PL146761B1 - Process for preparing beta-lactamic compounds - Google Patents

Process for preparing beta-lactamic compounds Download PDF

Info

Publication number
PL146761B1
PL146761B1 PL1984245815A PL24581584A PL146761B1 PL 146761 B1 PL146761 B1 PL 146761B1 PL 1984245815 A PL1984245815 A PL 1984245815A PL 24581584 A PL24581584 A PL 24581584A PL 146761 B1 PL146761 B1 PL 146761B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
benzyl ester
formamide
wzdr
bis
Prior art date
Application number
PL1984245815A
Other languages
English (en)
Other versions
PL245815A1 (en
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838301688A external-priority patent/GB8301688D0/en
Priority claimed from GB838317199A external-priority patent/GB8317199D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of PL245815A1 publication Critical patent/PL245815A1/xx
Publication of PL146761B1 publication Critical patent/PL146761B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/02—Preparation
    • C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków /5-laktamowych, a w szczegól¬ nosci wprowadzania podstawnika formamidowego do zwiazku /3-laktamowego zawierajacego aceloaminowy lancuch boczny. Niektóre z otrzymywanych przedstawionym sposobem zwiazków /3-laktamowych sa czynnikami przeciwbakteryjnymi, a inne sa uzyteczne jako wspólprodukty do wytwarzania powyzszych czynników przeciwbakteryjnych. Obie te grupy sa ponizej opisane.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiazku /3-laktamowego o czesciowej strukturze opisa¬ nej wzorem 1, w którym R1 oznacza grupe acylowa okreslona ponizej.Znany jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze i na drodze acylowania lub formylowania odpowiadajacych zwiazków wyjsciowych. Sposoby wytwarzania antybiotyków cr-formamido /3- laktamu zawierajacych reszte o wzorze 26 nie sa latwe do osiagniecia. W szczególnosci, znany jest tylko jeden sposób wprowadzenia grupy formamidowej wystepujacej w waznej klasie antybioty¬ ków o czesciowej strukturze o wzorze 27.W europejskim zgloszeniu patentowym nr 82 30382.1 opublikowanym pod numerem 0 071 395 przedstawionowa klase antybiotyków /J-laktamowych zawierajacych podstawnik a-formamidowy przy atomie wegla przylaczonym do grupy karbonylowej pierscienia /J-laktamowego. Jednakze, tylko jeden sposób opisuje wprowadzenie grupy formamidowej obejmujacy formylowanie odpo¬ wiadajacego podstawnika a-aminowego, któryjest najpierw wprowadzany przez zastapienie grupy odszczepialnej z odpowiadajacego polozenia w pierscieniu /3-laktamowym na drodze reakcji, np. z bezwodnym amoniakiem. Dotychczas nie znano bezposredniego wprowadzenia grupy a-forma- midowej do pierscienia /3-laktamowego.Obecnie opracowano nowy sposób wytwarzania zwiazków /J-laktamowyeh, który polega na tym, ze imine o czesciowej strukturze opisanej wzorem 2 poddaje sie reakcji z nukleoflilowa pochodna formamidu.Sposób wytwarzania zwiazków /3-laktamowych o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 8, grupe o wzorze A2-X2./CH2/n-CO- lub grupe o wzorze A3-CO, w których to wzorach A1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona najwyzej dwoma grupami, takimi jak hydroksy-2 146 761 Iowa, C1-4 alkoksykarbonyloksylowa lub benzyloksykarbonyloksylowa, Xi oznacza grupe C1-4 alkilo-dioksopiperazynylowa lub C1-4 alkoksylowa podstawiona grupa nitrofenylowa lub najwy¬ zej trzema atomami chlorowca, A2 oznacza grupe fenylowa lub C1-4 alkilowa ewentualnie podsta¬ wiona najwyzej trzema atomami chlorowca, X2 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe 0 lub 1, A3 oznacza grupe fenylowa lub fenylo (Ci -4 alkilowa), R2 oznacza atom wodoru, grupe Ci -4 alkilowa lub fenylo (12 alkilowa), Y oznacza grupe o wzorze 5,6 lub 7, w których Y° oznacza S lub -SO-, Y1 oznacza -S— lub -SO-, a Z oznacza grupe C1-4 alkilokarbonyloksy (C1-4 alkilowa) oraz soli tych zwiazków, wedlug wynalazku polega na tym, ze przejsciowa imine o wzorze 9, w której R1 iY maja wyzej podane znaczenie, a Rx ma znaczenie podane wyzej dla R2 lub oznacza reaktywna grupe ochronna, korzystnie in situ, poddaje sie reakcji z nukleofilowa pochodna formamidu, a nastepnie w razie potrzeby odszczepia sie grupe ochronna lub grupy ochronne i przeksztalca produkt w jego sól lub uwalnia produkt z jego soli. Odpowiednimi nukleodilowymi pochodnymi formamidu sa pochodne N-sililowe, N-stannylowe i N-fosforylowe.Okreslenie „pochodna N-sililowa" formamidu oznacza produkt reakcji grupy aminowej for¬ mamidu z czynnikiem sililujacym, takim jak chlorowcosilan lub silazan o wzorach: LisSi.U, L2Si.U2, L3Si.NL2, L3Si.NH.SiL3, L3Si.NH.COL, L3Si.NH.CO.NH.SiL3, LNH.CO.NH.SiL3, LC/ = NSiL3/.OSiL3, w których to wzorach U oznacza atom chlorowca a L ma znaczenie takie same lub rózne i oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, alkoksylowa, arylowa lub aryloalkilowa.Korzystnymi srodkami sililujacymi sa chlorki sililowe, w szczególnosci trójmetylochlorosilan.Okreslenie „pochodna N-stannylowa" formamidu oznacza produkt reakcji grupy aminowej formamidu z czynnikiem stannylujacym, takim jak zwiazek chlorowcostannylowy o wzorze L3SHU, w którym L i U maja znaczenie podane uprzednio.Okreslenie „pochodna N-fosforylowa" formamidu oznacza zwiazki, w których grupa ami¬ nowa formamidujest podstawiona grupa o wzorze -P-RaRb,w którym Ra oznacza grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, alkoksylowa, chlorowcoalkoksylowa, arylooksy- lowa, aryloalkoksylowa lub dwualkiloaminowa, Rb ma zanczenie takie samo jak Ra lub oznacza atom chlorowca, albo Ra i Rb tworza razem pierscien.Innymi odpowiednimi pochodnymi nukleofilowymi formamidu sa zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R' i R" sa takie same lub rózne i oznaczaja grupe C1-6 -alkilowa lub R' i R" tworza lacznie dwuwartosciowa grupe C2-4-alkilenowa. Korzystna pochodna nukleofilowa formamidu jest N,N bis[trój/nizszy alkil/sililo]-formamid a w szczególnosci N,N-bis/trójmetylosililo/- formamid.Odpowiednimi rozpuszczalnikami, w których mozna prowadzic reakcje sa, np. dioksan, czterowodorofuran, dwumetyloformamid oraz szesciometylofosforoamid. Reakcje prowadzi sie na ogól w atmosferze gazu obojetnego i w temperaturach od umiarkowanych do niskich, to znaczy w zakresie od -100 do 30°C. Przebieg reakcji mozna kontrolowac typowymi sposobami, takimijak chromatografia cienkowarstwowa i konczyc ja, gdy w mieszaninie reakcyjnej stwierdza sie opty¬ malna ilosc produktu.Po zakonczeniu reakcji moze byc potrzebne odtwarzanie grupy formamidowej z dowolnej pochodnej. Stosuje sie wtedy znane sposoby, takie jak hydroliza zasadowa lub reakcja z jonem metalu, takiego jak rtec, srebro, tal, olów lub miedz. W tym celu korzystnie stosuje sie, na przyklad octan rteciowy, octan miedziowy, trójetyloamine ewentualnie z zastosowaniem rozpuszczalnika.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza, jesli nie podano inaczej, atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie chloru i bromu.Odpowiednia grupa Y jest grupa o wzorze 10, wzorze 11 i wzorze 12, w których Y2 oznacza atom siarki, a Z ma znaczenie podane uprzednio.Korzystnie Y w zwiazkach o wzorze 4 jest grupa o wzorze -S-C/CH3/2- i wzorze -S-CH2- C/CH2C/ = , to znaczy zwiazek o wzorze 4 jest pochodna penicylinowa lub cefalosporynowa.Szczególnie korzystnie Y oznacza grupe o wzorze -S—C/CH3/2-. Ponadto, Y oznacza korzystnie grupe o wzorze -S—CH2-C = Z, w którym Z ma znaczenie podane uprzednio.Z przeciwbakteryjnych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie kompozycje farmaceutyczne, stosujac do tego celu znane w farmacji sposoby. Kompozycje te podane sie w typowy sposób i w dawkach o typowej wielkosci, takjak to podano np. w europejskim zgloszeniu patentowym nr 8230382.1. (publikacja nr 0071 395), które to zgloszenie cytowane jest tutaj jako odnosnik.146 761 3 Odpowiednimi dopuszczalnnymi w farmacji, ulegajacymi in vivo hydrolizie grupami estro¬ wymi sa grupy latwo ulegajace w organizmie ludzkim rozkladowi i uwalniajace macierzysty kwas lub jego sól. Naleza do nich grupy o wzorze 13, wzorze 14 lub wzorze -C02CH2-ORf, gdzie Ra oznacza atom wodoru, grupe metylowalub grupe fenylowa: R oznacza grupe Ci-6-alkilowa, grupe Ci -6-alkokslyowa lub grupe fenylowa: albo Ra i Rb tworza razem grupe 1,2-fenylanowa, ewentual¬ nie podstawiona jedna lub dwoma grupami metoksylowymi; Rc oznacza grupe Ci-6-alkilenowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub etylowa: Rd i Re oznaczaja niezaleznie od siebie grupe Ci-6-alkilowa: oraz Rf oznacza grupe Ci-6-alkilowa.Przykladem odpowieniej, ulegajacej in vivo hydrolizie grupy estrowej jest grupa acylooksyal- kilowa, taka jest acetoksymetylowa, piwaloiloksymetylowa, a-acetoksyetylowa i cr-piwaloilo- oksyetylowa: grupa alkoksykarbonylooksyalkilowa, taka jak etoksykarbonylooksymetylowa i a-etoksykarbonylooksyetylowa; grupa dwualkiloaminoalkilowa, w szczególnosci nizsza grupa dwualkiloaminoalkilowa, taka jak dwumetyloaminometylowa lub dwuetyloaminoetylowa; grupa laktonowa, taka jak ftalidylowa i dwuetoksynaftalidowa; oraz grupa estrowa zwiazana z drugim antybiotykiem /J-laktamowym lub inhibitorem /3-laktamazy.Do odpowiednich latwo odszczepialnych grup chroniacych grupe karboksylowa o wzorze -CO2R2 w zwiazku o wzorze 4 oraz o wzorze -C02RX w zwiazku o wzorze 9, naleza sole i pochodne estrowe kwasu karboksylowego. Korzystne sa pochodne latwo ulegajace rozszczepieniu.Grupe karboksylowa mozna odtwarzac z powyzszych estrów metodami odpowiednimi dla poszczególnej grupy R2 lub Rx, np. droga hydrolizy katalizowanej kwasem lub zasada, enzymaty¬ cznej hydrolizy lub droga wodorolizy.Do odpowiednich dopuszczalnych w farmacji soli z grupa karboksylowa w zwiazku o wzorze 4 naleza sole metali np. glinu; sole metali alkalicznych, takich jak sód lub potas; sole metali ziem alkalicznych, takich jak wapn lub magnez; oraz sole amoniowe lub podstawione sole amoniowe, np. sole z nizszymi alkiloaminami, takimi jak trójetyloamina; sole z nizszymi hydroksyalkiloami- nami, takimijak 2-hydroksyetyloamina, bis-/2-hydroksyetylo/-amina lub tris-/2-hydroksyetylo/- amina; sole z cykloalkilaminami, takimi jak dwucykloheksyloamina; oraz sole z prokaina, dwu- benzyloamina N,N-dwubenzyloetylenodwuamina, 1-efenamina, N-etylopiperydyna, N-benzylo-/3— fenetyloamina, dehydrobietyloamina, N,N'-bis-dehydrosibietyloamina, etylenodwuamina lub zasadami typu pirydyny, takimi jak pirydyna, kolidyna lub chinolina, albo sole z innymi aminami stosowanymi do tworzenia soli ze znanymi penicylinami ocefalosporynami. Innymi odpowiednimi solami sa sole litowei srebrowe.Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 15 lub ich dopuszczalne w farmacji sile albo ulegajace in vivo hydrolizie estry. We wzorze 15, Y ma znaczenie podane dla wzoru 4, a R3 oznacza taka grupe, ze grupa R3-CO—NH—jest ogólnie grupa acyloaminowa w szczególnosci takajaka znajduje sie w aktywnym przeciwbakteryjnie penicylinach lub cefalosporynach.Do odpowiednich grup o wzorze R3CO- w zwiazkach o wzorze 15 naleza grupy p wzorze 8, wzorze A3-CO, wzorze A2-X2-/CH2/n-CO-, w których to wzorach wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Jedna z odpowiednich podgrup zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sta¬ nowia zwiazki o wzorze 16 lub ich dopuszczalna w farmacji sól albo ulegajacy hydrolizie in vivo ester. W powzyszym wzorze Y ma znaczenie podane dla wzoru 4; R8 oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupa fenylowa, a R9 i R20 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza podstawiony 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy jeden lub dwa atomy azotu.W zwiazkach o wzorach 15 i 16 korzystnie Y oznacza grupe o wzorze -S-C/CH3/2- to znaczy zwiazki o wzorach 15 i 16 sa pochodnymi penicylinowymi lub cefalosporynowymi.Atom wegla w podawanych wzorach oznaczony gwiazdka (x) jest atomem asymetrycznym i tak oznaczone zwiazki moga wystepowac w postaci dwóch optycznie czynnych diastereoizomerów.Na ogól, zwiazki wytwarzane z lancuchów bocznych o konfiguracji D wykazuja najwyzsza aktyw¬ nosc przeciwbakteryjna. Korzystne sa wiec zwiazki o konfiguracji D lub mieszaniny izomerów Dl, szczególnie zas korzystne sa izomery D.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 15 sa pochodne penicylinowe o wzorze 17 lub ich dopu¬ szczalne w farmacji sole albo ulegajace in vivo hyrolizie estry.W powyzszych wzorach R11 oznacza4 146 761 grupe fenylowa, podstawiona grupe fenylowa R12 i R13 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza ewentualnie podstawiony 5- 6-czlonowy pierscien heterocykliczny zawierajacy jeden lub dwa atomy azotu.Imine o wzorze 9 mozna wytwarzac w reakcji zwiazku o wzorze 18, w którym R1 i Rx maja znaczenie podane uprzednio, gdzie wszystkie reaktywne grupy moga byc ochronione, a R17 oznacza grupe C1-6 alkilowa, arylowa lub benzylowa, z jonem metalu, takiegojak rtec, srebro, tal, olów lub miedz.Przykladem odpowiednich arylowych grup R17jest grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona grupa Ci-6-alkilowa, Ci-6-alkokslyowa, atomem chlorowca lub grupa nitrowa. Korzystnymi arylowymi grupami R17 sa grupa fenylowa, o-, lub p-metylofenylowa albo o-, m- lub p- nitrofenylowa, w szczególnosci p-metylofenylowa.Korzystnym jonem jest jon rteciowy, stosowany w postaci octanu rteciowego.Powyzsza reakcje prowadzi sie w zakresie temperatur od umiarkowanej do obnizonej, np. w zakresie od -10 do 30°C, korzystnie w pokojowej temperaturze. Reakcje prowadzi sie w aproty- cznym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran, dwumetyloformamid, szesciometylofosfo- ramid lub dioksan.Imine o wzorze 9 mozna takze wytwarzac traktujac zasada zwiazek o wzorze 19, w którym R1, Rx i Y maja znaczenie podane uprzednio i gdzie wszystkie reaktywne grupy moga byc zabezpie¬ czone; a R18 oznacza grupe odchodzaca. Odpowiednia odchodzaca grupa R18 jest grupa trójfluo- rometanosulfonylowa, pieciofluorofenylosulfonylowa-4-nitrofenylosulfonylowa, 2,4-dwunitro- fenylosulfonylowa lub dziewieciofluorobutanosulfenylowa. Najbardziej odpowiednia grupe R18 jest grupa trójfluorometanosulfonylowa.Odpowiednia w powyzszej reakcji zasada jest zasada nie nukleofilowa. Korzystna zasada jest nizsza trójalkiloamina, taka, np. jak trójetyloamina.Odpowiednimi zwiazkami o wzorze 19 sa zwiazki o wzorze 20, którym R i Rx maja znaczenie podane uprzednio i gdzie reaktywne grupy moga byc zabezpieczone: Y3 oznacza grupy o wzorach 21, 22 lub 23 oraz R19 oznacza grupe odchodzaca. Odpowiednia grupa odchodzaca R19 jest wskazana jako odpowiednie dla R18. innymi odpowiednimi grupami odchodzacymi R19 sa grupa p-toluenosulfonylowa i metanosulfonylowa.Imine o wzorze 9 mozna takze wytwarzac znanymi sposobami, np. tak jak to podano w europejskiej publikacji patentowej nr 0071 395.Imina o wzorze 9 jest czesto nietrwalym zwiazkiem przejsciowym i dlatego dogodnie jest poddawac ja reakcji z nukleofilowa pochodna formamidu in situ, bez wyodrebnienia.Nalezy takze zwrócic uwage, ze imine o czesciowym wzorze 2 mozna otrzymywac a sposób podobny do powyzej opisanego, ze zwiazku o czesciowym wzorze 24 lub czesciowymi wzorze 25. w powyzszych wzorach R1, R17 i R18 maja znaczenie podane uprzednio.Zwiazki o wzorach 18 i 24 mozna wytwarzac znanymi sposobami, np. opisanymi w europej¬ skim zgloszeniu patentowym nr 8230382.1. (publikacja nr 0071 393).Zwiazki o wzorach 19, 20 i 25 mozna wytwarzac sposobami opisanymi lub sposobami analogicznymi do przedstawionych w europejskiej publikacji patentowej nr 0043 546 i przez D. Magurara' i wsp. w J.C.S. Vhem. Comm., 578 (1982) oraz P.S.F.Nezess i wsp. w Heterocycles, 19, 1207(1982).Ponizej przedstawione przyklady ilustruja wynalazek.Przyklad I. Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6/3- fenoksyacetamido-penicyla- nowego. Do roztworu 0,243 g (0,5 milimola) estru benzylowego kwasu 6a-metylotio-6/3- fenyloksyacetamidopenicylanowego i 0,520 g (2,75 milimola) N,N-bis-/trójmetylosililo/forma- midu dodano w atmosferze argonu w pokojowej temperaturze 0,160 g (0,5 milimola) octanu rteciowego w 1 ml bezwodnego, N,N-dwumetyloformamidu. Calosc mieszano w pokojowej tempe¬ raturze w ciagu 2 godzin, a nastepnie wlano do 30 ml octanu etylu i przemyto 6 X 30 ml wody, 30 ml 0,1 n kwasu solnego i 30 ml solanki. Roztwór organiczny suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt chromatografowano na zelu krzemionkowym 60 (<0,07 mm wed¬ lug ASTM), eluujac mieszanina 1 : 1 heksanu i octanu etylu i otrzymujac 0,160 g (66%) tytulowego zwiazku.Widmo IR (CH2CI2): 3395,3310,1792,1748,1700,1690 (przegiecie), 1495 cm"1. Widmo PMR (CDCL3) 6: 1,36 (s, 6H, grupy metylowe w pozycji 2); 4,51 (s, 3H, C6H5OcH2 i 3-H); 5,19 (s, 2H,146 761 5 estrowa grupa CH2); 5,75 (s, 1H, 5-H); 6,70-7,50 (m, 10H, protony aromatyczne); 8,19 (s, 1H, CHO); 8,23 (s, 1H, proton 6/3-amidowy) oraz 8,46 (s, 1H, NHCHO).Przyklad II. Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6/3- fenoksyacetamidopenicylano- wego. Stosujac sposób z przykladu I, 0,5 milimola estru benzylowego kwasu 6a-metylotio-6/3- fenoksyacetamidopenicylanowego w lmilimol N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidu w 5 ml N,N- dwumetyloformamidu poddano reakcji z 0,5 milimola octanu rteciowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano zwiazek tytulowy z wydajnoscia 65%.Przykladni. Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6/3- fenoksyacetamidopenicylano- wego i 1 milimola N,N-bis/trójmetylosililo/formamidu w 15 ml czterowodorofuranu poddano reakcji z 0,5 milimola octanu rteciowego, stosujac sposób podany w przykladzie I. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 64%.Przyklad IV. Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6/3- fenoksyacetamidopenicylano- wego i 0,5 ml (0,443 g, 2,34 milimola) N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidu w 10 ml N,N- dwumetyloformamidu dodano jednorazowo 0,100 g (0,5 milimola) jednowodzianu octanu mie¬ dziowego. Calosc mieszano w ciagu dwóch godzin w pokojowej temperaturze a nastepnie przerabiano i chromatografowano jak w przykladzie I. Otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 26%.PrzykladV. Ester benzylowy kwasu 6cr-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l )karbo- nyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-formamidopenicylanowego. Do roztworu 0,192 g (0,25 milimola) estru benzylowego kwasu 6/J-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l) karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6cr—metylotiopenicylanowego i 0,25 ml milimola) octanu rteciowego w 1 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu. Calosc mieszano w ciagu 1 godziny pod argonem w pokojowej temperaturze a nastepnie wlano do 30 ml octanu etylu i przemyto 6 X 30 ml wody i 30 ml solanki. Roztwór organiczny suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Surowy produkt chromatografowano na zelu krzemionkowym 60 (<0,07 mm wed¬ lug ASTM), eluujac 5% roztworem etanolu w octanie etylu. Otrzymano 0,075 g (39%) tytulowego zwiazku.Widmo IR (KBr): 1770,1740,1710,1680 i 1500 cm"1. Widmo PMR (CDC13) 6:0,85 i 1,18 (2s, 6H, dwie grupy CH3 w pozycji 2); 1,23 (t, 3H, J = 7Hz, CH3CH2N); 2,22 i 2,24 (2s, 6H, 2CH3CO); 3,40-3,60 (m, 4H, 2CH2N); 3,75-3,95 (m, 2H, CH2N); 4,36 (s, 1H, 3-H); 5,12 (s, 2H, C6H5CH20); 5,52 (s, 1H, 5-H); 5,64 (d, 1H, J = 7Hz, NCHCO); 7,12 (d, 1H, J = 7Hz, protony aromatyczne); 7,33 (s, 6H, protony fenylowe i jeden arylowy); 7,45 (d, 1H,J = 7Hz, proton arylowy); 8,00-8,1 (szeroki s i ostry s, 2H, 1H wymienialny przez D2', NHCHO); 8,79 (szeroki s, 1H, wymienialny przez D20, 6-NH) i 10,11 (szeroki d, 1H, J = 7Hz, NHCH).Przyklad VI. a) Ester benzylowy kwasu 6a-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l) karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-formamidopienicylanowego Sto¬ sujac sposób opisany w przykladzie V, roztwór 0,25 milimola estru benzylowego kwasu 6/J-[D-2- /(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-1 )karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] - 6a-metylotiopenicylanowego i 0,5 milimola N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidu w 5 ml N,N- dwumetyloformamidu poddano reakcji z 0,25 milimola octanu rteciowego. Po oczyszczeniu chromatograficznym otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 43%. b) Sól sodowa kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l) karbonyloamino-2-/33,4- dwuacetoksyfenylo/aceramido] -6a-formamidopenicylanowego. Do roztworu 0,100 g (0,131 milimola) etsru benzylowego kwasu 6/J-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l )karbonylo- amino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6cr-formamidopenicylanowegow mieszaninie 4: 1 czterowodorofuranu i wody (10 ml) dodano 10% palladu na weglu aktywnym (0,050 g) i mieszanine uwodorniano w pokojowej temperaturze i pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 1 godziny. Po uplywie tego okresu czasu stwierdzono za pomoca chromatografii cienkowarstwowej calkowity zanik zwiazku wyjsciowego. Katalizator odsaczono i dobrze przemyto woda i czterowodorofura- nem. Do przesaczu dodano 0,065 ml 2 molarnego roztworu 2-etylokapronianu sodowego w ketonie metylowoizobutylowym i roztwór odparowano do sucha. Pozostalosc utarto z eterem etylowym i otrzymany bialawy osad odsaczono, przemyto dobrze acetonem i eterem etylowym, po czym wysuszono i otrzymano 0,060 g (70%) tytulowej soli penicyliny. Wartosc Rf wynosila 0,20 w mieszaninie 4:1:1 n-butanolu, kwasu octowego i wody.6 146 761 Widmo PMR (nujol): 1775, 1710 (przegiecie), 1680, 1610, 1500 cm"1. Widmo PMR (D20) 6: 0,91 i 1,27 (2s, 6H, /CH3/2); 1,16 (t, 3H, J = 7Hz, CHCH2N); 2,30 (s, 6H, 2CH3CO); 3,30-3,80 (m, 4H, 2CH2N); 3,80-4,05 (m, 2H, CH2N); 4,15 (s, 1H, 3-H); 5,46 (s, 1H, 5-H); 5,56 (s, 1H, NCHCO); 7,15 (m, 3H, protony arylowe); 8,07 (s, 1H, NHCHO). MIC (najmniejsze stezenie hamujace w /Jg/ml) wobec P. Mirabilis 889 wynosi 0,5.Przyklad VII. Ester benzylowy kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-1 )karbonylo- amino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenyloacetamido] -6a-formamidopenicylanowego. Do roztworu 0,25 milimola estru benzylowego kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l )karbonyloami- no/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-metylotiopenicylanowego i 0,5 milimola N,N-bis- /trójmetrylosililo/formamidu w 5 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano w temperaturze -20°C 0,5 milimola octanu rteciowego i calosc pod argonem w temperaturze - 20°C w ciagu 1 godziny.Produkt wyodrebniono i chromatografowano w sposób opisany w przykladzie V i otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 13%.Przyklad VIII. Ester benzylowy kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l )- karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-formamidopenicylanowego. Do roztworu 0,25 milimola estru benzylowego kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l )karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-metylotiopenicylanowego i 0,5 milimola N,N-bis./trójmetylosililo/formamidu w 10 ml bezwodnego N,N-dwumetyloformamidu dodano jednorazowo w pokojowej temperaturze 0,25 milimola stalego octanu rteciowego. Calosc mieszano pod argonem w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym wyodrebniano i chromatografowano produkt w sposób opisany w przykladzie V. Otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 30%.Przyklad IX. Ester benzylowy kwasu 6/J-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l )kar- bonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-formamidopenicylanowego. Do roz¬ tworu 0,25 milimola estru benzylowego kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l) karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-metylotiopenicylanowego i 0,5 milimola N,N-bis./trójmetylosililo/formamidu w 10 ml bezwodnego czterowodorofuranu dodano jednorazowo w temperaturze 0-5°C 0,25 milimola stalego octanu rteciowego. Calosc mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze 0-5°C a nastepnie wyodrebniano produkt i chromatografowano, stosujac sposób przedstawiony w przykladzie V. Otrzymano tytulowy zwiazek z wydajnoscia 38%.Przyklad X. Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6/J-/ 2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nyloamino/penicylanowego . Do roztworu 0,497 g (0,93 milimola) estru benzylowego kwasu 6a-metylotio-6/3- /2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/penicylanowegoi 0,4 ml (1,9 milimola) N,N.bis/trójmetylosililo/formamidu w 10 ml N,N-dwumetyloformamidu wkroplono w pokojowej temperaturze 0,296 g (0,93 milimola) octanu rteciowego w 3 ml bezwodnego N,N-dwumetylo- formamidu. Calosc mieszano pod argonem w pokojowej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym wlano do 50 ml octanu etylu i przemyto 5 = 30 ml wody, 1% wodnym roztworem siarczku sodowego (3 = 30 ml). 3 = 30 ml wody i 30 ml solanki. Roztwór organiczny suszono nad siarcza¬ nem magnezu, przesaczono i odparowano, otrzymujac 0,438 g (88%) praktycznie czystego produktu.Widmo IR (KBr); 3340, 3160, 1790, 1645 i 1670 cm"1. WidmoPMR (CDCI3) 6: 1,37 i 1,53 (2s, 6H, grupy metylowe w pozycji 2); 4,52 (s, 1H, 3-H); 4,72 (s, 2H, CI3CCH2); 5,17 (s, 2H, C6H5CH20); 5,66 (s, 1H, 5-H); 6,75 (szeroki s, 1H, wymienialny przez D20, NH); 7,34 (s, 5H, protony fenylowe); 7,70 (szeroki s, 1H, wymienialny przez D20, NHCHO) i 8,19 (s, 1H, NHCHO).Przyklad XI. Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7a-formamido-7/3-/ 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonyloamino/cefalosporanowego. Do roztworu 0,275 g (0,5 milimola) estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7a-metylotio-7/3- /2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/cefalosporanowego i 0,190 g (1 milimol) N,N-bis-/trójmetylosililo/-formamidu w 8 ml dwumetyloformamidu dodano 0,174 g (0,55 milimola) octanu rteciowego w 2 ml dwumetyloformamidu. Mieszanine reakcyjna wlano do octanu etylu, przemyto kolejno woda, rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego i solanka, a nastepnie wysuszono, odparowano i chromatografowano na zelu krzemionkowym, otrzymujac 0,251 g tytulowego zwiazku.Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,53 (s, 9H, C/CH3/3); 2,07 (s, 3H, OCOCH3); 3,28 i 3,46 (2H, ABq, J = 17Hz, 2-H2); 4,7-5,3 (m, 5H, 6-H, CH2OAc, CH2CC13); 6,66 (s, 1H, NH); 7,63 (szeroki s, 1H, NH); 8,22 (s, 1H, CHO). Widmo IR (CH2C12): 3380, 1790, 1735, 1700 cm"1.146 761 7 Przyklad XII. a) Ester benzylowy kwasu 6/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo-N-trójflu- orometanosulfonyloamino/penicylanowego. 2,58 g estru benzylowego kwasu 6/J-/trójfIuoro- metanosulfonylo/-aminopenicylanowego [D. Hagiwara i wsp., J.C.S. Chem. Comm., 578 (1982); i P.S.F.Mezes i wsp., Heterocycles, 19, 1207 ( 1982)] rozpuszczono w temperaturze 0°C w 80 ml bezwodnego chlorku metylenu, a nastepnie dodano kolejno 2,5 g chloromrówczanu 2,2,2- trójchloroetylu, 893 g trójetyloaminy i 72 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Laznie chlodzaca usunieto i po uplywie dwóch godzin roztwór wlano do octanu etylu. Roztwór przemyto kolejno rozcienczonym kwasem solnym, woda, rozcienczonym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i solanka, po czym suszono i odparowano, po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 3,27 g tytulowego zwiazku.Widmo IR (CH3CI3): 1795, 1785, 1745, 1420, 1130 cm'1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,42 i 1,67 (2s, 6H, /CH2/2C); 4,54 (s, 1H, 3-H); 4,86 i 4,95 (ABq, 2H, J= 12Hz); 5,20 (AA', 2H); 5,5 (d, 1H, J = 4Hz); 5,55 (d, 1H, J = 4Hz); 7,38 (s, 5H, protony aromatyczne). b) Ester benzylowy kwasu 6/J-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ 6a-formamidopeni- cylanowego. Do ochlodzonego do temperatury 5°C roztworu 613 mg estru fluorometanosulfony- loamino/penicylanowego w 20 ml chlorku metylenu dodano 150 mg trójetyloaminy i 378 mg swiezo destylowanego bis-/trójmetylosililo/formamidu. Laznie chlodzaca usunieto i po uplywie 1,75 godziny roztwór wlano do octanu etylu, przemyto kolejno rozcienczonym kwasem solnym i solanka, a nastepnie suszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzy¬ mano 441 mg tytulowego zwiazku.Przyklad XIII. a) Ester Il-rz.-butylowy kwasu 7/3-/N-trójfluorometanosulfonyloamino/- cefalosporanowego. Do roztworu 3,28 g estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7-aminocefalospora- nowego w 100 ml chlorku metylenu dodano kolejno w temperaturze - 65°C 1,1 g trójetyloaminy i 3,1 g bezwodnika trójfluorometanosulfonowego. Reakcje prowadzono w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze - 65°C, a nastepnie mieszanine przemyto rozcienczonym kwasem solnym i solanka, po czym suszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 4,5 g tytulowego zwiazku.Widmo IR (nujol): 1820, 1735, 1690, 1640 cm"1. Widmo PMR (CDC13) 6: 1,52 (s, 9H, C/CH3/3); 2,07 (s, 3H, -OCOMe); 3,45 (AA', 2H, S-Ch2); 4,87 i 5,05 (ABq, 2H, J = 13Hz); 4,87 (d, 1H, J = 5Hz); 5,08 (d, 1H, J = 5Hz); 6,5-8,5 )szeroki s, 1H, wymienialny przez D2O, NH). b) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/?-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo-N- trójfluorometa- nosulfonyloamino/cefalosporanowego. Do roztworu 920 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3— /N-tróhchlorometanosulfonyloamino/cefalosporanowego w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 222 mg trójetyloaminy i 848 mg chloromrówczanu 2,2,2-trójchloroetylu. Reakcje prowa¬ dzono w ciagu 48 godzin w pokojowej temperaturze, a nastepnie wlano do octanu etylu i przemyto kolejno rozcienczonym kwasem solnym, woda, rozcienczonym wodnym roztworem wodoroweg¬ lanu sodowego i solanka. Roztwór organiczny po wysuszeniu odparowano i pozostalosc chroma- tografowano na zelu krzemionkowym, otrzymujac 1,05 g tytulowego zwiazku.Widmo IR (CHCI3): 1795, 1780 (przegiecie), 1735 (przegiecie) 1720, 1420, 1150 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,53 (s, 9H, C/CH3/3); 2,08 (s, 3H, OCOCH3); 3,45 (s, 2H, CH2OCO-); 4,82 i 5,13 (ABq, 2H, J= 13Hz); 4,99 (AA', 2H); 5,08 (d, 1H, J = 5Hz) i 5,62 1H, J = 5Hz). c) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ 7cr-formamidoce- falosporanowego.Metoda 1. Do ochlodzonego do temperatury -40°C roztworu 63 mg estru Il-rz.-butylowego kwasu 7/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonyo-N- trójfluorometanosulfonyloamino/cefalospora- nowego w 2 ml chlorku metylenu dodano kolejno 72 mg bis-/trójmetylosililo/formamidu o 15 mg trójetyloaminy. Roztwór ogrzano w ciagu 30 minut do temperatury - 10°C a nastepnie reakcje prowadzono w ciagu dsalszych 30 minut w temperaturze od 0°C do -5°C. Mieszanine wlano do octanu etylu, przemyto rozcienczonym kwasem solnym i solanka, po czym wysuszono i odparo¬ wano. Po oczyszczeniu chromatograficznym na zelu krzemionkowym otrzymano 30 mg tytulo¬ wego zwiazku zawierajacego okolo 5% izomeru A2.Metoda 2. Do roztworu 63 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksy- .narbonylo-N- trójfluorometanosulfonyloamino/cefalosporanowego w 2 ml chlorku metylenu dodano 7 mg bis-/trójmetylosililo/formamidu i 11 mg trójetyloaminy. Reakcje prowadzono w8 146 761 ciagu 16 godzin w pokojowej temperaturze i nastepnie mieszanine przerabiano jak w metodze 1. Po chromatografowaniu na zelu krzemionkowym otrzymano 48 mg produktu zawierajacego 20% tytulowego zwiazku i 80% estru III-rz-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7/3-/2,2,2-trójchloro- etoksykarbonyloamino/ -7a-formamidocefamo-2-karboksylowego-4, w którego widmie PMR (CDCI3) wystepuja miedzy innymi nastepujace sygnaly 6: 1,45 (s, 9H, C/CH2/3); 2,08 (s, 3H, -OCOCH3); 4,92 (nieco rozszerzony s, 1H, 4-H); 5,42 (s, 1H, 6-H); 6,3 (nieco rozszerzony s, 1H, 2-H). 48 mg mieszaniny izomerów A2 i A3 rozpuszczono w 2 ml octanu etylu i w temperaturze - 10°C dodano 16 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego. Po uplywie 15 minut roztwór przemyto rozcien¬ czonym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i solanka, suszono i odparowano. Pozo¬ stalosc rozpuszczono w metanolu i po uplywie 30 minut rozpuszczalnik odparowano, a pozostalosc wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Tenprodukt rozpuszczono w 2 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C dodano 36 mg trójchlorku fosforu. Reakcje prowadzono w ciagu 45 minut, po czym mieszanine wlano do octanu etylu i przemyto kolejno rozcienczonym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i solanka. Warstwe organiczna suszono i odparowano. Po chromato¬ grafii na zelu krzemionkowym otrzymano 25 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3-/2,2,2- trójchloroetoksykarbonyloamino/- 7cr-formamidocefalosporanowego.Metoda 3. Do roztworu 63 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3./N-2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylo-N -trójfluorometanosulfonyloamino/cefalosporanowegow 2 ml bis-/trójmetylosililo/- formamidu i 20 mg dwuazobicyklo[5.4.0.]-undecenu-7 (DBU). Temperaturepodwyzszonego do - 5°C i po uplywie 30 minut mieszanine przerabiano jak w metodzie 1. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano produkt zawierajacy nieco tytulowego zwiazku, ale glównie byl to ester Ill-rz.-butylowy kwasu 3-acetoksymetylo-7/3-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ la- formamidocefamo-2-karboksylowego-4. Zwiazek ten przeksztalcono w tytulowy zwiazek w reakcji utlenienia i redukcji opisanej w metodzie 2.Przyklad XIV.a) 1 a-tlenek estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7 /J-/N-2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylo -N-trójfluorometanosulfonyloamino/cefalosporanowego. Do roztworu 648 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3-/n-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-trójfluorometanosulfonylo- amino/cefalosporanowego w 20 ml octanu etylu dodano w temperaturze - 10°C 193 mg 90% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Roztwór przemyto rozcienczonym roztworem wodnym wodoroweg¬ lanu sodowego i solanka, po czym wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemion¬ kowym otrzymano 466 mg tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHCI3): 1810,1750,1730,1425,1150, 1035 cm"1. Widmo (CdCl3) 6:1,53 (s, 9H, C/CH3/3); 2,08 (s, 3H, -OCOCH3); 3,48 i 3,99 (ABq, 2H, J = 16 Hz, SCH2); 4,6 (d, 1H, J = 5 Hz); 4,84 i 5,19 (ABq, 2H, J = 14 hZ); 4,91 (AA', 2H); 5,87 (d, 1H, J = 5Hz). b) 1 a-tlenek estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/J-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/-7a- formamidocefalosporanowego. Do roztworu 64 mg lcr-tlenku estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/?-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-trójfluorometanosulfonyloamino/cefalosporano- wego 1 ml chlorku metylenu dodano 72 mg bis-/trójmetylosililo/formamidu i 10 mg trójetyloa- miny. Po uplywie 10 minut roztwór rozcienczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcienczonym kwasem solnym, woda, rozcienczonym roztworem wodny wodoroweglanu sodowego i solanka, a nastepnie wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 15 mg tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHCI3): 3480, 3200 (szerokie pasmo), 1805, 1730, 1700 (przegie¬ cie), 1040 cm"1. Widmo PMR )CDC13) 6: 1,6 (s, 9H, C/CH3/3); 2,13 (s, 3H, OCOCH3); 3,47 i 4,0 (ABq, 2H, J+ 16 Hz, SOCH2); 4,67 (AA', 2H); 4,5-5,1 (m, 3H,); 7,4 (szeroki s, 1H, wymienialny przez D2O); 8,07 (s, 2H, 1H, wymienialny przez D2O).Po redukcji powyzszego produktu w sposób przedstawiony w przykladzie XIIIc (metoda 2) otrzymano ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/2,2,2-tróchloroetoksykarbonyloamino/ -7/J-/III-rz.- formamidocefalosporanowego.Przyklad XV. Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/III-rz.-butoksykarbonyloamino/ -la- formamidocefalosporanowego. Do roztworu 312 mg azydku Ill-rz.-butoksykarbonylu w 10 ml146 761 9 chlorku metylenu dodano ostroznie roztwór 573 mg trójfenylofosfiny w 10 ml chlorku metylenu.Po uplywie 10 minut dodano 715 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7-ketocefalosporanowego (D. Hagiwara i wsp. J.C.S.Chem, Comrn., 578, 1982) oraz dodatkowo 82 mg tego zwiazku po uplywie dwóch godzin. Po uplywie dalszych dwóch godzin dodano 826 mg bis-/trójmetylosililo/- formamidu. Po uplywie 1 godziny mieszanine rozcienczono octanem etylu i przemyto woda.Warstwe wodna oddzielono, przemyto rozcienczonym kwasem solnym i solanka, po czym wysu¬ szono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 650 mg tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHC13): 3420, 1790, 1720 (szerokie pasmo) cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,47 (s, 9H, C/CH393); 1,53 (s, 9H, C/CH3/3); 2,05 (s, 2H, OCOCH3); 3,22 i 3,5 (ABq, 2H, J=17 Hz, SCH2); 4,72 i 5,06 (ABq, 2H,J = 14 Hz, -CH2OCO-); 5,15 (s, 1H, 6-H); 5,91 (nieco poszerzony s, 1H, wymienialny z D2O); 7,42 (szeroki s, 1H, wymienialny z D2O); 8,21 (s, 1H, CHO).Przyklad XVI. a) la-tlenek estru benzylowego kwasu 6-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbo- nylo- N-trójfluorometanosulfonyloamino/-penicylanowego. Do roztworu 613 mg estru benzylo¬ wego kwasu 6-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-trójfluorometanosulfonyloamino/-peni- cylanowego w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano w temperaturze - 10°C 1,5 ml 5,24% roztworu kwasu nadoctowego w kwasie octowym. Po uplywie 16 godzin w temperaturze 0°C rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Nastepnie, trzykrotnie dodano toluen i odparowywano. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym i otrzymano 516 mg tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHCI3): 1810, 1755, 1425, 1130 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) <5: 1,18 i 1,68 (2s, 6H, /CH3/2C); 4,45 (s, 1H, 3-H); 4,73 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 4,81 i 4,97 (ABq, 2H, J= 12 hZ); 5,21 (AA', 2H); 5,7 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 7,35 (s, 5H, protony aromatyczne). b) la-tlenek estru benzylowego kwasu 6/3-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ 6a- formamidopenicylanowego. Do roztworu 63 mg la-tlenku estru benzylowego kwasu 6-/N-2,2,2- trójchloroetoksykarbonylo- N-trójfluorometanosulfonyloamino/-penicylanowego w 2 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu dodano w temperaturze - 10°C 40 mg bis-/trójmetylosililo/formamidu i natychmiast po tym 10 mg trójetyloaminy. Pozwolono by temperatura wzrosla do -5°C i po uplywie 40 minut roztwór wlano do octanu etylu, a nastepnie przemyto kolejno rozcienczonym kwasem solnym i solanka, po czym wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krze¬ mionkowym otrzymano 41 mg tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHCI3): 3200 (szerokie pasmo), 1800,1740,1700 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) <5:1,25 i 1,48 (2s,6H,/CH3/2); 4,56 (s, 1H,3-H);4,68 i 4,89 (ABq, 2H, J = 13 Hz); 5,16 (s, 1H); 5,2 (AA', 2H); 7,2b (s, 1H, wymienialny z D20); 7,33 (s, 5H, protony aromatyczne); 8,03 (s, 1H, wymienialny z D2O); 8,17 (s, 1H, CHO).Przyklad XVII. a) 1/3-tlenek estru benzylowego kwasu 6/3-/trójfluorometanosulfonylo/- aminopenicylanowego. Do roztworu 3,12 g estru benzylowego kwasu 6/3-/trójfluorometanosul- fonylo/aminopenicylanowego w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano w temperaturze -10°C 1 ml 52,4% roztworu nadoctowego kwasu w kwasie octowym. Po uplywie 15 minut odparowano rozpuszczalnik. Nastepnie, trzykrotnie dodawano toluen i odparowywano. Pozosta¬ losc chromatografowano na zelu krzemionkowym i otrzymano 2,6 g tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHCI3): 3250, 1810, 1750, 1440, 1140 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,05 i 1,64 (2s, 6H, /CH3/2C); 4,69 (s, 1H, 3-H); 4,98 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 5,1 i 5,28 (ABq, 2H, J= 12 Hz); 5,31 (d, 1H, J2574,5 Hz); 7,34 (s, 5H, protony aromatyczne). Pasmo grupy NH w reszcie trójfluorometanosul- fonyloaminowej bylo zbyt szerokie by mozna je bylo zdefiniowac. b) 1/3-tlenek estru benzylowego kwasu 6-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo -N-trójfluorometa nosulfonyloaminoApenicylanowego. Do roztworu 988 mg 1/J-tlenku estru benzylowego kwasu 6/3-/trójfluorometanosulfonylo/arninopenicylanowego w 30 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano w temperaturze - 10°C 844 mg chloromrówczanu trójchloroetylu i nastepnie 240 mg pirydyny.Temperaturepodwyzszono do 0°C i po uplywie 1,5 godziny mieszanine reakcyjna wlano do mieszaniny octanu etylu i rozcienczonego kwasu solnego. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzy¬ mano 1,14 g tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHCI3): 1750, 1420, 1125, 1045 cm"1. Widmo PMR (CDCl3)ó:l,05il?6(2s,6H,/CH2/2C);4,7(s, lH,3-H);4,88(AA',2H);5,01(d,lH,J = 5Hz);5,13 i 5,3 (ABq, 2H, J = 12 Hz); 5,52 (s, 1H, J = 5 Hz); 7,34 (s, 5H, protony aromatyczne). c) lyS-tlenek estru benzylowego kwasu 6/J-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ 6a- formamidopenicylanowego. Do roztworu 126 mg 1/3-tlenku estru benzylowego kwasu 6-/N-2,2,2-10 146 761 trójchloroetoksykarbonylo- N-trójfluorometanosulfonyloamino/-penicylanowego w 3 ml bez¬ wodnego chlorku metylenu dodano w temperaturze - 10°C 80 mg bis-/trójmetylosililo/formamidu i natychmiast po tym 20 mg trójetyloaminy.Reakcje prowadzono w ciagu 20 minut w temperaturze od - 10 do - 5°C, a nastepnie roztwór wlano do octanu etylu, po czym przemyto go rozcienczonym kwasem solnym i solanka, wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 81 mg tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHC13): 3400, 3250, 1795, 1735 (szerokie pasmo), 1700, 1050 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,06 i 1,6 (2s, 6H, /CH3/2); 4,68 (s, 1H, 3-H); 4,72 (AAq, 2H); 5,2 (s, 1H); 5,13 i 5,32 (ABq, 2H, J = 12 Hz); 7,35 (s, 5H, protony aromatyczne); 7,45b (s, 1H, wymienialny z D2O); 8,22 (s, 1H, CHO). Sygnal NH byl przysloniety innymi sygnalami.Przyklad XVIII.a)EsterIll-rz.-butylowykwasu7/3-/N-pieciofluorofenylosulfonyloamino/- cefanosporanowego. Do roztworu 371 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7-aminocefanospora- nowego w 4 ml bezwodnego chlorku metylenu i dodano w temperaturze - 20°C 305 mg chlorku pieciofluorofenylosulfonylu i 86 mg pirydyny. Po uplywie 30 minut laznie chlodzaca usunieto i pozostawiono roztwór w pokojowej temperaturze w ciagu 21 godzin. Roztwór rozcienczono octanem etylu, przemyto kolejno rozcienczonym kwasem solnym, wodnym roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i solanka, po czym wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym z zastosowaniem do elucji tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 204- 205°C, po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Widmo IR (nujol): 3100,1810,1730, 1700, 1640, 1160, 980 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,48 (s, 9H, C/CH3/3); 2,03 (s, 3H, OCOCH3); 3,3 i 3,57 (ABq, 2H, J= 18 Hz); S-CH2); 4,75 i 5,09 (ABq, 2H, J= 14 Hz, CH2OCO); 4,93 (d, 1H, J = 5 Hz); 5,4 (nieco poszerzony d, 1H, J = 5 Hz, 7-H); 6,4b (s, 1H, wymienialny z D2O). Analiza elementarna: znaleziono C-43,1, H-3,7, N-4,7, S-11,3; obliczono dla C20H19N2O7S2F5: C-43,0, H-3,4, N-5,0, S-11,5%. b) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/N-pieciofluorofenylosulfonylo -N-2,2,2-trójchloroetoksy- karbonyloamino/cefalosporanowego. Do roztworu 246 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3- /N-pieciofluorofenylosulfonyloamino/cefalosporanowego w 10 ml chlorku metylenu dodano w temperaturze - 20°C 186 mg chloromrówczanu trójchloroetyluo 52 mg pirydyny. Roztwór rozcien¬ czono chlorkiem metylenu, przemyto rozcienczonym kwasem solnym i solanka, wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 320 mg tytulowego zwiazku w postaci bialego osadu po utarciu z eterem etylowym i heksanem. Widmo IR (CHCI3): 1790,1730 (szerokie pasmo), 1735, 1500, 1160,990 cm"1. Widmo PMR (CDC13) 6: 1,53 (s, 9H,/CH3/3); 2,04 (s, 2H, OCOCH3); 3,42 (AA', 2H); 4,77 (AA', 2H); 4,77 i 5,05 (ABq, 2H, j = 13 Hz); 5,08 (d, 1H, J = 5 Hz); 5,96 (d, 1H, J = 5 Hz). c) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7y8-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/-7a-formamido- cefalosporanowego. Do roztworu 63 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3-/N-pieciofluorofenylo- sulfonylo -N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/cefalosporanowego w bezwodnym chlorku metylenu doano w temperaturze - 10°C 37 mg bis-/trójmetylosililo/formamidu i natychmiast po tym 15 mg trójetyloaminy.Laznie chlodzaca usunieto i roztwór pozostawiono w ciagu 2 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparowano i pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym, otrzymujac 12 mg mieszaniny tytulowego zwiazku (15%) i estru III-rz.- butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7/3-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/- 7a-formami- docefemo-2-karboksylowego-4 (85%).Przyklad XIX. a) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/N-2,4-dwunitrofenylosulfonylo/amino- cefalosporanowego. Do roztworu 742 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7-aminocefalospora- nowego w 15 ml bezwodnego chlorku metylenu w temperaturze - 10°C dodano 173 mg pirydyny i 588 mg chlorku 2,4-dwunitrofenylosulfonylu. Laznie chlodzaca usunieto i calosc mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 16 godzin, a nastepnie wlano do octanu etylu, przemyto kolejno rozcienczonym kwasem solnym, solanka, rozcienczonym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie solanka, po czym wysuszono i odparowano. Pozostalosc chromatografo¬ wano na zelu krzemionkowym, stosujac do elucji mieszaniny octanu etylu i chlorku metylenu.Otrzymano 588 mg tytulowego zwiazku. Widmo IR (nujol): 3225, 3090, 1795, 1730, 1710, 1738, 1535,1450,1365,1170 cm"1. Widmo PMR (CDC13 + /CD3/2SO) 6:1,49 (s, 9H, /CH3/3C); 2,02 (s, 2H, J=13Hz); 4,96 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 5,38 (d, 1H, J = 4,5 Hz); 8,4-8,65 (m, 3H, protony146 761 11 aromatyczne). Sygnal grupy SO2NH byl bardzo szeroki i niewyrazny. b) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/N-2,4-dwunitrofenylosulfonylo- N-2,2,2-trójchIoro- etoksykarbonyloamino/cefalosporanowego. Do roztworu 279 mg estru Hl-rz.-butylowego kwasu 7/3-/N-2,4-dwunitrofenylosulfonyloamino/cefalosporanowego w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano w temperaturze -5°C 211 mg chloromrówczanu trójchloroetylu i 44 mg piry¬ dyny. Roztwór rozcienczono octanem etylu, przemyto rozcienczonym kwasem solnym i solanka, wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano tytulowy zwia¬ zek. Widmo IR (CHC13)<5: 1790,1738,1730,1545,1345,1170,1150 cm"1. Widmo PMR)CdCl3) 6: 1,55 (s, 9H, /CH3/2C); 2,09 (s, 3H, OCOCH3); 3,40 i 3,57 (ABq, 2H, J = 17,9 Hz); 4,72 i 4,81 (ABq, 2H,J=ll,8Hz);4,80i4,99(ABq,2H,J=13Hz);5,2(d,lH,J = 5,lHz);5,99(d, lH,J = 5.1Hz); 8,59-8,76 (m, 3H, protony aromatyczne). c) Ester Il-rz.-butylowy kwasu 7/3-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ 7a-formamido- cefalosporanowego. Do roztworu 122 mg estru Il-rz.-butylowego kwasu 7/3-/N-2,4-dwunitrofe- nylosulfonylo- N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/-cefalosporanowego w 3 ml bezwod¬ nego chlorku metylenu dodano 96 mg bis-/trójmetylosililo/formamidu i 25 mg trójetyloaminy, prowadzac reakcje w temperaturze - 10°C. Laznie chlodzaca nastepnie usunieto i calosc mieszano w ciagu 4,5 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie dodano octan etylu i roztwór przemyto rozcienczonym kwasem solnym i solanka, po czym wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 37 mg mieszaniny tytulowego zwiazku (40%) i estru III-rz.- butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7/3-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ -7cr-formami- docefemo-2-karboksylowego-4 (60%).Przyklad XX. Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6/3-fenyloacetamidopenicyla- nowego. a) Do roztworu 52 mg (0,197 milimola) estru benzylowego kwau 6cr-metylosulfinylo-6/3- fenyloacetamidopenicylanowego w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 40,4 mg (0,214 milimola) bis-/trójmetylosililo/formamidu i nastepnie 11,9 mg (16,4 milimola) bis-/trójetylo- aminy. Reakcja prowadzono w ciagu 19 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszanine nastepnie rozcienczono 15 ml chlorku metylenu i kolejno przemywano rozcienczonym kwasem solnym, rozcienczonym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i nasyconego solanka. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 24 mg (48%) tytulowego zwiazku (patrz brytyjskie zgloszenie patentowe nr GB2107307A). b) Roztwór 70 mg (0,144 milimola) estru benzylowego kwasu 6cr-metylosulfinylo-6/3- fenyloa- cetamidopenicylanowego w 10 ml bezwodnego czterowodorofuranu, zawierajacy 54,4 mg (0,288 milimola) bis-/trójmetylosililo/formamidu ogrzewano w ciagu 3,5 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie pozostawiono w ciagu 18 godzin w pokojowej temperaturze. Rozpuszczalnik odparo¬ wano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszczono w 20 ml octanu etylu. Roztwór przemyto kolejno 15 ml 2 n kwasu solnego, 10 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego i 10 ml nasyconej solanki, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano.Otrzymana zólta gumowata pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym i uzyskano 61 mg (91%) tytulowego zwiazku.Przyklad XXI. 1/3-tlenek estru benzylowego kwasu 6a--formamido-6/3-fenyloacetamido- penicylanowego. Roztwór 80 mg (0,159 milimola) 1/J-tlenku estru benzylowego kwasu 6a- metylosulfinylo-6/3-fenyloacetamidopenicylanowego w 5 ml bezwodnego czterowodorofuranu, zawierajacy ponadto 120 mg (0,635 milimola) bis-/trójmetylosililo/formamidu, ogrzewano w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia, a nastepnie pozostawiono go w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpu¬ szczono w 15 ml octanu etylu. Roztwór przemyto kolejna 10 ml 2 n kwasu solnego i 10 ml nasyconej solanki, po czym chromatografowano na zelu krzemionkowym i otrzymano 30 mg (39%) tytulo¬ wego zwiazku. Widmo IR (CHCI3): 3250, 2930, 1795, 1745 i 1680 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,01 i 1,56 (s, 3H); 3,53 (s, 2H); 4,72 (s, 1H); 5,08 (s, 1H); 5,24 (ABq, 2H, J = 12 Hz); 7,26 (s, 5H); 7,37 (s, 5H); 7,78 (szeroki s, 1H); 7,99 i 8,33 (dwa s, razem 1H). Po dodaniu D2O obserwowano, ze sygnaly przy 7,78 i 7,90 znikly.Przyklad XXII. Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6/3-[D-2-fenylo-2- /2,2,2-trójchlo- roetoksykarbonyloamino/acetamido] penicylanowego. Do roztworu 3,30 mg (5 milimoli) estru12 146 761 benzylowego kwasu 6a|metylotlo|6/3-[ D-2-fenylo-2-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/-ace- tamido] penicylanowego i 2,2 ml (10 milimoli) N,N-bis-(trójmetylosililo/formamidu w 30 ml N,N-dwumetyloformamidu dodano 0,840 ml (5 milimoli) octanu srebrowego i calosc mieszano w ciagu 30 minut w pokojowej temperaturze. Mieszanine reakcyjna rozcienczono octanem etylu i woda i przesaczono przez ziemie okrzemkowa Celite. Warstwy rozdzielono i warstwe octanowa przemyto woda i solanka, a nastepnie wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha.Otrzymano 3,23 g surowego produktu w postaci bialego piankowatego osadu, który chromatogra- fowano na zelu krzemionkowym 60 (< 0,070 mm wedlug A STM) stosujac do elucji mieszanine heksanu i octanu etylu od 2:1 do 1:1. Otrzymano 1,70 g (2,6 milimola, 52%) tytulowego zwiazku w postaci bialego piankowatego osadu. Widmo IR (CH2CI2): 3500 (przegiecie), 3410, 3300, 1790, 1745, 1695, 1495, 1205 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 0,98 i 1,28 (2s, 6H, C/CH3/2); 4 38 (s, 1H, 3-H); 4,57, 4,73 (ABq, 2H, J= 13 Hz, CH2CCI3); 5,13 (s, 2H, CH2C6H5); 5,45-5,72 (m, 2H, NHCHCO, 5-H); 6,82 (s, 1H, J = 7 Hz, NHCH); 7,10-7,62 (m, 10H, protony aromatyczne); 7,88 (s, 1H, NH); 8,09 (s, 1H, NHCHO) i 8,55 (s, 1H, NH). Widmo masowe: MH+ -657, teoretycznie dla C27H27Cl3N407S:M-656.Przyklad XXIII. Ester benzylowy kwasu 6/?-[D-2-/4-n-butylo-2,3- dwuketopiperazynylo- l/karbonyloamino-2-fenyloacetamido] -6a-formamidopenicylanowego. Do roztworu 400 mg (0,59 milimola) estru benzylowego kwasu 6/3-[D-2-/4-n-butylo-2,3- dwuketopiperazynylo-1/karbonylo- amino-2-fenyloacetamido] -6a-metylotiopenicylanowego w 5 ml czterowodorofuranu dodano w pokojowej temperaturze 187 mg (0,59 milimola) octanu rteciowego, a nastepnie 218 mg (1,2 milimola) N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidu. Calosc mieszano w pokojowej temperaturze w ciagu 30 minut, rozcienczono 25 ml octanu etylu i przesaczono przez warstwe ziemi okrzemkowej Decalite. Przesacz przemyto 25 ml wody i nasycona solanka, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly piankowaty zólty osad chromatografowano na zelu krzemionkowym 60 (< 0,070 mm wedlug ASTM), eluujac 50% roztworem octanu etylu w cykloheksanie. Otrzymano 76 mg (19%) tytulowego zwiazku w postaci bialego piankowatego osadu. Widmo IR (czterowodorofuran): 1785, 1740 i 1693 cm"1. Widmo PMR [/CD3/2] 6: 0,92 i 1,16 (2s, 6H, 2-C/CH3/2); 0,93 (t, 3H, J = 8 Hz, /CH2/2); 1,24-1,45 i 1,52-1,69 (2m, 4H, NCH2/CH2/2); 4,39 (s, 1H, 3-H); 5,12-5,28 (m, 2H, CH2C6H5); 5,58 (s, 1H, 5-H); 5,62-5,73 (m, 1H,CHC0); 7,25-7,63 (2m, 10H, protony aromatyczne); 8,18 (d, 1H, J = 2Hz, CHO); 8,23 (szeroki s, 1H, NHCHO); 8,77 (szeroki s, 1H, COCH); 10,04 (d, 1H, NHCHCO).Przyklad XXIV. a) Ester benzylowy kwasu 6/J-{D-2-[(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l) karbonyloamino]-2-[4-/benzylooksykarbonylooksy /fenylo]acetamido}-6a-formamidopenicyla- nowego. Do roztworu 2,01 g (2,5 milimola) estru benzylowego kwasu 6)8-{D-2-[(4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylo-l)karbonyloamino]-2-[4-/benzylooksykarbonylooksy/fenylo]acetamido}- 6cr-metylopenicylanowego i 0,95 g (5 milimoli), N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidu w 30 ml N,N-dwumetyloformamidu dodawano pod argonem w ciagu 10 minut roztwór 0,80 g (2,5 mili¬ mola) octanu rteciowego w N,N-dwumetyloformamidu. Otrzymany roztwór mieszano w ciagu 4 godzin w pokojowej temperaturze, po czym wlano go do 150 ml octanu etylu i przemyto 5 X 100 ml wody i 50 ml solanki. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i odparowaniu do sucha otrzymano bladozólty szklisty produkt, który oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym 60, stosujac do elucji octan etylu ze wzrastajaca stopniowo do 5% zawartosci etanolu. Otrzymano 1,17 g (59%) tytulowego zwiazku. Widmo IR (CH2yCl2): 3275,1790,1770,1750,1725,1715,1695,1682 (przegiecie), 1500, 1210 cm"1. Widmo PMR [(CD3/2 CO] 6: 0,97 i 1,18 (2s, 6H, geminalne grupy metylowe); 1,17 (t, 3H, J = 7 Hz, CH2CH3); 3,48 (q, 2H, J = 7 Hz, CH2CH3); 3,65 (m, 2H, CH2 z piperazyny); 4,00 (m, 2H, CH2 z piperazyny); 4,39 (s, 1H, 3-H); 5,18 (s, 2H, CH2 estrowa); 5,26 (s, 2H, CH2 weglanowa); 5,58 (s, 1H, 5-H); 5,73 (d, 2H, J = 7 Hz, przechodzi w singlet po wymianie z D20, proton); 7,10-7,70 (m, 14H, protony aromatyczne); 8,16 (s, 1H, NHCHO); 8,23 (s, 1H, wymienialny z D2O, NHCHO); 8,88 (d, 1H, wymienialny z D2O, proton/3-amidowy) i 10,05 (s, 1H, J = 7 Hz, wymienialny z D2O, proton a-amidowy). b) Sól sodowa kwasu 6/J-[D-2-/(4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l/ karbonyloamino/-2-/4- hydroksyfenylo/acetamido] -6cr-formamidopenicylanowego. Roztwór 0,50 g (0,625 milimola) estru benzylowego kwasu 6/3-{D-2-[/4-etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l/ karbonyloamino]-2-[4- /benzylooksykarbonylooksy/fenylo] acetamido}-6a-formamidopenicylanowego w 15 ml cztero-146 761 13 wodorofuranu dodano do zawiesiny 0,50 g 10% palladu na weglu w etanolu (15 ml) i wodzie (1 ml), wstepnie uwodornianej w ciagu 30 minut. Mieszanine nastepnie uwodorniano w ciagu 45 minut, po czym katalizator odsaczono i przemyto go rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodowego.Przesacz przemyto octanem etylu, wysycono chlorkiem sodowym, zakwaszono do pH 1,5 i ekstra¬ howano mieszanine 50:50 czterowodorofuranu i octanu etylu. Polaczone ekstrakty przemyto solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano, otrzymujac 0,25 g wolnego kwasu w postaci bialego osadu, który zawieszono w wodzie i ostroznie doprowadzono pH z 2,0 do 7,0 za pomoca rozcienczonego roztworu wodoroweglanu sodowego. Otrzymany roztwór przesaczono i zliofilizowano, otrzymujac 256 mg (69%) tytulowej penicyliny. Podczas wysokocisnieniowej chro¬ matografii cieczowej stwierdzono obecnosc jednego glównego pasma. Widmo IR (KBr): 1770, 1710, 1685, 1670, 1610, 1510 cm"1. Widmo PMR (D20) 6: 0,95 i 1,33 (2s, 6H, geminalne grupy metylowe); 1,21 (t, 3H, j = 7 Hz, CH2CH3); 3,50 (q, 2H, J = 7 Hz, CHCH3); 3,65 (m, 2H, CH2 z piperazyny); 3,98 (m, 2H, CH2 z piperazyny); 4,16 (s, 1H, 3-H); 5,37 (s, 1H, 5-H); 5,59 (s, 1H, proton a); 6,86 i 7,35 (4H, AA'BB', J = 9 Hz, protony aromatyczne) i 8,00 (s, 1H, NHCHO). MIC (najmniejsze stezenie hamujace) wobec P. mirabilis 889 wynosi 0,1//m/ml.Przyklad XXV. Ester benzylowy kwasu 6/J-fenoksyacetamido-6a-formamidopenicylano- wego. Do roztworu 0,49 g (1 milimol) estru benzylowego kwasu 6/3-fenoksyacetamido-6cr- metylotiopenicylanowego w 8 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano podczas mieszania po ochlodzeniu do temperatury - 40°C i pod argonem, 0,25 g (1,4 milimola) octanu srebra (I) oraz nastepnie 0,17 g (1,5 milimola) N-hydroksysukcynimidu. Calosc mieszano w ciagu 1,5 godziny pozwalajac by temperatura doszla do pokojowej. Mieszanine podzielono miedzy 40 ml octanu etylu i 40 ml wody. Warstwe organiczna oddzielono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano, otrzymujac piankowaty produkt. Produkt ten bez dalszego oczyszczania rozpu¬ szczono w 5 ml bezwodnego czterowodorofuranu, ochlodzono do temperatury 0°C i podczas mieszania pod argonem dodano 0,48 ml (2,5 milimola) bis-/trójmetylosililo/formamidu i nastep¬ nie szybko 0,28 ml (2 milimole) trójetyloaminy.Roztwór pozostawiono pozwalajac by temperatura doszla do pokojowej, a po uplywie jednej godziny podzielono go pomiedzy 20 ml octanu etylu i 2X20 ml 0,5 n kwasu solnego. Warstwe organiczna przemyto 2X20 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego, woda i solanka, po czym wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu i odparowano. Otrzymane 0,47 g surowego produktu chromatografowano na 50 g zelu krzemionkowego (0,070 mm-H),04 mm), eluujac 5% roztworem metanolu w chloroformie.Odpowiednie frakcje polaczono i odparowano, otrzymujac 0,38 g (78%) 7a/J-formamido- penicyliny.Wartosc Rf wynosila 0,4 w 10% roztworze metanolu w chloroformie. WidmoIR (KBr): 1787, 1744, 1688, 1599, 1589 i 1492 cm"1. Widmo PMR (CDC13) 6: 1,35, 1,37 (2s, 6H, dwie grupy CH3); 4,51 (s, 1H, 3-H); 4,52 (s, 2H, OCH3CO); 5,19 (ABq, 2H, ArCH2o); 5,73 (s, 1H, 5-h); 6,9-7,1 (m, 3H, protony aromatyczne); 7,2-7,5 (m, 8H, protony aromatyczne + NH); 8,01 (szeroki s, 1H, wymienialny z D20, NHCHO); 8,21 (b, waski s, 1H, wymienialny z D20, NHCHO).Przyklad XXVI. Ester benzylowy kwasu 6/}-{D-2-[/4.etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l/ karbonyloamino]-2-fenyloacetamido} -6a-formamidopenicylanowego. Do mieszanego w poko¬ jowej temperaturze pod argonem roztworu 1,63 g (2,5 milimola) estru benzylowego kwasu 6/J.{D-2- [/4-etylo-2,2-dwuketopiperyzynylo-l/ karbonyloamino]-2-fenyloamcetamido} -6a-metylotiope- nicylanowego w 40 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodano w jednej porcji 0,80 g (2,5 milimola) octanu rteciowego i anstepnie szybko 0,95 ml (5 milimoli) bis-/trójmetylosililo/for- mamidu. Po uplywie 1 godziny mieszanine, która wedlug chromatografii cienkowarstwowej nie wykazywala obecnosci zwiazku wyjsciowego, podzielono pomiedzy 150 ml octanu etylu i 100 ml wody. Faze organiczna oddzielono, przemyto 4X 100 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 1,48 g surowego produktu, który chromatografowano na 148 g zelu krzemionkowego (0,070-H),04 mm), eluujac 2,5% roztworem metanolu w chloroformie. Odpowiednie frakcje polaczono i odparowano i otrzymano 0,95 g (59%) tytulowej 6a-formmaidopenicyliny; Rf = 0,31 w 10% roztworze metanolu w chloroformie. Widmo IR (KBr): 1785, 1740 (przegiecie), 1715, 1685 i 1500 cm"1. Widmo PMR [/CDC3/2CO] 6: 1,13 (t, 3H, NCH2CH3); 3,3-3,75 (m, 4H,dwie grupy NCH2); 3,97 (m, 2H, NCH2); 4,33 (s, 1H, 3-H); 5,13 (s, 2H, ArCH2O);5,20(s,lH,5-H);5,57(d,lH,CHN);7,l-7,6(m,10H,protonyaromatyczne);8,12(s,14 146 761 1H, NHCHO). Sygnaly grupy NH byly znacznie poszerzone przez wymiane z woda w rozpuszczal¬ niku, natomiast po wymianie z D2O sygnal przy 5,57 stal sie singletem a sygnal przy 8,12 stal sie bardziej ostry.Przyklad XXVII, a) Ester benzylowy kwasu 6/3-/dziewieciofluorobutanosulfonyloamino/- penicylanowego. Ester benzylowego kwasu 6-aminopenicylanowego (otrzymany z 466 mg /0,97 milimola/ jego soli p-toluenosulfonowej) rozpuszczono w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu (MDC), ochlodzono pod argonem do temperatury - 60°C i dodano kolejno 109 mg (1,06 milimola) trójetyloaminy i 624 mg (1,06 milimola) bezwodnika kwasu dziewieciofluorobutanosulfonowego.Mieszanine pozostawiono w ciagu 1 godziny pozwalajac by temperatura doszla do 0°C, rozcien¬ czono octanem etylu, przemyto rozcienczonym kwasem solnym, nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i solanka, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano.Po chromatografii pozostalosci otrzymano dwa produkty, w tym 54 mg (6%) estru benzylowego kwasu 6)8-/N,N-bis-dziewieciofluorobutanosulfonyloamino/penicylanowego. Widmo IR (CHCI3): 1795, 1750, 1390,1140cm"1. Widmo PMR (CDC13)<5: l,44(s,3H); 1,63 (s, 3H);4,52(s, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,26 (s, 1H, J = 4,2 Hz); 5,58 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,37 (s, 5H) oraz 130 mg (23%) tytulowego zwiazku; widmo IR (CHCI3): 3345,1795, 1745, 1390 i 1140 cm"; widmo PMR (CDCI3) 6: 1,44 (s, 3H); 1,63 (s, 3H); 4,52 (s, 1H); 5,20 (s, 2H); 5,26 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 5,58 (d, 1H, J = 4,2 Hz); 7,38 (s, 5H)ppm. Widmo pasowe: znaleziono M+ 588,0441; teoretyczne dla C19H187N2O5S2F9 M-588,0436. b) Ester benzylowy kwasu 6/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-dziewieciofluorobu- tanosulfonyloamino/penicylanowego. Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 169 mg (0,287 milimola) estru benzylowego kwasu 6/3-/dziewieciofluorobutanosulfonyloamino/penicy- lanowego w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu (MDC) dodano 121 mg (0,594 milimola) chloro- mrówczanu trójchloroetylu, 44 mg (0,43 milimola) trójetyloaminy i 3,5 mg (0,029 milimola) 2-N.N-dwumetyloaminopirydyny. Laznie chlodzaca usunieto, calosc mieszano w ciagu 2 godzin i nastepnie wlano do octanu etylu. Faze organiczna przemyto rozcienczonym kwasem solnym, rozcienczonym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i solanka, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 121 mg (55%) tytulowego produktu. Widmo IR (CHC13)<5:1798,1780,. 1740,1350 i 1140 cm"1. Widmo PMR (CDCI3): m.in. 1,43 (s, 3H); 1,69 (s, 3H); 4,57 (s, 1H); 4,85 i 4,95 (ABq, 2H, J = 11,7 Hz); 5,19 (AA', 2H); 5,54 (s, 2H); 7,38 (s, 5H). c) Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6/J-/2,2 -trójchloroetoksykarbonyloamino/peni- cylanowego. Do ochlodzonego do temperatury -5°C roztworu 100 mg (0,13 milimola) estru benzylowego kwasu 6/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-dziewieciofluorobutanosulfonylo- amino/penicylanowego w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano kolejno 56/il (0,26 mili¬ mola) bis-/trójmetylosililo/formamidu i 27jl/1 (0,20 milimola) trójetyloaminy. Laznie chlodzaca usunieto i pozwolono by w ciagu 2 godzin temperatura doszla do pokojowej. Mieszanine reakcyjna wlano do octanu etylu, przemyto bardzo rozcienczonym kwasem solnym i solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 47 mg (68%) tytulowego zwiazku, identycznego z wzorcowa próbka.Przyklad XXVIII, a) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/dziewieciofluorobutanosulfonylo- amino/cefalosporanowego. Do ochlodzonego do temperatury - 60°C roztworu 328 mg (1 milimol) estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7-aminocefalosporanowego w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano pod argonem 109 mg (1,1 milimola) trójetyloaminy i nastepnie 624 mg (1,1 milimola) bezwodnika kwasu dziewieciofluorobutanosulfonowego. Pozwolono by temperatura w ciagu jed¬ nej godziny doszla do 0°C a nastepnie mieszanine wlano do octanu etylu, przemyto rozcienczonym kwasem solnym, nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionko¬ wym i otrzymano 351 mg (58%) tytulowego produktu. Widmo IR (nujol): 1815, 1738,1695, 1645, 1350 i 1145 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 1,53 (s, 9H); 2,09 (s, 3H); 3,44 i 3,59 (ABq, 2H, J = 18,5 Hz); 4,82 i 5,16 (ABq, 2H, 13,5 Hz); 4,97 (d, 1H, J = 4,9 Hz); 5,41 (d, 1H J = 4,9 Hz) ppm. b) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/^/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo-N-dziewieciofluoro- butanosulfonyloamino/cefalosporanowego. Do ochlodzonego do temperatury - 10°C roztworu146 761 15 200 mg (0,33 milimola) estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3-/dziewieciofluorobutanosulfonylo- amino/cefalosporanowego w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano kolejno 140 mg (0,66 milimola) chloromrówczanu trójchloroetylu i 35 mg (0,36 milimola) pirydyny. Mieszanine reak¬ cyjna wlano do mieszaniny octanu etylu i rozcienczono kwasu solnego. Warstwe organiczna oddzielono, przemyto solanka, nasyconym roztworem wodnym wodoroweglanu sodowego i znów solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemion¬ kowym otrzymano 222 mg (86%) tytulowego produktu. Widmo IR )nujol): 1790,1745,1710 i 1615 cm"1. Widmo PMR (CDC13) 6: 1,55 (s, 9H); 2,09 (s, 3H); 3,47 (AA', 2H); 4,85 i 5,12 (ABq, 2H, J= 13 Hz); 4,85 i 4,97 (ABq, 2H, J= 11,7 Hz); 5,06 (d, 1H, J = 4,82 Hz); 5,65 (d, 1H, J = 4,8 Hz) ppm. c) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7a-formamido-7)6./N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- amino /cefalosporanowego. Do ochlodzonego do temperatury - 10°C roztworu 100 mg (0,127 milimola) estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-dziewiecio- fluorosulfonyloamaino/cefalosporanowego w 2 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano kolejno 26 mg (0,5 milimola) bis-/trójmetylosililo/formamidu i 14 mg (0,139 milimola) trójetyloaminy.Laznie chlodzaca usunieto i mieszanine ogrzewano do temperatury pokojowej w ciagu 1,75 godziny. Mieszanine wlano do octanu etylu, przemyto rozcienczonym kwasem solnym i solanka, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 47 mg (68%) tytulowego produktu zawierajacego 20% estru Ill-rz.-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7a-formamido-7/3-/N-2,2,2- trójchloroetoksykarbonyloamino/cefalosporano- wego-4.Przyklad XXIX. a) Ester Ill-rz.-butylowego kwasu 7-aminocefalosporanowego poddano reakcji z chlorkiem 4-nitrofenylosulfonylu, stosujac postepowanie opisane w przykladzie XVIIIa, Otrzymano 1,6 g krystalicznego zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 217-219°C (z rozkladem). Widmo IR (nujol): 1795,1740,1700,1630,1514,1470,1350 i 1160 cm"1. Widmo PMR [1:1 CDCI3 + (CD3/2SO] 6: 1,45 (s, 9H); 1,99 (s, 3H); 3,26 i 3,53 (ABq, 2H, J = 18 Hz); 4,67 i 4,96 (ABq,2H,J=14Hz);4,93(d, 1H, J = 5Hz);5,33(dd, 1H, J = 5i 10Hz);8,13i8,37(ABq,4H,J = 9 Hz) ppm. b) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-nitrofenylosulfo- nyloamino/cefalosporanowego. 513 mg estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7/3-/N-2,2,2-nitrofenylo- sulfonyloamino/cefalosporanowego przeksztalcono w 640 mg tytulowego zwiazku, stosujac spo¬ sób opisany w przykladzie XVIIIb. Temperaturatopnienia 136-137°C. Widmo IR (CHCI3): 1790, 1742 (szerokie pasmo), 1535, 1170 cm"1. Widmo PMR (CDC13) <5: 1,54 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 3,47 (AA', 2H); 4,72 (s, 2H); 4,78 i 5,08 (ABq, 2H, J = 13 Hz); 5,1 (d, 1H, J = 5 Hz); 5,88 (d, 1H, J = 5 Hz); 8,34 (AA', 4H) ppm. Analiza elementarna: znaleziono: C—40,3, H—3,6, N—6,2, S—9,1, Cl—15,5; obliczono dla C23H24N3O11S2CI3: C—40,1, H—3,5, N—6,1, S—9,3, Cl—15,5%. c) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu 7/3-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino -7cr-formamido- cefalosporanowego. Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 138 mg estru III-rz.- butylowego kwasu 7/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-4-nitrofenylosulfonyloamino/cefa- losporanowego w 3 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano kolejno 160 mg bis-/trójmetylosili- lo/formamidu i 20 mg trójetyloaminy.Laznie chlodzaca usunieto i po uplywie 7 godzin mieszanine przerabiano i chromatografowano jak w przykladzie XVIIIc. Otrzymano 11 mg produktu zawiera¬ jacego 40% tytulowego zwiazku i 60% estru Ill-rz.-butylowego kwasu 3-acetoksymetylo-7/3-/2,2,2- trójchloroetoksykarbonyloamino -7a-formamidocefemo-2-karboksylowgo-4.Przyklad XXX. a) Ester benzylowy kwasu 6/3-/2,2,2-trójchlorofenylosulfonyloamino/peni- cylanowego. Ester benzylowy kwasu 6-aminopenicylanowego otrzymany z 2,39 g jego soli p- toluenosulfonowej przeksztalcono w 1,78 g tytulowego zwiazku, stosujac postepowanie opisane w przykladzie XVIIIa. Widmo IR (CHCU): 1790, 1740, 1360, 1175 cm"1. Widmo PMR (CDC13) 6: 1,39 (s, 3H); 1,58 (s, 3H); 4,41 (s, 1H); 5,08 (dd, 1H, J = 4 i 10 Hz); 5,515 (s, 2H); 54,8 (d, 1H, J = 4 Hz i i 10 Hz); 5,15 (s, 2H); 5,48 (d, 1H, J = 4 Hz); 5,93 (d, 1H, J = 19 Hz, wymienialny z D20); 7,34 (s, 5H); 7,63 (s, 1H); 8,15 (s, 1H) ppm. b) Ester benzylowy kwasu 6/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-2,4,5-trójchlorofenylo- sulfonyloamino/penicylanowego. 1,099 g estru benzylowego kwasu 6/3-/2,4,5.trójchlorofenylo- sulfonyloamino/penicylanowego przeksztalcono w 1,363 g tytulowego zwiazku, stosujac postepo-16 146 761 wanie opisane w przykladzie XVIIIb. Widmo IR(nujol): 1805,1790,1745,1380,1160 cm"1. Widmo PMR(CDCl3)(5:l,43(s,3H);l,67(s,3H);4,55(s,lH);4,62i4,81(ABq,2H,J-12Hz);5,19(s,2H); 5,58 (d, lH, J = 4 Hz); 5,92 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,35 (s, 5H); 7,63 (s, 1H); 8,32 (s, 1H) ppm. c) Ester benzylowy kwasu 6a-formamido-6)3-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/peni- cylanowego. 182 mg estru benzylowego kwasu 6/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-2,4,5- trójchlorofenylosulfonyloamino/penicylanowego podano reakcji z 190 mg bis-/trójmetylosililo/- formamidu i 38 mg trójetyloaminy. Reakcje prowadzono w ciagu 7,5 godziny w pokojowej temperaturze i nastepnie mieszanine przerabiano jak w przykladzie XVIIIc. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 21 mg tytulowego zwiazku, identycznego z autentyczna próbka.Przyklad XXXI. a) Ester benzylowy kwasu 6/3-/p-toluenosulfonyloamino/penicylano- wego. Do ochlodzonej do temperatury -20°C zawiesiny 2,39 g soli p-toluenosulfonowej estru benzylowego kwasu 6-aminopenicylanowego w 25 ml chlorku metylenu dodano kolejno 1,11 g trójetyloaminy i 1,05 g chlorku p-toluenosulfonylu. Roztwór pozostawiono w ciagu 70 godzin w pokojowej temperaturze i anstepnie wlano go do octanu etylu i przemyto kolejno rozcienczonym kwasem solnym, solanka, wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego i znów solanka, po czym wysuszono i odparowano. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 1,25 g tytulo¬ wego zwiazku. Widmo IR (CDC13): 1790,1740,1350i 1160cm"1. WidmoPMR(CDC183)<5: l,32(s, 3H); 1,52 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 4,38 (s, 1H); 5,02 (dd, 1H,J = 4 i 11 Hz); 5,29 (d, 1H, J = 4 Hz); 5,48 (d, 1H, J= 11 Hz); 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,3 (s, 5H); 7,72 (d, 2H, J = 8Hz) ppm. b) Ester benzylowy kwasu 6/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-p-toluenosulfonylo- amino/penicylanowego. 920 mg estru benzylowego kwasu 6/3-/p-toluenosulfonyloamino/peni- cylanowego przeksztalcono w 1,0 g tytulowego zwiazku, stosujac sposób przedstawiony w przy¬ kladzie XVIIIb. Widmo IR (CDCI3): 1790,1745,1380 i 1160 cm"1. Widmo PMR(CDCl3)<5:1,31 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 4,52 (s, 1H); 4,62 i 4,78 (ABq, 2H, J = 12 Hz); 5,16 (s, 2H); 5,55 (d, 1H, J = 4 Hz); 5,66 (d, 1H, J = 4 Hz2; 7,25 (d, 2H, J = 8 Hz); 7,89 (d, 2H, j = 8 Hz) ppm. c) la-tlenek estru benzylowego kwasu 6/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-p-tolueno- sulfonyloamino/penicylanowego. Do ochlodzonego do temperatury - 10°C roztworu 318 mg estru benzylowego kwasu 6/3-/N-2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo- N-p-toluenosulfonyloamino/peni- cylanowego w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,8 ml 2,54% roztworu kwasu nadoctowego w kwasie octowym. Temperature podwyzszono do 10°C i po uplywie 3 godzin roztwór odparowano do sucha. Trzykrotnie dodawano toluen i odparowywano. Pozostalosc chromatografowano na zelu krzemionkowym i otrzymano 221 mg tytulowego zwiazku. Widmo IR (CHCI3): 1805, 1745 (szerokiepasmo), 1385,1170i 1060cm"1. WidmpIRPMR(CDCl3)<5: l,28(s,3H); 1,65(s,3H);2,40 (s, 3H); 4,44 (s, 1H); 4,68 (s, 2H); 4,77 (d, 1H, J = 4 Hz); 5,22 (AA', 2H); 6,00 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,3 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,88 (d, 2H, J = 8,5 Hz) ppm. d) la-tlenek estru benzylowego kwasu 6)8-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ -6cr- formamido penicylanowego. D roztworu 65 mg la-tlenku estru benzylowego kwasu 6/3-/N-2,2,2- trójchloroetoksykarbonyloamino- N-p-toluenosulfonyloamino/penicylanowego w 3 ml chlorku metylenu dodano 76 mg bis-/trójmetylosililo/formamidu i nastepnie 10 mg trójetyloaminy. Po uplywie 20 minut mieszanine przerabiano jak w przykladzie XVIIIc. Po chromatografii na zelu krzemionkowym otrzymano 22 mg tytulowego zwiazku identycznego z autentyczna próbka.Przyklad XXXII. Ester benzylowy kwasu 6cr-formamido-6/3-[D-2-/ 4-nitrobenzylooksy- karbonyloamino] penicylanowego. Do roztworu 3,46 g (5,2 milimola) estru benzylowego kwasu 6cr-metylotio-6/5-[D-2-/ 4-nitrobenzylooksykarbonyloamino/ -2-fenyloacetamido] penicylano¬ wego i 1,98 g (10,4 milimola) N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidu w 40 ml N,N-dwumetylo- formamidu, dodano jednorazowo 0,867 g (5,2 milimola) octanu srebra. Calosc mieszano w poko¬ jowej temperaturze w ciagu 30 minut, a nastepnie rozcienczono okolo 100 ml octanu etylu, przesaczono przez ziemie okrzemkowa Celite i przesacz przemyto 5 X 30 ml wody i 30 ml solanki.Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Surowy produkt chromatografowano na zelu krzemionkowym 60 (< 0,070 mm wedlug ASTM), eluujac mieszanine heksanu i octanu etylu od 1: 1 do 1:2. Otrzymano 1,79 g (52%) tytulowego zwiazku. Widmo IR (CH2CI2): 1785, 1740, 1690, 1605 cm"1. Widmo PMR (CDCI3) 6: 0,93 i 1,17 (2s, 6H, dwie grupy146 761 17 CH3); 4,41 (s, 1H, 3-H); 5,16 (s, 4H, ArCH2); 5,64 (m, 2H, -CHNHCO i 5-H); 6,89 (s, 1H, NH); 7,39 (m, 12H, protony aromatyczne); 8,14 (m, 3H, protony aromatyczne i CHO) i 8,85 (m, 1H, NH)ppm.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków /J-laktamowych o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 8, grupe o wzorze A2-X2-/CH2/n- lub grupe o wzorze A3-CO, w których to wzorach A1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona najwyzej dwoma grupami, takimi jak hydroksy¬ lowa, Ci~ alkoksylowa podstawiona grupa nitrofenylowa lub najwyzej trzema atomami chlo¬ rowca, A2 oznacza grupe fenylowa lub C1-4 alkilowa ewentualnie podstawiona najwyzej trzema atomami chlorowca, X2 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe O lub 1, A3 oznacza grupe fenylowa lub fenylo/Ci-4 alkilowa/, R2 oznacza atom wodoru, grupe C1-4 alkilowa lub fenylo/Ci-4 alki¬ lowa, Y oznacza grupe o wzorze 5, 6 lub 7, w których Y° oznacza grupe -S- lub -SO-, a Z oznacza grupe C1-4 alkilokarbonyloksy/Ci-4 alkilowa/ oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze przejs¬ ciowa imine o wzorze 9, w której R1 i Y maja wyzej podane znaczenie, a Rx ma znaczenie podane wyzej dla R' lub oznacza grupe ochronna, korzystnie in situ, poddaje sie reakcji z nukleofilowa pochodna formamidu, a nastepnie w razie potrzeby odszczepia sie grupe ochronna lub grupy ochronne i przeksztalca produkt w jego sól lub uwalnia produkt z jego soli. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6a-metylotio-6/J- fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem i octanem rteciowym w N,N-dwumetyloformamidzie z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6cr-dwumetyloformamidzie z wytworzeniem estru benzyloego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksy- acetamidopenicylanowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6cr-metylotio-6/3- fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w N,N-dwumetyloformamidzie i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6cr-metylotio-6/3- fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w czterowodorfuranie i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru bernzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6a-metylotio-6/3- fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w N,N-dwumetyloformamidzie i zadaje octanem miedziowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trój- metylosililo/formamidem w N,N-dwumetyloformamidzie i zadaje octanem miedziowym z wytwo¬ rzeniem estru benzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6/J-[D-2-/(4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylo-l)karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido]-6a-metylotio- penicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w N,N-dwumetylo- formamidzie i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6/3-[D-2-/(4- etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l) karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo] -6cr-formamido- penicylanowego. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 ,znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylo-1) karbonyloamino-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-metylotio- penicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w czterowodorofu- ranie i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo- 2,3-dwuketopiperazynylo-l)karbonyloamido/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido]-6a-forma- midopenicylanowego. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6cr-metylotio-6/3- trójchloroetoksykarbonyloamino/penicylanowegopoddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/18 146 761 formamidem w N,N-dwumetyloformamidzie i zadaje octanem rteciowym z otrzymaniem estru benzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-/ 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamido/penicylano- wego. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester IH-rz.-butylowy kwasu 7a-metylotio-7/3- /2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/cefalosporanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/- trójmetylosililo/formamidem w dwumetyloformamidzie i zadaje octanem rteciowym z otrzyma¬ niem estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7a-formamido-7)8-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/- cefalosporanowego. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6-/N-2,2,2- trójchloroetoksykarbonylo- N-trójfluorometanosulfonyloamino/penicylanowego w chlorku me¬ tylenu poddaje sie reakcji z trójetyloamina i bis-/trójmetylosililo/formamidem z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6/J-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ -6a-formamidopenicy- lanowego. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6/3-{D-2-[/4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylo-1/ karbonyloamino]-2-[/4-benzyloksykarbonyloksy/fenylo ]acetamido} - 6a-metylotiopenicylanowego w N,N-bis-/trójmetyloformamidem i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6/3-{D-2-[/4-etylo-2,3-dwuketopiperyzynylo-l/ karbony- loamino] -2- [Aetylo- benzyloksykarbonyloksy/ fenylo] acetamido} -6a-formamidopenicylano- wego.NHCHO R1-NH-j-Y^ WZdR 1 r WZOR 2 ,YU CH3 / \/ A CH3 WZdR 5 CH- WZdR 6 H2N—CH S—R' S— R" WZdR 3 CHO I NU H i li rr¦-mii * C02R: w/l1i< u y1 CH2 I c—z WZtJR 7 H R1- N= ^ A-,-(CH2)n-CH~C0 NH-C0-X1 WZOR 8 C02RX WZdR 914*761 c CH3 WZdR 10 CH2 WZdR 11 CHO I NH H R3-CO-NH C02H WZdR 15 S\ f WZdR 12 H2 c—z Ra -CH2CH-O.CO.Rb WZdR 13 CH2-RC-N WZdR H CHd I NH H R8-CH-C0-NH»4— I l t NH J Nv I CO I O' 02H R9 R10 WZdR 16 R11-CH-CO-NH NH CO C CHO I NH H / H C02H d12' SR17H \ .13 WZdR 17 R1-NH»-f Y~~\ V C02R 71 WZdR 18 R1 H H N- R18/ O Ns C02R WZdR 19 C02R' WZdR 20146 761 .SCI CH3 \/ c \ CH3 WZÓR 21 CH2 WZC5R 22 SR17H R1-NH /SOx CH2 I c-z WZÓR 23 WZÓR 2U RV H H R18 ^— n.O' NHCHO WZÓR 26 NHCHO -HN —\ r^ O f- N^ WZÓR 27 WZÓR 25 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 400 zl PL PL PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków /J-laktamowych o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe o wzorze 8, grupe o wzorze A2-X2-/CH2/n- lub grupe o wzorze A3-CO, w których to wzorach A1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona najwyzej dwoma grupami, takimi jak hydroksy¬ lowa, Ci~ alkoksylowa podstawiona grupa nitrofenylowa lub najwyzej trzema atomami chlo¬ rowca, A2 oznacza grupe fenylowa lub C1-4 alkilowa ewentualnie podstawiona najwyzej trzema atomami chlorowca, X2 oznacza atom tlenu, n oznacza liczbe O lub 1, A3 oznacza grupe fenylowa lub fenylo/Ci-4 alkilowa/, R2 oznacza atom wodoru, grupe C1-4 alkilowa lub fenylo/Ci-4 alki¬ lowa, Y oznacza grupe o wzorze 5, 6 lub 7, w których Y° oznacza grupe -S- lub -SO-, a Z oznacza grupe C1-4 alkilokarbonyloksy/Ci-4 alkilowa/ oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze przejs¬ ciowa imine o wzorze 9, w której R1 i Y maja wyzej podane znaczenie, a Rx ma znaczenie podane wyzej dla R' lub oznacza grupe ochronna, korzystnie in situ, poddaje sie reakcji z nukleofilowa pochodna formamidu, a nastepnie w razie potrzeby odszczepia sie grupe ochronna lub grupy ochronne i przeksztalca produkt w jego sól lub uwalnia produkt z jego soli.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6a-metylotio-6/J- fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem i octanem rteciowym w N,N-dwumetyloformamidzie z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6cr-dwumetyloformamidzie z wytworzeniem estru benzyloego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksy- acetamidopenicylanowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6cr-metylotio-6/3- fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w N,N-dwumetyloformamidzie i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6cr-metylotio-6/3- fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w czterowodorfuranie i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru bernzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6a-metylotio-6/3- fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w N,N-dwumetyloformamidzie i zadaje octanem miedziowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trój- metylosililo/formamidem w N,N-dwumetyloformamidzie i zadaje octanem miedziowym z wytwo¬ rzeniem estru benzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-fenoksyacetamidopenicylanowego.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6/J-[D-2-/(4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylo-l)karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido]-6a-metylotio- penicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w N,N-dwumetylo- formamidzie i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6/3-[D-2-/(4- etylo-2,3-dwuketopiperazynylo-l) karbonyloamino/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo] -6cr-formamido- penicylanowego.
7. Sposób wedlug zastrz. 1 ,znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylo-1) karbonyloamino-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido] -6a-metylotio- penicylanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/formamidem w czterowodorofu- ranie i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6/3-[D-2-/(4-etylo- 2,3-dwuketopiperazynylo-l)karbonyloamido/-2-/3,4-dwuacetoksyfenylo/acetamido]-6a-forma- midopenicylanowego.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6cr-metylotio-6/3- trójchloroetoksykarbonyloamino/penicylanowegopoddaje sie reakcji z N,N-bis-/trójmetylosililo/18 146 761 formamidem w N,N-dwumetyloformamidzie i zadaje octanem rteciowym z otrzymaniem estru benzylowego kwasu 6a-formamido-6/3-/ 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamido/penicylano- wego.
9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester IH-rz.-butylowy kwasu 7a-metylotio-7/3- /2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/cefalosporanowego poddaje sie reakcji z N,N-bis-/- trójmetylosililo/formamidem w dwumetyloformamidzie i zadaje octanem rteciowym z otrzyma¬ niem estru Ill-rz.-butylowego kwasu 7a-formamido-7)8-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/- cefalosporanowego.
10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6-/N-2,2,2- trójchloroetoksykarbonylo- N-trójfluorometanosulfonyloamino/penicylanowego w chlorku me¬ tylenu poddaje sie reakcji z trójetyloamina i bis-/trójmetylosililo/formamidem z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6/J-/2,2,2-trójchloroetoksykarbonyloamino/ -6a-formamidopenicy- lanowego.
11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester benzylowy kwasu 6/3-{D-2-[/4-etylo-2,3- dwuketopiperazynylo-1/ karbonyloamino]-2-[/4-benzyloksykarbonyloksy/fenylo ]acetamido} - 6a-metylotiopenicylanowego w N,N-bis-/trójmetyloformamidem i zadaje octanem rteciowym z wytworzeniem estru benzylowego kwasu 6/3-{D-2-[/4-etylo-2,3-dwuketopiperyzynylo-l/ karbony- loamino] -2- [Aetylo- benzyloksykarbonyloksy/ fenylo] acetamido} -6a-formamidopenicylano- wego. NHCHO R1-NH-j-Y^ WZdR 1 r WZOR 2 ,YU CH3 / \/ A CH3 WZdR 5 CH- WZdR 6 H2N—CH S—R' S— R" WZdR 3 CHO I NU H i li rr¦-mii * C02R: w/l1i< u y1 CH2 I c—z WZtJR 7 H R1- N= ^ A-,-(CH2)n-CH~C0 NH-C0-X1 WZOR 8 C02RX WZdR 914*761 c CH3 WZdR 10 CH2 WZdR 11 CHO I NH H R3-CO-NH C02H WZdR 15 S\ f WZdR 12 H2 c—z Ra -CH2CH-O.CO.Rb WZdR 13 CH2-RC-N WZdR H CHd I NH H R8-CH-C0-NH»4— I l t NH J Nv I CO I O' 02H R9 R10 WZdR 16 R11-CH-CO-NH NH CO C CHO I NH H / H C02H d12' SR17H \ .13 WZdR 17 R1-NH»-f Y~~\ V C02R 71 WZdR 18 R1 H H N- R18/ O Ns C02R WZdR 19 C02R' WZdR 20146 761 .SCI CH3 \/ c \ CH3 WZÓR 21 CH2 WZC5R 22 SR17H R1-NH /SOx CH2 I c-z WZÓR 23 WZÓR 2U RV H H R18 ^— n. O' NHCHO WZÓR 26 NHCHO -HN —\ r^ O f- N^ WZÓR 27 WZÓR 25 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 400 zl PL PL PL
PL1984245815A 1983-01-21 1984-01-19 Process for preparing beta-lactamic compounds PL146761B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838301688A GB8301688D0 (en) 1983-01-21 1983-01-21 Preparation of beta-lactam compounds
GB838317199A GB8317199D0 (en) 1983-06-24 1983-06-24 Preparation of beta-lactam compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL245815A1 PL245815A1 (en) 1985-07-02
PL146761B1 true PL146761B1 (en) 1989-03-31

Family

ID=26284987

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984245815A PL146761B1 (en) 1983-01-21 1984-01-19 Process for preparing beta-lactamic compounds

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4555363A (pl)
EP (1) EP0115405B1 (pl)
KR (1) KR910005846B1 (pl)
AU (1) AU568530B2 (pl)
CA (1) CA1222745A (pl)
DE (1) DE3464135D1 (pl)
DK (1) DK23784A (pl)
ES (1) ES8605811A1 (pl)
FI (1) FI81354C (pl)
GR (1) GR79174B (pl)
HU (1) HU191584B (pl)
IE (1) IE56571B1 (pl)
IL (1) IL70721A (pl)
NO (1) NO164031C (pl)
NZ (1) NZ206892A (pl)
PH (1) PH21570A (pl)
PL (1) PL146761B1 (pl)
PT (1) PT77980B (pl)
YU (1) YU43662B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0150378B1 (en) * 1984-01-23 1990-03-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds and their production
GB8416648D0 (en) * 1984-06-29 1984-08-01 Beecham Group Plc Chemical process
EP0211656A3 (en) * 1985-08-10 1988-03-09 Beecham Group Plc Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0389176A3 (en) * 1989-03-18 1992-01-15 Beecham Group p.l.c. Beta-lactams and processes for their preparation
ATE118215T1 (de) * 1989-09-04 1995-02-15 Beecham Group Plc Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate und zwischenverbindungen.
WO2021099842A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 2692372 Ontario Inc. Pentafluorobenzenesulfonamide derivatives and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2647815A (en) * 1951-05-03 1953-08-04 Gen Aniline & Film Corp Alkyl diformyl phenylenediamines
GB2107307B (en) * 1981-07-25 1986-02-26 Beecham Group Plc B-lactum antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
PL245815A1 (en) 1985-07-02
KR840007411A (ko) 1984-12-07
NO164031B (no) 1990-05-14
CA1222745A (en) 1987-06-09
ES528985A0 (es) 1986-04-01
PT77980A (en) 1984-02-01
DE3464135D1 (en) 1987-07-16
EP0115405A2 (en) 1984-08-08
DK23784D0 (da) 1984-01-19
AU2360884A (en) 1984-07-26
IL70721A0 (en) 1984-04-30
GR79174B (pl) 1984-10-02
HUT34207A (en) 1985-02-28
AU568530B2 (en) 1988-01-07
FI840215A0 (fi) 1984-01-19
DK23784A (da) 1984-07-22
IL70721A (en) 1989-02-28
EP0115405B1 (en) 1987-06-10
NZ206892A (en) 1987-02-20
PH21570A (en) 1987-12-11
PT77980B (en) 1986-03-25
NO164031C (no) 1990-08-22
NO840211L (no) 1984-07-23
EP0115405A3 (en) 1984-08-29
FI81354C (fi) 1990-10-10
YU43662B (en) 1989-10-31
ES8605811A1 (es) 1986-04-01
IE56571B1 (en) 1991-09-11
KR910005846B1 (ko) 1991-08-05
YU10284A (en) 1987-02-28
FI81354B (fi) 1990-06-29
FI840215A (fi) 1984-07-22
HU191584B (en) 1987-03-30
IE840111L (en) 1984-07-21
US4555363A (en) 1985-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
GB2087880A (en) 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)-heptane and 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)hept-2-ene derivatives
FI113775B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3beta-alkenyyli-penaami-johdannaisten valmistamiseksi
EP0069377B1 (en) Antibacterial penem derivatives
PL146761B1 (en) Process for preparing beta-lactamic compounds
EP0099059B1 (en) Antibacterial penem derivatives
US5750682A (en) Glutaryl 7-ACA derivatives and processes for obtaining them
JPH0217557B2 (pl)
KR850001339B1 (ko) 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그의 에스테르의 제조방법
FI75165C (fi) Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar.
US3968109A (en) Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins
CA1248520A (en) Penem compounds, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation
NZ206893A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions;and 7-amino intermediates
US4144333A (en) Monocyclic beta-lactams with antibacterial activity
US4167630A (en) Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products
US4010264A (en) 7-[3-Substituted isoxazol-5-yl]-acetamido-cephalosporanic acids and their anti-bacterial use
SE446187B (sv) Beta-laktamforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav
Applegate et al. DIASTEREOMERIC 7-UREIDOACETYL CEPHALOSPORINS. II 7β-[[[(AMINOCARBONYL) AMINO]-2-THIENYLACETYL] AMINO]-7-METHOXY-3-[[(1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL) THIO] METHYL]-8-OXO-5-THIA-1-AZABICYCLO [4.2. 0] OCT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID
CA1202959A (en) Process for the preparation of penam derivatives
JPS59137489A (ja) β−ラクタム化合物の製造方法
US4171304A (en) 2-Iodomethylpenams
EP0257602A1 (en) (5R,6S,8R)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(3R-pyrolidin-2-one-3-yl-)thiopenem-3-carboxylic acid
JPS6366187A (ja) ２α−置換ペニシリン誘導体
WO1984002911A1 (en) beta-LACTAM ANTIBACTERIAL AGENTS
EP0114751B1 (en) Beta-lactam antibacterial agents
EP0166377A1 (en) Process for the preparation of beta-lactam compounds and intermediates therefor