилсалициловой кислоте. Тиклопидин и пентоксифиллин, проявляющие сходные эффекты на агрегацию тромбоцитов, также могут быть использованы, но их высокие минимально значимые терапевтические дозы создают сложности технологического характера.
В качестве антигипоксантов, защищающих ткани в первую очередь головного мозга, а также сердечной мышцы от гипоксии, вызываемой снижением артериального давления (желаемый терапевтический эффект) на фоне атеросклеротических изменений сосудов, могут быть использованы пирацетам, триметазидин, гексобендин, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат. Природные антигипоксанты убихинон и токоферол, не обладающие высокой терапевтической активностью, но в то же время и не имеющие токсичности даже в повышенных дозах, могут быть применены самостоятельно в составе композиции или в сочетании с одним из предлагаемых антигипоксантов.
В составе предлагаемой фармацевтической композиции с целью усиления антигипертензивного действия может быть применен один из диуретиков: фуросемид, клопамид, гипотиазид, циклометиазид, индапамид или ксипамид, преимущественно в минимальной терапевтической дозе.
Предлагаемая композиция большую часть ингредиентов содержит в форме, обеспечивающей модифицированное высвобождение действующих веществ. Так как она предназначена для однократного приема, то модификация метаболически нестойких ингредиентов, быстро выводимых из организма, предназначена удлинить и сделать равномерным их терапевтический эффект в течение суток. Известно, что для многих биологически активных соединений устранение «пиковых» эффектов увеличивает биодоступность за счет улучшения всасывания, уменьшения окисления в печени, снижения почечной экскреции (Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Рук-во для врачей. - Изд. 2-е исправ. и доп. - М.: Универсум паблишинг, 1997 г.). Это позволяет снижать терапевтически активные суточные дозы. В то же время при указанной модификации резко падает вероятность нежелательных опасных эффектов, к примеру, резкое снижение давления для вазодилататоров. Для некоторых ингредиентов композиции (вазодилататоры, диуретики) целесообразен сдвиг наступления выраженного эффекта на утреннее и вечернее время, в то время как для ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы - в ночное время. Этих целей удалось достичь благодаря процедуре, разработанной ранее и описанной в патенте RU 2411035, опубл. 10.02.2011, распространенной и проверенной для заявляемых композиций и их ингредиентов.
Конструктивно заявляемая композиция может быть выполнена в виде таблетки, покрытой или не покрытой полимерной оболочкой, или капсулы.
Когда композиция выполнена в виде таблетки, ядро таблетки изготавливают преимущественно матричного типа, поскольку оно содержит компоненты, высвобождение которых должно быть задержано; наиболее критичные ингредиенты (такие, как вазодилататоры, антиагреганты, антигипоксанты) дополнительно перед таблетированием микрокапсулируют по патенту RU 2411035, опубл. 10.02.2011, с целью исключения химического взаимодействия между ингредиентами и с целью дополнительного пролонгирования высвобождения. Кроме того, ингредиенты, имеющие неудобные в технологическом отношении физико-химические свойства (масла, низкоплавкие, гигроскопичные) также водят в состав композиции в микрокапсулированном виде. Ингредиенты, обладающие замедленным метаболизмом (такие, как ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, ингибиторы кишечной абсорбции холестерина), но высвобождение которых выгоднее в терапевтическом плане обеспечить в ночное время, вводят во внешний слой таблеток двойного прессования и не подвергают микрокапсулированию (рекомендуется прием таблеток вечером).
Также фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде таблетки с традиционными вспомогательными веществами, не создающими матричный эффект. В этом случае быстро метаболизирующие ингредиенты включают в состав композиции в микрокапсулированном виде аналогично RU 2411035, опубл. 10.02.2011, чем достигается возможность одноразового приема и обеспечивается минимизация побочных эффектов.
Желательно для таблеток использовать кишечнорастворимое покрытие, т.к. контакт с кислым желудочным содержимым для многих ингредиентов может приводить к их разрушению, с другой стороны, возможно проявление гастротоксичности для некоторых ингредиентов.
Кроме того, композиция может быть выполнена в виде капсулы, которую заполняют гранулятом, мини- или микротаблетками.
В том случае, когда капсулу заполняют гранулятом, в его составе должен присутствовать компонент, создающий матричный эффект. Этими компонентами могут быть эфиры целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза и другие), а также акриловые полимеры, получившие название Eudragit; их свойством является образование при контакте с содержимым кишечника механически плотного геля, обеспечивающего замедленную диффузию инградиентов. При этом быстро метаболизирующие ингредиенты должны быть введены в гранулят в микрокапсулированном виде.
Другим вариантом является комплектация капсул мини- и микротаблетками.
Комплектующие капсулу мини-таблетки (в количестве 3-6 шт.) могут быть одинаковы по составу и технологии изготовления (пример 10), и суммарное количество содержания ингредиентов во всех таблетках комплекта должно соответствовать необходимому терапевтическому.
В случае фармацевтической композиции, конструктивно выполненной в виде комплектуемой микротаблетками капсулы, появляется удобная в технологическом отношении возможность раздельного таблетирования фармацевтически активных ингредиентов с обеспечением модифицированного высвобождения каждого ингредиента по оптимальной кинетической кривой, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта и минимизировать побочные эффекты.
Возможен также вариант вариабельной капсулы, заключающийся в следующем:
В базовую мини-таблетку входят вазодилататор, ингибитор системы ренин-ангиотензин, ингибитор агрегации тромбоцитов, агент, снижающего уровень холестерина и антигипоксант в минимально значимых терапевтических количествах. Капсула, укомплектованная только базовой мини-таблеткой, может самостоятельно быть использована для профилактического и лечебного амбулаторного применения при сердечно-сосудистой патологии в состоянии ремиссии или при незначительных отклонениях от нормы.
Вместе с тем, для капсул, комплектуемых мини-таблетками, возможно осуществлять докомплектацию к «базовой» композиции мини-таблетками (с добавочными ингредиентами в рамках вышеизложенного) в аптечных условиях по рецепту врача по индивидуальным показаниям.
При этом «мини-таблетки» для добавочной комплектации поставляются в аптеку в фасовке «Ангро», а «базовая» таблетка помещается в капсулу на предприятии-изготовителе. Таким образом, врач может усилить терапевтическое воздействие на определенные проявления сердечно-сосудистой патологии при сохранении указанных преимуществ (удобство применения, безопасность). К примеру, для лечения гипертензии II, III степени может быть добавлен диуретик и добавочное количество ингибитора АПФ. При высоких уровнях холестерина может быть усилено воздействие, направленное на нормализацию уровня холестерина и т.п. Некоторые варианты изготовления, комплектации и применения «вариабельной» капсулы изложены в примере 8. При этом общее содержание каждого из ингредиентов в каждом из возможных вариантов «вариабельной капсулы» соответствует вышеизложенным критериям.
Предлагаемая фармацевтическая композиция, помимо вышеуказанных преимуществ, позволяет значительно снизить стоимость лечения по сравнению, как с разделенным общеизвестным назначением отдельных ингредиентов, так и по сравнению с прототипом. В примере 15 приведен вариант фармацевтической композиции с предельно низкой себестоимостью. С одной стороны, в качестве фармацевтически активных ингредиентов взяты достаточно дешевые, но эффективные субстанции, с другой стороны, технология изготовления фармацевтической композиции выбрана наименее затратная, хотя и обеспечивающая необходимое модифицированное высвобождение. Данная фармацевтическая композиция может назначаться больным ишемической болезнью сердца, имеющим низкий доход и не попадающим в датируемые государством категории населения.
Осуществление изобретения
Примеры изготовления предлагаемой фармацевтической композиции изложены в рассматриваемых примерах.
Пример 1 (таблетка двойного прессования, покрытая оболочкой)
Субстанции карведилола, индапамида, дипиридамола и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината подвергают микрокапсулированию по пат. RU 2411035 C2 (пример 6). Содержание субстанций препаратов в полученных сфероидах 50%; в течение первых двух часов после приема препарата высвобождается менее 3% действующего вещества, полное его высвобождение в стандартных условиях, имитирующих кишечное содержимое, составляет 12 часов.
Из полученных сфероидов, субстанций симвастатина и рамиприла и вспомогательных веществ формируют двухслойную (двойного прессования) таблетку, покрытую кишечнорастворимой оболочкой.
Состав внутреннего ядра:
1. R(+)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол микрокапсулированный 10 мг, в том числе действующего вещества 5 мг;
2. Индапамид микрокапсулированный 2 мг, в том числе действующего вещества 1 мг;
3. Дипиридамол микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
4. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
5. Токоферола ацетат в количестве 1 мг;
6. Лецитин в количестве 5 мг;
7. Магния стеарат в количестве 1 мг;
8. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 50 мг;
9. Лактоза в количестве 50 мг;
10. Поливинилпирролидон среднемолекулярный в количестве 6 мг;
11. Кроскармелозы натриевая соль в количестве 10 мг.
Состав внешнего слоя:
1. Субстанция симвастатина в количестве 5 мг;
2. Субстанция рамиприла в количестве 5 мг;
3. Лактоза в количестве 66,75 мг;
4. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 69,75 мг;
5. Кроскармелоза натриевая соль в количестве 10 мг.
6. Магния стеарат в количестве 2 мг.
Таблетка имеет кишечнорастворимую оболочку, состоящую из Eudragit L30D-55, триэтилцитрата и талька. Покрытие таблетки осуществляют с помощью 30% водной дисперсии. Вес пленочного покрытия 10 мг при общем весе таблетки 500 мг.
Для приготовления таблеток компоненты смешивают, подвергают сухому гранулированию, затем методом двойного прессования формируют двухслойную таблетку, затем на таблетку наносят пленочное покрытие.
Для поддерживающего лечения в амбулаторных условиях назначают прием двух таблеток в вечернее время. По показаниям доза может быть уменьшена до одной таблетки или увеличена до четырех-пяти таблеток, в любом случае препарат принимают в вечернее время в один прием.
Пример 2 (таблетка прямого прессования, покрытая оболочкой)
Аналогично примеру 1 субстанции карведилола, фуросемида, триметазидина дигидрохлорида и дипиридамола подвергают микрокапсулированию. Из полученных сфероидов и субстанций формируют таблетку.
Состав таблетки:
1. R(+)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол микрокапсулированный 20 мг, в том числе действующего вещества 10 мг;
2. Фуросемид микрокапсулированный 40 мг, в том числе действующего вещества 20 мг;
3. Дипиридамол микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
4. Триметазидин дигидрохлорид микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
5. Флувастатин в количестве 20 мг;
6. Эналаприлмалеат в количестве 5 мг;
7. Токоферола ацетат в количестве 10 мг;
8. Лецитин в количестве 12 мг;
9. Магния стеарат в количестве 3 мг;
10. Поливинилпирролидон среднемолекулярный в количестве 10 мг;
11. Кроскармелозы натриевая соль в количестве 20 мг;
12. Лактоза в количестве 75 мг;
13. Силанизированная микрокристаллическая целлюлоза (Prosolv SMCC) в количестве 75 мг;
Компоненты смешивают, подвергают сухой грануляции, и полученный гранулят таблетируют. Таблетки покрывают 30%-ной спиртовой суспензией Eudragit L 100-55, в качестве пластификатора используют триэтилцитрат, в качестве пигментов - диоксид титана и индигокармин. Вес пленочного покрытия составляет 10 мг, общий вес таблетки - 500 мг.
Для поддерживающего лечения в амбулаторных условиях назначают прием одной таблетки в вечернее время. Доза может быть увеличена до четырех таблеток однократно, при этом контролируют биохимические показатели (холестерин, ферменты печени и т.п.). Если выявлено их изменение, то дозу снижают.
Пример 3 (таблетка двойного прессования, без оболочки)
Субстанции доксазозина, клопамида, эзитимида, клопидогрела и триметазидина подвергают микрокапсулированию по процедуре, описанной в примере 4 пат. RU 2411035. Полное высвобождение действующего вещества обеспечивается в течение 12 часов, в течение первых двух часов высвобождается 8-10% действующего вещества. Из полученных сфероидов, немодифицированных субстанций и вспомогательных веществ формируют двуслойную таблетку методом двойного прессования.
Состав гранулята ядра:
1. Клопамид микрокапсулированный 20 мг, в том числе действующего вещества 10 мг;
2. Клопидогрел микрокапсулированный 140 мг, в том числе действующего вещества 70 мг;
3. Триметазидин микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
4. Фозиноприл в количестве 10 мг;
5. Токоферола ацетат в количестве 50 мг;
6. Силанизированная микрокристаллическая целлюлоза (Prosolv SMCC) в количестве 40 мг;
7. Гидрогенизированное растительное масло (Lubritab) в количестве 40 мг;
Смесь подвергают сухой грануляции и используют для формирования ядра таблетки.
Состав гранулята внешнего слоя таблетки:
1. Доксазозин микрокапсулированный 2 мг, в том числе действующего вещества 1 мг;
2. Эзитимид микрокапсулированный 20 мг, в том числе действующего вещества 10 мг;
3. Правастатин в количестве 10 мг;
4. Силанизированная микрокристаллическая целлюлоза (Prosolv SMCC) в количестве 85 мг;
5. Гидрогенизированное растительное масло (Lubritab) в количестве 30 мг;
6. Рибофлавин в количестве 0, 01 мг;
7. Кроскармелозы натриевая соль в количестве 4 мг;
Смесь подвергают сухой грануляции, гранулят используют для формирования внешнего слоя таблетки.
Вес таблетки составляет 500 мг.
Прием таблеток назначают в количестве 1-2 шт. в вечернее время преимущественно лицам мужского пола пожилого возраста с патологией сердечнососудистой системы, при наличии сопутствующей легочной патологии, курения, при аденоме простаты. Помимо целевых лечебных эффектов данная фармацевтическая композиция облегчает пассаж мочи в утреннее время.
Пример 4 (таблетка прямого прессования, без оболочки)
Субстанцию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината микрокапсулируют по примеру 3 пат. RU 2411035, субстанции карведилола и дипиридамола - по примеру 5 пат. RU 2411035. В обоих случаях полное высвобождение действующего вещества обеспечивается за 12 часов, при этом за первые два часа высвобождается примерно от 35 до 40% субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и от 15 до 20% карведилола и дипиридамола.
Состав гранулята для таблетки:
1. R(+)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол микрокапсулированный 20 мг, в том числе действующего вещества 10 мг
2. Дипиридамол микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг
3. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг
4. Циклометиазид 0, 5 мг
5. Правастатин 5 мг
6. Эзитимид 5 мг
7. Моэксиприл 15 мг
8. Убихинон 10 мг
9. Токоферола ацетат 10 мг
10. Лецитин 25 мг
11. Силанизированная микрокристаллическая целлюлоза 53 мг
12. Libritab 50 мг
13. Титана диоксид пигментный 5 мг
14. Рибофлавин 1,49 мг
15. Индигокармин 0,01 мг
Компоненты смешивают, подвергают сухой грануляции, гранулят таблетируют, полученные таблетки полируют. Одна таблетка имеет вес 400 мг.
Назначают 1-2 таблетки вечером, однократно при сердечно-сосудистых заболеваниях, преимущественно при наличии явлений остеопороза и других аналогичных нарушений обмена кальция.
Пример 5 (таблетка прямого прессования, без оболочки)
Субстанцию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината микрокапсулируют по процедуре примера 5 пат. RU 2411035.
Состав гранулята для таблетки:
1. R(+)-5-[2-(3-трет-бутиламино-2-гидрокси-пропокси)феноксиметил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид в количестве 25 мг;
2. Гипотиазид в количестве 5 мг;
3. Аторвастатин в количестве 5 мг;
4. Спираприл в количестве 5 мг;
5. Клопидогрел в количестве 35 мг;
6. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
7. Микрокристаллическая целлюлоза 80 мг;
8. Lubritab 33 мг;
9. Аэросил 2 мг;
10. Титана диоксид пигментный 10 мг.
Смесь подвергают сухой грануляции, таблетируют, таблетки полируют. Вес одной таблетки 300 мг. Назначают 1-2 таблетки однократно вечером.
Фармацевтическая композиция снижает толерантность к нитратам, поэтому показана при нестабильных вариантах стенокардии, предполагающей частый и нерегулярный прием нитратов (нитроглицерина).
Пример 6 (таблетка прямого прессования, без оболочки)
Субстанцию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината предварительно гидрофобизируют, чтобы исключить ее нежелательное взаимодействие с прочими компонентами фармацевтической композиции; для этого 5 частей субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, 10 частей микрокристаллической целлюлозы, 1 часть токоферола ацетата и 1 часть лецитина растирают в течение получаса в шаровой мельнице. Токоферола ацетат является стабилизатором, предохраняющим от окисления при хранении.
Для таблеток прямого прессования готовят следующую смесь:
1. Теразозин в количестве 2 мг;
2. Циклометиазид в количестве 0,2 мг;
3. Флувастатин в количестве 10 мг;
4. Эзетимиб в количестве 5 мг;
5. Периндоприл эрбуминат в количестве 2 мг;
6. Клопидогрел в количестве 30 мг;
7. Гидрофобизированная субстанция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината 170,1 мг, в том числе:
- 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в количестве 50 мг;
- Токоферола ацетат в количестве 10 мг;
- Лецитин в количестве 10 мг;
- Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 100,1 мг.
8. Аэросил в количестве 5 мг;
9. Стеарат магния в количестве 2 мг;
10. Поливинилпирролидон в количестве 10 мг;
11. Гидроксипропилцеллюлоза 63,5 мг;
12. Рибофлавин 0,2 мг.
Технология получения таблеток описана в примере 10 пат. RU 2411035. Вес таблетки 300 мг. Для поддерживающего амбулаторного лечения назначают 1-2 таблетки однократно вечером. По предписанию лечащего врача доза может быть увеличена до 4-5 таблеток однократно в сутки под контролем биохимических показателей.
В модельных условиях из фармацевтической композиции высвобождается от 15 до 20% каждого из действующих веществ в первый час, (50±10) % в течение 5 часов, и полное высвобождение происходит через 16-20 часов после приема.
Пример 7 (капсула содержит смесь микрокапсулированых субстанций, не модифицированных субстанций и вспомогательных веществ)
Для получения фармацевтической композиции используют гидрофобизированную субстанцию 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, подготовленную аналогично опыту 6.
Смесь для заполнения капсул содержит следующие компоненты:
1. Доксазозин в количестве 1 мг;
2. Индапамид в количестве 1 мг;
3. Аторвастатин в количестве 10 мг;
4. Цилазоприл в количестве 1 мг;
5. Кандесартан в количестве 1 мг;
6. Клопидогрел в количестве 25 мг;
7. Гидрофобизированная субстанция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината 170,1 мг, в том числе:
- 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в количестве 50 мг;
- Токоферола ацетат в количестве 10 мг;
- Лецитин в количестве 10 мг;
- Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 100,1 мг.
8. Аэросил в количестве 2 мг;
9. Магния стеарат в количестве 1,9 мг;
10. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 38 мг.
Смесь всех компонентов (кроме аэросила и магния стеарата) перемешивают, затем в смеситель, не прекращая перемешивания, добавляют аэросил и магния стеарат. Готовым порошком заполняют твердые желатиновые капсулы (вес содержимого 250 мг). Назначают по 1-2 капсулы вечером для поддерживающего амбулаторного лечения ишемической болезни сердца.
Пример 8 (как вариант вариабельной капсулы).
Базовая мини-таблетка А, размещаемая в капсуле на предприятии-изготовителе, содержит вазодилататор; ингибитор АПФ; ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной терапевтической дозе; ингибитор агрегации тромбоцитов и антигипоксант. В дополнительных мини-таблетках, помещаемых в эту же капсулу в аптечных условиях по рецепту врача, могут быть диуретик, ингибитор абсорбции холестерина, блокатор рецепторов ангиотензина II, дополнительная доза ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.
Субстанции эзетимиба, карведилола, дипиридамола, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината, триметазидина, индапамида подвергают микрокапсулированию с модифицированием высвобождения по примеру 6 пат. RU 2411035.
Содержание действующего вещества в полученных микросферах 50%, высвобождение в бикарбонатном буфере через 1 час приблизительно 2%, через 4 часа приблизительно 70%, полное высвобождение через 12 часов.
Для приготовления базовой мини-таблетки необходима смесь следующего состава:
1. RS(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол (карведилол) микрокапсулированный в количестве 10 мг, в том числе действующего вещества 5 мг;
2. Флувастатин в количестве 10 мг;
3. Рамиприл в количестве 2 мг;
4. Дипиридамол микрокапсулированный в количестве 50 мг, в том числе действующего вещества 25 мг;
5. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
6. Аэросил в количестве 2 мг;
7. Магния стеарат в количестве 2 мг;
8. Поливинилпирролидон в количестве 5 мг;
9. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 26 мг;
Компоненты тщательно перемешивают, подвергают сухой грануляции и таблетируют. Таблетку покрывают кишечнорастворимой оболочкой (суспензия Eudragit L30D-55, пигментный диоксид титана). Вес оболочки таблетки 3 мг при общем весе базовой мини-таблетки 210 мг. Цвет таблетки белый.
Для приготовления дополнительной таблетки №1 используют следующую смесь:
1. RS(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол (карведилол) микрокапсулированный 10 мг, в том числе действующего вещества 5 мг;
2. Флувастатин в количестве 10 мг;
3. Рамиприл в количестве 2 мг;
4. Дипиридамол микрокапсулированный 50 мг, в том числе действующего вещества 25 мг;
5. Триметазидин микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
6. Аэросил в количестве 2 мг;
7. Магния стеарат в количестве 1 мг;
8. Поливинилпирролидон в количестве 6 мг;
9. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 26 мг;
Процедура таблетирования аналогична описанной для базовой таблетки за исключением того, что в суспензию для покрытия добавляют индигокармин. Вес таблетки 210 мг. Цвет синий.
Для приготовления дополнительной таблетки №2 используют следующий состав:
1. RS(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол (карведилол) микрокапсулированный 10 мг, в том числе действующего вещества 5 мг;
2. Индапамид микрокапсулированный 3 мг, в том числе действующего вещества 1,5 мг;
3. Рамиприл в количестве 2,5 мг;
4. Кандесартан в количестве 4 мг;
5. Аэросил в количестве 2 мг;
6. Магния стеарат в количестве 1 мг;
7. Поливинилпирролидон в количестве 6,5 мг;
8. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 30 мг;
9. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 48 мг.
Процедура таблетирования и нанесения оболочки идентична процедуре для базовой таблетки. В суспензию для покрытия добавляют желтый краситель тропеолин О. Вес таблетки 110 мг. Цвет желтый.
Для приготовления дополнительной таблетки №3 используют следующий состав:
1. Флувастатин в количестве 50 мг;
2. Эзетимиб микрокапсулированный 20 мг, в том числе действующего вещества 10 мг;
3. Аэросил в количестве 1 мг;
4. Магния стеарат в количестве 1 мг;
5. Поливинилпирролидон в количестве 8 мг;
6. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 28 мг.
Процедура таблетирования и нанесения оболочки идентична процедуре для базовой таблетки. В суспензию для покрытия добавляют зеленый краситель зеленый S. Вес таблетки 110 мг. Цвет зеленый.
Для приготовления дополнительной таблетки №4 используют следующий состав:
1. Клопидогрел в количестве 35 мг;
2. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат микрокапсулированный 60 мг, в том числе действующего вещества 30 мг;
3. Аэросил в количестве 1 мг;
4. Магния стеарат в количестве 1 мг;
5. Поливинилпирролидон в количестве 7 мг;
6. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 6 мг.
Процедура таблетирования и нанесения оболочки идентична процедуре для базовой таблетки. В суспензию для покрытия добавляют красный краситель кислотный красный 2С. Вес таблетки 110 мг. Цвет красный.
Примеры комплектации вариабельной капсулы для профилактики и лечения различных сердечно-сосудистых заболеваний приведены в Таблице 1.
Пример 9 (таблетка прямого прессования, покрытая оболочкой)
Субстанции ницерголина, пирацетама, эзетимиба, дипипридамола, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината подвергают микрокапсулированию по технологии пат. RU 2411035 (пример 6). Содержание активных ингредиентов в микрокапсулированном продукте (50±5) %, высвобождение через час не более 2,5%, через 4 часа - 70%. Полное высвобождение достигается через 12 часов. Покрытие осуществляется водной дисперсией Eudragit L30D-55.
Для получения эллиптической таблетки (облонга) готовят гранулят следующего состава;
1. Ницерголин микрокапсулированный в количестве 60 мг, в том числе действующего вещества 30 мг;
2. Лизиноприл в количестве 5 мг;
3. Пирацетам микрокапсулированный в количестве 500 мг, в том числе действующего вещества 250 мг;
4. Пирацетам субстанция в количестве 100 мг;
5. Флувастатин в количестве 10 мг;
6. Эзетимиб микрокапсулированный в количестве 20 мг, в том числе действующего вещества 10 мг;
7. Дипиридамол микрокапсулированный в количестве 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
8. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат микрокапсулированный 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
9. Аэросил в количестве 5 мг;
10. Магния стеарат в количестве 10 мг;
11. Поливинилпирролидон в количестве 30 мг;
12. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 200 мг.
Компоненты смешивают, подвергают сухой грануляции, прессуют в эллиптические таблетки. Таблетки покрывают пленочной оболочкой из pH-чувствительного полимера с помощью водной дисперсии Eudragit L30D-55, в качестве пластификатора используют триэтилцитрат с добавкой пигментного диоксида титана и красителя Е110. Общий вес эллиптической таблетки 1200 мг.
Данную фармацевтическую композицию преимущественно используют для лечения стабильной стенокардии с гипертонией II-III степени, осложненных церебральной патологией (сенильная и пресенильная деменция, атеросклеротические нарушения кровоснабжения головного мозга, болезнь Альцгеймера). Принимают одну таблетку во второй половине дня, по показаниям возможен прием до двух таблеток.
Пример 10 (капсула с одинаковыми минитаблетками)
Субстанции празозина, дипипридамола и гексобендина подвергают микрокапсулированию по пат. RU 2411035. Полученные микрокапсулы содержат (70±5)% активного вещества, через час высвобождается (3±0,5) %, полное высвобождение достигается через 8 часов (пример 4 пат. RU 2411035). Мини-таблетки формируют с использованием полученных микрокапсул.
Состав гранулята для одной мини-таблетки;
1. Празозин микрокапсулированный в количестве 1,4 мг, в том числе действующего вещества 1 мг;
2. Периндоприл эрбуминат в количестве 1 мг;
3. Правастатин в количестве 5 мг;
4. Дипиридамол микрокапсулированный в количестве 28,6 мг, в том числе действующего вещества 20 мг;
5. Гексобендин микрокапсулированный в количестве 42,9 мг, в том числе действующего вещества 30 мг;
6. Аэросил в количестве 2 мг;
7. Магния стеарат в количестве 2 мг;
8. Поливинилпирролидон в количестве 19,3 мг;
9. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 119,1 мг.
Компоненты тщательно перемешивают, подвергают сухой грануляции и таблетируют. Мини-таблетку покрывают кишечнорастворимой оболочкой (Eudragit L30D-55 с пигментным диоксидом титана). Вес оболочки 3 мг. Общий вес мини-таблетки 210 мг.
В капсулу фасуют 3 мини-таблетки. Назначают по одной капсуле вечером при ишемической болезни сердца, сопровождающейся гипертонией I-II степени, повышенным уровнем холестерина и цереброваскулярной недостаточностью.
Пример 11 (капсула с микротаблетками)
Из каждого взятого для изготовления фармацевтической композиции фармацевтически активного ингредиента формируют микротаблетку.
Состав гранулята для изготовления микротаблетки альфузозина:
1. Альфузозин микрокапсулированный (по примеру 6 пат. RU 2411035) в количестве 10 мг, в том числе действующего вещества 5 мг;
2. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 20 мг;
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 15 мг;
4. Аэросил в количестве 1 мг;
5. Магния стеарат в количестве 1 мг;
6. Поливинилпирролидон в количестве 3 мг.
Компоненты тщательно перемешивают, подвергают сухой грануляции и прессуют микротаблетки. Вес одной микротаблетки 50 мг.
Состав гранулята для изготовления микротаблетки с рамиприлом:
1. Рамиприл в количестве 5 мг;
2. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 20 мг;
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 20 мг;
4. Аэросил в количестве 1 мг;
5. Магния стеарат в количестве 1 мг;
6. Поливинилпирролидон в количестве 3 мг.
Компоненты тщательно перемешивают, подвергают сухой грануляции и прессуют микротаблетки. Вес одной микротаблетки 50 мг.
Состав гранулята для изготовления микротаблетки с флувастатином:
1. Флувастатин в количестве 20 мг;
2. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 9 мг;
3. Магния стеарат в количестве 1 мг;
4. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 2 мг;
5. Лактоза безводная в количестве 18 мг.
Компоненты тщательно перемешивают и прессуют микротаблетки (метод прямого прессования). Вес одной микротаблетки 50 мг.
Состав гранулята для изготовления микротаблетки с ксипамидом:
1. Ксипамид в количестве 10 мг;
2. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 14 мг;
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 20 мг;
4. Аэросил в количестве 1 мг;
5. Магния стеарат в количестве 1 мг;
6. Поливинилпирролидон в количестве 3 мг.
Компоненты смеси тщательно перемешивают и прессуют, микротаблетки покрывают оболочкой из pH-чувствительного полимера с использованием водной дисперсии Eudragit L30D-55. Вес одной микротаблетки 50 мг.
Действующее вещество высвобождается не более, чем на 3% через 2 часа после приема, полное высвобождение достигается через 12 часов.
Состав гранулята для изготовления микротаблетки с дипиридамолом:
1. Дипиридамол в количестве 25 мг;
2. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 4 мг;
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 15 мг;
4. Аэросил в количестве 1 мг;
5. Магния стеарат в количестве 1 мг;
6. Поливинилпирролидон в количестве 3 мг.
Компоненты смеси тщательно перемешивают и прессуют микротаблетку, которую покрывают аналогично предыдущему оболочкой. Вес одной микротаблетки 50 мг. Полное высвобождение активного вещества достигается через 12 часов после приема.
Состав гранулята для изготовления микротаблетки с 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината:
1. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат в количестве 25 мг;
2. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 11,5 мг;
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 10 мг;
4. Поливинилпирролидон в количестве 1,5 мг.
5. Аэросил в количестве 1 мг;
6. Магния стеарат в количестве 0,5 мг;
7. Янтарная кислота 0,5 мг.
Технология изготовления и профиль высвобождения приведены в примере 10 пат. RU 24111035.
Полученные микротаблетки фасуют в твердую желатиновую капсулу, которую комплектуют следующим образом:
- Таблетка №1, альфузозина 5 мг - 1 шт.
- Таблетка №2, рамиприла 5 мг - 1 шт.
- Таблетка №3, флувастатина 20 мг - 1 шт.
- Таблетка №4, ксипамида 10 мг - 1 шт.
- Таблетка №5, дипиридамола 25 мг - 2 шт.
- Таблетка №6, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината 25 мг - 2 шт.
Фармацевтическую композицию назначают преимущественно больным ишемической болезнью сердца с гипертонией II-IV степени, осложненной почечной недостаточностью (сосудистого генеза или вследствие гломерулонефрита). Прием по 1-2 капсулы в вечернее время.
Пример 12 (таблетка двойного прессования без оболочки)
Для изготовления фармацевтической композиции используют доступный на рынке микрокапсулированный токоферола ацетат. Субстанции проксодолола (рацемата) и дипиридамола подвергают микрокапсулированию по пат. RU 2411035, пример 5. Содержание действующего вещества в микрокапсулах 65%. Через 1 час высвобождается (10±1)% действующего вещества, полное высвобождение происходит через 12 часов.
Из полученных и подготовленных ингредиентов формируют таблетку двойного прессования.
Состав ядра таблетки:
1. RS(±)-5-[2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)феноксиметил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид (Бутиламиногидроксипропокси-феноксиметил метилоксадиазол, проксодолол) микрокапсулированный в количестве 46,2 мг, в том числе действующего вещества 30 мг;
2. Кандесартан в количестве 4 мг;
3. Эзетимиб в количестве 10 мг;
4. Токоферол микрокапсулированный в количестве 200 мг, в том числе действующего вещества 100 мг;
5. Дипиридамол микрокапсулированный в количестве 115,4 мг, в том числе действующего вещества 75 мг;
6. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 61,4 мг;
7. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 100 мг;
8. Поливинилпирролидон в количестве 20 мг;
9. Аэросил в количестве 1 мг;
10. Стеарилфумарат натрия в количестве 2 мг;
Состав гранулята внешнего слоя:
1. Лактоза в количестве 87 мг;
2. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 50 мг;
3. Кроскармеллозы натриевая соль в количестве 8 мг;
4. Аэросил в количестве 2 мг;
5. Стеарилфумарат натрия в количестве 2 мг;
6. Индигокармин в количестве 1 мг;
Компоненты ядра и внешнего слоя подвергают сухой грануляции и методом двойного прессования получают таблетку. Вес таблетки 700 мг. Назначают по одной таблетке в вечернее время при ишемической болезни сердца I-II степени, гипертонии I-II степени при сопутствующей патологии печени.
Пример 13 (таблетка двойного прессования без оболочки)
Для изготовления таблеток используют микрокапсулированный токоферола ацетат доступный на рынке. Субстанции ницерголина, 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и дипиридамола подвергают микрокапсулированию по пат. RU 2411035 (пример 5). Из микрокапсулированных субстанций формируют таблетки двойного прессования.
Состав гранулята ядра таблетки:
1. Ницерголин микрокапсулированный в количестве 46,2 мг, в том числе действующего вещества 30 мг;
2. Трандолаприл в количестве 0,5 мг;
3. Токоферола ацетат микрокапсулированный в количестве 100 мг, в том числе действующего вещества 50 мг;
4. 2-Этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат микрокапсулированный в количестве 115,4 мг, в том числе действующего вещества 75 мг;
5. Дипиридамол микрокапсулированный в количестве 115,4 мг, в том числе действующего вещества 75 мг;
6. Лецитин в количестве 22,5 мг;
7. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 48 мг;
8. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 80 мг;
9. Поливинилпирролидон в количестве 20 мг;
10. Аэросил в количестве 1 мг;
11. Магния стеарат в количестве 1 мг.
Компоненты смешивают, подвергают сухому гранулированию и прессуют ядро эллиптической таблетки
Состав гранулята внешнего слоя:
1. Эзетимиб в количестве 10 мг;
2. Лактоза безводная в количестве 77 мг;
3. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 46 мг;
4. Кроскармеллозы натриевая соль в количестве 8 мг;
5. Аэросил в количестве 2 мг;
6. Стеарилфумарат натрия в количестве 2 мг;
7. Рибофлавин в количестве 5 мг.
Компоненты тщательно перемешивают, подвергают сухой грануляции и формируют внешний слой таблетки. Вес таблетки 700 мг.
Фармацевтическую композицию назначают по одной таблетке перед ужином при ишемической болезни сердца, гипертонии I-II степени и выраженной патологии печени, включая вирусные гепатиты. Входящие в состав антигипоксанты имеют доказанное гепатопротекторное действие, а прочие фармацевтически активные ингредиенты в данных дозах не оказывают нежелательного побочного действия на гепатобилиарную систему.
Пример 14 (таблетка матричного типа, метод двойного прессования, без оболочки)
Фармацевтическая композиция выполнена в виде двухслойной матричной таблетки, получаемой двойным прессованием. Для изготовления используют доступный на рынке микрокапсулированный убихинон.
Состав ядра таблетки (матричная таблетка);
1. Убихинон микрокапсулированный в количестве 180 мг, в том числе действующего вещества 90 мг;
2. Доксазозин в количестве 1 мг;
3. Хинаприл в количестве 3 мг;
4. Клопидогрел в количестве 75 мг;
5. Оксодолин в количестве 25 мг;
6. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 103 мг;
7. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 80 мг;
8. Поливинилпирролидон (кроссповидон) в количестве 20 мг;
9. Аэросил в количестве 2 мг;
10. Стеарилфумарат натрия в количестве 1 мг.
Компоненты тщательно перемешивают, подвергают сухой грануляции и прессуют ядро таблетки.
Состав гранулята внешнего слоя:
1. Правастатин в количестве 10 мг;
2. Лактоза безводная в количестве 41 мг;
3. Микрокристаллическая целлюлоза в количестве 30 мг;
4. Кроскармеллозы натриевая соль в количестве 10 мг;
5. Аэросил в количестве 2 мг;
6. Стеарилфумарат натрия в количестве 2 мг;
7. β-каротин в количестве 5 мг (в качестве красителя);
Компоненты тщательно перемешивают, подвергают сухой грануляции, и методом двойного прессования формируют таблетку. Вес таблетки 600 мг. Назначают по 1-2 таблетке в вечернее время при ишемической болезни сердца II-III степени, осложненной выраженной гипертонией при наличии отеков.
Пример 15 (таблетка матричного типа, метод прямого прессования, без оболочки)
Субстанции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината и дипиридамола подвергают гидрофобизации. Для этого 5 частей (по весу) субстанции, 10 частей микрокристаллической целлюлозы, 1 часть токоферола ацетата и 1 часть лецитина растирают в течение часа в шаровой мельнице. Данная процедура позволяет исключить химическое взаимодействие ингредиентов с прочими компонентами фармацевтической композиции.
Таблетку матричного типа формируют методом прямого прессования из смеси следующего состава (в расчете на одну таблетку):
1. RS(±)-1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол (карведилол) в количестве 5 мг;
2. Эналаприл в количестве 5 мг;
3. Индапамид в количестве 1 мг;
4. Ловастатин в количестве 20 мг;
5. Гидрофобизированная субстанция 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в количестве 170,1 мг, в том числе действующего вещества 50 мг, токоферола 10 мг, лецитина 10 мг, микрокристаллической целлюлозы 100,1 мг;
6. Гидрофобизированная субстанция дипиридамола в количестве 170,1 мг, в том числе дипиридамола 50 мг, токоферола 10 мг, лецитина 10 мг, микрокристаллической целлюлозы 100,1 мг;
7. Янтарная кислота в количестве 5 мг;
8. Магния стеарат в количестве 2 мг;
9. Аэросил в количестве 2 мг;
10. Поливинилпирролидон в количестве 12,5 мг;
11. Гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве 107 мг;
12. Индигокармин в количестве 0,3 мг.
В емкости тщательно перемешивают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидрофобизированные субстанции, поливинилпирролидон, аэросил, янтарную кислоту и стеарат магния. Затем добавляют остальные субстанции и индигокармин, вымешивают до полной однородности окраски и прессуют матричные таблетки. Вес таблетки 500 мг. Полное высвобождение ингредиентов происходит через 11 часов. Назначают по 1-2 таблетке вечером больным ишемической болезнью сердца, осложненной гипертонией II-III степени. Этот вариант фармацевтической композиции имеет минимальную себестоимость изготовления при сохранении заявленных терапевтических эффектов.
| Таблица 1 | ||||||
| Варианты комплектации «вариабельной» капсулы | ||||||
| № | Нозология | Дополнительные таблетки | ||||
| 1 (210 мг) | 2 (110 мг) | 3 (110 мг) | 4 (110 мг) | Базовая (210 мг) | ||
| 1 | Пожилой возраст без клинических проявлений сердечно-сосудистой патологии | 1 | ||||
| 2 | Пожилой возраст, гипертензия I степени при нормальном уровне холестерина | 1÷2 | ||||
| 1 | 1 | |||||
| 3 | Ишемическая болезнь сердца, гипертензия I-II степени при малоизмененном уровне холестерина | 1 | 1 | |||
| 4 | Гипертензия II-III степени при малоизмененном уровне холестерина | 1÷2 | 1 | |||
| 5 | Гипертензия II-III степени при высоком уровне холестерина и выраженном атеросклерозе | 1÷2 | 1÷2 | 1 | ||
| 6 | Постинфарктное состояние, гипертензия, высокий уровень холестерина, тромбоэмболия, повышенная свертываемость крови | 1÷2 | 1÷2 | 1 | ||
| 7 | Постинфарктное или прединфарктное состояние, гипертония II-III степени, явления развития отека легких | 2 | 1 | 1 | ||
| 8 | Стабильная стенокардия, гипертония I степени без прогрессирования, умеренная холестеринемия | 1 | 1 | |||
| 9 | Атеросклеротический кардиосклероз | 1 | 2 | |||
| 10 | Нестабильная прогрессирующая стенокардия, прединфарктное состояние | 1 | 2 | 1 | ||
Claims (20)
1. Фармацевтическая композиция для амбулаторного лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая в качестве активных ингредиентов терапевтические количества вазодилататора, ингибитора ренин-ангиотензиновой системы, ингибитора агрегации тромбоцитов, агента, снижающего уровень холестерина, отличающаяся тем, что в качестве вазодилататора используют агент, обладающий антагонистическим действием по отношению к α-адренергическим рецепторам, в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов - блокатор АДФ-зависимого механизма активации тромбоцитов, и дополнительно содержит антигипоксант.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит диуретик.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве диуретика используют фуросемид, или клопамид, или гипотиазид, или циклометиазид, или индапамид, или ксипамид.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вазодилататора используют ницерголин, или празозин, или теразозин, или доксазозин, или R(+) - 5-[2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)феноксиметил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид, или RS(±) - 5-[2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)феноксиметил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид (Бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол, проксодолол), или R(+) - 1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол, или RS(±)- 1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол (карведилол).
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора ренин-ангиотензиновой системы используют ингибитор ангиотензинпревращающего фермента и (или) блокатор рецепторов ангиотензина II (блокатор AT1-рецепторов).
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора ангиотензинпревращающего фермента используют эналаприл, или лизиноприл, или рамиприл, или периндоприл, или моэксиприл, или фозиноприл, или цилазаприл, или спираприл, или хинаприл, или трандалоприл.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II (блокатора AT1-рецепторов) используют кондесартан.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов используют клопидогрел или дипиридамол.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве агента, снижающего уровень холестерина, используют ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и (или) ингибитор абсорбции холестерина.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы используют симвастатин, или правастатин, или флувастатин, или аторвастатин.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора абсорбции холестерина используют эзетимиб.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антигипоксанта используют пирацетам, или триметазидин, или гексобендин, или 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, и (или) убихинон, и (или) токоферола ацетат.
13. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что представляет собой пероральную дозированную лекарственную форму с модифицированным характером высвобождения действующих веществ.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что выполнена в виде таблетки, покрытой или непокрытой полимерной оболочкой.
15. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что выполнена в виде капсулы.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что капсула содержит смесь микрокапсулированных субстанций, немодифицированных субстанций и вспомогательных веществ.
17. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что капсула содержит мини-таблетки с модифицированным характером высвобождения действующих веществ, при этом базовая мини-таблетка содержит ингредиенты по п.1 в минимальных терапевтических дозах, а дополнительные мини-таблетки содержат ингредиенты по пп.2-12 в пределах терапевтических количеств.
18. Фармацевтическая композиция по п.17, отличающаяся тем, что капсула комплектуется дополнительными мини-таблетками в аптечных условиях в соответствии с рецептом врача по индивидуальным показаниям.
19. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что капсула содержит набор одинаковых мини-таблеток с модифицированным характером высвобождения действующих веществ, при этом мини-таблетка содержит ингредиенты по п.1 в минимальных терапевтических дозах.
20. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что капсула содержит микротаблетки с модифицированным характером высвобождения действующих веществ, при этом каждая микротаблетка имеет заданную индивидуальную кинетику высвобождения и содержит один из ингредиентов по пп.2-12 в минимальных терапевтических дозах.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011141908/15A RU2491070C2 (ru) | 2011-10-11 | 2011-10-11 | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011141908/15A RU2491070C2 (ru) | 2011-10-11 | 2011-10-11 | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011141908A RU2011141908A (ru) | 2013-04-20 |
| RU2491070C2 true RU2491070C2 (ru) | 2013-08-27 |
Family
ID=49151916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011141908/15A RU2491070C2 (ru) | 2011-10-11 | 2011-10-11 | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2491070C2 (ru) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017006290A1 (en) * | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Kunshan Rotam Reddy Pharmaceutical Co., Ltd | Modified release nicergoline compositions |
| RU2734970C1 (ru) * | 2019-12-10 | 2020-10-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" | Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения в форме гастроретентивной таблетки |
| WO2022129003A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Multiparticulate solid oral dosage form comprising statin and vitamin e |
| WO2022129004A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Coated statin tablet comprising vitamin e acetate powder |
| RU2810163C2 (ru) * | 2017-05-26 | 2023-12-22 | Эсперион Терапьютикс, Инк.(Esperion Therapeutics, Inc.) | Составы в фиксированных дозах |
| EP4389118A1 (en) * | 2022-12-22 | 2024-06-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Dry powder blend pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2380093C2 (ru) * | 2003-07-28 | 2010-01-27 | Д-Р Редди`С Лабораторис, Инк. | Лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2411035C2 (ru) * | 2008-09-24 | 2011-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма "Mikpoхiм" | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината |
-
2011
- 2011-10-11 RU RU2011141908/15A patent/RU2491070C2/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2380093C2 (ru) * | 2003-07-28 | 2010-01-27 | Д-Р Редди`С Лабораторис, Инк. | Лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2411035C2 (ru) * | 2008-09-24 | 2011-02-10 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственная фирма "Mikpoхiм" | Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. 15 издание. - 2005. * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017006290A1 (en) * | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Kunshan Rotam Reddy Pharmaceutical Co., Ltd | Modified release nicergoline compositions |
| CN106333927A (zh) * | 2015-07-08 | 2017-01-18 | 昆山龙灯瑞迪制药有限公司 | 修饰释放的尼麦角林组合物 |
| RU2810163C2 (ru) * | 2017-05-26 | 2023-12-22 | Эсперион Терапьютикс, Инк.(Esperion Therapeutics, Inc.) | Составы в фиксированных дозах |
| RU2734970C1 (ru) * | 2019-12-10 | 2020-10-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Производственная Компания "Фармасофт" | Система доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината для перорального применения в форме гастроретентивной таблетки |
| WO2022129003A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Multiparticulate solid oral dosage form comprising statin and vitamin e |
| WO2022129004A1 (en) * | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Coated statin tablet comprising vitamin e acetate powder |
| EP4389118A1 (en) * | 2022-12-22 | 2024-06-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Dry powder blend pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide |
| WO2024133427A1 (en) * | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. | Dry powder blend pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011141908A (ru) | 2013-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190209480A1 (en) | Pharmaceutical compositions configured to deter dosage form splitting | |
| EP1429729B1 (en) | Combination dosage form containing a cholesterol -lowering agent , an inhibitor of the renin-angiotensin, and aspirin | |
| RU2380093C2 (ru) | Лечение и предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний | |
| RU2477123C2 (ru) | Капсула и лекарственное средство для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний | |
| KR100955669B1 (ko) | ＨＭＧＣｏＡ 환원효소 저해제와 아스피린을 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법 | |
| KR101181172B1 (ko) | 방출성이 제어된 시간차 투여 약제학적 제제 | |
| KR101298788B1 (ko) | 안정성이 개선된 복합제제 | |
| KR100870396B1 (ko) | 심혈관계 질환 치료용 경구투여제제 | |
| RU2491070C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| TWI415632B (zh) | It has the function of correctly dividing the dosage function | |
| KR20090114325A (ko) | 약제학적 제제 | |
| WO2009010810A2 (en) | Cardiovascular combinations comprising ace and hmg-co-a inhibitors | |
| KR20060091762A (ko) | 고지혈증 환자의 동맥경화증 예방을 위한 에이치엠지이-씨오에이 환원효소 저해제 및 장용코팅된 아스피린을 함유하는 복합 펠렛 | |
| RU2750934C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИТОР ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ И ИНГИБИТОР АПФ | |
| CA2734075C (en) | Pharmaceutical compositions configured to deter dosage form splitting | |
| KR20170113459A (ko) | 타다라필 및 암로디핀 함유 고형 복합제제 | |
| MXPA06000823A (es) | Tratamiento y prevencion de eventos cardiovasculares | |
| KR20090107955A (ko) | 약제학적 제제 |