CN106798732A - 一种头孢克肟分散片及制备方法 - Google Patents

一种头孢克肟分散片及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，尤其涉及一种头孢克肟分散片及制备方法，所述分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖10‑30份，甘露醇20‑40份，微晶纤维素30‑60份，交联聚维酮2‑14份，阿斯帕坦2‑15份，二氧化硅0.5‑9份，硬脂酸镁0.5‑9份。将乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮和阿司帕坦混合，加入头孢克肟，混合均匀后再加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。所述分散片质量稳定可控、溶出速度较快且能溶出完全，制备方法简单，易操作。

Description

一种头孢克肟分散片及制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，尤其涉及一种头孢克肟分散片及制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)为口服用第三代头孢菌素抗生素，由日本藤泽公司研制成功，并首先在日本上市，其抗菌机制与其他第三代头孢菌素类似，主要通过抑制细菌分裂期的细胞壁的合成从而起抗菌作用。头孢克肟分子式：C16H15N5O7S2·3H2O，分子量：507.15，为白色至淡黄色结晶性粉末，无味，具轻微特异臭，易溶于甲醇、二甲亚砜，略溶于丙酮，难溶于乙醇，几不溶于水、醋酸乙酯、乙醚、己烷中。结构式如下：
头孢克肟抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性。通常用于治疗敏感菌所致的淋病、扁桃腺炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、中耳炎和咽炎等，常用剂量为100-200毫克/日(以C16H15N5O7S2计)，根据症状适当增减，可单次或分两次服用。由于头孢克肟的稳定性较差，并且几乎不溶于水，制成普通片剂溶出迟缓，起效慢，影响了药物的治疗速度和效果。头孢克肟结构上的β-内酰胺环在吸潮、受热下易水解开环产生降解产物，从而逐渐失效，导致有关物质检验不合格，而且氧化或降解产物的产生也增加了临床用药的不良反应。目前，普通制剂的技术不能解决制剂过程及放置过程中头孢克肟的稳定性差问题。因此，制剂的处方和工艺非常重要。
分散片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，是为解决固体制剂崩解慢、溶出差、生物利用度不高或液体制剂稳定性差、包装、运输、储存不便等问题而开发的一种新剂型。分散片服用方便，可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服，适合老人、儿童或吞咽困难患者服用。
目前，我国市场上销售的头孢克肟分散片一般都采用颗粒较大，流动性较好的头孢克肟原料药，与流动性较好的辅料混合均匀后直接压片。但正是由于颗粒较大，导致制备的头孢克肟分散片溶出速度较慢，虽然溶出度能够基本满足国家标准的要求(≥80％)，但是在实际检验中，其20分钟的溶出度不能达到完全溶出，从而造成了最终在体内的生物利用度不够，无法达到最佳的治疗效果。
CN101606913A公开了一种头孢克肟分散片及其制备方法，每片含头孢克肟40～420mg、淀粉0～100mg、预胶化淀粉0～250mg、甘露醇10～80mg、微晶纤维素0～150mg、羧甲淀粉钠10～60mg、聚维酮(K30)2～20mg、硬脂酸镁0.4～10mg、甜菊素0～10mg、甜橙香精0～10mg。该发明使用了两种崩解剂：微晶纤维素和羧甲淀粉钠，且用量比较大，片重大，生产操作及患者服用不便。制备方法采用湿法制粒或快速搅拌制粒，不利于头孢克肟的稳定性。并且采用流化沸腾干燥法，烟尘率较高，热利用率低且易粘壁，造成物料损失。
CN1803138A公开了一种头孢克肟口腔崩解片及其制备方法，包含的重量比组分为：头孢克肟10.0％～35.0％、微晶纤维素0％～10.0％、乳糖淀粉0％～35.0％、甘露醇35.0％～59.0％、交联羧甲基纤维素钠4.0％～15.0％、共聚维酮1.0％～5.0％、十二烷基硫酸钠0.01％～1.0％、微粉硅胶0.01％～0.5％。该发明使用了两种崩解剂，且用量较大，另外还用到了十二烷基硫酸钠，不利于工业生产及工人健康。
CN102875573B公开了一种特定头孢克肟晶体及其药物组合物，例如分散片，所述的头孢克肟分散片每片含有头孢克肟晶体25～100mg，淀粉10～100mg，微晶纤维素10～100mg，微粉硅胶0～15mg，交联聚维酮10～80mg、硬脂酸镁0.1～10mg，十二烷基硫酸钠0～15mg，甜菊糖0～15mg。该发明的头孢克肟晶体主粒度为50-75μm，过于细小的晶体在制备过程中收集、过滤等操作的困难增加，不适于大规模的工业化生产。并且使用了十二烷基硫酸钠，质轻，对环境有污染，不利于工业生产及工人健康。制备方法采用湿法过筛制粒，不利于头孢克肟的稳定性。
CN102670536A公开了一种头孢克肟分散片，采用的是经过微粉化的头孢克肟为原料，制备过程中不利用混合均匀度，静电强，流动性不好，压片易产生裂片、粘冲现象。为了顺利压片，加入了粘合剂、增溶剂湿法制粒，不利于头孢克肟的稳定性，并且导致成分复杂，制备方法复杂。该分散片中还使用了十二烷基硫酸钠，质轻，对环境有污染，不利于工业生产及工人健康。
CN101401810A公开了一种头孢克肟分散片，含有头孢克肟、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶、硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、甜菊糖。其中崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠的组合，价格昂贵且用量较大。还使用了不利于环境和工人健康的十二烷基硫酸钠。制备方法采用湿法过筛制粒，滴加5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制软材，“滴加”多用于实验室操作，难于在大生产中推广应用；而且片重较大。
CN103479587B公开了一种头孢克肟分散片的制备方法，崩解剂为低取代羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合，价格昂贵且用量加大，不利于降低生产成本。
CN103181908B公开了一种头孢克肟口腔崩解片，崩解剂为低取代羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合，并且各成分分别过40目筛。该发明采用的崩解剂种类多，用量大，价格贵。
CN101480397B公开了一种头孢克肟口腔崩解片，同时使用低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，价格昂贵。还加入了粘合剂，采用湿法制粒，导致头孢克肟稳定性差，而且片重较大。
现有技术中的头孢克肟分散片使用多种类的崩解剂并且用量较大，片重大而不利于崩解，且不便于生产操作和患者服用。比如头孢克肟分散片或口腔崩解片为了获得较短的崩解时间，较好的溶出性能，普遍采用较多种类和较大用量的崩解剂，并普遍采用价格昂贵的进口崩解剂，导致成本增高，同时主药含量低且片重大。另外，有的现有技术采用微粉化的头孢克肟，不利于压片时的混合均匀度，影响制剂的含量均匀度。有的现有技术还采用了十二烷基硫酸钠，其质轻，生产过程中容易产生粉尘，不利于生产环境及工人健康。同时，现有头孢克肟分散片还存在稳定性较差，存放过程中有关物质大大增高，含量均匀度较差，溶出度较低，药物在体内的吸收和分布较慢的问题，影响了药物的治疗速度和效果。
发明内容
本发明所要解决的问题在于克服上述不足之处，提供一种头孢克肟分散片，仅使用一种崩解剂，崩解剂的种类和用量均少于现有技术公开的头孢克肟分散片，主药含量高且降低了片重，并且价格便宜。本发明得到的头孢克肟分散片质量稳定可控、有关物质低、含量均匀度、溶出速度较快且能溶出完全。
解决以上技术问题的一种头孢克肟分散片，包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖10-30份，甘露醇20-40份，微晶纤维素30-60份，交联聚维酮2-15份，阿斯帕坦2-15份，二氧化硅0.5-9份，硬脂酸镁0.5-9份。
优选地，头孢克肟50份，乳糖18-22份，甘露醇28-32份，微晶纤维素52-58份，交联聚维酮10-15份，阿斯帕坦3-5份，微粉硅胶0.5-2.0份，硬脂酸镁0.5-2.0份。
进一步优选地，所述分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖20份，甘露醇30份，微晶纤维素55份，交联聚维酮12.8份，阿斯帕坦3.5份，二氧化硅1份，硬脂酸镁1份。
所述分散片水分≤10.0％，优选≤8.0％。
本发明的一个实施例中，乳糖、甘露醇和微晶纤维素为填充剂，交联聚维酮为崩解剂，阿斯帕坦为矫味剂，硬脂酸镁为润滑剂；二氧化硅，为助流剂。
本发明的头孢克肟分散片采用下述方法制备：将乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮和阿司帕坦混合，加入头孢克肟，混合均匀后再加入二氧化硅、硬脂酸镁，混合均匀，压片、包装。
具体步骤如下：
(1)原辅料预处理：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合后干燥，制成母粉；
(2)混合：头孢克肟按照等量递加法与母粉混合均匀，最后加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；
优选地，混合均匀后的粉末水分控制在≤10.0％。
(3)压片：按全自动高速压片机操作方法，依法压片，即得。
压片后进一步经包装：按高速泡罩包装机操作方法，采用铝塑泡罩包装外加复合袋包装形式，进行内包装，然后外包装。
本发明中，母粉指乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦的混合物。
本发明的一个实施例中，所述步骤(1)预处理中，原料头孢克肟过120目筛后再与母粉混合。
本发明的另一个实施例中所述步骤(1)预处理中，头孢克肟过120目筛，母粉干燥后过80目筛，然后再混合。
本发明的另一个实施例中，所述步骤(1)预处理中，头孢克肟控制水分≤11.0％再与母粉混合。
本发明的另一个实施例中，所述步骤(1)预处理中，头孢克肟控制水分≤11.0％并过120目筛后再与母粉混合。
本发明的另一个实施例中，所述步骤(1)预处理中，乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合干燥后过80目筛再制成母粉，再与头孢克肟混合。
本发明的另一个实施例中，所述步骤(1)预处理中，头孢克肟控制水分≤11.0％并过120目筛，母粉干燥后过80目筛，然后再混合。
其中，所述步骤(1)预处理中的干燥采用常规干燥方法，例如真空干燥法。
优选地，步骤(1)预处理中，母粉在60±5℃下真空干燥1-4hr。
本发明的一个实施例中，步骤(1)预处理中，母粉在55℃下真空干燥4hr。
本发明的另一个实施例中，步骤(1)预处理中，母粉在60℃下真空干燥2hr。
本发明的另一个实施例中，步骤(1)预处理中，母粉在65℃下真空干燥1hr。
制备方法中混合时使用三维运动混合机，混合时间：头孢克肟与母粉混合20分钟左右，加入二氧化硅和硬脂酸镁混合5分钟左右；
全自动高速压片机，模具型号：圆形，浅凹，直径转速：15±5转/分；压力：8±2KN；硬度：40～90N；脆碎度：≤1.0％；厚度：2.50～5.50mm。
高速泡罩包装机，上加热板：115～150℃，下加热板：110～150℃，热压温度：190～260℃，批号打印温度：90～150℃，冲切速度：20～70次/分。本发明得到的头孢克肟分散片对链球菌属(肠球菌除外)，肺炎球菌、淋球菌、卡他布兰汉球菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、流感杆菌中从头孢克肟感菌引起的以下感染有效：慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎并发作细菌感染、支气管扩张合并感染、肺炎；肾盂肾炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；急性胆道系统细菌性感染(胆囊炎、胆管炎)猩红热；中耳炎、鼻窦炎。
使用时可直接含服、以水送服，或加入适量温开水中待分散溶解后(可以搅拌)服用。
本发明中仅使用一种崩解剂交联聚维酮且用量低，但溶出度不受影响，通过节省原材料有利于减少不良反应，减少操作工序并降低成本；未使用十二烷基硫酸钠，有利于环境保护及工人健康。患者可直接含服；特别是对吞咽困难或顺应性较差的老人或儿童可先溶于水后再口服，使用方便。
同时，本发明的头孢克肟分散片的制备方法，混合前增加了对原辅料粒径的控制，保持较好溶出度的同时，有利于混合均匀度，保证压片后片子的含量均匀度。通过对原辅料水分的控制，制得的头孢克肟分散片，大大增加了头孢克肟的稳定性，有关物质显著降低，避免了存放过程中杂质显著增加而导致的临床不良反应，且质量可控，溶出度高，制备方法操作简单。
具体实施方式
本发明所用原辅料及试剂均为市购。
实施例1
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖18份，甘露醇28份，微晶纤维素52份，交联聚维酮11.5份，阿斯帕坦3份，二氧化硅0.8份，硬脂酸镁0.8份。
制备工艺如下：
(1)原辅料预处理：
原料头孢克肟过120目筛。
乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合干燥(真空干燥，温度60℃，干燥2hr)后，过80目筛制成母粉。
(2)混合：头孢克肟按照等量递加法与母粉混合均匀，最后加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀。混合均匀后的粉末水分控制在10.0％。
(3)压片：按全自动高速压片机操作方法，依法压片。
按高速泡罩包装机操作方法，采用铝塑泡罩包装外加复合袋包装形式，依法进行内包装包装，然后外包装。
实施例2
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖22份，甘露醇32份，微晶纤维素58份，交联聚维酮13.2份，阿斯帕坦4份，二氧化硅1.2份，硬脂酸镁1.2份。
制备方法如实施例1中所述，区别在于头孢克肟水分为11.0％并过120目筛。
实施例3
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖20份，甘露醇30份，微晶纤维素55份，交联聚维酮12.8份，阿斯帕坦3.5份，二氧化硅1份，硬脂酸镁1份。
制备方法如实施例1中的内容，区别在于：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合干燥(真空干燥，55℃，干燥4hr)后进一步过80目筛制成母粉。
实施例4
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖20份，甘露醇30份，微晶纤维素55份，交联聚维酮12.8份，阿斯帕坦3.5份，二氧化硅0.5份，硬脂酸镁0.5份。
制备方法如实施例1中的内容，区别在于，乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合干燥(真空干燥，65℃，干燥1hr)后进一步过80目筛制成母粉。
实施例5
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖20份，甘露醇30份，微晶纤维素55份，交联聚维酮12.8份，阿斯帕坦2份，微粉硅胶2份，硬脂酸镁2份。制备方法：
(1)原辅料预处理：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合后干燥(真空干燥，60℃，干燥2hr)，制成母粉；
(2)混合：头孢克肟按照等量递加法与母粉混合均匀，最后加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；
(3)压片：按全自动高速压片机操作方法，依法压片，即得。
按高速泡罩包装机操作方法，采用铝塑泡罩包装外加复合袋包装形式，依法进行内包装包装，然后外包装。
实施例6
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖10份，甘露醇30份，微晶纤维素60份，交联聚维酮2份，阿斯帕坦15份，二氧化硅0.5份，硬脂酸镁0.5份。
制备方法如实施例5中的内容，区别在于，头孢克肟过120目筛后与母粉混合。
实施例7
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖30份，甘露醇20份，微晶纤维素30份，交联聚维酮15份，阿斯帕坦15份，二氧化硅9份，硬脂酸镁9份。
制备方法如实施例5中的内容，区别在于，母粉干燥后过80目筛，然后再与头孢克肟混合。
实施例8
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖10份，甘露醇40份，微晶纤维素50份，交联聚维酮10份，阿斯帕坦10份，二氧化硅5份，硬脂酸镁5份。
制备方法如实施例5中的内容，区别在于与母粉混合的头孢克肟水分为9％。
实施例9
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50mg，乳糖20mg，甘露醇30mg，微晶纤维素55mg，交联聚维酮12.8mg，阿斯帕坦3.5mg，二氧化硅1mg，硬脂酸镁1mg。
制备方法如实施例5中的内容，区别在于头孢克肟水分为10％，并过120目筛后与母粉混合。
实施例10
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50mg，乳糖21mg，甘露醇31mg，微晶纤维素54mg，交联聚维酮12.5mg，阿斯帕坦3.3mg，二氧化硅0.9mg，硬脂酸镁1.1mg。
制备方法如实施例5中的内容，区别在于，混合前头孢克肟水分为10％并过120目筛，母粉干燥(真空干燥，55℃，干燥3hr)并过80目筛。
头孢克肟分散片(100mg)可根据实施例1-8任意一种制备方法得到。
对比例1
分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖20份，甘露醇30份，微晶纤维素55份，交联聚维酮12.8份，阿斯帕坦2份，微粉硅胶2份，硬脂酸镁2份。制备方法：
(1)乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦未经干燥直接混合成母粉；
(2)混合：头孢克肟水分10％，按照等量递加法与母粉混合均匀，最后加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；
(3)压片：按全自动高速压片机操作方法，依法压片，即得。
按高速泡罩包装机操作方法，采用铝塑泡罩包装外加复合袋包装形式，依法进行内包装包装，然后外包装。
对比例2
同对比例1，区别在于制备方法不同，乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦未经干燥，头孢克肟微粉化。
对比例3
同对比例1，区别在于制备方法不同，乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦过80目筛但是不干燥，混合成母粉，头孢克肟水分11％。
试验一
随机抽查三批(100mg)产品，进行质量检测，本发明三批产品检验结果如下表1：
表1
试验二长期试验数据结果
随机取出三个样品，将头孢克肟分散片(100mg)三批样品，置于温度为25℃、湿度为60％的恒温恒湿箱和阴凉库(温度≤20℃，相对湿度45％～65％)中保存，进行长期试验，考察3，6，9，12个月样品的稳定性情况。
长期试验考察样品的性状、水分、分散均匀度、重量差异、溶出度、有关物质、含量变化和微生物限度，具体结果如下表2-4：
表2头孢克肟分散片(100mg)第一批长期试验结果
表3头孢克肟分散片(100mg)第二批长期试验结果
表4头孢克肟分散片(100mg)第三批长期试验结果
结果分析：三批头孢克肟分散片(100mg)在上述条件下的长期试验结果表明，性状、水分、分散均匀度、重量差异、溶出度、有关物质、含量变化和微生物限度均符合质量标准要求，稳定性好，尤其是保持了较低的有关物质，含量基本没有变化，溶出度几乎不受影响。
试验三混合均匀度测定
在总混结束后，进行混合均匀度测定，测定方法为在混合机内10个不同的位置取样，测定主药含量，计算含量的RSD值：
混合均匀度要求为含量RSD小于5％。含量测定结果如表5所示。
表5
由以上结果可以看出经过头孢克肟及母粉经过预处理进行过筛及水分控制后，各批样品混合得到的粉末各点含量RSD值均小于3％，说明混合后各取样点主药含量均匀性较好。而未完全经过预处理的样品各点含量RSD值接近甚至大于5％，混合均匀度较差，影响终产品的含量均匀度。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种头孢克肟分散片，其特征在于：所述分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖10-30份，甘露醇20-40份，微晶纤维素30-60份，交联聚维酮2-15份，阿斯帕坦2-15份，二氧化硅0.5-9份，硬脂酸镁0.5-9份。
2.根据权利要求1所述的一种头孢克肟分散片，其特征在于：所述分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖18-22份，甘露醇28-32份，微晶纤维素52-58份，交联聚维酮10-15份，阿斯帕坦3-5份，二氧化硅0.5-2份，硬脂酸镁0.5-2份。
3.根据权利要求2所述的一种头孢克肟分散片，其特征在于：所述分散片包括以下重量份的组份：头孢克肟50份，乳糖20份，甘露醇30份，微晶纤维素55份，交联聚维酮12.8份，阿斯帕坦3.5份，二氧化硅1份，硬脂酸镁1份。
4.根据权利要求1所述的一种头孢克肟分散片，其特征在于：所述分散片水分≤10.0%，优选≤8.0%。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种头孢克肟分散片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）预处理：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合后干燥，制成母粉；
（2）混合：头孢克肟按照等量递加法与母粉混合均匀，加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；
(3)压片：按全自动高速压片机操作方法压片，即得。
6.根据权利要求5所述的一种头孢克肟分散片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）预处理中，将头孢克肟过120目筛后再与母粉混合。
7.根据权利要求5或6所述的一种头孢克肟分散片的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）预处理中，头孢克肟水分≤11.0%。
8.根据权利要求5所述的一种头孢克肟分散片的制备方法， 其特征在于：所述步骤(1)步骤（1）预处理中的干燥采用真空干燥方法，在60±5℃下干燥1-4hr。
9.根据权利要求5或6所述的一种头孢克肟分散片的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）预处理中，乳糖、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮和阿司帕坦混合干燥后进一步过80目筛制成母粉。
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