FI81354C - Foerfarande foer framstaellning av formamidosubstituerad -laktam-antibiotika. - Google Patents

Description

1 81354

Menetelmä formamidosubstituoitujen β-laktaami-antibioottien valmistamiseksi

Keksintö koskee kemiallista menetelmää 6a-formamidopenisil-liinien ja 7a-formamidokefalosporiinien valmistamiseksi liittämällä formamidosubstituentti vastaavaan β-laktaamiin, jossa on asyyliaminosivuketju. Määrätyt tämän menetelmän avulla valmistetut formamidosubstituoidut β-laktaamiyhdis-teet ovat bakteereja tappavia aineita ja muut ovat käyttökelpoisia välituotteina tällaisia aineita valmistetttaessa. Jokainen tällainen ryhmä on kuvattu alempana.

Keksintö koskee näin ollen menetelmää β-laktaami-antibioo-tin valmistamiseksi, jolla on kaava (III)

CHO

NH H

R1 - -Y "X

\ Y (III) co2r2 tai sen suolan valmistamiseksi, jossa R1 on penisilliini-ja kefalosporiinikemiassa tavanomainen asyyliryhmä, R^ on vety tai helposti poistettavissa oleva karboksyylisuojaryhmä ja Y on ,Y° CHq ^Y° X X X X \ cx » >h2

X ch3 X

>Y1 X

X x x \ XCH tai CHo

Il I

— z c — z

X X

2 81354 joissa kaavoissa Y® on rikki, SO tai SO2, Y* on rikki, SO tai SO2 ja Z on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 3-aseman substituentti.

Kaavan (III) mukaiset β-laktaami-antibiootit valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että välituote-imiini, jolla on kaavan (IV)

H

R1 - N =η-Τ' X

λ Y (IV) ^

0 I

co2rx jossa kaavassa reaktiiviset ryhmät voivat olla suojattuja; R1 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rx on helposti poistettavissa oleva karboksisuojaryhmä, käsitellään form-amidin nukleofiilisellä johdannaisella, ja tämän jälkeen, mikäli tarpeellista, suoritetaan yksi tai useampi seuraavis-ta vaiheista: (i) mahdolliset suojaryhmät poistetaan; (ii) ryhmä Rx muutetaan ryhmäksi R^; (iii) ryhmä Z muutetaan toiseksi ryhmäksi Z; (iv) tuote muutetaan suolaksi.

Sopivia formamidin nukleofiilisia johdannaisia ovat esimerkiksi N-silyyli-, N-stannyyli- ja N-fosforyloidut johdannaiset.

Termillä formamidin "N-silyyli-johdannainen" tarkoitetaan formamidin aminoryhmän reaktiotuotetta silyloimisaineen, kuten halosilaanin, tai sellaisen silatsaanin kanssa, jolla on kaava: L3 Si.U; L2 Si.U2; L3 Si.NL2; L3 Si.NH.Si L3; L3 Si.NH.COL; L3 Si.NH.CO.NH.Si L3; L NH.CO.NH.Si L3; LC.OSi Lo

II

NSiL3

II

3 81 354 joissa kaavoissa U on halogeeni ja eri ryhmät L, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat kukin vety tai alkyyli, alkoksi, aryyli tai aralkyyli. Edullisimpia sily-loimisaineita ovat silyylikloridit, erikoisesti trimetyyli-kloorisilaani.

Termi formamidin "N-stannyylijohdannainen" käsittää formami-din aminoryhmän reaktiotuotteen stannyloimisaineen, kuten sellaisen halostannaanin kanssa, jolla on kaava:

L3SnU

jossa kaavassa L ja U on määritelty edellä.

Termillä formamidin "N-fosforyloitu johdannainen" tarkoitetaan yhdisteitä, joissa formamidin aminoryhmä on substituoi-tu sellaisella ryhmällä, jolla on kaava: - P. Ra Rjj jossa kaavassa Ra on alkyyli, haloalkyyli, aryyli, aralkyyli, alkoksi, haloalkoksi, aryylioksi, aralkyylioksi tai dialkyyliamino, R^ on sama kuin Ra tai on halogeeni, tai Ra ja Rjj muodostavat yhdessä renkaan.

Muita sopivia formamidin nukleofiilisiä johdannaisia ovat yhdisteet, joilla on kaava: S - R* /

H2N - CH

\ S - R" jossa kaavassa R' ja R" voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja ovat kumpikin C^g-alkyyliryhmä, tai R' ja R" muodostavat yhdessä C2_4-alkyleenidiradikaalin.

4 81354

Formamidin nukleofiilinen johdannainen on edullisesti Ν,Ν-bis-(tri-alempi alkyylisilyyli)-formamidi, erikoisesti N,N-bis-(trimetyylisilyyli)-formamidi.

Sellaisia sopivia liuottimia, joissa reaktio voidaan toteuttaa, ovat mm. dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetyyliform-amidi ja heksametyylifosforiamidi. Nämä reaktiot toteutetaan yleensä inertissä kaasukehässä ja lämpötilassa, joka on kohtalaisesta alhaiseen lämpötilaan, so. lämpötila-alueella välillä -100°C ja +30°C. Reaktion kulkua voidaan seurata tavanomaisilla menetelmillä, kuten käyttäen ohutkerroskroma-tografiaa, ja päättää reaktio silloin kun reaktioseoksessa on läsnä tuotetta optimimäärä. Reaktion jälkeen voi olla välttämätöntä regeneroida formamidoryhmä mahdollisesta johdannaisesta. Sopivia menetelmiä ovat tällöin alalta aikaisemmin tunnetut, kuten esimerkiksi hydrolyysi hapen tai emäksen avulla tai käsittely metalli-ionilla, kuten elohopealla, hopealla, talliumilla, lyijyllä tai kuparilla.

Edellä esitetyissä kaavoissa Z on sopivasti vety, halogeeni, Ci_4-alkoksi, -CH2Q tai -CH=CH-Q, jossa Q on vety, halogeeni, hydroksi, merkapto, syano, karboksi, karbamoyylioksi, karboksyyliesteri, C^_4-alkyylioksi, asyylioksi, aryyli tai heterosyklyyliryhmä, joka on sitoutunut hiilen välityksellä, heterosyklyylitioryhmä tai typpipitoinen heterosykli-nen ryhmä, joka on sitoutunut typen välityksellä.

Tässä yhteydessä termi "halogeeni" tarkoittaa, ellei muuta ole mainittu, sopivasti fluoria, klooria, bromia ja jodia, edullisesti klooria ja bromia.

Tässä yhteydessä tarkoittaa termi "karboksyyliesteri", ellei muuta ole mainittu, sopivasti Cj.g-alkyyliestereitä.

Tässä yhteydessä termi "asyylioksi" tarkoittaa, ellei muuta ole mainittu, sopivasti Ci_g-alkyylikarbonyylioksiryhmiä.

Il 5 81354 Tässä yhteydessä termi "aryyli" on, ellei muuta ole mainittu, sopivasti fenyyli tai naftyyli, edullisesti fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu aina viidellä halogeenillä, Cj.g-alkyylillä, C^_g-alkoksilla, halo-(C^_5)alkyylillä, hydroksilla, aminolla, karboksilla, C^.g-alkoksikarbonyy-lillä tai C^.g-alkoksikarbonyyli-iC^.g)-alkyylillä.

Tässä yhteydessä termi "heterosyklyyli" tarkoittaa, ellei muuta ole mainittu, sopivasti yksinkertaisia tai fuusioituneita renkaita, joissa on aina neljä heteroatomia renkaassa, jotka heteroatomit on valittu ryhmästä happi, typpi ja rikki, ja jotka renkaat ovat mahdollisesti substituoituja aina kolmella halogeeni-, C^.g-alkyyli-, C^.g-alkoksi-, halo-(Ci_5)-alkyyli-, hydroksi-, amino-, karboksi-, C^.g-alkoksikarbonyyli-, Ci_g-alkoksikarbonyyli-(C^_g)-alkyy-li-, aryyli-, okso-, karboksi-(C^.g)-alkyyli-, karbamoyyli-(C^_g)-alkyyli-, amino-(C^_g)-alkyyli-, substituoitu amino-(Ci_6)-alkyyli- tai sulfonyyli-(Ci_g)-alkyyliryhmällä.

Tässä yhteydessä termi "alempi" tarkoittaa, että ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia.

Sopivasti Y on:

S . CHq S v S

/ \ J \ X \ / C , / CHq , ^ CHq

/ \ / I

3 S

jossa Z on määritelty edellä.

Edullisesti Y on kaavan (III) mukaisissa yhdisteissä -S-C(CH3)2~ tai -S-CH2-C(CH2Q)=, eli kaavan (III) mukainen yhdiste on penisilliini- tai kefalosporiinijohdannainen.

Erittäin edullisesti Y on -S-C(CH3)2_· Vielä edullisemmin Y on -S-CH2"CZ=, jossa Z on määritelty edellä.

6 81 354

Asyyliryhmä R"*" on sopivasti antibakteerisesti aktiivisen penisilliinin tai kefalosporiinin asyyliryhmä. Sopivia ryhmiä 1 3 R ovat sellaiset, joilla on kaava R CO-, kuten jäljempänä määritellään.

Asyyliryhmä R^ on myös sopivasti poistettavissa oleva amino-suojaava asyyliryhmä.

Esimerkkejä poistettavissa olevista amino-suojäävistä asyyliryh-mistä R ovat bentsvylioksikarbonyyli, jonka fenyylirengas on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilia, jotka on valittu ryhmästä C^^-alkyyli, C^^-alkoksi, trifluori-metyyli, halogeeni ja nitro, ^-alkoksikarbonyyli, esimerkiksi tert.-butoksikarbonyyli, allyylioksikarbonyyli ja trikloori-etoksikarbonyvli.

Sopivia poistettavissa olevia amino-suojaavia asyyliryhiriä Rx ovat sellaiset tältä alalta hyvin tunnetut, jotka voidaan poistaa tavanomaisissa suhteissa vaurioittamatta molekyylin jäljellä olevaa osaa.

Edullisia esimerkkejä poistettavissa olevista amino-suojäävistä asyyliryhmistä R^ ovat sellaiset edellä mainitut, jotka ovat poistettavissa happamissa olosuhteissa mahdollisesti ryhmän Ilb metallin läsnäollessa.

On huomattava, että amino-suojaavan asyyliryhmän R^ poistaminen muodostaa B-laktaamin β-aminojohdannaisen.

2

Sellaiset kaavan (III) mukaiset yhdisteet, joissa R on helposti poistettavissa oleva karboksyylisuojaryhmä tai ei-farmaseut-tisesti sopiva suola, ovat pääasiallisesti käyttökelpoisia välituotteita valmistettaessa sellaisia kaavan (III) mukaisia 2 yhdisteitä, joissa R on vapaa karboksyyliryhmä, tai näiden farmaseuttisesti sopivia suoloja valmistettaessa. Edellä mainittu muuttaminen voidaan aikaansaada tältä alalta sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Helposti poistettaviin karboksyyli- 2 7 81 354 suojaryhmiin R sisältyvät myös farmaseuttisesti sopivat in vivo hydrolysoituvat esteriryhmät.

Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetut antibakteeri-set yhdisteet muodostetaan farmaseuttisiksi seoksiksi sinänsä tältä alalta tunnettua tekniikkaa käyttäen ja annostellaan tavanomaisina annoksina siten kuin eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 8230382.1 (julkaisunumero 0071395) on esitetty, joihin tässä yhteydessä viitataan.

Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti käyttökelpoisista in vivo hydrolysoituvista esteriryhmistä ovat sellaiset, jotka hajoavat helposti ihmisen kehossa, jolloin muodostuu perushappoa tai sen suolaa. Sopivia tämänkaltaisia esteriryhmiä ovat sellaiset, joilla on osittainen kaava (i), (ii) ja (iii):

Ra I h -CH2CH“0.C0.Rd (i)

Rd c I

-CH„-R -N (ii)

1 G

Re -C02CH2-0Rf (iii) ci Id joissa kaavoissa R on vety, metyyli tai fenyyli, RD on C,

k J- “O

alkyyli, C^_^-alkoksi tai fenyyli, tai Rd ja RD muodostavat yhdessä 1,2-fenyleeniryhmän, joka mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä, R on C^_g-alkyleeni, joka mahdollisesti on substituoitu metyyli- tai etyvliryhmällä, d . 0 f R ja R ovat kumpikin C^_g-alkyyli ja R on C^^-alkyyli.

Esimerkkejä sopivista in vivo hydrolysoituvista esteriryhmistä ovat esimerkiksi asyylioksialkyyliryhmät, kuten asetoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli, α-asetoksietyyli ja a-pivaloyylioksi-etyyli, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, kuten etoksikarbonyy-lioksimetyyli ja α-etoköikarbonyylioksietyyli, dialkyyliamino-alkyyli-, erikoisesti di-alempi alkyyliamino-alkyyliryhmät, s 81354 kuten dimetyyliaminometyyli, dimetyyliaminoetyyli, dietyyliami-nometyyli tai dietyyliaminoetyyli, laktoniryhmät, kuten ftali-dyyli ja dimetoksiftalidyyli, ja esterit, jotka ovat sitoutuneet toiseen β-laktaami-antibioottiin tai β-laktamaasi-inhibiit-toriin.

Sopivia helposti poistettavissa olevia karboksyylisuojaryhmiä 2 x ryhmässä -CC^R kaavassa (III) ja -CC^R kaavassa (IV) ovat1 karboksyylihapon suolat ja esterijohdannaiset. Tällainen johdannainen on edullisesti sellainen, joka voidaan helposti lohkaista pois.

Sopivia esterin muodostavia karboksyylisuojaryhmiä ovat sellaiset, jotka voidaan poistaa tavanomaisissa olosuhteissa. Täi- 2 x laisia ryhmiä R ja R ovat bentsyyli, p-metoksibentsyyli, bentsoyylimetyyli, p-nitrobentsvyli, 4-pyridyylimetyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, 2,2,2-tribromietyvli, t-butvyli, t-amyyli, allyyli, difenvylimetyyli, trifenyylimetyyli, adamantvyli, 2-bentsyylioksifenyyli, 4-metyylitiofenyyli, tetrahydrofur-2-yyli, tetrahydropyran-2-yyli, pentakloorifenyyli, asetonyyli, p-tolueenisulfonyylietyyli, metoksimetyyli, silyyli, stannyyli ja fosforipitoinen ryhmä, oksiimiradikaali, jolla on kaava -N-CHR°, jossa R° on aryyli, tai heterosyklinen yhdiste tai in vivo hydrolysoituva esteriradikaali, kuten edellä on esitetty.

Karboksyyliryhmä voidaan regeneroida mistä hyvänsä edellä mainitusta esteristä tavanomaisilla menetelmillä, jotka soveltuvat 2 x erikoisesti käsiteltäessä ryhmää R tai R käyttäen esimerkiksi happo- tai emäskatalysoitua hydrolyysiä tai entsymaattisesti katalysoitua hydrolyysiä tai vedyllä hajoittamista.

Sopivia kaavan (III) mukaisen yhdisteen karboksiryhmän farmaseuttisesti sopivia suoloja ovat metallisuolat, esimerkiksi aluminiumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kalium-suolat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesium-suolat, ja ammonium- tai substituoidut ammoniumsuolat, esimerkiksi sellaiset, jotka on muodostettu alempien alkyyliamiinien,

II

9 81354 kuten trietyyliamiinin, hydroksi-alempien alkyyliamiinien, kuten 2-hydroksietyyliamiinin, bis-(2-hydroksietyyli)-amiinin tai tris-(2-hydroksietyyli)-amiinin, sykloalkyyliamiinien, kuten disvkloheksyyliamiinin, tai prokaiinin, dibentsyyliamii-nin, Ν,Ν-dibentsyylietyleeni-diamiinin, 1-efenamiinin, N-etyyli-piperidiinin, N-bentsyyli-g-fenetyyliamiinin, dehydroabietyyli-amiinin, N,N'-bisdehydro-abietyyliamiinin, etyleenidiamiinin tai pyridiinityyppisten emästen, kuten pyridiinin, kollidiinin tai kinoliinin, tai muiden amiinien kanssa, joita on käytetty suolojen muodostamiseksi tunnettujen penisilliinien ja kefalo-sporiinien kanssa. Muita sopivia suoloja ovat litium- ja hopea-suola.

Kaavan (III) mukaisissa yhdisteissä Q voi olla myös asetoksi-tai heterosyklyylitiorvhmä tai typpipitoinen heterosyklinen ryhmä, joka on sitoutunut typen välityksellä.

Vielä sopivammin Q on asetoksi- tai heterosyklyylitiorvhmä.

Heterosyklyylitioryhmää voidaan sopivasti esittää kaavalla: - S - Het jossa kaavassa "Het" on 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on 1-4 atomia, jotka on valittu ryhmästä N, O ja S, ja on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella ryhmällä, jotka on valittu seuraavista: C^_^-alkyyli, C^_g-alkoksi, hvdroksialkyyli, C^_g-alkenyyli, alkoksialkyyli, karboksialkyyli, sulfonyylialkyyli, karbamoyylialkyyli, trifluorimetvyli, hvdrok-si, halogeeni, okso, mahdollisesti substituoitu aminoalkyyli ja karboksi-alkyyli, tai kaksi substituenttia voidaan yhdistää toisiinsa niin, että muodostuu heterosyklisen tai karboksyyli-sen renkaan muodostama jäännös.

Esimerkkejä ryhmästä "Het" ovat substituoimaton ja substituoitu imidatsolyyli, triatsolvyli, tetratsolyyli, tiatsolyyli, tia-diatsolyyli, tiatriatsolvyli, oksatsolyyli, triatsinyyli ja oksadiatsolyyli.

ίο 81354

Sopivia ryhmiä "Het" ovat substituoimaton ja substituoitu 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, 1,3,4-oksadiatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli ja 1,2,4-tiadiatsolyyli. Heterosyklyylitioryhmä on edullisesti 1- metyyli-lH-tetratsol-5-yylitio, 2-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-5-yylitio, l-karboksimetyyli-lH-tetratsol-5-yylitio tai 6-hydroksi- 2- metyyli-5-okso-2H-l,2-4-triatsin-3-yylitio.

Typpipitoinen heterosyklinen ryhmä, joka on sitoutunut typen välityksellä, on sopivasti pyridiniumryhmä, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai kahdella sellaisella ryhmällä, jotka on valittu seuraavista: C^_g-alkyyli, C^_6~alkoksi, hydrok-sialkyyli, C^^-alkenyyli, alkoksialkyyli, karboksialkyyli, sulfonyylialkyyli, karbamoyylimetyyli, karbamoyyli, trifluori-metyyli, hydroksi, halogeeni, okso, aminoalkyyli, tai kaksi substituenttia viereisissä hiiliatomeissa voi muodostaa karbo-syklisen renkaan jäännöksen.

Edullisia yhdisteitä, joita voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat sellaiset, joilla on kaava (V), tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:

CHO

NH H

R3- CO NH-- Y (V)

co2H

3

jossa kaavassa Y on määritelty kaavan (III) yhteydessä ja R

3 on sellainen ryhmä, että R -CO-NH- on asyyliaminoryhmä, erikoisesti sellainen, joka esiintyy antibakteerisesti aktiivisissa penisilliineissä ja kefalosporiineissa.

3

Sopivia ryhmiä R CO- kaavan (V) mukaisissa yhdisteissä ovat sellaiset, joilla on alakaavat (a)-(e):

II

11 81354

X

A,-(CH ) -CH-(CH„) -CO- (a) 1 2 n 2 m A2-CO (b) 11" Γ2 CH„— C - CO- , 4 2 (c)

X

A2~X2_(CH2> n_C0_ a3-c=n-°a4 (e) co- joissa kaavoissa n on O, 1 tai 2, m on O, 1 tai 2, A, on Cn ,.- i 1-6 alkyyli, substituoitu C1_6~alkyyli, C3_g-sykloalkyyli, syklo-heksenyyli, sykloheksadienyyli, aromaattinen ryhmä, kuten fenyyli, substituoitu fenyyli, tienyyli, pyridyyli, mahdollisesti substituoitu tiatsolyyliryhmä, C^_g-alkyylitioryhmä tai C^g-alkyyli-oksiryhmä, X on vety tai halogeeniatomi, karboksyylihappo, karboksyyliesteri, sulfonihappo, atsido, tetratsolyyli, hydroksi, asyylioksi, amino, ureido, asyyliamino, heterosyklyyliamino, guanidino tai asyyliureido, A2 on aromaattinen ryhmä, kuten fenyyli, 2,6-dimetoksifenyyli, 2-alkoksi-l-naftyyli, 3-aryyli-isoksatsolyyli, 3-aryyli-5-metyyli-isoksatsolyyli, substituoitu alkyyliryhmä tai substituoitu ditietaani, X^ on CH2OCH2, CH2SCH2 tai (CH2)^-ryhmä, X2 on happi- tai rikkiatomi, A^ on aryyli tai heteroaryyliryhmä kuten fenyyli, substituoitu fenyyli tai aminotiatsolyyli, ja A4 on vety, C^_6-alkyyli, C3_6~syklo-alkyyli, aryyliaminokarbonyyli, C^_6-alkyyliaminokarbonyyli, C1_g-alkanoyyli, C^_g-alkoksikarbonyyli, C2_g-alkenyyli, karboksi-C^_6-alkyyli, C^_g-alkyylisulfonyyli ja di-C-L_6~alkyy li-fosfatometyyli.

Sopivammin A^ on C^^-alkyyli, C3_6~sykloalkyyli, sykloheksenyy-li, sykloheksadienyyli, fenyyli, hydroksifenyyli, tienyyli tai pyridyyli, ja X on vety tai halogeeniatomi, karboksyylihappo, U 81354 karboksyylihappoesteri, atsido, tetratsolyyli, hydroksi, asyylioksi, amino, ureido, guanidino tai asyyliureido.

Muita sopivampia ryhmiä ovat dihydroksifenyyli, di(C^_g)-alkanoyylioksifenyyli, kuten diasetoksifenyyli, ja di(C^_g)-al-koksikarbonyylioksifenyyli, kuten dietoksikarbonyylioksifenyyli.

3

Edullisia ryhmiä R kaavan (V) mukaisissa yhdisteissä ovat sellaiset, joilla on alakaava (f) ja (g): 4 R -CH- '5 (f) r6-ch- R7 (g) 4 5 joissa kaavoissa R on fenyyli, tienyyli tai fenoksi, R on vety- g atomi tai metyyli, R on fenyyli, substituoitu fenyyli, substi- 7 tuoitu tiatsolyyli, tienyyli tai sykloheksadienyyli, ja R on hydroksyyli, karboksyylihappo tai alempi alkyyli, tai fenyyli, tolyyli tai sen indanyyliesteri, amino tai substituoitu amino.

g

Substituoitu fenyyliryhmä R on sopivasti sellainen fenyyliryh-mä, joka on substituoitu aina kolmella sellaisella ryhmällä, jotka ovat jokin seuraavista: C^^-alkyyli, fenyyli, halogeeni, C^_g-alkoksi, amino, nitro, hydroksi, -alkyyliamido, C^_6~ alkyylikarbonyylioksi, karboksi, C^_6~alkoksikarbonyyli, C^_g-alkoksikarbonyylioksi, halo-(C^_6)-alkyyli, okso- (C1-6) -alkyyli, C^_g-alkyylikarbonyyli, aryylioksi, aralkyylioksi, aryylikarbo-nyyli, Cj^-alkyyliamino tai di(C^_6)-alkyyliamino.

R^ on edullisesti fenyyli, p-hydroksifenyyli, tienyyli tai sykloheksadienyyli.

Muita edullisia ryhmiä R6 ovat 3,4-dihydroksifenyyli ja 3,4-diasetoksifenyyli.

Edullisesti R7 on substituoitu aminoryhmä.

Il 13 81 354

Vielä edullisemmin substituoitu aminoryhmä r' on ureido, asyyli-amino tai asyyliureido.

Eräs sopiva sellaisten yhdisteiden alaryhmä, joita valmistetaan keksinnön mukaisella menetelmällä, ovat yhdisteet, joilla on kaava (VI), tai niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:

CHO

* NH h

R8-CH-CO-NH«-f-"N

I ^ NH Y (VI) 1 m / CO n

N I

r9/ \rio co2h o jossa kaavassa Y on määritelty kaavan (III) yhteydessä, R on fenyyli, substituoitu fenyyli, sykloheksenyyli, sykloheksadie- nyyli tai 5- tai 6-iäseninen heterosyklinen rengas, jossa on aina kolme heteroatomia, jotka on valittu seuraavista: happi, rikki ja typpi, ja joka on mahdollisesti substituoitu jollain seuraavalla ryhmällä: hydroksi, amino, halogeeni, substituoitu 9 amino tai C. -alkoksi, R on vety, C, -alkyyliryhmä tai 1 “ Ό 1—b substituoitu C1_g-alkyyliryhmä, ja R^-0 on mahdollisesti substituoitu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1 tai 9 10 2 typpi-heteroatornia, tai R 3a R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, mahdollisesti substituoidun 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, jossa on 1 tai 2 typpi-heteroatornia.

O

Substituoitu fenyyliryhmä R on edullisesti sellainen fenyyli-ryhmä, joka on substituoitu aina kolmella ryhmällä, jotka on valittu seuraavista: C^_g-alkyyli, fenyyli, halogeeni, C^_g- alkoksi, amino, nitro, hydroksi, C^_g-alkyyliamido, C-^g-alkyyli-karbonyylioksi, karboksi, C^_g-alkoksikarbonyyli, halo-(C^_g)-alkyyli, okso(C1-6)-alkyyli, C-^g-alkyylikarbonyyli, aryylioksi, aralkyylioksi, aryylikarbonyyli, C^_g-alkyyliamino ja di(C^_g)-alkyyliamino.

14 81 354 o

Kaavassa (VI) ryhmä R on edullisesti fenyyli, 4-hydroksifenyy-li, 3,4-di(C^_g—alkyylikarbonyylioksi)-fenyyli, 3,4-dihydroksi-fenyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli tai 2-amino-4-tiatsolyyli.

O

Erittäin edullisia ryhmiä R ovat 3,4-dihydroksifenyyli ja 3,4-diasetoksifenyyli.

9 R on sopivasti vety.

Sopivia substituentteja 5- tai 6-jäsenisessä heterosyklisessä ryhmässä R^ tai ja R"*"^ yhteensä ovat mahdollisesti substituoi-tu alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli tai sykloalkenyy-li, mahdollisesti substituoitu fenyyli, okso, hydroksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu alkyylillä, alkenyyli.llä, sykloalkyylillä, fenyylillä, pyridyylillä, pyrimid^ylillä tai bentsyylillä, mahdollisesti substituoitu merkaptoryhmä, alkyyli-sulfonyyliryhmä, substituoitu iminoryhmä tai aminoryhmä,joka mahdollisesti on substituoitu alkyylillä, alkenyylillä, syklo-alkyylillä, fenyylillä, substituoidulla fenyylillä tai bentsyylillä. Vaihtoehtoisesti kaksi substituenttia renkaassa voivat muodostaa jonkin toisen karboksyyli- tai heterosyklisen renkaan jäännöksen.

Kaavan (V) ja (VI) mukaisissa yhdisteissä Y on edullisesti -S-C (CH^)ja -S-Ci^C (C^Q) =, joissa kaavoissa Q on määritelty edellä, so. kun kaavan (V) ja (VI) mukaiset yhdisteet ovat penisilliinin tai kefalosporiinin johdannaisia.

Se hiiliatomi, jota on merkitty merkillä * edellä olevassa kaavassa, on asymmetrinen niin, että nämä yhdisteet voivat esiintyä kahtena optisesti aktiivisena diastereoisomeerinä. Yleensä se yhdiste, joka on muodostettu D-sivuketjusta, omaa suuremman bakteereja vastustavan aktiivisuuden, ja näin ollen D-yhdiste tai DL-seokset ovat edullisempia, D-vhdisteen ollessa erittäin edullinen.

Edullisia kaavan (V) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset penisilliini johdannaiset , joilla on kaava (VII), tai niiden farma-

II

is 81354 seuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:

CHO

* NH h

n * - - S

R -CH-CO-NH"T-p \ y NH A (VII) ' )>-N >, CO o '

I H CO_H

N z R^V3 jossa kaavassa R"^ on fenyyli, substituoitu fenyyli, syklohekse-nyyli, sykloheksadienyyli tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on aina kolme heteroatomia, jotka voivat olla happi, rikki tai typpi, ja joka mahdollisesti on substituoitu jollain seuraavista: hydroksi, amino, halogeeni ja C,_,-alkoksi, 12 13 1 b R on vety tai C^_6~alkyyli, ja R on mahdollisesti substituoitu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1 tai 12 13 2 typpi-heteroatomia, tai R ja R muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, mahdollisesti substituoidun 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, jossa on 1 tai 2 typpi-heteroatomia.

Kaavassa (VII) ryhmä on edullisesti fenyyli, 4-hydroksi- fenyyli, 2-tienyyli, 3-tienyyli, 2-amino-4-tiatsolyyli, 3,4-dihydroksifenyyli tai 3,4-diasetoksifenyyli.

Erittäin edullisia ryhmiä R^ ovat 3,4-dihydroksifenyyli ja 3,4-diasetoksifenyyli.

Sopivia substituentteja 5- tai 6-jäsenisessä heterosyklisessä 13 12 13 ryhmässä R , tai R ja R yhdessä, ovat alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, sykloalkyyli ja sykloalkenyyli, mahdollisesti substituoitu fenyyli, okso, sellainen hydroksiryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu alkyylillä, alkenyyIillä, syklo-alkyylillä, fenyylillä, pyridyylillä, pyrimidyylillä tai bentsyy-lillä, mahdollisesti substituoitu merkaptorvhmä, alkyylisulfo-nyyliryhmä, substituoitu iminoryhmä tai aminoryhmä, jossa on 16 81 354 mahdollisesti substituenttina alkyyli, alkenyyli, sykloalkyyli, fenyyli, substituoitu fenyyli tai bentsyyli. Vaihtoehtoisesti voi kaksi substituenttia renkaassa muodostaa jonkin toisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan jäännöksen.

12 R on edullisesti vety.

Eräs erittäin edullinen keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettavien yhdisteiden alaryhmä ovat sellaiset yhdisteet, joilla on kaava (VIII) tai niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:

CHO

L h R8-CH-CO-NH —'*-^ NH / I J-N \ V (VIII)

f° oX T

r16/N^° C02H

• R j R14 8 14 jossa kaavassa R ja Y on määritelty kaavassa (VI) ja R on vety, C-, ^-alkyyli, substituoitu alkyyli, aryyli tai aralkyyli, R ja R16 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, g- alkyyli, substituoitu alkyyli, halogeeni, amino, hydroksi tai C-^_g-alkoksi, tai R48 ja R16 muodostavat 5- tai 6-jäsenisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan jäännöksen.

Y on sopivasti kaavan (VIII) mukaisissa yhdisteissä -S-C(CH3)2~ tai -S-CH2-C(CH2Q)=, jossa kaavoissa Q on määritelty edellä.

Kaavan (VIII) mukaisissa yhdisteissä on Y edullisesti -S-C(CH3)2-.

Edullisia yhdisteitä, joilla on kaava (VIII), ovat sellaiset penisilliinijohdannaiset, joilla on kaava (IX), tai niiden farmaseuttisesti sopivat suolat tai in vivo hydrolysoituvat esterit:

II

17 81 354

(JHO

* NH H

R^-CH-CO-NH—f--.

Γ J— n/ (IX)

CO O H C02H

r16'Y n\^°

r15''\N'' xO I

R14 jossa kaavassa R^, R^4, R^ ja R^ on määritelty edellä.

Sopivia C, -alkyyliryhmiä R^4, R^ ja R^ kaavassa (VIII) ja (IX) ovat metyyli, etyyli, n- ja isopropyyli, n-, sek-, iso- ja tert.-butyy li. R^4 on edullisesti etyyli. R^3 ja R^ ovat edul lisesti vety.

Erään toisen edullisen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden alaryhmän muodostavat sellaiset yhdisteet, joilla on kaava (X), tai niiden farmaseuttisesti sopivat suolat ja in vivo hydrolysoituvat esterit:

CHO

NH H γ1 r3-co-nh—ή- (X) 0J—»^Ac„2q* co2h 3 1 2 ]ossa kaavassa R ja Y on määritelty edellä ja Q on asetoksi, 2 ryhmä -SHet, jossa Het on määritelty edellä, tai Q on alaryhmä, jolla on kaava (h) -,Ο + V(J^-RP ,h) is 81354 jossa kaavassa ja RP voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety, C^_g-alkyyli, C^g-alkoksi, hydroksial-kyyli, C^_6~alkenyyli, alkoksialkyyli, karboksialkyyli, sulfo-nyylialkyyli, karbamoyylialkyyli, karbamoyyli, trifluorimetyyli, hydroksi, halogeeni ja aminoalkyyli, tai R^ ja R^* muodostavat karbosyklisen renkaan jäännöksen.

3 R CO- on kaavassa (X) edullisesti sellainen, jolla on kaava (a)-(g), siten kuin edellä kaavassa (V) on määritelty.

Sopivia ryhmiä "Het" kaavassa (X) ovat substituoitu ja substi-tuoimaton 1,2,3-triatsolyyli, 1,2,4-triatsolyyli, tetratsolyyli, oksatsolyyli, tiatsolyyli, 1,3,4-oksadiatsolyyli, 1,2,4-triatsi-nyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli tai 1,2,4-tiadiatsolyyli. Ryhmä "S Het" on edullisesti l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitio, 2-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-5-yylitio, 1-karboksimetyyli-lH-tetratsol-5-yylitio tai 6-hydroksi-2-metyyli-5-okso-2H-l,2,4-triatsin-3-yylitio.

on edullisesti vety.

on sopivasti vety, sulfonyylialkyyli tai karbamoyyli, ja substituentti R^* on edullisesti 4-asemassa.

Y1 on sopivasti happi tai rikki.

Sopivammin on happi.

Vielä sopivammin Y^ on rikki.

R on edullisesti kaavassa (χ) alaryhmä, jolla on kaava (j) CO-NH-CH- 16 I R8 xr/NV° (j) R14

II

19 81354 jossa kaavassa R®, R^, R^ ja R^ on määritelty edellä kaavan (VIII) yhteydessä.

Kaavan (IV) mukainen imiini voidaan sopivasti valmistaa käsittelemällä yhdistettä, jolla on kaava (XI):

SR17 H

R1-NH—.-^ „J—-/

C02RX

1 x jossa kaavassa R ja R on määritelty edellä ja jossa jokainen 17 reaktiokykyinen ryhmä voi olla suojattu ja R on C^_g-alkyyli, aryyli tai bentsyyli, metalli-ionilla, kuten elohopea-, hopea-, tallium-, lyijy- tai kupari-ionilla.

Sopivia esimerkkejä alkyyliryhmästä R^7 ovat C^_g-alkvyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, n- tai isopropyyli ja n-, sek-, iso- tai tert.-butyyli.

17

Eräs edullinen alkyyliryhmä R on metyyli.

17

Sopiva esimerkki aryyliryhmästä R on fenyyli, jossa on mahdollisesti substituenttina C^_g-alkyyli, C^_g-alkoksi, halogeeni tai nitro. Edullisia aryyliryhmiä R^7 ovat fenyyli, o-, m- tai p-metyylifenyyli, tai o-, m- tai p-nitrofenyyli, erikoisesti p-metyylifenyyli.

Edullisin metalli-ioni, jota voidaan käyttää edellä olevassa menetelmässä, on elohopeaioni, sopivasti elohopea-asetaatin muodossa.

Tällainen reaktio toteutetaan sopivasti kohtalaisen alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä -10 ja +30°C, ja edullisesti ympäristön lämpötilassa. Reaktio toteutetaan sopivasti aproot-tisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyyli-formamidissa, heksametyylifosforiamidissa tai dioksaanissa.

20 81 354

Kaavan (IV) mukainen imiini voidaan myös sopivasti valmistaa käsittelemällä emäksellä yhdistettä, jolla on kaava (XII): r1-_ " ?

""N —-X

R18/^ λ Y (XII) co2rx

. 1 X

jossa kaavassa R , R ja Y on määritelty edellä, ja jokainen 18 reaktiokykyinen ryhmä voidaan suojata, ja R on poistuva ryhmä.

18

Sopivia poistuvia ryhmiä R ovat trifluorimetaanisulfonyyli, pentafluorifenyylisulfonyyli, 4-nitrofenyylisulfonyyli, 2,4-di-nitrofenyylisulfonyyli ja nonafluoributaanisulfonyyli.

18 R on sopivammin trifluorimetaanisulfonyyli.

Emäs, jota käytetään kaavan (XII) mukaisen yhdisteen käsittelyssä, on sopivasti ei-nukleofiilinen. Emäs on sopivasti tri-(alempi alkyyli)-amiini, kuten esimerkiksi trietyyliamiini.

Sopivia kaavan (XII) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joilla on kaava (XIII): 1 H H ___ R j , \ 19^ I v3 RXy 1 * (XIII) -N yy

C02rX

1 V

jossa kaavassa R ja R on määritelty edellä ja jokainen reaktio- 3 kykyinen ryhmä voi olla suojattu; Y on: 2i 81354

^SO .CHo SO .SO

X C , XHo , CHo

/ \ / I

3 S

XS0\

tai CH

^C-Z

ja R1^ on poistuva ryhmä.

Sopivia poistuvia ryhmiä R^ ovat sellaiset, jotka ovat sopivia määriteltäessä ryhmää R1®.

Sopivia poistuvia ryhmiä R^ ovat p-tolueenisulfonyyli ja metaanisulfonyyli.

Kaavan (IV) mukainen imiini voidaan myös sopivasti valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi niillä, jotka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 0 071 395.

Kaavan (IV) mukainen imiini on usein pysymätön välituote ja saatetaan sopivasti reagoimaan formamidin nukleofUlisen johdannaisen kanssa in situ erottamatta imiiniä (IV).

Kaavan (XI) mukaisia yhdisteitä voidaan sopivasti valmistaa esimerkiksi sellaisilla menetelmillä, jotka on esitetty EP-patenttihakemuksessa 8 230 382.1 (julkaisunumero 0 071 395).

Kaavan (XII) ja (XIII) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä tai niihin nähden analogisilla menetelmillä, jotka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 0 043 546, D. Hagiwara ym., J.C.S. Chem. Comm., 1982, 578, ja P.S.F. Mezes ym., Heterocycles, 1982, 19, 1207.

22 81 354

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää. Esimerkki 1

Bentsyyli-6a-formamido-6p-(fenoksiasetamldo)penisillanaatti Elohopea-asetaattia (0,160 g; 0,5 mmoolia) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli bentsyyli-6a-(metyylitio)-6β-(fenoksiasetamido)penisilla-naattia (0,243 g; 0,5 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyy-li)formamidia (0,520 g; 2,75 mmoolia) argon-kehässä huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia ennen kaatamista etyyliasetaattiin (30 ml) ja pestiin vedellä (6x30 ml), 0,1N kloorivetyhapolla (3C ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin sitten, jolloin saatiin raakatuote. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin 60 avulla (<230 mesh ASTM) ja eluoitaessa heksaani/etyyliasetaatilla 1:1, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,160 g; 66 %); vmax (CH2C12) 3395, 3310, 1792, 1748, 1700, 1690 sh, 1495 cm-1; δ (CDC13) 1,36 (6H, s, 2-CH3: ä) 4,51 (3H, s, PhOCH2 ja 3-H), 5,19 (2H, s, esiteri CH2), 5,75 (1H, s, 5-H), 6,70-7,50 (10H, m, aromaattiset), 8,19 (1H, s, CHO), 8,23 (1H, s, 6p-amido-protoni) ja 8,46 (1H, s, -NHCHO).

Esimerkki 2

Bentsyyli-6q-formamido-6p-(fenoksiasetamido)penisillanaatti Bentsyyli-6a-(metyylitio)-6β-(fenoksiasetamido)penisilla-naattia (0,5 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli)-form-amidia (1 mmooli) ii 23 81 354 Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (5 ml) käsiteltiin elohopea-asetaatilla (0,5 nunoolia) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Kromatografisen käsittelyn avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 65 %:n saannolla.

Esimerkki 3

Bentsyyli-6a-formamido-6 S-(fenoksiasetamido)penisillanaatti Bentsyyli-6a-(metyylitio)-63-(fenoksiasetamido)penisillanaattia (0,5 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (1 mmooli) tetrahydrofuraanissa (15 ml) käsiteltiin elohopea-asetaatilla (0,5 mmoolia) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Kromatografisen käsittelyn avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 64 %:n saannolla.

Esimerkki 4

Bentsyyli-6a-formamido-6 3-(fenoksiasetamido)penisillanaatti Kupriasetaattimonohydraattia (0,100 g; 0,5 mmoolia) lisättiin yhtenä kiinteänä eränä liuokseen, jossa oli bentsyyli-6a-(metyylitio) -63-(fenoksiasetamido)penisillanaattia (0,243 g; 0,5 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (0,5 ml; 0,443 g; 2,34 mmoolia) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 h ennen edelleen käsittelyä ja kromatografista käsittelyä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Otsikossa mainittua yhdistettä saatiin 26 %:n saannolla.

Esimerkki 5

Bentsyyli-6 B-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbo-nyyliamino7-2-(3,4-diasetoksifenyyli)asetamido7-6a-formamido- penisillanaatti_

Elohopea-asetaattia (0,08 g; 0,25 mmoolia) kuivassa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (1 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli bentsyyli-68-/D-2-/ (4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbonyyliamino/-2-(3,4-diasetoksifenyvli)asetamido7“6a-(metyylitio)-penisillanaattia (0,192 g; 0,25 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)-formamidia (0,25 ml; 0,22 g; 1,17 mmoolia) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (5 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 24 81 354 huoneen lämpätilassa argon-kehässä 1 h ennen kaatamista etyyliasetaattiin (30 ml), ja pestiin vedellä (6 x 30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Kuivaamisen jälkeen magnesiumsulfaatilla haihdutettiin orgaaninen liuos, jolloin saatiin raakatuote, jota käsiteltiin kromatografisesti piidioksidigeelin 60 avulla (<230 mesh ASTM) ja elutoitiin 5 S:sella etanolilla etyyliasetaatissa, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,075 g; 39 %); ^ „ (KBr) 1770, 1740, 1710, 1680 ja 1500 cm-1; 5(CDC1,) luaX j 0,85 ja 1,18 (6H, 2s, 2-CH3:ä), 1,23 (3H, t, J 7Hz, CH CH^) , 2,22 ja 2,24 (6H, 2s, 2 CH3C0), 3,40-3,60 (4H, m, 2CH2N), 3,75-3,95 (2H, m, CH2N), 4,36 (1H, s, 3-H), 5,12 (2H, s,

PhCH20), 5,52 (1H, s, 5-H), 5,64 (1H, d, J 7Hz, NCHC01, 7,12 (1H, d, J 7Hz, aryvli-H), 7,33 (6H, s, fenvyli ja ytei aryvli-H), 7,45 (1H, d, J 7Hz, aryyli-H), 8,00-8,1 (2H, br s ja terävä s, 1H, D20 vaihto, NHCHO), 8,79 (lH,br s, D20 vaihto, 6-NH) ja 10,11 (1H, br d, J 7Hz, NHCH).

Esimerkki 6 (a) Bentsyyli-6 3-/D-2-/*(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yv!i)-karbonyyliamino/-2-(3,4-diasetoksifenyvli)asetamido/-5 a~ . formamidopenisillanaatti______

Bent syy li-6 3-/0-2-/^ (4 - e tyyli , 2,3-dioksopiperatsin-l-yy li) -karbonyyliamino/-2- (3,4-diasetoksifenvyli) asetamido/'-6a~ (metyyli-tio)penisillanaattia (0,25 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli)-formamidia (0,5 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) käsiteltiin merkuriasetaatilla (0,25 mmoolia) esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste 43 %:n saannolla kromatografisen käsittelyn jälkeen.

(b) 63-£D-2-/j4-etyvli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbonyyli- amino/-2- (3,4-diasetoksifenyy 1 i]_/asetamido-6ci-formamico-penisillaanihappo, natriumsuola__

Bentsyy 1 i-6 3-/D-2- j_ (4-e tyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyliTkarbonyyIiamino-2-(3,4-diasetoksifenyy li]_/asetamido-6a-formamidopenisillanaattia (0,100 g; 0,131 mmoolia) liuotettiin tetrahydrofuraani:veteen (4:1; 10 ml), lisättiin 10 %:sta hiilellä olevaa palladiumia (0,050 g) ja seosta hydrattiin ympäristön lämpötilassa ja i.lma-

II

25 81354 kehän paineessa 1 h. Tämän jälkeen ei voitu todeta tlc-analyy-sin avulla lähtöainetta. Katalyytti erotettiin suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä ja tetrahydrofuraanilla. Suodokseen lisättiin 2M natrium-2-etyyliheksanoaattia metyyli-isobutvyli-ketonissa (0,065 ml) ja liuos haihdutettiin kuiviin. Hangattaessa jäännöstä eetterin kanssa saatiin vaaleata kiinteätä ainetta, joka erotettiin suodattamalla, pestiin hyvin asetonilla ja eetterillä, kuivattiin sitten, jolloin saatiin otsikossa mainittu penisilliinin natriumsuola (0,060 g; 70 %), 0,20 n- butanoliietikkahappo:vedessä 4:1:1; v (nujoli) 1775, 1710 sh,

i fflclX

1680, 1610, 1500 cm" ; <5 (D20) 0,91 ja 1,27 (6H, 2s, (CH^), 1,16 (3H, t, J 7Hz, CH3CH2N), 2,30 (6H, s, 2 CH3C0), 3,30-3,80 (4H, m, 2 CH2N) , 3,80-4,05 (2H, m, CH2N) , 4,15 (1H, s, 3-H) , 5,46 (1H, s, 5-H), 5,56 (1H, s, NCHCO), 7,15-7,55 (3H, m, aryylit), 8,07 (1H, s, NHCHO).

MIC-arvo (^ug/ml) P.mirabilis 889 käytettäessä on 0,5.

Esimerkki 7

Bentsyyli-6 3-/D-2-/J4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yvli)karbo-nyyliamino/-2-(3,4-diasetoksifenyyli)asetamido/-6a-formamido- penisillanaatti_

Bentsyyli-6 3-/p-2~7(4-etyyli--2,3-dioksopiperatsin-l-yy li) karbonyy-liamino/-2-(3,4-diasetoksifenyyli)asetamido7-6a-(metyylitio)-penisillanaattia (0,25 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli)-formamidia (0,5 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) lämpötilassa -20°c käsiteltiin elohopea-asetaatilla (0,5 mmoolia) .ja reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa -20°C argon-kehässä 1 h. Suoritettaessa edelleenkäsittely ja kromatografinen käsittely esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 13 %:n saannolla.

. Esimerkki 8

Bentsyyli-6 8-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbo-nyy liamino/-2- (3,4-diasetoksifenyyli) asetamido7~6cx-formamido-penisi Hanaa tti_ 7: Elohopea-asetaattia (0,25 mmoolia) lisättiin yhtenä kiinteänä annoksena liuokseen, jossa oli bentsyyli-60-£D-2-/(4-etyyli-2,3- 26 81 354 dioksopiperatsin-l-yyli)karbonyyliamino/-2-{3, 4-diasetoksife-nyyli)asetamido7-6a-(metyylitio)penisillanaattia (0,25 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (0,5 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin argon-kehässä huoneen lämpötilassa 2 h ennen edel-leenkäsittelyä ja kromatografista käsittelyä esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, jolloin otsikossa mainittua yhdistettä saatiin 30 %:n saannolla.

Esimerkki 9

Bentsyyli-6 6-/0-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbo-nyyliamino/-2-(3,4-diasetoksifenyyli)asetamido/-6a-formamido-penisillanaatti__

Elohopea-asetaattia (0,25 mmoolia) lisättiin yhtenä kiinteänä annoksena liuokseen, jossa oli bentsyyli-66V(4-etyyli-2,3-öiokso-piperatsin-l-yyli)karbonyyliamino7-2-(3,4-diasetoksifenyyli)-asetamido/-6a-(metyylitio)penisillanaattia (0,25 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (0,5 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml) lämpötilassa 0-5°C. Reaktioseosca sekoitettiin lämpötilassa 0-5°C 2 h ennen edelleenkäsittelya ja kromatografista käsittelyä esimerkin 5 mukaisesti, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste 38 %:n saannolla.

Esimerkki 10

Bentsyyli-6a-formamido-6 6-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-penisillanaatti_ · · _

Elohopea-asetaattia (0,296 g; 0,93 mmoolia) kuivassa N,N-dimetyyli-formamidissa (3 ml) lisättiin tipottain liuokseen, jossa oli bentsyyli-6a-(metyylitio)-66-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-amino)penisillanaattia (0,497 g; 0,93 mmoolia) ja N,N-bis(trimetyylisilyyli ) formamidia (0,4 ml; 1,9 mmoolia) N,N-dimetvyli-formamidissa (10 ml) huoneen lämpötilassa. Reaktioliuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-kehässä 2 h. Se kaadettiin sitten etyyliasetaattiin (50 ml) ja pestiin vedellä (5 x 30 ml), 1 %:sella natriumsulfidin vesiliuoksella (3 x 30 ml), vedellä (3 x 30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Orgaaninen

II

27 81 354 kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin oleellisesti puhdasta tuotetta {0,438 g; 88 %); v (KBr) 3340, 3160, 1790, 1745 ja 1670 cm"1; max 6(CDC13) 1,37 ja 1,53 (6H, 2s, 2-CHy.ä), 4,52 (1H, s, 3-H) , 4,72 (2H, s, C13CH2), 5,17 (2H, s, PhCH20), 5,66 (1H, s, 5-H), 6,75 (1H, br s, D20 vaihto, NH) 7,34 (5H, s, fenyyli), 7,70 (1H, brs, D20 vaihto NHCHO) ja 8,19, 1H, s, NHCHO).

Esimerkki 11 t-butyyli-7a-formamido-7 3-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)- kefalosporanaatti_ t-butyyli-7a-(metyylitio)-73-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-amino)kefalosporanaattia (0,275 g; 0,5 mmoolia) dimetyyliform-amidissa (8 ml), joka sisälsi Ν,Ν-bis(trimetyvlisilyyli)-formamidia (0,190 g; 1 mmoolia), käsiteltiin elohopea-asetaatilla (0,174 g; 0,55 mmoolia) dimetyyliformamidissa (2 ml). Reaktio-seos kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin vedellä, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kun oli suoritettu kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla, saatiin otsikossa mainittu yhdiste (0,251 g). 6(CDC13) 1,53 (9H, s, C(CH3)3), 2,07 (3K, s, 0C0CH3), 3,28 ja 3,46 (2H, ABq, J17Hz, 2-H2>, 4,7-5,3 (5H, m, 6-H), CH2OAc, CH2CC13), 6,66 (1H, s, NH), 7,63 (1H, br s, NH), 8,22 (1H, s, CHO); v v (CH0C10), 3380, 1790, 1735, 1700cm"1.

Esimerkki 12 (a) Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri- fluorimetaanisulfonyyliamino)penisillanaatti_

Bentsyyli-6 β-(trifluorimetaanisulfonyyli)amino-penisillanaattia (2,58 g) /D.Hagiwara ym. J.C.S. Chem.Comm. 1982, 578, P.S.F.

Mezes ym. Heterocycles _19, 1982, 120^7/ liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (80 ml) lämpötilassa 0°C, ja siihen lisättiin 2,2,2-trikloorietyylikloroformaattia (2,5 g) ja trietyyliamiinia (893 mg) ja tämän jälkeen 4-dimetyyliaminopyridiiniä (72 mg). Jäähdytyskylpy poistettiin. 2 tunnin kuluttua kaadettiin liuos etyyliasetaattiin. Liuos pestiin peräkkäin laimealla kloori-vetyhapolla, vedellä laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, 28 81 354 suolaliuoksella ja kuivattiin ja haihdutettiin. Piidioksidi- geelin avulla suoritetun kromatografisen käsittelyn jälkeen saatiin otsikossa mainittu yhdiste (3,27 g). v CHCl ) 1795, 1 max .3 1785, 1745, 1420, 1130 cm" ; δ(CDCl3) 1,42 ja 1,67 (6H, 2s (CH3)2C), 4,54 (1H, s, 3-H), 4,86 ja 4,95 (2H, ABq, J 12Hz), 5,20 (2H, AA'), 5,5 (1H, d, J4Hz), 5,55 (1H, d, J 4Hz), 7,38 (5H, s, aromaattiset).

(b) Bentsyyli-6P-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-6a- formamidopenisillanaatti__

Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaa-nisulfonyyliamino)penisillanaattia (613 mg) dikloorimetaanissa (20 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -5°C ja lisättiin trietyyli-amiinia (150 mg) ja bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (378 mg; juuri tislattua). Jäähdytyskylpy poistettiin. 1 h 45 minuutin kuluttua kaadettiin liuos etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (441 mg).

Esimerkki 13 (a) t-butyyli-78-(N-trifluorimetaanisulfonyyliamino)kefalo- sporanaatti__ t-butyyli-7-aminokefalosporanaattia (3,28 g) dikloorimetaanissa (100 ml) lämpötilassa -65°C käsiteltiin peräkkäin triet.yyli-amiinilla (1,1 g) ja trifluorimetaanisulfonihappoanhydridillä (3,1 g). 30 minuutin pituisen seisottamisen jälkeen lämpötilas sa -65°C pestiin reaktioseos laimealla kloorivetyhapolla ja tämän jälkeen suolaliuoksella. Liuos kuivattiin ja liuotin tislattiin pois tyhjössä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (4,5 g) v (nujoli) 1820, 1735, 1690, 1640 cm 6(CDC13), 1,52 (9H, s, C(CH3)3), 2,07 (3H, s, -OCOMe), 3,45 (2H, AA', S-CH2), 4,87 ja 5,05 (2H, ABq, J.13Hz), 4,87 (1H, d, J5Hz), 5,08 (1H, d, J5Hz), 6,5-8,5 (1H, erittäin leveä s, vaihto d2o, -NH).

Il 29 81 354 (b) t-butyyli-78-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri- fluorimetaanisulfonyyliamino)kefalosporanaatti_ t-butyyli-78-(N-trifluorimetaanisulfonyyliamino)kefalosporanaat-tia (920 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (30 ml) käsiteltiin trietyyliamiinilla (222 mg) ja 2,2,2-trikloorietyyliklorofor-maatilla (848 mg) 48 h huoneen lämpötilassa. Liuos kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapol-la, vedellä, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Kuivattu orgaaninen kerros haihdutettiin ja sitä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,05 g). v (CHC1,) 1 mdx j 1795, 1780 sh, 1735 sh, 1720, 1420, 1150 cm" ; δ (CDCl3), 1,53 (9H, s, C(CH3)3), 2,08 (3H, s, 0C0CH3), 3,45 (2H, s, CH20C0-) , 4,82 ja 5,13 (2H, ABq, J13Hz), 4,99 (2H, AA' järjest.), 5,08 (1H, d, J5Hz), ja 5,62 (1H, d, J5Hz).

(c) t-butyyli-78-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a- formamidokefalosporanaatti_

Menetelmä 1 t-butyyli-78-(N-2,2,2-trikloorietoksyylikarbonyyli-N-trifluori-metaanisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (63 mg) dikloorimetaanissa (2 ml) jäähdytettiin lämpötilaan -40°C ja siihen lisättiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (72 mg) ja tämän jälkeen trietyyliamiinia (15 mg). Liuos lämmitettiin lämpötilaan -10°C 30 minuutin kuluessa. 30 minuuttia tämän jälkeen lisättiin lämpötilassa välillä O ja -5°C liuos etyyliasetaattiin, pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä (30 mg), joka sisälsi noin 5 % delta-2-isomeeriä.

Menetelmä 2 t-butyyli-78-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluori-metaanisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (63 mg) dikloorimetaanissa (2 ml) käsiteltiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidilla (76 mg) ja trietyyliamiinilla (11 mg). 16 h pituisen seisotta- misen jälkeen huoneen lämpötilassa käsiteltiin liuosta edelleen 30 81 354 siten kuin menetelmässä 1 on esitetty. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin tuotetta (48 mg), jonka muodosti otsikossa mainittu yhdiste (20 %) ja t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7 β- (2,2, 2-trikloorietoksiLkarbo-nyyliamino)-7 a-formamido-kef-2-em-4-karboksylaatti (80 %) . Viimemainitulla oli mm. 6(CDCl^) 1,45 (9H, s, C(CU^)^), 2,08 (3H, s, -OCOCH^) , 4,92 (1H, hieman leventynyt s, 4-H) , .5 — 42 (1H, s, 6-H), 6,3 (1H, hieman leventynyt s, 2-H).

Seos, jossa oli Δ-2 ja Δ-3 isomeerejä (48 mg), liuotettiin etyyliasetaattiin (2 ml) lämpötilassa -lO°C ja lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (16 mg). 15 minuutin kuluttua pestiin liuos laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin. 30 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin ja jäännös kuivattiin tyhjössä. Tuote liuotettiin dikloorimetaaniin (2 ml) lämpötilassa 0°C ja lisättiin fosforitrikloridia (36 mg). 45 minuutin kuluttua kaadettiin liuos etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin t-butyyli-7β-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino) -7a-formamidokefalosporanaattia (25 mg).

Menetelmä 3 t-butyyli-76-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluori-metaanisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (63 mg) dikloorime-taanissa (2 ml) lämpötilassa -60°C käsiteltiin bis-(trimetyyli-silyyli)formamidilla (76 mg) ja 1,8-diatsabisyklo/5,4,O/undek-7-eenillä (DBU) (20 mg). Lämpötilan annettiin saavuttaa arvo -5°C. 30 minuutin kuluttua tässä lämpötilassa käsiteltiin reak- tioseosta samalla tavoin kuin menetelmässä 1. Kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla aikaansai tuotteen, joka sisälsi jonkin verran otsikossa mainittua yhdistettä, mutta oli pääasiallisesti t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7β-(2,2,2-;. trikloorietoksikarbonyyliamino)-7 α-formamido-kef-2-em-4-karbok- sylaattia. Viimemainittu muutettiin otsikossa mainituksi

II

3i 81354 yhdisteeksi hapetus/pelkistyskäsittelyn avulla siten kuin tämän esimerkin menetelmässä 2 on kuvattu.

Esimerkki 14 (a) t-butyyli-7 fB- (N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri- fluorimetaanisulfonyyliamino)kefalosporanaatti-lg-oksidi t-butyyli-7 3-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaanisulfonyyliamino) kefalosporanaattia (648 vmg) liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) lämpötilassa -10°C ja lisättiin m-klooriperbentsoehappoa (193 mg; puhtaus 90 %). Liuos pestiin laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piidioksidin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (466 mg), v (CHC1.J 1810, 1750, 1730, 1425, 1150, 1035 cm"1; max j 6(CDC13) 1,53 (9H, s, C(CH3)3), 2,08 (3H, s, -OCOCH3), 3,48 ja 3,99 (2H, ABq, J 16 Hz, SCH2), 4,6 (1H, d, J5Hz), 4,84 ja 5,19 (2H, ABq, J 14Hz), 4,91 (2H, AA'), 5,87 (1H, d, J 5Hz).

(b) t-butyyli-7 8-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino) -7ct-formamidokefalosporanaatti-la-oksidi t-butyyli-7 8-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaanisulfonyyliamino) kefalosporanaatti-la-oksidia (64 mg) dikloori-metaanissa (2 ml) käsiteltiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidil-la (72 mg) ja trietyyliamiinilla (10 mg). 10 minuutin kuluttua laimennettiin liuos etyyliasetaatilla, pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, vedellä, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidi-geelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (15 mg).

VTnav (CHC1,) 3480, 3200 br, 1805, 1730, 1700 sh, 1040 cm"1; 6(CDC13) 1,6 (9H, s, C(CH3)3), 2,13 (3H, s, 0C0CH3>, 3,47 ja 4,0 (2H, ABq, J 16Hz, S0CH2), 4,67 (2H, AA'), 4,5-5,1 (3H, m), 7,4 (1H, bs, vaihto D20) 8/07 (2H, s, 1H vaihto D20).

Pelkistettäessä tätä tuotetta siten kuin esimerkissä 13(c) (menetelmä 2) on kuvattu, saatiin t-butyyli-78-(2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliamino)-7a-formamidokefalosporanaattia.

32 81 354

Esimerkki 15 t-butyyli-7 g- (t-butoksikarbonyyliamino)-7 crformamidokefalospora- naatti__ t-butoksikarbonyyliatsidia (312 mg) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 ml) ja tähän lisättiin varovaisesti trifenyylifosfi.inia (573 mg) dikloorimetaanissa (10 ml). 10 minuutin kuluttua lisättiin t-butyyli-7-oksokefalosporanaattia (715 mg) (D. Hagiwara ym. J.C.S. Chem.Comm. 1982, 578) ja tämän jälkeen vielä t-butyy-li-7-oksokefalosporanaattia (82 mg) 2 h kuluttua. Kun oli kulunut vielä 2 tuntia, lisättiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (826 mg). 1 tunti tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin etyy liasetaatilla ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittua yhdistettä (650 mg). v (CHC1.J 3420, 1790, 1720 br cm-1; 6(CDC1.) ΓΠ9.Χ o j 1,47 (9H, s, C(CH3)3), 1,53 (9H, s, C(CH3)3), 2,05 (2H, s, 0C0CH3), 3,22 ja 3,5 (2H, ABq, J 17Hz, SCH2), 4,72 ja 5,06 (2H, ABq, J 14Hz, -CH20C0-), 5,15 (1H, s, 6-H), 5,91 (1H, hieman leventynyt s, vaihto D20,NH), 7,42 (bs, 1H, vaihto D20), : 8,21 (s, 1H, CHO).

Esimerkki 16 (a) Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri-fluorimetaanisulfonyyliamino)penisiHanaatti-lg-oksidi Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonvyli-N-trifluorimetaanisulfonyy liamino)penisillanaattia (613 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (10 ml) lämpötilassa -10°C ja tähän lisättiin peretikkahappoa (1,5 ml 5,24 %:sta liuosta etikka-hapossa). 16 tunnin kuluttua lämpötilassa 0°C haihdutettiin liuotin tyhjössä. Tolueenin lisäämisen ja haihduttamisen toistamisen jälkeen (kolmasti) käsiteltiin jäännöstä kromatogra-fisesti piidioksidigeelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (516 mg), v (CHCl,) 1810, 1755, 1425, _ ITlclX 0 1130 cm ; 6(CDCl3) 1,18 ja 1,68 (6H, 2s, (CH^C), 4,45 (1H, s, 3-H), 4,73 (1H, d, J 4,5Hz), 4,81 ja 4,97 (2H, ABq, J 12Hz), 5,21 (2H, AA'), 5,7 (1H, d, J 4,5Hz), 7,35 (5H, s, aromaattiset).

Il 33 81 354 (b) Bentsyyli-6 6-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-6a- formamidopenisillanaatti-la-oksidi_

Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaa-nisulfonyyliamino)penisillanaatti-la-oksidia (63 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (2 ml) lämpötilassa -10°C ja tähän lisättiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (40 mg) ja tämän jälkeen välittömästi trietyyliamiinia (10 mg). Lämpötilan annettiin nousta arvoon -5°C ja 40 minuutin kuluttua liuos kaadettiin etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografinen käsittely piidioksidin avulla aikaansai otsikossa mainitun yhdisteen (41 mg); (CHCl,) 3200 (leveä),

η m 3.X J

1800, 1740, 1700 cm ; 6(CDC13) 1,25 ja 1,48 (6H, 2s, (CH^C), 4,56 (1H, s, 3-H), 4,68 ja 4,89 (2H, ABq, Jl3Hz), 5,16 (1H, s), 5,2 (2H, AA') 7,2b (1H, s, vaihto D20) 7,33 (5H, s, aromaattiset), 8,03b (1H, s, vaihto D20), 8,17 (1H, s, CHO) .

Esimerkki 17 (a) Bentsyyli-6 3~(trif luorimetaanisulfonyyli) aminopenisillanaatti- lg-oksidi_

Bentsyyli-6 g-(trifluorimetaanisulfonyyli)aminopenisillanaattia (3,12 g) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (50 ml) lämpötilassa -10°C ja lisättiin peretikkahappoa (1 ml 52,4 %:sta liuosta etikkahapossa). Liuotin haihdutettiin 15 minuutin kuluttua. Tolueenin lisäämisen jälkeen ja kun haihduttaminen oli toistettu (kolmasti) käsiteltiin jäännöstä kromatografises-ti piioksidigeelillä, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (2,6 g); (CHCl,,) 3250, 1810, 1750, 1440, 1140 cm”1; 6(CDC13) 1,05 ja 1,64 (6H, 2s, (CH3)2C), 4,69 (1H, s, 3H), 4,98 (1H, d, J 4,5Hz) , 5,1 ja 5,28 (2H, ABq, Jl2Hz), 5,31 (1H, d, J 4,5Hz), 7,34 (5H, s, aromaattiset). Samea NH liian leveä todettavaksi.

(b) Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-tri-fluorimetaanisulfonyyliamino)penisillanaatti-16~oksidi Bentsyyli-6 B-(trifluorimetaanisulfonyyli)aminopenisillanaatti-Ιβ-oksidia (988 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin 34 81 354 (30 ml) lämpötilassa -10°C ja lisättiin trikloorietyylikloro-formaattia (844 mg) ja tämän jälkeen pyridiiniä (240 mg]. Lämpötila nostettiin arvoon 0°C ja 1 1/2 tunnin kuluttua reak-tioseos kaadettiin etyyliasetaatti/laimeaan kloorivetyhappoon. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,14 g); v__(CHCl.,) 1750, 1420, 1125, 1045 cm"1; 6(CDC1,)

HlclX J j 1,05 ja 1,6 (6H, 2s, (CH^C), 4,7 (1H, s, 3-H) , 4,88 (2H, AA'), 5,01 (1H, d, J5Hz) 5,13 ja 5,3 (2H, ABq, J12Hz), 5,52 (1H, s, J5Hz), 7,34 (5H, s, aromaattiset).

(c) Bentsyyli-6 £3-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-6ot- formamidopenisillanaatti-lB-oksidi__

Bentsyyli-6-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-trifluorimetaa-nisulfonyyliamino)penisillanaatti-18-oksidia (126 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (3 ml) lämpötilassa -10°C ja tähän lisättiin bis-(trimetyvlisilyyli)formamidia (80 mg) ja välittömästi tämän jälkeen trietyvliamiinia (20 mg). 20 min kuluttua lämpötilassa välillä -10°C/-5°C kaadettiin liuos etyyliasetaattiin ja pestiin laimealla kloorivetyhapolla ja tämän jälkeen suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (81 mg); v (CHC1.,) 3400, 1 IHclX j 3250, 1795, 1735 (leveä), 1700, 1050 cm ; 6(CDC13) 1,06 ja 1,6 (6H, 2s, (CH3)2C) 4,68 (1H, s, 3-H), 4,72 (2H, AA'), 5,2 (1H, s), 5,13 ja 5,32 (2H, ABq, J12Hz), 7,35 (5H, s, aromaattiset), 7,45b (1H, s, vaihto D20), 8,22 (1H, s, CHO). Yksi NH peittyi muiden huippujen johdosta.

Esimerkki 18 (a) t-butyyli-7 β-(N-pentafluorifenyylisulfonyyliamino)- kefalosporanaatti_ t-butyyli-7-aminokefalosporanaattia (371 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (4 ml) lämpötilassa -20°C ja sitten lisättiin pentafluorifenyylisulfonyylikloridia (305 mg) ja tämän jälkeen pyridiiniä (86 mg). 30 minuuttia tämän jälkeen jäähdytyskvlpy

II

35 81 354 poistettiin ja liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 21 h. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla ja elutoitaessa etyyliasetaatti-dikloorimetaaniseoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (332 mg), sp. 204-205°C (etyy-liasetaatti-heksaani); y (nujoli) 3100, 1810, 1730, 1700,

- ITlclX

1640, 1460, 1160, 980 cm"; 6(CDCl3) 1,48 (9H, s, C(Me)3) 2,03 (3H, s, 0C0CH3), 3,3 ja 3,57 (2H, ABq, J18Hz, S-CH2), 4,75 ja 5,09 (2H, ABq, J14Hz, CH20C0), 4,93 (1H, d, J5Hz), 5,4 (1H, hieman leventynyt, d, J5Hz, 7-H), 6,4b (1H, s, vaihto D20). Todettu: C 43,1; H 3,7; N 4,7; S 11,3 C2C)H19N207S2F5 Vastaa C 43,0; H 3,4; N 5,0; S 11,5 %.

(b) Butyyli-7 β-(N-pentafluorifenyylisulfonyyli-N-2,2,2-tri- kloorietoksikarbonyyliamino)kefalosporanaatti_ t-butyyli-73-(N-pentafluorifenyylisulfonyyliamino)kefalospora-naattia (246 mg) liuotettiin dikloorimetaaniin (10 ml) lämpötilassa -20°C ja tähän lisättiin trikloorietyylikloroformaattia (186 mg) ja sitten pyridiiniä (52 mg). Liuos laimennettiin di-kloorimetaanilla, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, sitten suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (320 mg) valkoisena kiinteänä aineena hankaa-misen jälkeen eetteriheksaanin kanssa; y (CHCl,) 1790, 1730

η ITlclX O

(leveä), 1735, 1500, 1160, 990 cm ; 6(CDC13) 1,53 (9H, s, (CH3)3), 2,04 (2H, s, 0C0CH3), 3,42 (2H, AA')/ 4,77 (2H, AA') 4,77 ja 5,05 (2H, ABq, Jl3Hz), 5,08 (1H, d, J5Hz), 5,96 (1H, d, J5Hz).

(c) t-butyyli-7 β-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a~ formamidokefalosporanaatti_ t-butyyli-7 β-(N-pentafluorifenyylisulfonyyli-N-2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliamino)kefalosporanaattia (63 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin lämpötilassa -10°C ja tähän lisättiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidia (37 mg) ja tämän jälkeen välittömästi trietyyliamiinia (15 mg). Jäähdytyskylpy poistet- 36 81 354 tiin ja liuoksen annettiin olla huoneen lämpötilassa 2 h.

Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin kromatogra-fisesti piioksidigeelin avulla, jolloin saatiin seos (12 mg), jossa oli otsikossa mainittua yhdistettä 15 % ja t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7 β-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a-formamido-kef-2-em-4-karboksylaattia (85 %).

Esimerkki 19 (a) t-butyyli-7β-(N-2,4-dinitrofenyylisulfonyyli)aminokefalo- sporanaatti__ t-butyyli-7-aminokefalosporanaattia (742 mg) liuotettuna kuivaan dikloorimetaaniin (15 ml) käsiteltiin lämpötilassa -10°C pyridiinillä (173 mg) ja 2,4-dinitrofenyylisulfonyylikloridilla (588 mg). Jäähdytyskylpy poistettiin. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 h, se kaadettiin sitten etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapolla, suolaliuoksella, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, suolaliuoksella (kahdesti), kuivattiin ja haihdutettiin. Käsiteltäessä jäännöstä kromatografisesti piioksidigeelin avulla ja elutoitaessa etyyliasetaattidikloorimetaaniseoksilla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (588 mg); v (nujoli) 3225, 3090, ITlclX i 1795, 1730, 1710, 1738, 1535, 1450, 1365, 1170 cm ; 5 (CDC13 + /CD3_72SO) 1,49 (9H, s, (CH^C), 2,02 (3H, s, 0C0CH3) , 3,12 ja 3,48 (2H, ABq, J 18 Hz), 4,72 ja 5,03 (2H, ABc;, J 13 Hz), 4,96 (1H, d, J 4,5 Hz) 5,38 (1H, d, J 4,5 Hz), 8,4-8,65 (3H, m, aromaattiset). SO2NH erittäin leveä eikä selvästi näkyvissä.

(b) t-butyyli-7 3-(N-2,4-dinitrofenyylisulfonyyli-N-2,2,2- trikloorietoksikarbonyyliamino)kefalosporanaatti__ t-butyyli-7 β-(N-2,4-dinitrofenyylisulfonyyliamino)kefalospora-naattia (279 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (10 ml) lämpötilassa -5°C käsiteltiin trikloorietyylikloroformaatilla (211 mg) ja pyridiinillä (44 mg). Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, tämän jälkeen suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste.

Il 37 81 354 (CHCl,) 1790, 1738, 1730, 1545, 1345, 1170, 1150 cm"1; 6(CDC13) 1,55 (9H, s, (CH^C), 2,09 (3H, s, 0C0CH3), 3,40 ja 3,57 (2H, ABq, J 17,9 Hz), 4,72 ja 4,81 (2H, ABq, J 11,8 Hz), 4,80 ja 4,99 (2H, ABq, J 13Hz), 5,2 (1H, d, J 5,1 Hz), 5,99 (1H, d, J 5,1 Hz) 8,59-8,76 (3H, m, aromaattiset).

(c) t-butyyli-7 3-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7 :x- formamidokefalosporanaatti_ t-butyyli-7 β-(N-2,4-dinitrofenyylisulfonyyli-N-2,2,2-trikloori-etoksikarbonyyliamino)kefalosporanaattia (122 mg) kuivassa dikloorimetaanissa (3 ml) lämpötilassa -10°C käsiteltiin bis-trimetyylisilyyliformamidilla (96 mg) ja trietyyliamiinilla (25 mg). Jäähdytyskylpy poistettiin ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 i h, Sitten lisättiin etyyliasetaattia ja liuos pestiin laimealla kloorivetyhapolla, tämän jälkeen suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin seos (37 mg), jossa oli otsikossa mainittua yhdistettä (40 %) ja t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7 β-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-amino)-7a-formamido-kef-2-em-4-karboksylaattia (60 %).

Esimerkki 20

Bentsyyli-6a-formamido-6 β-(fenyyliasetamido)penisillanaatti (a) Liuosta, jossa oli bentsyyli-6a-metyylisulfinyyli-6β-(fenyyliasetamido) -penisillanaattia (52 mg; 0,107 mmoolia) kuivassa dikloorimetaanissa (5 ml), ja bis-(trimetyylisilyyli)-formamidia (40,4 mg; 0,214 mmoolia), käsiteltiin trietyyliamiinilla (11,9 mg; 0,118 mmoolia; 16,4 ^ul) 19 h huoneen lämpötilassa. Seos laimennettiin sitten dikloorimetaanilla (15 ml) ja pestiin peräkkäin laimealla kloorivetyhapon vesiliuoksella, laimealla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Liuos kuivattiin sitten (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (24 mg; 48 %) (katso UK-patenttihakemusta GB2107307A).

(b) Liuosta, jossa oli bentsyyli-6a-metyylisulfinyyli-6β-(fenyyliasetamido) penisillanaattia (70 mg; 0,144 mmoolia) kuivassa 38 81 354 tetrahydrofuraanissa (10 ml), ja bis-(trimetyylisilyyliI -formamidia (54,4 mg; 0,288 mmoolia) kuumennettiin palau~us-jäähdyttäen 3,5 h ja sen annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 18 h. Liuotin haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml). Liuos pestiin peräkkäin 2N-kloorivetyhapolla (15 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (10 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Täten saatua keltaista, kumimaista ainetta käsiteltiin kromatografisesta piioksidigeelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (61 mg; 91 %).

Esimerkki 21

Bentsyyli-6a-formamido-6 g-(fenyyliasetamido)penisillanaatti- lg-oksidi__

Liuosta, jossa oli bentsyyli-6a-metyylisulfinyyli-6p-(fenyyli-asetamido)penisillanaatti-1β-oksidia (80 mg; 0,159 mmoclia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (5 ml), ja bis-(trimetyylisilyyli)-formamidia (120 mg; 0,635 mmoolia) kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 h ja sen annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 18 h. Liuotin haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (15 ml). Liuos pestiin peräkkäin 2N-kloorivetyhapolla (10 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (30 mg; 39 %), v (CHC10) 3250, ^ IUclX o 2930, 1795, 1745 ja 1680 cm ; 6(CDC13) 1,01 ja 1,56 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,72 (1H, s), 5,08 (1H, s), 5,24 (2H, ABq, J 12 Hz), 7,26 (5H, s), 7,37 (5H, s), 7,78 (1H, brs), 7,90 br (1H, s) ja 7,99 ja 8,33 (yhdessä 1H kukin s), (Ö20:n lisäys aiheutti arvoissa 7,78 ja 7,90 olevien signaalien häviämisen).

Esimerkki 22

Bentsyyli-6a-formamido-6 g-/D-2-fenyyli-2-(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyyliamino)asetamido/penisillanaatti

Bentsyyli-6a-metyylitio-6 6-/D-2-fenyyli-2-(2,2,2-trikloorietok-sikarbonyyliamino)asetamido/penisillanaattia (3,30 g; 5 mmoolia)

II

39 81 354 ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)formamidia (2,2 ml; 10 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml) käsiteltiin hopea-asetaatilla (0,840 g; 5 mmoolia) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa ^ h. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä ja suodatettiin sitten "celiten" lävitse. Suodoksen molemmat faasit erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella ennen kuivaamista magnesiumsulfaatin avulla. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raaka-tuote valkoisena vaahtona (3,23 g). Tätä käsiteltiin kromatografisesta piioksidigeelin 60 avulla (<230 mesh ASTM) (120 g) ja elutoitiin 2:1 heksaani/etyyliasetaatilla aina 1:1 heksaani/ etyyliasetaattiin saakka, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena vaahtona (1,70 g; 2,6 mmoolia; saanto 52 %); (CH-Cl-) 3500 sh, 3410, 3300, 1790, 1745, 1695, 1495, 1205 cm-1; δ (CDC13) 0,98 ja 1,28 (6H, 2s, CfCH^), 4,38 (1H, s, 3-H), 4,57, 4,73 (2H, ABq, Jl3Hz, CH2CCl3), 5,13 (2H, s, CH2Ph, 5,45-5,72 (2H, m, NHCHCO, 5-H), 6,82 (1H, d, J 7Hz, NHCH), 7,10-7,62 (10H, m, aromaattiset), 7,88 (1H, s, NH), 8,09 (1H, s, NHCHO), ja 8,55 (1H, s, NH). (Todettu: MH+, 657. C27H27CI3N4O7S, vastaa M, 656).

Esimerkki 23

Bentsyyli-6 8-/D-2-/4-n-butyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli) -karbonyyliamino/-2-fenyyliasetamido/-6ct-formamidopenisillanaatti Bentsyyli-6 8-_/D-2-/_ (4-n-butyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli) -karbonyyli-amino7-2-fenyyliasetamido7-6a-(metyylitio)penisilla-naattia (400 mg; 0,59 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml) käsiteltiin huoneen lämpötilassa elohopea-asetaatilla (187 mg; 0,59 mmoolia) ja sitten Ν,Ν-bis-(trimetyylisilyyli)formamidilla (218 mg; 1,2 mmoolia). Sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa i h, laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml) ja suodatettiin "Dicaliten” lävitse. Suodos pestiin vedellä (25 ml) kyllästetyllä suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista vaahtoa. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin 60 (<230 mesh ASTM) avulla ja elutoitaessa 50 %:sella etyyliasetaatilla sykloheksaanissa saatiin otsikossa 40 81 354 mainittu yhdiste (76 mg; saanto 19 %) valkoisena vaahtona,, vmax <tetrahydrofuraani> 1785, 1740 ja 1693 cm ^; >/CD3)2C0/ 0,92 ja 1,16 (6H, 2s, 2-C(CH3)2), 0,93 (3H, t, J8Hz, (CH^CH^, l, 24-1,45 ja 1,52-1,69 (4H, 2m, NCH2(CH2)2CH3), 3,40-3,53, 3,62-3,74 ja 3,95-4,08 (6H, 3m, N(CH2)2NCH2), 4,39 (1H, s, 3-H), 5,12-5,28 (2H, m, CH2Ph), 5,58 (1H, s, 5-H), 5,62-5,73 (1H, m, CHCO), 7,25-7,63 (10H, 2m, aromaattiset), 8,18 (1H, d, J2Hz, CHO), 8,23 (1H, brs, NHCHO), 8,77 (1H, brs, CONH), 10,04 (1H, d, J7HZ, NHCHCO).

Esimerkki 24 (a) Bent syy li-6 8-/D-2-/J4-etyyli-2 , 3-dioksopiperatsin-l-yy li) - karbonvyliamino/-2-_/4’- (bentsyylioksikarbonvylioksi) fenvvliJ-asetamido/-6a-formamidopenisillanaatti

Liuosta, jossa oli bentsyy li-6 β-/ρ-2-_/(4-etyy li-2,3-dioksopiperat-sin-l-yyli)karbonyyliamino/-2-/4-bentsyylioksikarbonvylioksi)-fenyyli/asetamido/-6a-(metyylitio)penisillanaattia (2,01 g; 2,5 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyvli)formamidia (0,95 g; 5 mmoolia) N,N-iimetyyliformamidissa (30 ml) argon-kehäss.i, käsiteltiin elohopea-asetaatin (0,80 g; 2,5 mmoolia) liuoksella N,N-dimetyyliformamidissa 10 minuuttia. Saatua liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 h ennen sen kaatamista etyyliasetaattiin (150 ml), ja se pestiin vedellä (5 x 100 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin vaaleankeltaista lasimaista massaa. Tämä puhdistettiin kromatografi-sesti piidioksidigeelin 60 avulla ja elutoitiin etyyliasetaatilla aina 5 %:een etanoli/etyyliasetaattiin saakka, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,17 g; 59 %). v (CH_C1_) 3275, 1790, 1770, 1750, 1725, 1715, 1695, 1682 sh, 1500, 1210 cm-1; 5 /7cD3)2CO/ 0,97 ja 1,18 (6H, 2s, gem-dimetyylit), 1,17 (3H, t, J7Hz, CH2CH3), 3,48 (2H, q, J7Hz, CH2CH3), 3,65 (2H, m, piperatsiini CH2), 4,00 (2H, m, piperatsiini CH2), 4,39 (1H, s, 3-H), 5,18 (2H, s, esteri CH2), 5,26 (2H, s, karbonaatti CH2) 5,58 (1H, s, 5-H), 5,73 (1H, d, J7Hz, luhistuu juovaksi D20-vaihdon jälkeen, α-protoni) 7,10-7,70 (14H, m, aromaattiset) 8,16 (1H, s, NHCHO), 8,23 (1H, s, vaihdettavissa D20:n

II

4i 81354 kanssa, NHCHO), 8,88 (1H, d, vaihdettavissa D20:n kanssa, 6β-amido-protoni) ja 10,05 (1H, s, J7Hz, vaihdettavissa D20:n kanssa, α-amido-protoni).

(b) 6 6-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbonyyli- amino7~2-(4-hydroksifenyyli)asetamido/-6a-formamidopenisil- laanihappo, natriumsuola_

Liuos, jossa oli bentsyyli-6 8-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli )karbonyyliamino/-2-/4-(bentsyylioksikarbonyylioksi)-fenyyli/asetamido/-6a-formamidopenisillanaattia (0,50 g; 0,625 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (15 ml), lisättiin suspensioon, jossa oli 10 %:sta hiilellä olevaa palladiumia (0,50 g) etanolissa (15 ml) ja vedessä (1 ml) $ tunnin pituisen esihydrauksen jälkeen. Seosta hydrattiin sitten 45 minuuttia ja katalyytti suodatettiin ja pestiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella. Suodos pestiin sitten etyyliasetaatilla, kyllästettiin natrium-kloridilla ja hapotettiin pH-arvoon 1,5 ennen tuotteen uuttamista tetrahydrofuraani/etyyliasetaattiin (50:50). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vapaata happoa valkoisena kiinteänä aineena (0,25 g). Tämä suspendoitiin veteen ja pH säädettiin varovaisesti arvosta 2,0 arvoon 7,0 lisäämällä laimeata natriumbikarbonaattiliuosta. Saatu liuos suodatettiin ja jäädytyskuivattiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu penisilliini (256 mg; 69 %). Hplc-analyysissä oli yksi pääasiallinen huippu, ν' _ (KBr) 1770, 1710, 1685, 1670, 1610, 1510 cm-1; 6(D20) 0,95 ja 1,33 (6H, 2s, gem-dimetyylit), 1,21 (3H, t, J7Hz CH^H^) 3,50 (2H, q, J7Hz, CF^CH^), 3,65 (2H, m, piperatsiini CH2), 3,98 (2H, m, piperatsiini CH^) 4,16 (1H, s, 3-H) 5,37 (1H, s, 5-H) 5,59 (1H, s, α-protoni), 6,86 ja 7,35 (4H, AA'BB', J9Hz, aromaattiset) ja 8,00 (1H, s, NHCHO).

MIC-arvo P.mirabilis 889 määräyksen avulla on 0,1 ^ug/ml.

Esimerkki 25

Bentsyyli-6 β-(fenoksiasetamido)-6g-formamidopenisillanaatti Bentsyyli-66-(fenoksiasetamido)-6a-(metyylitio)penisillanaattia (0,49 g; 1 mmoolia) liuotettiin kuivaan dimetyyliformamidiin 42 81 354 (8 ml) ja jäähdytettiin lämpötilaan -40°C argon-kehässä samalla sekoittaen. Sitten lisättiin hopea (I)asetaattia (0,25 g; 1,5 mmoolia) ja tämän jälkeen N-hydroksimeripihkahappoimidiä (0,17 g; 1,5 mmoolia). Sekoittamista jatkettiin samalla kun seos lämpe-ni huoneen lämpötilaan. 1,5 h kuluttua seos jaettiin etyyliasetaatin (40 ml) ja veden (40 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin edelleen vedellä (4 x 40 ml), sitten suolaliuoksella, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaahtoa.

Ilman enempää puhdistamista liuotettiin tämä materiaali kuivaan tetrahydrofuraaniin (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan O C ja sekoitettiin argon-kehässä. Sitten lisättiin bis(trimetyyli-silyyli)formamidia (0,48 ml; 2,5 mmoolia) ja tämän jälkeen nopeasti trietyyliamiinia (0,28 ml; 2 mmoolia). Saadun liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja 1 h kuluttua se jaettiin etyyliasetaatin (20 ml) ja 0,5 M kloorivetyhapon (2 x 20 ml) kesken. Orgaaninen liuos pestiin edelleen kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (2 x 20 ml), vedellä ja suolaliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Haihdutettaessa saatiin raakatuotetta (0,47 g), jota käsiteltiin kromatografisesti piidioksidigeelin avulla (230-400 mesh; 50 g) ja elutoitiin 5 %:sella metanolilla kloroformissa. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 6a-formamidopenisilliinia (0,38 g; 78 %) R^0,4 10 %:ssa metanoli-kloroformissa; υ (KBr), 1787, 1744, 1688, 1599,

^ ITlclX

1589 ja 1492 cm ; δ (CDC13) 1,35, 1,37 (6H, 2s, 2-CH3:ä), 4,51 (1H, s, 3-H) , 4,52 (2H, s, OCH^O) , 5,19 (2H, ABq, ArCI^O) 5,73 (1H, s, 5-H), 6,9-7,1 (3H, m, ArH), 7,2-7,5 (8H, n, ArH+NH), 8,01 (1H, br, s, D^O vaihto, NHCHO) 8,21 (1H, v kaventunut, s D20 vaihdolla, NHCHO).

Esimerkki 26

Bentsyyli-6 3-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)karbo-nyyliamino/-2-fenyyliasetamido/-6a-formamidopenisillanaatti

Bentsyyli-63-/D-2-/(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)-karbonyyliamino/-2-fenyyliasetamido/-6a-(metyylitio)penisilla-

II

43 81 354 naattia (1,63 g; 2,5 mmoolia) liuotettiin kuivaan dimetyyli-formamidiin (40 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-kehässä. Sitten lisättiin yhdessä erässä elohopea(II)-asetaattia (0,80 g; 2,5 mmoolia) ja tämän jälkeen nopeasti bis(trimetyylisilyyli)formamidia (0,95 ml; 5 mmoolia). 1 h kuluttua jaettiin reaktioseos, jossa ei esiintynyt lähtöainetta t.l.ctn avulla määrättynä, etyyliasetaatin (150 ml) ja veden (100 ml) kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin edelleen vedellä (4 x 100 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Haihdutettaessa saatiin raakatuotetta (1,48 g), jota käsiteltiin kromatografises-ti piioksidigeelin avulla (230-400 mesh; 148 g) ja elutoitiin 2,5 %:sella metanolilla kloroformissa. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu 6a-formamidopenisilliini (0,95 g; 59 %); Rf 0,31 10 %:sessa metanoli-kloroformissa; v (KBr) 1785, 1740 sh, 1715, 1685 ja 1500 cm

ItlcLX

5/TCD3)2c2/ i'13' 1/23, (6H, 2s, 2-CH3:ä), 1,13 (3H, t, NCH2CH3) , 3,3-3,75 (4H, m, 2 NCH2:ä) 3,97 (2H, m, NCH2), 4,33 (1H, s, 3-H), 5,13 (2H, s, ArCH 0), 5,20 (1H, s, 5-H), 5,57 (1H, d, CHN), 7,1-7,6 (10H, m, ArH), 8,12 (1H, s, NHCHO). NH-signaalit olivat jo huomattavasti leventyneet vaihdon johdosta liuotin-H20:n kanssa. D20-vaihdon jälkeen 65,57 signaali muodostui juovaksi ja 68,12 signaali terävöityi.

Esimerkki 27 (a) Bentsyyli-6β-(nonafluoributaanisulfonyyliamino)penisilla- naatti_

Bentsyyli-6-aminopenisillanaattia /esim. bentsyyli-6-aminopeni-sillanaattia, p-tolueenisulfonihapposuolaa (466 mg; 0,97 mmoolia// liuotettiin vedettömään MDC:hen (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -60°C argon-kehässä ja lisättiin trietyyliamiinia (109 mg; 1,06 mmoolia) ja tämän jälkeen nonafluoributaanisulfo-nihappoanhydridiä (624 mg; 1,06 mmoolia). Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 0°C 1 tunnin kuluessa, se laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin laimealla kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa jäännöksen kromatografinen 44 81 354 käsittely saatiin kaksi tuotetta, bentsyyli-66-(N,N-bis-nonafluoributaanisulfonyyliamino)penisillanaatti (54 mg? 6 %). Vmax (chc13) !795, 1750, 1390, 1140 cm-1; δ ppm (CDC13) 1,44 (3H, s), 1,63 (3H, s), 4,52 (1H, s), 5,20 (2H, s), 5,26 (1H, d, J 4,2Hz), 5,58 (lH, d, J 4,2Hz), 7,37 (5H, s) ja otsikon yhdiste (130 mg; 23 %) v (CHC1.J 3345, 1795, 1745, L390, _ η IUciX j 1140 cm ; δppm (CDC13) 1,44 (3H, s), 1,63 (3H, s), 4,52 (lH, s), 5,20 (2H, s), 5,26 (1H, d, J 4,2Hz), 5,58 (lH, d, J 4,2Hz), 7,38 (5H, s) . Todettu: M+, 588,0441, C]_9H17N2°5S2F9 vastaa M 588,0436).

(b) Bentsyyli-6 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-nona- fluoributaanisulfonyyli-amino)penisillanaatti___

Bentsyyli-6 6-(nonafluoributaanisulfonyyliamino)penisillanaattia (169 mg; 0,287 mmoolia) liuotettiin kuivaan MDCrhen (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan 0°C ja sitten lisättiin peräkkäin trikloorietyylikloroformaattia (121 mg; 0,594 mmoolia), tri-etyyliamiinia (44 mg; 0,43 mmoolia) ja 2-N,N-dimetyyliamino-pyridiiniä (3,5 mg; 0,029 mmoolia). Reaktioseos poistettiin jäähdytyskylvyltä, sekoitettiin 2 h ja kaadettiin etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestiin laimealla kloorivetyhapolla, laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu tuote (121 mg; 55 %) v (CHC1J 1798, 1780, 1740, • · · 1 IUciX ό 1350, 1140 cm ; öppm (CDC13) inter alia 1,43 (3H, s), 1,69 (3H, s), 4,57 (1H, s), 4,85 ja 4,95 (2H, ABq, J 11,7Hz), 5,19 (2H, AA'), 5,54 (2H, s), 7,38 (5H, s).

(c) Bentsyyli-6a-formamido-6 β- (2,2,2-trikloorietoksikc.rbonyyli- amino)penisillanaatti___

Bentsyyli-6 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-nonafluoributaanisulfonyyli-amino) penisillanaattia (100 mg; 0,13 mmoolia) liuotettiin kuivaan MDCrhen (3 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -5°C ja käsiteltiin peräkkäin bis-(trimetyylisilyyli)formamidil-la (56 ^ul; 0,26 mmoolia) ja trietyyliamiinilla (27 ^ul; 0,20 mmoolia). Jäähdytyskylvyn poistamisen jälkeen annettiin

II

45 81354 reaktioseoksen lämmetä huoneen lämpötilaan 2 h kuluessa. Reak-tioseos kaadettiin sitten etyyliasetaattiin, pestiin erittäin laimealla kloorivetyhapolla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (47 mg; 68 %), joka oli identtistä autenttisen näytteen kanssa.

Esimerkki 28 (a) t-butyyli-7 β-(nonafluoributaanisulfonyyliamino)kefalospora- naatti_ t-butyyli-7-amino-kefalosporanaattia (328 mg; 1,0 mmoolia) liuotettiin kuivaan MDC:hen (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -60°C argon-kehässä ja lisättiin trietyyliamiinia (109 mg; 1,1 mmoolia) ja tämän jälkeen nonafluoributaanisulfonihappoanhydridiä (624 mg; 1,1 mmoolia). Reaktioseoksen annettiin lämmetä lämpötilaan 0°C 1 h kuluessa, se kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin laimealla kloorivetyhapolla, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu tuote (351 mg; 58 %) v

η ITläX

(nujoli) 1815, 1738, 1695, 1645, 1350,1145 cm" ; 6ppm (CDC13) 1,53 (9H, s), 2,09 (3H, s), 3,44 ja 3,59 (2H, ABq, J 18,5Hz), 4,82 ja 5,16 (2H, ABq, 13,5Hz), 4,97 (1H, d, J 4,9Hz), 5,41 (1H, d, J 4,9Hz).

(b) t-butyyli-7 β-/Ν-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-nona- fluoributaanisulfonyyliamino/kefalosporanaatti_ t-butyyli-7 β-(nonafluoributaanisulfonyyliamino)kefalosporanaat-tia (200 mg; 0,33 mmoolia) liuotettiin kuivaan MDC:hen (5 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja lisättiin trikloorietyyli-kloroformaattia (140 mg; 0,66 mmoolia) ja tämän jälkeen pyri-diiniä (35 mg; 0,36 mmoolia). Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatti-laimeaan kloorivetyhappoon. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (222 mg; 86 %). v (nujoli)

* JTlclX

46 81 354 1790, 1745, 1710, 1615 cm"1; δ ppm (CDCl3) 1,55 (9H, s), 2,09 (3H, s), 3,47 (2H, AA’), 4,85 ja 5,12 (2H, ABq, J 13,5Hz)/ 4,85 ja 4,97 (2H, ABq, J 11,7Hz), 5,06 (1H, d, J 4,82), 5,65 (1H, d, J 4,8Hz).

(c) t-butyyli-7a-formamido-7 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbo- nyyliamino)kefalosporanaatti______ t-butyyli-7 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-nonaf Luori-butaanisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (100 mg; 0,127 mmoo-lia) liuotettiin kuivaan MDC: hen (2 ml), jäähdytettiin lämpötilaan -10°C ja lisättiin bis-tri(metyylisilyyli)formamidia (26 mg; 0,5 mmoolia) ja tämän jälkeen trietyyliamiinia (14 mg; 0,139 mmoolia). Jäähdytvskylpy poistettiin ja reaktioseos sai lämmetä huoneen lämpötilaan 1 h 45 min kuluessa. Reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin, pestiin laimealla kloorivetyhapol-la ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (47 mg; 68 %), joka sisälsi 20 % t-butyyli-3-asetoksimetyyli-7a-formamido-7β-(N-2,2,2-tri-kloorietoksikarbonyyliamino)-kef-2-em-4-karboksylaattia.

Esimerkki 29 (a) t-butyyli-7 B-(N-4-nitrofenyylisulfonyyliamino)kefalosporanaatti__ t-butyyli-7-aminokefalosporanaattia (1,48 g) käsiteltiin 4-nitro-fenyylisulfonyylikloridilla käyttäen esimerkissä 18(a) kuvattua menetelmää. Otsikossa mainittu yhdiste (1,6 g) oli kiteinen kiinteä aine, sp. 217-219°C (hajoaa). v (nujoli) 1795, 1740, 1700, 1630, 1514, 1470, 1350, 1160 cm-1; 6(1:1, CDC13:ICD3)2S0) 1,45 (9H, s), 1,99 (3H, s), 3,26 ja 3,53 (2H, ABq, J l&Hz), 4,67 ja 4,96 (2H, ABq, J 14Hz), 4,93 (1H, d, J 5Hz), 5,33 (1H, dd, J 5Hz ja 10Hz), 8,13 ja 8,37 (4H, ABq, J 9Hz).

(b) t-butyyli-7 β- (N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N--4- nitrofenyylisulfonyyliamino)kefalosporanaatti__ t-butyyli-7 β-(N-4-nitrofenyylisulfonyyliamino)kefalosporanaatti (513 mg) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi (640 mg)

II

47 81 354 esimerkissä 18(b) kuvatulla tavalla; sp. 136-137°C, v (CHC1-.) ^ ί max 3 1790, 1742 (leveä), 1535, 1170 cm ; δ (CDCl^ 1,54 (9H, s), 2,05 (3H, s), 3,47 (2H, AA'), 4,72 (2H, s), 4,78 ja 5,08 (2H, ABq, J 13Hz), 5,1 (1H, d, J 5Hz), 5,88 (lH, d, J 5Hz), 8,34 (4H, AA'), (Todettu: C 40,3; H 3,6; N 6,2; S 9,1; Cl 15,5. C23H24N3°llS2Cl3 vastaa C 40»1/· H 3,5; N 6,1; S 9,3; Cl 15,5 %).

(c) t-butyyli-7 ¢-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a- formamido-kefalosporanaatti__ t-butyyli-7 S-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-4-nitro-fenyylisulfonyyliamino)kefalosporanaattia (138 mg) liuotettiin kuivaan dikloorimetaaniin (3 ml) lämpötilassa 0°C ja lisättiin bis-tri(metyylisilyyli)formamidia (160 mg) ja tämän jälkeen trietyyliamiinia (20 mg). Jäähdytyskylpy poistettiin. 7 h kuluttua reaktioseosta käsiteltiin ja se kromatografoitiin esimerkissä 18(c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin tuote (11 mg), jonka muodosti otsikossa mainittu yhdiste (40 %) ja t-butyyli- 3-asetoksimetyyli-7 ¢-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-7a-formamido-kef-2-em-4-karboksylaatti (60 %).

Esimerkki 30 (a) Bentsyyli-6 ¢-(2,4,5-trikloorifenyylisulfonyyliamino)- penisillanaatti_

Bentsyyli-6-aminopenisillanaatti (valmistettu bentsyyli-6-amino-penisillanaatista, p-tolueenisulfonihapposuola /2,39 c[/) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi (1,78 g) esimerkissä 18(a) kuvatulla tavalla: v (CHCl,) 1790, 1740, 1360, 1175 cm ro 3.x j 6(CDC13), 1,39 (3H, s), 1,58 (3H, s), 4,41 (1H, s), 5,08 (lH, dd, J 4 ja 10Hz), 5,15 (2H, s), 5,48 (lH, d, J 4Hz), 5,93 (1H, d, J 10Hz), vaihto D2°), 7,34 (5H, s), 7,63 (lH, s), 8,15 (1H, s).

(b) Bentsyyli-6¢-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-2,4,5- trikloorifenyylisulfonyyliamino)penisillanaatti_

Bentsyyli-6 ¢-(2,4,5-trikloorifenyylisulfonyyliamino)penisillanaatti (1,099 g) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi 48 81 354 (1,363 g) esimerkissä 18(b) kuvatulla tavalla; v (nuioli) 1805, 1790, 1745, 1380, 1160 cm ; δ(CDCl3) 1,43 (3H, s), 1,67 (3H, s), 4,55 (1H, s), 4,62 ja 4,81 (2H, ABq, J 12Hz), 5,19 (2H, s), 5,58 (1H, d, J 4Hz), 5,92 (1H, d, J 4Hz) 7,35 (5H, s), 7,63 (1H, s), 8,32 (1H, s).

(c) Bentsyyli-6 a-formamido-6 g-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli- amino)penisillanaatti__

Bentsyyli-6 g-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyvli-N-2,4,5-tri-kloorifenyylisulfonyyliamino)penisillanaattia (182 mg) käsiteltiin bis-(trimetyylisilyyli)formamidilla (190 mg) ja trietyyli-amiinilla (38 mg). Seistyään 7 i h huoneen lämpötilassa käsiteltiin liuosta esimerkissä 18(c) kuvatulla tavalla. Kromatografisen käsittelyn jälkeen piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (21 mg), joka oli identtistä autenttisen tuotteen kanssa.

Esimerkki 31 (a) Bentsyyli-6 g-(p-tolueenisulfonyyliamino)penisillanaatti Bentsyyli-6-aminopenisillanaatin p-tolueenisulfonihappcsuolaa (2,39 g) suspendoitiin dikloorimetääniin (25 ml) lämpötilassa -20°C ja lisättiin trietyyliamiinia (1,11 g) ja tämän jälkeen p-tolueenisulfonyylikloridia (1,05 g). Liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. 70 h kuluttua reaktioseos kaadettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin peräkkäin laimealla kloori-vetyhapolla, suolaliuoksella, vesipitoisella natriumbikarbonaatti liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Suoritettaessa kromatografinen käsittely piidioksidigeelin avulla saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,25 g); v

IflclX

(CDC13), 1790, 1740, 1350, 1160 cm"1; 6 (CDCl3) 1,32 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,38 (1H, s) 5,02 (1H, dd, J 4 ja 11Hz), 5,29 (1H, d, J 4Hz) 5,48 (1H, d, J 11Hz), 7,25 (2H, d, J 8Hz) 73, (5H, s) 7,72 (2H, d, J 8Hz).

(b) Bentsyyli-6β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-p-tolueenisulfonvyliamino)penisillanaatti__

Bentsyyli-6g-(p-tolueenisulfonyyliamino)penisillanaatti (920 mg) muutettiin otsikossa mainituksi yhdisteeksi (1,0 g) esimerkissä

II

49 81354 18(b) kuvatulla menetelmällä; v_ (CDCl ) 1790, 1745, 1380, m 3.x j 1160 cm" ; 6(CDC13), 1,31 (3H, s), 1,64 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,52 (1H, s), 4,62 ja 4,78 (2H, ABq, J 12Hz) 5,16 (2H, s), 5,55 (1H, d, J 4Hz), 5,66 (1H, d, J 4Hz), 7,25 (2H, d, J 8Hz), 7,89 (2H, d, J 8Hz).

(c) Bentsyyli-6 β-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-o-tolueenisulfonyyliamlno)penisillanaatti-l-g-oksidi

Bentsyyli-6 3-(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli-N-p-tolueeni-sulfonyyliamino) penisillanaattia (318 mg) liuotettiin dikloori-metaaniin (5 ml) lämpötilassa -10°C ja lisättiin peretikkahap-poa (0,8 ml; 2,54 %:sta paino/tilavuus liuosta etikkahapossa). Lämpötila nostettiin arvoon +10°C ja 3 h kuluttua liuos haihdutettiin kuiviin. Lisättiin tolueenia ja käsittely toistettiin kolmasti. Jäännöstä käsiteltiin kromatografisesti piidioksidi-geelin avulla, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (221 mg); v (CHCl,) 1805, 1745 (leveä), 1385, 1170, 1060 (leveä) cm-1; 6(CDCl3), 1,28 (3H, s), 1,65 (3H, s), 2,40 (3H, s) 4,44 (1H, s), 4,68 (2H, s), 4,77 (1H, d, J4Hz) 5,22 (2H, AA'), 6,00 (1H, d, J 4Hz) 7,3 (2H, d, J 8,5Hz), 7,88 (2H, d, J 8,5Hz).

(d) Bentsyyli-63 -(2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino)-6a- formamidopenisillanaatti-l-a-oksidi_

Bentsyyli-66 -(N-2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliamino-N-p-toluee-nisulfonvyliamino)penisillanaatti-1-α-oksidia (65 mg) liuotettiin dikloorimetaaniin (3 ml) ja lisättiin bis-(trimetyylisi-lyyli)formamidia (76 mg) ja tämän jälkeen trietyyliamiinia (10 mg). 20 minuutin kuluttua liuosta käsiteltiin esimerkissä 18(c) kuvatulla tavalla. Kromatografisen käsittelyn avulla piioksidigeeliä käyttäen saatiin otsikossa mainittu yhdiste (22 mg), joka oli identtistä autenttisen näytteen kanssa.

Esimerkki 32

Bentsyyli-6a-formamido-63-/D-2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyli-amino)-2-fenyyliasetamido/penisillanaatti

Hopea-asetaattia (0,867 g; 5,2 mmoolia) lisättiin yhdessä erässä liuokseen, jossa oli bentsyyli-6a-metyylitio-6B-/C>-2-(4-nitro- 50 81 354 bentsyylioksikarbonyyliamino) -2-fenyyliasetamido/penisi.‘.la-naattia (3,46 g; 5,2 mmoolia) ja Ν,Ν-bis(trimetyylisilyyli)-formamidia (1,98 g; 10,4 mmoolia) N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa i h. Se laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (noin 100 ml), suodatettiin "celite"-kerroksen lävitse ja suodos pestiin vedellä (5 x 30 ml). Kun oli pesty suolaliuoksella (30 ml) kuivattiin orgaaninen liuos magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutettiin sitten kuiviin, jolloin saatiin raaka tuote.

Tätä käsiteltiin kromatografisesti piioksidigeelin 60 (<230 mesh ASTM) avulla ja elutoitiin heksaani/etyyliasetaatilla 1:1 aina arvoon 1:2 saakka, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste (1,79 g; 52 %); v (CHC1-) 1785, 1740, 1690, 1605 cm'1? 0(CDC13) 0,93 ja 1,17 (6H, 2s, 2-CH3s), 4,41 (1H, s, 3-H), 5,16 (4H, s, ArCH2), 5,64 (2H, m, -CHNHCO ja 5-H), 6,89 (1H, s, NH), 7,39 (12H, m, aromaattiset protonit), 8,14 (3H, m, aromaattiset protonit ja CHO) ja 8,85 (1H, m, NH).

Il

Claims (9)

1. C02h RVv/ R15>\N-"^0 Rl4 54 81354 tai sen farmaseuttisesti sopiva suola tai in vivo hydrolysoituva esteri, jossa kaavassa Y tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R® tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 7 ja R^ on vety, C^g-alkyyli, substituoitu alkyyli, aryyli tai aralkyyli, ja R1^ ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, C^_g-alkyyli, substituoitu alkyyli, halogeeni, amino, hydroksi tai C^.g-alkoksi, tai R1^ ja R1^ muodostavat 5- tai 6-jäsenisen karbosyklisen tai heterosyklisen renkaan jäännöksen.

1. Menetelmä formamidosubstituoidun β-laktaami-antibi- ootin valmistamiseksi, jolla on kaava (lii) CHO NH H R1 - NH·^--^ ^ Y (III) >-

0 I C02R2 tai sen suolan valmistamiseksi, jossa r! on penisilliini-ja kefalosporiinikemiassa tavanomainen asyyliryhmä, on vety tai helposti poistettavissa oleva karboksyylisuojaryhmä ja Y on XCH3 c . ch2 / ch3 / γΐ^ yl Il I c — z c — z / * joissa kaavoissa Y® on rikki, SO tai S02, γΐ on rikki, SO tai S02 ja Z on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 3-aseman substituentti, tunnettu siitä, että välituote-imiini, jolla on kaavan (IV) H R1 - N —-' Y (IV) o>—n co2rx 52 81 354 jossa kaavassa reaktiiviset ryhmät voivat olla suojattuja; R1 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rx on helposti poistettavissa oleva karboksisuojaryhmä, käsitellään form-amidin nukleofiilisellä johdannaisella, ja tämän jälkeen, mikäli tarpeellista, suoritetaan yksi tai useampi seuraavis-ta vaiheista: (i) mahdolliset suojaryhmät poistetaan; (ii) ryhmä Rx muutetaan ryhmäksi R^; (iii) ryhmä Z muutetaan toiseksi ryhmäksi Z; (iv) tuote muutetaan suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formamidin nukleofiilinen johdannainen on N,N-bis(tri-alempialkyylisilyyli)formamidi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että formamidin nukleofiilinen johdannainen on N,N-bis-trimetyylisilyyliformamidi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on .S, CHo /S s , ^ch2 , CH2 ch3 — z

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on -S-C(CH3)2~.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (III) mukainen yhdiste., jossa R^ on vety tai sen farmaseuttisesti sopiva suola tai in vivo hydrolysoituva esteri.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava II 53 81 354 CHO NH H * i - R8-CH-CO-NH^-^ NH Y (VI) CO 0 I co2H N R9^ ^R10 tai sen farmaseuttisesti sopiva suola tai in vivo hydrolysoituva esteri, jossa kaavassa Y tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 ja R® on fenyyli, substituoitu fenyyli, sykloheksenyyli, sykloheksadienyyli tai 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen rengas, jossa on 1-3 heteroatomia, jotka voivat olla happi, rikki tai typpi, ja jossa on mahdollisesti substituenttina hydroksi, amino, halogeeni, substituoitu amino tai C^.g-alkoksi, R9 on vety tai C^.g-alkyyliryhmä, ja R^O on mahdollisesti substituoitu 5- tai 6-jäseninen heterosyklinen ryhmä, jossa on 1-2 typpihetero-atomia, tai R9 ja R^ muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, mahdollisesti substitu-oidun 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, jossa on 1 tai 2 typpiheteroatomia.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava CHO NH H * I r R8-CH-CO-NH»-f-Y \ I \ NH Y (VIII) I >- CO 0

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan natrium-ββ-[D-2-[(4-etyyli-2,3-dioksopiperatsin-l-yyli)-karbonyyliamino]-2(3,4-dihydroksi-fenyyli)asetamido]-6a-formamidopenisillanaatti.