CS221283B2 - Method of making the n-substituted thiazole derivatives of oxyimino-substituted cephalosporine - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby N-substituovaných derivátů oxyimino-substituovaných cefalosporinů.

Způsobem · podle · vynálezu se získají sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R znamená skupinu —OR2, kde R2 znamená · atom · vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu —NH2 nebo isopropylidenaminovou skupinu,

R, znamená atom vodíku nebo ochrannou skupmu aminov^é skupin^y v^ybranou ze skupin^y zalamuji^ Mtylovou, ctaoracetytevou a formylovou skupinu,

R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n znamená nulu nebo 1,

Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CH2Z, kde Z znamená 1) skupinu —OCOCH3. nebo 2) skupinu —6—Het, kde Het znamená a) tetrazolylovou skupinu nesubstituovanou ne^bo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, sku^pinou — (CH^—CN — (CH2)m—CONH2 nebo — (CH2)m—COOR4, kde m znamená nulu, 1,· 2 nebo 3 a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíky b) tMadmzolylovou s^kupinu nesubstu tuovanou nebo substituovanou alkylovou · skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a c) tetrazolopyridazinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou — NH2, —CO'NH2 nebo- —COOR4, · kde R4 má výše uvedený význam

X znamená volnou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu vzorce —COOM, kde M obsahuje nejvýše 25 atomů uhlíku, jakož i farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli těchto sloučenin.

Výše uvedená definice sloučenin připravitelných způsobem podle vynálezu, zahrnuje . i všechny možné isomery uvedených sloučenin, jako například isomery -syn a anti, isomery cis a trans a opticky aktivní isomery a jejich směsi, metabolity s antiibakteriální účinností a metabolické prekursory sloučenin obecného vzorce I.

Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená vlnitá čára, že oxyimino-skupina může mít jak konfiguraci syn, tak i konfiguraci anti. Řetězec připojený к atomu uhlíku v poloze 7 je vždy 7-/3-řetězcem.

V případě, že v obecném vzorci I R znamená hydroxylovou skupinu, může se 7-/3-řetězec nacházet v jedné nebo obou z následujících tautomerních forem IA a IB:

(IA)

(IB) (thiazolová forma) (thiazolinová forma)

Do· rámce tohoto vynálezu spadají jak sloučeniny obecného vzorce II, které mají 7-$-řetězec v thiazolinová formě, tak i sloučeniny obecného vzorce I, které mají 7-/3-řetězec v thiazolové formě; rovněž sem spadá i směs takovýchto sloučenin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená 1, jsou sulfoxldy a tyto sulfoxidy mohou být v konfiguraci R nebo v .konfiguraci S.

V případě, že X znamená v obecném vzorci I esterifikovanou karboxylovou skupinu, potom je touto skupinou s výhodou skupina vzorce —COOM, ve kterém M znamená jednu ze skupin

CH—O—C—Rjn a

III

R<)O —CH—Q—C—O—R₁₁₍

R₉O kde R₉ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, Q znamená —O— nebo —NH—, R₁₀ znamená alkylovou skupinu (například alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy) neibo bazickou skupinu, zejména alkylovou skupinu (například alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy) nebo aralkylovou skustituovanou alespoň jednou aminovou skupinou, která zase může být nesubstituována nebo substituována, přičemž Rio například znamená skupinu alkyl—NH—CH₃, skupinu aralkyl—NH—CH₃, skupinu alkyl—

NH_Z —CH₂—NH₂, a R_u znamená alkylovou skupinu, zejména alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, jako například methylovou skupinu, propylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu, arylovou skupinu, zejména fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, zejména cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu a cykloheptylovou skupinu, heteromonocyklický kruh, například pyridylový kruh, bicyklický kruh, například indanylový kruh, a aralkylovou Skupinu, například benzylovou skupinu.

Jestliže R₂ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, potom je touto skupinou s výhodou zejména alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atomy.

Farmaceuticky a veterinárně přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou soli těchto sloučenin s anorganickými kyselinami, jako například s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou sírovou, nebo s organickými kyselinami, jako například s kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou malonovou, kyselinou maleinovou, kyselinou mandlovou, kyselinou filmařovou a kyselinou methansulfonovou, s anorganickými bázemi, jako například hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, hydroxidem vápenatým nebo hydroxidem hlinitým a uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, neibo s organickými bázemi, jakými jsou například organické aminy, jako na příklad lysin, triethylamin, prokam, dibenzylamin, N-benzyl-/3-fenethylamin, N,N‘-dibenzylethylendiamin, dehydroabiethylamin, N-ethylpiperidin, diethanolamm, N-methylglukamin, tris-hydroxymethylammoethan a podobně.

Do rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty vnitřní soli (tj. zwitterionty). Výhodnými slo-učeninami obecného vzorce I jsou isomery syn.

Výhodnými sloučeninami, připravenými způsobem podle vynálezu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n znamená nulu,

Y znamená atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu —CH₂—OCOCH3 nebo skupinu —CH₂—S—Het, kde Het znamená a) tetrazolylo-vou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou — (CH₂)_m—CONH₂ nebo — (CH₂)_m—COOR4, kde m znamená nulu a Rz, má výše uvedený význam, b) thiadiazolylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy hlíku a c) tetrazolopyridazinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou —NH₂, —CONH₂ nebo —COOR₄, kde R₄ má výše uvedený význam a

X znamená volnou karboxylovou skupinu, jakož i farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli těchto sloučenin.

Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, připravitelnými způsobem podle vynálezu, jsou isomery. syn sloučenin obecného vzorce I, ve kterém n .znamená nulu,

Y znamená atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu — CH₂—OCOCH3 nebo skupinu —CH₂—S—Het, kde Het znamená a) tetrazolylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou —(CH₂)_m—CN, — (CH₂)_nl—CONH₂ nebo — [CH₂)_m—COOH, kde m znamená nulu, b) thiadiazolylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou methylovou skupinou a c) tetrazolopyridazinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou — NH₂, —CONH₂ nebo —COOR4, kde R₄ má výše uvedený význam,

X znamená volnou karboxylovou skupinu, jakož i farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli těchto sloučenin.

Obzvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce I, připravitelnými způsobem podle vynálezu jsou isomery syn sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

Rt znamená atom vodíku,

R znamená hydroxylovou skupinu, n znamená nulu,

Y znamená atom vodíku, skupinu —CH₂OCOCH₃ nebo skupinu —CH₂—S—Het, kde Het znamená a) tetrazolylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou —(CH₂)_m—CN, nebo — (CH₂)_m— —COOH, kde m znamená nulu, b) thiadiazolylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou methylovou skupinou, c) te trazolopyridazinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou skupinou —NH₂, —CONH₂ nebo —COOR₄, kde R₄ má výše uvedený význam,

X znamená volnou karboxylovou skupinu, jakož i farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli těchto sloučenin.

Specifickými příklady sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, jsou:

1) kyselina 7-/H2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-hydroxyiminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

2) kyselina 7-/3-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thlazoliny 1) -2-methoxyjminoacetamido ] -3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

3) kyselina 7-/?-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazoilinyl) -2-methoxyiminoacetacetamido ] -1-(R) -suli oxid-3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

4) kyselina 7^-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetami do ] -1- (S) -sulf oxid-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

5) kyselina 7-β-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-chlor-3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

6) kyselina 7-/3-[2-(2-lmino-3-hydroxy-4-thiazolínyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

7) kyselina 7-/3-[2-(2-ímino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-methoxy-3-cef em-4-karbóxylová (isomer syn), ’

8) kyselina 7-β-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazoliny 1) -2-methoxyiminoacetamido ]-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

9) kyselina 7-β-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

10) kyselina 7-/3-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazoliny 1) -2-methoxyiminoacetamido ]-3-acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

11) kyselina 7n3-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamido ]-1-(R) isulfoxid(3(acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

12) kyselina 7(/S-(2-(2(imino-3-hydroxy(4( -thiazolinyl)-2-methoxyiminoacet( amidoi]-l-( S(-sullfoχičl·3-acetoxyme( thyl(3(Cefem(4-karboxylová (isomer syn),

13) kyselina 7-/3-(2-(2(iminC(3(aminc-4( -thiazclinyl)-2-methcxyimincacetamido ] (3-acetoxymethyl(3-cefem(4-kar( boxylová (isomer syn),

14) kyselina 7-/3-(2-(2-i.mino-3(amino-4(thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamidoj -1- (R) -sulf oxid^-acetoxyímethyl· (3-cefem(4-karιboxylová (isomer syn),

15) kyselina 7-/3-( 2-(2-iminO(3-amino-4-thiazolinyl) ---methoxyiminoacet:amido· ] -1- (3) -sulf oxid-3-acetoxyme'thyl-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

16) kyselina 7-3-(2-(2-(mino-3-methoxy^--hiazolinyl) ---methoxyimlnoacetamido ] -3-acetoxymethyl(3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

17) kyselina 71/3(2-(2-imlnO(3-methoxy( -4-thiazollnyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -1- (R) -sulf oxid(3(acetoxyme'thyl-3(cefem-4(kanboxylová (isomer syn),

18) kyselina 7(/3-(2-(2-imlnO(3(methoxy(4(thiazolinyl) (2-m'eth'Oxyiminoacet( amido ] -1- (3) -sulf oxid^-acetoxy-methyl^-cefemM-karboxylová (isomer syn),

19) kyselina 7-ι/3(2-(2-iminO(3-hydroxy( -4--híazo Ilnyl) ---mothoxyiminoacetamido]-3-[ (l-methyl-l,2,3,4(tetгazol-5-y 1) -thiomethyl ] -3-cef em^-karboxylová · (isomer syn),

20) kyselina 7-/3-( 2-(2(iminO(3(hydгoxy-4( -thiazolinyl) ---methoxyiminoacetamido] ,-3-[ [ 1- (2-propenyl )-1,2,3,4tetrazol^-ylpthiomethy^-S-cefem^-karboxylová (isomer syn),

21) kyselina 7-/3(2-(2-iminO(3-hydrcxy(4( -thiazolinyl) (2-m'ethoxyiminoacetamidoj -3- [ 1- (2-ky a.ncethyl-1,2,3,4( -tetrazcl(5-yl)(thicmethyl ] -3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

22) kyselina 7(/íf-(2-(2-iminc-3(hydroxy(4( -thiazolinyl) (2-methcxyimincace’tamidc](3([ (5-methy 1-1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl ] ^-cef em^-karboxylová (isomer syn),

23) kyselina 7-/3--2-( 2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -Ž-methoxyiminoacetamido )-3-(( 5-methylmerkapto-l,3,4(thiadiazol-2-yl) -thiomethyl ] (3-cefem(4-karbcxylová (isomer syn),

24) . kyselina 7-/3--2-(2-iminC(3(hydrcxy-

-4-thiazoli.nyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[ · (5-aminc-l,3,4-thiadiazol( -2-yl)-thicmethyl ] (3-cefem-4-karιbcxylová (isomer syn),

25) kyselina 7-/3.-( 2-(2-imino-3-hydrcxy( -4-thiazoliny 1) -2-methcxyiminoacet( amido ] -3-{ [ tetrazolo (1,5-b) pyridazin^-ylpthiomethylj^-cefem^-karboxylová (isomer syn),

26) kyselina 7(/3-[2((2(iminO(3(hydroxy(4-thiazdinyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-Ц 8-aminotetrazolo( 1,5-b )pyridazin-6-yl ] (thiomethyll-3-cefem(4-karboxylová (isomer syn),

27) kyselina 7(/3-(2-(2-imino-3(hydroxy(4(thiazoιliny i ) -2-methoxy imincacetamido ] -3-{ [8-karbcxytetrazcl·c( 1,5-b) pyridazin-6-yl] -Шоте^у ll^-ceíem^-karboxylová (isomer syn),

28) kyselina 7-/3-( 2-(2(imino-3(hydroxy( ^--ЫагоПпу!) (2-methoxyiminoacet( amido] -3-(.( 8-kar.bcxymethyltetrazolo(1,5-b) pyridazin-G-yl ] (thiomethyl)-3( -cefem^-karboxylová (isomer syn),

29) kyselina 7-/3-(2-(2-iminc-3-hydroxy(4( (thiazclinyl) -2-methoxyiminoacetamido]-3-{[2,3-dihydгo-2(mettlyl-3-oxC( -У,2,4-triazolo(4,3,b)pyridazin-6(yl]( -thiomet: hyl}-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

30) kyselina 7^/3-(2-(2(iminC(3(methoxy( ^-•thiazollnyl) -2-methoxyimmcacet( amido]-3-( (l-methyl-l^^l-tetrazol-^ · -yl) -thiomethyl ] (3(Cefem(4-karboxylová (isomer syn),

31) kyselina 7níí-[2--2--mino-3-methoxy-4-thiazolinyl) (2-methoxyiminoacet( amido] -3-{[ 1- (2-propenyl )(1,2,3,4( -tetrazol-5-yl]tthComethуl)-3-cefeml(4( -karboxylová (isomer syn),

32) kyselina 7-/-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoac:etamido ] -^--(( 1- - 2-k^yanoeth^yl )4,2,3,44 -tetrazol-S-^-thiom-etlrtb-S-cefeni.-⁴-karboxylová (isomer syn),

33) kyselina 7-/;^)2-[2)iminΌ-3-methoxy)4-thiazolinyl )-2methoxyiminoace-) amido ] -3- ( ('5-mefhy1-l,-,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

34) kyselina 7-/3·- [ 2-(2-imino-3-methoxy--ythiazolmyl-^-methoxyiminoacetamido )-3-(( tetrazolo (1,5-^-b) pyrldazin-G-vlj-tlHomethYlI-S-ce f em-⁴-^kar^box^ylová (isomer syn),

35) . kyselina 7-/3- [2-(2-immo-3)me-hox1)4)

-thiaz ollny 1) -2-mef:hoxyiminoac·f-ami) ^do ] -2(( 8-amino tetrazoloí 11.,5-b) pyridazin-G-y ] -thi omet^hyi])3)Cefem-⁴) -karboxylová (isomer syn),

36) kyselina 7-¢:l-)2-)2--laino-3)methoxy14-thiazolmyl)-2-mfthoxyimmoacftamido· ] -3-(( 8-karbox^ytf^trrzoⁱo (15-b) ^rida-zin^-y ] -thiome-^h1l})3)cef em^-karboxylová (isomer s^yn),

37) kyselina 7^-(2--2-imino-S-methoxy^-thiazolin^y12-methox1’miinoacetaшi) do] -3-(( 8-karboxymeth^yltftrrzoio- (1,5--3^{) py}ridazin-6-^yl) -thⁱomet^hyl|-^--cafem-4-^-k^^^boxylová (isomer syn),

38) kyselina 7-0-(2-(2-imino-3)hydrox1)4) -thiazo Uny 1) )2-krгbox1methox1iminoacetamido )-3-(( l-methyl-l,2,3,4--0-^zol-5-^yl) -thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

39) kyselina 7-/--2-(2---mino-l-hydroxy)4-thiazolin1l-2-kaгboxymfthox1) iminoacetamido] -^-- ( (S-methyl-l,^-,⁴--hiadi'azol-2-yl) -thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová (isomer s^yn),

40) tyselina 71/^)2(21iaυno.-3-h^yclrox¹-4-Ш^оИпу!) -2-karboxymethoxyiminoacetamido )-3-(( 8-aminotetr azolo(1^,5-^1з) ^pyridazin)6-^yl ] )-hiome^-h^yll-^-) )Cffem-4-karbox1lová (isomer s^yn),

41) kyselina 7-,/3-( 2-(2)immo-3-methox1)4, -thiaz diny 1) -2-karbox1methoxyimino- acetami^do]-^--( (1-^^^71-^2,3,44^3zol-5-yl)-thiomethyl ] -:--cefem-4-karbox^ylov^á Usomer syn),

42) kyselina 7-/--2-( 2-iminO1-1methox1^---аа z oHnyl)-2-karboxymfthoxyiminoacetamido )-3-(( 5-mefh^yl-l,-,4-thiadiazol-2-yl) -thiomethyl ] -3-cefem14-karbox¹lov^á (isomer s^yn),

43) kyselina 71/-)2-(2-imino--1methoxy1⁴-thiazolinyl )-2·-karboxymethoxyiminoacetamido ] -³-(( ⁸-amlnotetr azolo- ( 1,5-b) ^pyridazin-6-y i ] -thiomethyl}--)Cff^ιfm-4-karbox1iová (isomer syn),

44) kyselina 7-,/-( 2-(2-imino---h1droxy-4) -Ш^оНп¹¹ )-²-( /3-karbox^y vin^ylenox^ytoino^cetamidoJ-S-Híi-aminotetrazo^lo (l^S-b) ^p1r^idazⁱn1⁶-^{1 1} ] -tMometliyl}-^--cofem^-karboxytová (isomer syn^

4⁵) kalina 7)¹3-(2-(2-imino-^-1rmino-44Ыг2оИпу1 )-2-me thoxyiminoecetamido]---( (l-methy--l,2,3,4--0-^^1-5-у¹ ) -thiometh^yl ] -l-cf^em-lkarboxylová (isomer syn),

46) kyselina 7-/3-(2-(21imino---amino-41 -thiazo Hn ^yl) -2-methoxyiminoacet1 amido ]-3-( (5-mefhyl-l,-,4--hirdirzol-2-у1 ) -thiomf thyl ] )--cefem-4-krrbO) xylová (isomer syn),

47) kyselina 7-/-(2-(21imino--1amino-4) -Йхг^оИг^^^У ) 12-laefhoxyi;ηinoacftami1 do ] ^-(( tetrazolof 1,J^^b) ^pyridazin-6-^yi ] -thio-mf-h^^-cff em-⁴-karbox^ylová (isomer syn),

48) kyselina 7-/3-( 2-(2-imino---amino-41 --ЫмоЦпуУ )---methoxyimi.noacetamido ] -3-( ( 8-amino tetrazolo (1,5-b) pyridazin-6-^yi ] 1thiometh^yl)1^-1Gffem1⁴1 karboxylová (isomer syn),

49) kyselina 7-/-(2-(21imino---αmino-41 -thi^t^hi^i^l)---karboximethyliminoacetamido )---( (Ι-ιοΙ-ιΙ-Ι^^,⁴--©-^zol-5-yl) -thiomethyl ] -3-cef em-4-karboxylová (isomer syn),

50) kyselina 7-/-( 2-(21imino---aminO)41 -thiazolinyl )-2-( /-^:karbox^yvinylenox1iminorcetamido ))---(( 1-methyl-1,2,3,4-te frrzoll5--1l--hiomefh^y1]13-cefem-4-karboxylová (isomer . syn),

51) kyselina 7-/--( 2-(21imino---hydroxy-⁴1 --ЬтгоПпуГ) -2-^ft:ho:^^yiminoacetamido ] -1-зиИ on---cef em-4-karbox1lová (isomer syn),

52) kyselina 71/-)2-(2-imino--1h1droxy1 -4-1hiazolln^y1) -2-mefhoxyiminoacftamido]-l-sulion-3-rcftox1mfth1l---cefem-4-karboxylová (isomer syn),

53) kyselina 7-/-[2-)²-)minO131methox1-41 --hirzolin1l)-2-mfthoxyimmoacetamido ] -1-sulf on)--acefox^ymethyl--1 -cfffm-4-karboxylová (isomer syn),

54) kyselina 7-j3-[2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamido]-l-sulfon-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

55) kyselina 7njž-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2- (a-methyl-a-karboxyethoxyimino) acetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

56) kyselina 7-/3-( 2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl) -2- (a-methyl-a-karboxyethoxyimino) acetamido ] -3-acetoxymethyl-S-cefem-á-kařboxylová (isomer syn),

57) kyselina 7-/3-( 2-(2-imino-3-amino-4-thiazoliny 1 )-2-( α-methy 1-a^karboxyethoxyimino) acetamido] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-kart)oxylová (isomer syn),

58) kyselina 7-/3- [ 2- (2-imino-3-hydroxy-4-thiazollnyl)-2-methoxyiminoacetamido] -3- [ 8-amino'karbonyltetra.zolo(l,5^Jb) pyridazin-6-yl-thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová (isomer syn),

59) kyselina 7-/3-( 2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-[ 8-aminokarbonyltetrazolo(l,5-<b) pyridazin-6-yl-thiomethyl ] -3-cefem-4-kar'boxylová (isomer syn),

60) kyselina 7-/3-[2-(2-imino-3-amino-4-thlazoliny 1)-2-methoxyiminoacetamido ] -3- [ 8-aminokar bonyltetrazolo(1,5-b) pyridazin-6-yl-thiomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová (isomer syn), jakož i farmaceuticky a veterinárně přijatelné soli (například hydrochloridy) a es tery těchto sloučenin.

Strukturní vzorce výše jmenovaných slou čenin jsou uvedeny v následující tabulce:

НН HH НН НН НН МН ΗΗ ΗΗ ΜΗ ΜΗ НЧ ΗΗ *~Γ* Η⁴ ΗΗ >Τ· ΗΗ ΗΗ ηη i-Ц Μη Μη Μη Μη μη μη μη μη Μη Μη Μη Μη Μη μη Μη

я		Ж	X
o	o	о	о
o	o	о	о
ω	ω	о	о

ΗΗ НН МН НН НН НН НН НН Η-l НН НН МН НН НН НН НН НН ►т⁴ □2 Дн Дн Дн Дн Дн Дн ϊ ι-ч Дн Дн мн Дн Дн Дн Дн Мн Дн ·“*-<

ιωωωοοωοωωωωοοωοοω ω

СО со я ω

Tabulka

Ξ с (Ζ) ^ω >ς)

О т-ι

CM CM

CM CM

д	Д	д	Д	д	Д
о	О	о	о	о	О
о	О	о	о	о	о
ω	о	ω	о	ω	ω

к ω

СНо о —соон

Sloučenina

Д 1	Д 1	Д 1	к 1	а 1	д 1	Д 1
со		ю	со	ь-	оо	σ>
см	см	см	см	<м	см	см

д	д	д	д
о	о	о	о
о	о	о	о
о	о	ω	о

ООО

СО д

со

X ω

со д	со д	со д	г* д
ω	о	о	о

д	д	со д	д	д	д	д	д
ω	о	о	CJ	ω	о	о	о
о	о	о	о	о	о	о	о

Sloučenina

о	т—1	см	00
00	00	00	со

д 1	I 1	X 1	Д 1
	1.0	со
со	00	00	00

tí

Я	к	X	Я	Я	Я	Я	к
o	o	o	o	o	о	О	о
o	o	o	o	o	о	о	о
o	o	и	ω	ω	ω	о	ω

O O

O

O o o

O o

	о
Я	я	я	я	я	я.	о
о	о	о	о	о	о	о
о	о	о	о	о	о	1
о	о	о	о	о	о	W
сч	еч	сч	сч	сч	сч	Ни ω
я	Я	я	я	я	я
О	о	о	о	ω	ω	II
1	1	1	1	1	1	Я о

00	СП	о
00	00	’ф

гЧ	сч	со
’ф	’ф	ф

*ф in

X	ГС	ГС	X	ГС	ϊίίϊϊ	К	Ж
о	о	о	о	о	о о о о о	о	О
о	о	о	о	о	о о о о о	о	о
ω	о	о	ω	CJ	о о о о о	ω	и

ГС	ГС	ГС
о	о	о
о ω	*8	ГС и

Sloučenina

Sloučenina

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí sloučen ny obecného

ve kterém η, X a Y mají výše uvedený význam a E znamená aminovou skupinu, skupinu —N=C=O a —N=C=S nebo jejího reaktivního derivátu se sloučeninou obecného vzorce III

OR_X ve kterém R má výše uvedený význam a Řj a R₃ mají také výše uvedený význam avšak s výjimkou, že neznamenají atom vodíku, nebo s jejím reaktivním derivátem a případné odstranění ochranných skupin v případě, že jsou nějaké ochranné skupiny přítomné, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxylovou skupinu a η znamená 2, a popřípadě se převede sloučénina obecného vzorce I, ve ktérém X znamená volnou karboxylovou skupinu, na farmaceuticky nebo veterinárně přijatelnou sůl a/nebo případně získání volné sloučeniny ze soli a/nebo případně rozštěpení směsi isómerů na jednotlivé isomery a/nebo příparně převedení sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli na jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo na její sůl.

V případě že ve sloučeninách obecného vzorce II, znamená X volnou karboxylovou skupinu, potom může být tato karboxylové skupina opatřena ještě před reakcí ochrannou skupinou, což se provede obvyklým způsobem.

Jakožto příklad použitelných ochranných skupin lze uvést ochranné skupiny, které se obvykle používají při syntézách peptidů, jako například terc.butylová skupina, běnzhydrylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, tritylová skupina a trialkylsílylová skupina. Pó ukončení reakce se ochranné skupiny odstraní o sOlbě známým způsobem, jako například mírnou kyselou hydrolýzou nebo katalytickou hydrogenací, například za použití pa ládia na aktivním uhlí jakožto katalyzátoru při teplotě okolí. Jelikož sloučeniny obecného vzorce I včetně ochranných skupin spadají také do rozsahu vynálezu, není odstranění ochranných skupin obllgatorním znakem vynálezu.

Výchozí látky, použité při výše uvedené reakci mohou být buď opticky aktivními, nebo racemickými sloučeninami v případě, že obsahují jeden nebo více asymetrických uhlíků.

Výchozí látky mohou být rovněž isomery syn nebo anti, nebo jejich směsmi, jakož i isomery cis a trans nebo jejich směsmi.

Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce II může být například aminová sůl, silylester nebo sůl kovu v případě, že X znamená karboxylovou skupinu.

Reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce III může být například acylhalogenid, anhydrid nebo směsný anhydrid, amid, azid, reaktivní ester nebo sůl, jako například soli vytvořené s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, amoniakem nebo organickými bázemi. Reaktivním esterem může být například p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, N-hydroxysukcinimidester a N-hydroxyftalimidester.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II nebo jejím reaktivním derivátem a sloučeninou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem může být provedena při teplotě okolí nebo za chlazení, s výhodou při teplotě —50 až 40 °C, ve vhodném rozpouštědle, jakým je například aceton, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid, 1,2-dichlorethan nebo směs vody a rozpouštědla mísitelného s vodou, a případě v přítomnosti báze, jakou je například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan drasélný nebo trialkylamin, nebo v přítomnosti jiného akceptoru kyseliny, jakým je například alkylenoxid, například propylenoxid.

V případě, že sloučenina obecného vzorce III reaguje se sloučeninou obecného vzorce II, ve kterém E znamená aminoskupinu, jakožto volná kyselina nebo jakožto sůl, potom je žádoucí, aby tato reakce byla provedena v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je například N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid.

Případné odstranění ochranných skupin po ukončení reakce může být provedeno o sobě známým způsobem. terc.Butoxykarbonylová skupina může být například odstraněna působením roztoku kyseliny (například kyseliny trifluoroctové nebo kyseliny mravenčí] a monochloracetylová skupina může být například odstraněna působením thiomočovíny. Formylová a trifluoracetylová skupina mohou být odstraněny roztokem uhličitanu draselného ve vodném methanolu; tetrahydropyranylová skupina může být odstraněna působením zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a tritylová skupí221283 na může - ' ..být odstraněna působením - kyseliny · mravenčí .~neb(o -- kyseliny ·trifluoroctové.

Případné - - převedení sloučeniny · obecného vzorce ···I · na· - její sůl, jakož i případná konverze soli na · volnou sloučeninu - ' mohou být provedeny obvyklými metodami, které se běžně používají v -organické chemii.

Jak již · bylo' · uvedeno · výše, může být -sloučenina Obecného vzorce - I - nebo - její sůl · převedena ·na jinou · sloučeninu - obecného vzorce I nebo· její sůl; také tyto konverze · mohou ·· být · provedeny obvyklými metodami. Tak například sloučeniny - obecného vzorce I, ve · kterém R₂ nebo .R₃ neznamenají atom vodíku, mohou' - být získány z odpovídajících sloučenin obecného - vzorce I, ve kterém R₂ · nebo R₃ znamenají atom vodíku, - obvyklými etherifikačními -nebo· esterifikačními reakcemi, které jsou - v organické - chemii běžně známé. - Jinou případnou konverzí může být rovněž esterifikace sloučeniny - obecného vzorce I, ve kterém· ' X. . znamená - karboxylovou skupinu, která - může ' - . být - provedena reakcí . sloučeniny obecného· vzorce - I, ve kterém je karboxylová skupina volná · nebo solifikována například ve formě sodné, draselné, - vápenaté ··. nebo · triethylamoniové soli, s vhodným halogenidem v organickém rozpouštědle, jakým je například aceton, tetrahydrofuran, chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid, . dimethylsulfoxld nebo ·solifikována - .například ve formě · sodné, jakým· je · například dioxan nebo· - aceton; · reakční teplota · se . pohybuje · od .—20 . do 80 stupňů Celsia.

Sloučenina · obecného· - vzorce . · I, ..ve . kterém X · · znamená . . ·-esterifikovanou -· - -karboxylovdu skupinu, · · může · být · zmýdelněna, - například anorganickou kyselinou, jakou je. například kyselina . chlorovodíková nebo · kyselina· - -trifluoroctová. - Uvedené . zmýdelnění . se - - provádí · ·o· sobě .známým. způsobem. · ·· '

Rovněž · 'štěpení · směsi . isomerů · na jedriotlivé isomery - může - · ' být . .provedeno - - - obvyklými metodami, .Tak . · například - racemické . sloučeniny . mohou být rozštěpeny na · opticky aktivní · antipody .· frakční - 1 krystalizací - .směsí diastéreoisomerních .solí - .a · případným· · uvolněním optických antipodů z · těchto solí.

Sloučeniny obecného · .vzorce I, ve - kterém n· .· znamená - - 1 a . .sulfoxid · je - v konfiguraci - S, mohou být výhodně získány · · z odpovídajících · · sloučenin · obecného vzorce I, . ve kterém n znamená 0, působením . oxidačního činidla, zejména působením · peroxykyseliny, jakou je například kyselina . peroxybenzoová, kyselina m-chlorperoxybenzoová · nebo kyselina peroxymaleinová, nebo působením peroxidu vodíku nebo směsí uvedených . · činidel s anorganickou . nebo organickou kyselinou, jakou je - například kyselina mravenčí, - kyselina octová. nebo kyselina trifluoroctová.

Reakce · může · být - provedena v . rozpouštědle, . ·. · jakým je například dioxan, tetrahydrofuran, . chloroform, .. methylenchlorid, - kyselina . mravenčí,. kyselina · . octová, .benzen,

Ν,Ν-dimethylformamid, -· N,N-dimethylacetamid nebo ' podobné rozpouštědlo. · Reakce · se provádí s výhodou při teplotě —30' - - ' až - 90 stupňů Celsia.

K získání sulfoxldu s konfigurací R je výhodné provádět uvedenou oxidační reakci přes .meziprodukty, s - výhodou přes .sloučeniny obecného· vzorce . II, ve kterém E znamená aminovou .skupinu, - potom, . co· byla tato aminová skupina nejprve chráněna vytvořením Schiffovy báze.

Uvedená Schiffova báze může být připravena .známými metodami, například půsoíbením aminu obecného· vzorce II s aldehydem, · jakým ' je například benzaldehyd, · salicylaldehýd nebo p-nitrobenzaldehyd; - - · -po ukončení · oxidační reakce - může - být volná aminová - - skupina . získána například působením hydrazinového derivátu, jakým' je -- například fenylhydrazin, 2,4-dinitrofenylhyd- ·. .razin nebo· Girardovo· činidlo. Karboxylová skupina se s výhodou během oxidační - ' . reakce chrání · použitím běžných ochranných skupin, které již - byly zmíněny v předcházejícím textu.

Konverze sulfidu na sulfoxid, tj. konverze sloučeniny obecného vzorce . I, ve kterém n znamená ·0, · · na odpovídající sloučeninu obecného· vzorce - I, ve kterém n znamená 1, může být provedena použitím 1 až 1,2 · molárního ekvivalentu oxidačního činidla na jeden · mol sloučeniny, - · která má . - být oxidována. _;

Konverze - --sulfidu na sulfon, - - tj. konverze sloučeniny· obecného/ · vzorce I, -.. ve .. ' kterém . - n znamená 0, ·- na .odpovídající sloučeninu .· obecněho: -vzorce . · . I, · ve kterém n - .znamená . ·. 2, -.. může · být - provedena - použitím . · stejných . - .oxidačních · činidel, - které - byly - použity . - · k. - získání · sulfoxidů,· .a · v ..· tomto ./případě -· alespoň -dvoumolárních . ekvivalentů ·. .·oχ.ida·čníhe -· .-činidlana-.' jeden - mól·.· sloučeniny, -která •-má. být. - oxidována.···-- .-- -/

Sloučenina,. obecného· ·vzorce · ·II, - .ve .- -kterém · E znamená - aminovou -skupinu . · a - Y- znamená . · .skupinu - —CH2—S—Het, - může- - být - například· - připravena -reakcí kyseliny- - 7-áminecefalosporanové -. nebo její soli - - se · -. - sloučeninou, - obecného · · vzorce . XIII · za· použití · réakčních podmínek, které jsou - popsány .. v literatuře. . · • •/Sloučenina obecného vzorce ·II, . ve kterém E . znamená- aminovou skuipnu - a- Y znamená atom - vodíku, . atom - halogenu, alkylovou - -skupinu . nebo - alkoxylovou skupinu, je - známon sloučeninou nebo může být připravena - známými metodami. ,

Sloučeniny .obecného . vzorce II, ve kterém E . znamená skupinu —N=C—.O nebo - skupinu —N—C=S, může - .-být připravena například. reakcí - · sloučeniny obecného . · vzorce -II, ve - - kterém ' - -E znamená- aminovou skupinu, --s · fosgenem ' '...nebo: . ·thiofesgenem - v přítomnosti akceptořu kyseliny chlorovodíkové a . za použití známých . reakčních podmínek.

Sloučenina .obecného - vzorce - - III . může být

připravena jednou z následujících metod, tj.

1) reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV

ve kterém R_b R₃ a R₄ mají výše uvedený význam, s oxidačním činidlem, zejména s peroxykyselinou, jakou je například kyselina perbenzoová, kyselina m-chlorperbenzoová nebo kyselina peroxymaleinová a kyselina peroxytrifluoroctová, nebo s peroxidem vodíku, anebo se směsí jednoho z uvedených činidel s anorganickou nebo organickou kyselinou, jakou je například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R znamená hydroxylovou skupinu. Reakce může být provedena v přítomnosti rozpouštědla, jakým je například dioxan, methylenchlorid, chloroform nebo methanol. Reakční teplota se s výhodou pohybuje mezi —30 a 90 °C.

Sloučeniny obecného vzorce XIV jsou známými sloučeninami nebo .mohou být připraveny známými metodami:

2) reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s N-aminačním činidlem, jakým je zejména O-mesitylensulfonylhydroxylamin, přičemž se získá amoniummesitylensulfonátová sůl sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R znamená skupinu —NH₂ ze které může být volná báze získána obvyklým způsobem. Reakce může být provedena v inertním rozpouštědle, jakým je například chloroform, methylenchlorid, při teplotě v rozmezí od —30 do 40 °C.

3) reakcí sloučeniny obecného vzorce XV

NC—S—CH₂—С—C—COOR/

II II

O N (XV),

OR₃ ve kterém R₃ a R₄ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce V za použití analogických podmínek, jaké byly použity pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce XV jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými metodami:

4) nitrosací sloučeniny obecného vzorce

XVI

R ^T (XVI) ve kterém R, Rj a R₄ mají výše uvedený význam, za použití analogických podmínek, které byly použity pro nitrosaci sloučeniny obecného vzorce VI.

Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být připraveny reakcí sloučeniny Obecného vzorce XVII

NC-S-CH₂-C-CH₂-COOR₄ (XVII),

O ve kterém R₄ .má výše uvedený význam, za použití analogických reakčních podmínek, které byly použity pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeninou obecného vzorce V.

Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém R znamená skupinu —OH nebo skupinu —NH₂, mohou být rovněž připraveny ze sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém R znamená atom vodíku, za analogických podmínek, které byly použity při metodách l)a2). ””4

Sloučeniny obecného vzorce XVII jsou známými sloučeninami nebo mohou být připraveny známými metodami.

5) reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII

ve kterém R, R_t a R₄ mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VIII za použití analogických podmínek, které byly použity pro reakci mezi sloučeninou obecného vzorce VII a sloučeninou o-becného vzorce VIII.

Sloučenina obecného vzorce XVIII, ve kterém R znamená skupinu —OH nebo skupinu —NH₂, může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R znamená atom vodíku, za použití analogických reakčních podmínek, které byly použity při metodách 1) a 2).

212'83

Sloučeniny obecného· vzorce XVIII, ve kterém R .znamená·; -atom vodíku, jsou známými sloučeninami nebo mohou. být připraveny známými metodami.

Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých n znamená 1 nebo 2, mohou být připraveny oxidací odpovídajících sloučenin, kde n znamená 0. Používá -se oxidačních činidel jako při získávání sulfonů .ze sulfidů, a to například peroxykyseliny, jakou je například kyselina perbenzoová, - kyselina chlorperbenzoová nebo kyselina peroxymaleinová, nebo peroxidu vodíku, anebo - směsí jednoho z těchto činidel s anorganickou nebo organickou kyselinou, jakou je například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová.

Reakce může být provedena v rozpouštěd^ ja^kým ^- je na^př^íklad dtoxa^ tetra^hydrofuran, chloroform, méthylenchlorté, kyselina mravenčí, kyselina octová, - ' benzen, dimethylformamid, dimethylacetamid nebo podobné .rozpouštědlo, při: teplotě - —30 až ⁹⁰ °C. B^ěhem této rea^kce ^-mus^í bý^t R_t ochrannou skupinou aminové skupiny (touto . ochrannou skupinou může být některá z ochranných skupin, uvedených v ; předcházejícím textu); tato - . ochranná skupina se ^po . reakcⁱ odstram ^- - n^ěkterou ze zn^ámýc^h metod, -které byly rovněž zmíněny v předcházejícím textu.

Jestliže výchozím:! látkami obecného- vzorce III jsou isomery: syn, potom odpovídající reakčm ^produ^kt^y jsou rovn^ěž isomery syn, což platí i pro- isomery anti. V- některých případech může být získáno· společně s ⁱsomerem s^yn ta^ké maté množství isomeru anti. Oddělení těchto isomerů může být provedeno o sobě známými metodami, jako například irakční destilací nebo chromatograiicky.

Sloučeniny -obecného: vzorce I, p^řipravitelné způsobem podle vynálezu, mají jak u lidí, tak zvířat vysokou antibakteriální ú•činnost proti gram-pozitivním a gram-negativním -bakteriím, které nejsou rezistentní vů^či ceⁱa^los^poI'ⁱnйm^, a kterýmⁱ jsou na^příklad stafylokoky, -streptokoky, -diplokoky, Klebsíella, Escherichia ooli, Próteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Haemophilus a Neisseria·. Sloučeniny podle vynálezu vykazuj^í rovněž vysokou účinnost proti mikroorganismům ^{- p}rodukujícím beta-laktamázu^, jakými jsou například Klebsíella aerogenes 1082 E, Escherichia coli Tem, Enterobacter cloacae P99 a indol-pozitivní Próteus, - jakož i proti kmenům Pseudomonas aeru-ginosa^, kter^é jsou jrnak rezistentní vů^či -cefalosporinům.

O&nnost -sloufenin obecné^ho vzorce I jak proh ^ba^kterum, které jsou nerezistentní v^{ů č}l ce^fal'Os^porinům^, ta^k i proti ^producentům /3-aktamázy je vyšší než účinnost cefazolinu -a cefuroximu.

^Ta^k napříkted isomer s^yn ^kyselin^y 7-./3-(2-( 2-imⁱno-³-h^ydr oxy-4--hiazoolny 1) -2-methox^yiminoacetamido J-3-{[ tetr^azol^o(1,5-b) p^yridazin-6-yl ] -thiomethy)|-3-cefem-4-karboxylové (označovaný jako FCE ²0635) ^- je asi ^-krát účinnější ne^ž cefazolin proti streptokokům a asi 30krát účinnější než cefazohn a asi -Okřát účinnější než cehiroxrni ^proti v^ětšin^ě -gram-ne^tivtém bak-_ teňí-m. J

Proti bakteriím Enterobacter aerogenes ATCC 8308, Enterobacter cloacae 1321 E, Salmonella typhi Watson a Shigella sonnei ^{ATCC 110}6^0, je sloučenina FCE 206³⁵ asi téaž 60krát ^účinněj^ší než ce^fazolin a asi ⁶⁰až lOOkrét ú^činn^ější než cefuroxim. ^Krom^ě toho je sloučenina FCE 20635 alespoň 100až - 600krát účinnější než cefazolin . a cefuroxim proti mikroorganismům Próteus vulgaris X 20, Próteus mirabilis ATCC 9921 a Haemophilus inftéenzae.

Další - důležitou vlastností sloučeniny - FCE 20635 je její vysoká účinnost proti většině mikroorganismů produkujícím -/Maktamázu, jakými jsou například Klebsíella aerogenes 1082- E, - Enterobacter cloacae P 99, Escherichia coli Tem. Proti těmto mikroorganismům je složenina FCE ²⁰63⁵ 100- až lOOOkrát -účinnější než cefazolin a cefuroxim. ^Kromě toho je slou^čemna ^FCE ²⁰⁶³⁵ 30- až 60krát účinnější než HR—756 (cefotaxim) - proti bakteriím Klebsiella aero^genes 1082 E a Enterobacter cloacae P 99. Sloučenina^{- FCE 20635} je rovněž ú^činn^ější ne^ž HR—756 proti klinickým isolátům indol-poziti.vního mikroorganismu Próteus.

^Sloučenina ^FCE ЭД63⁵ je ales^po^ň stejn^ě aktivní jako - cefot-axim proti Bacteroides fragihs VPI 9032. Sloučenina FCE 206³⁵ v^ykazuje vysokou - účinnost při testech in -vivo; tak například u - myší, - které byly infikovány bakteriemi Escherichia coli G., Klebsiella pneumoniae ATCC 10031, Próteus mirabilis ATCC 9921, Escherichia coli Tem., Haemophilus innuenzae, Salmonella typhi Watson a Próteus vulgaris X 20, má uvedená sloučenina 10- až ISOOkrát vyšší účinnost než cefazolin.

Toxicita - sloučenin obecn^ého vzorce ^I je zcela zanedbatelná, pročež mohou být tyto- sloučeniny terapeuticky aplikovány zcela bezpečně. Tak například přibližná akutní toxicita (LD50) sloučeniny FCE 20635 pro myši, stanovená jedinou intravenózní aplikací stoupající dávky a měřená sedmý den ^po a^pli^kaci^, je vy^šší ne^{ž 2000} m^g/kg.

Anatogi^á data ^pro anttéakteriátéí účinnost - a toxicitu byla - nalezena - 1 pro -ostatní sloučeniny - Obecného vzorce I.

^Vzhte^dem к temp že sloučeniny obecného - vzorce I mají jak u lidí, - tak i u - zvířat vysokou antibakteriální účinnost proti gram-jjozítivmm a ^gram-negativním ^kterim může být těchto sloučenin použito jako ú^činné lát^{ky p}ro léčen^í in^fe^kcí, zosobených uvedenými mikroorganismy, jakými jsou napříkted fofekce ^dýchac^íc^h cest, ja^ko bronchitida, bronchopneumonie, hepatobiiiární a abdominální infekce, jako septikémie, - in221283 fekce močových cest, jako pyGlonefri-tida a cystitida, (obstetrlcální a gynekologm® rnfekce^, ja®· cervicitida a endomelrhtoa a ušní, nosní a krční infekce, jako otitida, sinutitida a parotitida.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ^podáván^{y lid}em nebo zvířatům v hbovotoý® ^galenic^kýc^h fornmců ja® napMMad perorálně ve formě tablet, dražé, kapslí nebo siru®, re^ktáln^ě ve ^form^ě mpků parenterálně, například intravenózně nebo intramuskulárně (jakožto roztoky nebo suspenze), přičemž se v případě nutnosti s výhodou volí intravenózní aplikace; dále je možné sloučeniny obecného vzorce I podávat inhatem ve -^form^ě aerosoto ne® roztoků pro rozprašovače, intravaginálně ve formě čípků, anebo topicky ve formě roztoků, krém^ů a mastí. Farmaceutíic® ne® veterinářní přípravky obsahující jako účinnou látku sloučeninu podle v^lez^ mohou ^bý^t připraveny obv^yklým způsobem za použití konvenčních nosičů a ředidel, kterých se používá i pro ostatní cefalosporiny.

Konvenčními nosiči nebo ředidly jsou napnklad voda^{, ž}ela^tina^, tektc^ šlcrob, -stearát horečnatý, -talek, rostlinné oleje a celulóza. Denní dávka se pohybuje v rozmezí 1 až asi 100 m^g tóinrá Шку na jeden kilogram tělesné hmotnosti pacienta; u rozličných živočišných druhů závisí přesná dávka na stáří, hmotnosti a stavu pacienta, jakož i na frekvenci a druhu apli®ce. Vý®^dným způsobem aplikace je pro sloučeniny podle vynálezu parenterální aplikace; v tomto případě mohou být sloučeniny po^dávány -napnHad ^dos^pělým jettncům v dávkách 100 až 200 mg (jediná dávka), s výhodou v ^dáv®c^h , asⁱ 15⁰ m^{g 1}- a 4krát denně ve formě roztoku ve vhodném roz^pou^štěd^le^, ja^kým je naj^říktad sterilm voda nebo roztok lidokainhydrochloridu pro injekce, fyziologický roztok, dextrózový roztok nebo konvenční intravenózní tekutiny nebo elektrolyty pro intravenózní injekce. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž použity jakožto antibakteriální činidla v profylaktické praxi, jako například mycí ne® povrc®v^ě desintolteto ^ostfedk^ například v koncentraci asi 0,2 až 1 hmotn. proč., a to ve směsi s konvenčními suspendovanými nebo· rozpuštěnými pevnými nebo vodnými nosiči.

Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž použitelné jakožto nutriční složky živočišných krmiv.

^V některých ^pří^pa^dech b^ylo obtížné stanovit teplotu tání sloučeniny podle vynálezu, neboť některé z těchto sloučenin mají tendenci k -zadržování rozpouštědla. V těchto případech je k hodnotě teploty tání při^pojeno ^poznámka „(rozktad)“.

Infračervená spektra byla stanovena v pevné fázi spektrofotometrem typu Perkin-Elmer 125.

NMR spektra byla stanovena spektrofotometrem ^-typu Brutor HX^—90 (90 ^MHz) v případě finálních sloučenin a spektrofotometrem -t^ypu Perkrn-^mer ^R—².48 (60 ^MHz) v případě meziproduktů, a to za použití· DMSO (dimethylsulfoxidu) nebo CDC13 jako· nosn^ého m^édia a (Щ®® ja® vnitřního standardu; v případě, že byly sloučeniny podle vynálezu nerozpustné v uvedených rozpouštědlech, bylo použito i jiných roz^uště^b · ja® napnkted kyseliny d-trifluoroctové nebo d5-pyridinu.

^Nás!íedujíc^í př^íklad^y provedení způsob podle vynálezu ilustrují a nikoliv omezují.

Příprava 1

Kyselina 2- [ 2- (N-chloracety1) -imino-3-hydr ox^y-4-thia zo ll nyl ] -2-methoxyiminooctová (isomer syn)

K suspenzi kyseliny. 2-[2-(Ntchloracetyl )-amino-4-thiazolyl ] -2^:^!ethoxyimi^ooct^o^é (5,8 -g) v a^í^tt^nittrilu (100 ml) se přidá roztok difenyldiazomethanu (4,24 g) v acetonitrilu a to po kapkách a za chlazení na •teeiotu 0 °C. Po 30 minutovém míchá při teplotě místnosti se roztok odpaří k suchu za vakua. Zbytek se vyjme octanem ethylnatým a rezultující roztok se promyje vodným roztokem h^rogenuhličhanu so^dného^, vysuší a odpaří, přičemž se získá 9,3 g (100 proč.) -benzh^ydrylesteru ve formě bílé pěny.

NMRt^I^^l^trum (CDCI3):

3,98 (3H, s, =NOCHj)

4.2 (2H, s, — COCH2C1)

6,9 . (1H, s, —CHPh2) ^7,1 (Щ s^, 5—H na ^--tMazobv^ kruhu)

7.3 (10H, s, —Ph2).

Roztok ⁸⁵% k^yselin^y m-c^hlor^perbenzoov^é (3,1 g) v chloroformu (60 ml) se přidá k roztoku vý^še uvedeným z^působem ^praveného esteru (4,65 g) - v chloroformu (40 . ml), a to za chlazení na teplotu 0 °C.

Po 12 hodinovém míchání při teplotě místnosti se roztok odpaří k suchu za vakua. Zbytek se vyjme horkým benzenem (20 ml), roztok -se potom ochladí, přičemž vykrystalizuje kyselina m-chlorbenzoová, která se odfiltruje. Filtrát se odpaří k suchu za vakua; k reziduálnímu gelu se přidá ethylether (30 ml) a směs se mírně zahřeje. Brzy po úplném rozpuštění začne z etherovéhomatečného louhu krystalizovat -benzhydrylester nadepsané sloučeniny;

Po jednohodinovém chlazení na teplotu 0 stup® Celsia se ^kr^ystal^y tóolujb ^prom^yjí etherem a vysuší, přičemž se získá 3,85 - g (80 %) 'benzh^ydr^ylesteru k^yselin^y 2-[2-(^Ntchlo-racet^yl) ttmmot3-hydr oxy-4-thiazoUn^yl]-2-methox^yimmooctové^{, k}terý je nepatrně znemšten (asi 2 až 5 %) výchozí látkou. Čistý ^pro^du^kt může ^být zak® ^kr^ystalizací z methanolu; teplota tání 164 až 165 stupňů Celsia.

Elementární analýza: pro C-jiHj^ClNOjOsS

Nalezeno:

55,06 % C, 4,01 % H, 9,16 % N, 7,72 % Cl,

6,60 % S;

Vypočteno:

54,84 % C, 3,94 % H, 9,13 % N, 7,70 % Cl,

6,97 % S.

NMR-spektrum (CDC1₃):

3.97 (2H, s, —COCH₂C1)

4,07 (3H, s, =NOCH₃)

7—7,4 (12H, m, —CHPh₂ a 5—H na thiazolovém kruhu)

8,7 (1H, br—s, —OH)

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

4,05 (3H, s, =NOCH₃)

4,55 (2H, S, —COCH₂C1)

6,99 (1H, s, —CHPh₂)

7.4 (10H, s, Ph₂)

7,73 (1H, s, 5—H na thiazolovém kruhu).

Roztok tohoto esteru (4,59 g) v TFA (45 mililitrů) se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, načež se odpaří к suchu za vakua. Zbytek se vyjme octanem ethylnatým a získaný roztok se odpaří znovu к suchu.

Zbytek se rozetře s ethyletherem, načež se vyloučená sraženina izoluje, suspenduje v chloroformu, míchá po dobu 15 minut při teplotě místnosti a odfiltruje. Tato operace se provede dvakrát za účelem odstranění malého množství výchozí látky. Pevný podíl se potom promyje ethyletherem a nechá vykrystalizovat z methanolu, přičemž se získá 2,43 g (82,5 %) kyseliny 2-[2-(N-chloracetyl) -imino-3-hydr oxy-4-thiazolinyl ] -2-methoxyi.minooctové; teplota tání 157 °C (rozklad).

Elementární analýza: pro C₈H₈C1N₃O5S

Nalezeno:

32,77 % C, 2,81 % H, 14,29 % N, 10,85 % S; Vypočteno:

32,71 % C, 2,74 % H, 14,31 % N, 10,91 O/o’ S.

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

3.98 (3H, s, =NOCH₃)

4.5 (2H, s, —C—CH₂—Cl)

O

7,0 (2H, b.r—s, —OH a —COOH)

7.5 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu).

Příprava 2

Kyselina 2- (2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminooctová (isomer syn)

Roztok kyseliny 2-[2-(N-chloracetyl)imino-3-hydroxy-4-thiazoiinyl ] -2-methoxyiminooctové (2,93 g) a thiomočoviny (0,76 g) v dimethylacetamidu (10 ml) se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá ethylether к získání olejového produktu; matečný louh tvořící supernatant se dekantuje a zbytek se rozetře s ethylacetátem к získání prášku.

Pevný podíl se odfiltruje a znovu zpracuje s čerstvým ethylacetátem, čímž se získá směs nadepsaného produktu a pseudothiohydantoinu (přibližně 3,5 g; téměř kvantitativní výtěžek), částečně ve formě hydrochloridů.

Krystalizací z vody se získá čistá nadepsaná sloučenina (jakožto vnitřní sůl); teplota tání 209 až 210 °C.

Elementární analýza: pro C_gH7N₃O₄S

Nalezeno:

32,98 % C, 3,18 % H, 19,15 % N, 14,63 %' S; Vypočteno:

33,17 % C, 3,25 % H, 19,34 % N, 14,76 S.

NMR-spektrum (DMSO—TFA):

3,98 % 3H, srn, =NOCH₃)

7,2 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

9,5 (1H, br—s, =NH)

13,35 (2H, s, —OH a —COOH).

Příprava 3

Kyselina 2- [ 2-(N-chloracetyl) -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl ] -2-methoxyiminooctová (isomer syn)

К roztoku benzhydrylesteru kyseliny 2-[2- (N-chloracetyl) -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-.methoxyiminooctové (4,5 g) a hydrogenuhličitanu sodného (0,924 g) v acetonu (200 ml) a vodě (5 ml) se přidá methyljodid (3,1 ml). Po 2hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá další podíl hydrogenuhličitanu sodného (0,92 g) a methyljodidu (9,3 ml) a směs se potom opět míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpaří za sníženého tlaku к odehnání acetonu a přebytku methyljodidu.

Zbytek se potom vyjme ethyletherem; etherický roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší a odpaří к suchu, přičemž se získá 4,89 g (100 %) surového benzhydrylesteru kyseliny 2-[2-(N-chloracetyl) -imino-3-methoxy-4-thiazolinyl ] -2-methoxyiminooctové ve formě bílé pěny.

NMR-spektrum (CDC1₃):

3,8 (3H, s, —NOCH₃ na thiazolinovém kruhu)

4,01 (3H, s, C^NOCfy)

4,28 (2H, s, —COCH₂C1)

6,72 (1H, s, —CHJ?h₂) ^7,02 (1H s^, 5—H na tteazolinovém kruhu)

7,31 (10H, .s, —Ph₂).

K míchanému rozto^ku výše uvedeným způsobem připraveného esteru (4,89 g) a anisolu (5 ml) v 'bezvodém methylenchloridu (5 ml) se při teplotě 0 °C přidá ve dvou podílech po 5 ml kyseliny trifluoroctové v intervalu 5 minut.

Po 20minutovém mícMní pih teptotě ⁰ °^C se 'ke směsi p^řid^{á 1},²-dichlorethan (²⁵⁰ ml); reakční sm^ěs se potom odpaří za srnžeimho tlaku. ,

Zbytek se vyjme acetonem a získaný ' roztok se od^pa^{ří k} suc^hu; rezultujto ^pěna se vyjme ethyletherem, roztok se zředí isopropyletherem a potom ^koncentruje na malý °^bjem ^a ziilt^i?ue, ^přičemž se z^{íská 2,1} g ⁽⁷° proč.) nade^psané složeniny ve formě bl· l^ého ^pr^ášku; te^plot.a tem ^{129 až 130} °C (rozklad).

NMR-spektrum (DMSO-d_e):

3,99 (3H, s, —NOCH3 na thiazolinovém kruhu)

4,02 (3H, s, —C=NOCH3)

4,4 (2H, s, —COCH₂C1)

7^,31 (1^ s^, 5—H na thiazolinovém ^kruhu).

Příprava 4

Eth^yl^-2- [ 2temno-3-hydrox^y--4--hiazoliny^l ] -2-me thoxyiminoacetát

K roztoku ťth^yl-4-ch^lo.r-2-methoxyimmo3-oxobut^yr^átu (^{2,07 g}) v acetonitrite ⁽³⁰ ml⁾ se ^přidá thiokyan^át draselný (^2,91 g) a zfekaná sm^ěs se .mfcM ^po ^dobu l^{2 hod}in pH teplotě ^okolí. V^yloučený chlorid draselný se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu za vakua. Zbytek se rozpustí v N,N-dimethylacetamidu (10 ml), k roztoku se ^{přidá hy}drochlorid h^ydrox^ylamⁱnu (^2,085 g⁾ a ^r°zt^ok se míchá ^přes noc ^při teptoto ⁶⁰ °C.

K ^rozt^oku se potom ^přid^á ettyletoer (⁴⁰ Hilitrů), načež se ^po tfminutov^ mmhó ní ^vyloučí sraženina^{, k}ter^á se iz^oluje Wtra cí. Pevný ^podíl se rozpustí ve vod^ roztok se zaiWizuje ^přídavkem vodného roztoku ^drogenuhlicitanu sodn^ého na liodnoto ^pH 5 a potom odpaří k suchu.

Zbytek se rozetře s chloroformem, nerozpuštěný podH se -odfiltruje a ^se o-dpaří k suchu^{, př}ičemž se zís^ká na^deps^ana ^slo^učenina ve form^ě nahn^ědlého otoje.

NMR-spektrum (CDC1₃):

1.25 (3H, t, —OCH2CH3)

3,90 (3H s, ^NOCH^ '

4.25 (2H, q, —OCH2—CH3) ^6,73 UH s^, 5—H na thiazolinovém kruh^u)

6,9 (2H, br—s, =NH a —OH).

Příprava 5

K^yselrn^{a 2}- ⁽²-imino-³-aminco^---hiazoli,nyl⁾ -2^-.m^ethoxyⁱmⁱnooctov^é ve formě eth^yle^steru (isomer syn) ^K m^íc^hané ^a na 0 °^C c^hlazen^é suspenzi kyselrny ²- (2^-aimmo-^--tnia^ío^ly) -2-meth°^xyiminoo^ctov^{é (2,29} g) v methylenchloridu (100 ml⁾ se ^přidá ^тезИ^епзиНопуИ^го^xylamin ^(2,15 g^ ^čímž se dos^áhne ú^plného rozpu^štěn^í reakCní sm^ěsi. Po líimirmtovém m^ích^án^í pn te^plotě 0 °C se reakční směs mtohá po do^bu ³⁰ minut ^při te^plotě -okolí, na^čež se vytooří bfiá ^pevná lát^ka.

^Po ^přid^ání e^thyletheru (20 ml) se ^pev^ný podH ⁱzo^luje^, prom^yje et^hyletherem k zís^kán^{í 3,9} g [⁸⁷ %) mesitylensulfonátu -ethyl^esteru k^yselin^{y 2}-(²-imino-3-^amino^-4-thiazo^lin^yl--2-methox^yiminooctové^; te^plot^a tání 223 až 224 °C.

NMR-spektrum (d6-DMSO):

1.25 (3H, t, —OCH₂CH₃) ^2,15 (³H s, ^p—^CH₃ na mesítytensulfoná^tu) ' ^2,50 (⁶H s^, 0—CH₃ na mesítytonsulfoná^tu)

3,98 (3H, s, N=^C^CH₃) ⁴.²⁵ (2H, ^q, --OC.ty.CIlj)

6,0 (2Ή, br—s, —NH₂) ^{6,7 (2}H, s, m—^H na mesitylensulfonátu) ^7,18 ЦО s, 5—^H na ttoazolinovém kruhu)

9,5 (2H, - br—s, =NH, H+).

K míchané suspenzi výše uvedeným způsobem připravené soli (4,44 g) ve vodě (20 mililitrů) a octanu ethylnatém (50 ml) se přidá ' několik kapek nasyceného- vodného roztoku uhličitanu sodného, čímž se dosáhne úplného rozpuštění reakční směsi. Směs se potom dvakrát extrahuje octanem ethylnatým.

Sloučené ethylacetátové roztoky se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, separují, vysuší a odpaří k suchu, přičemž se získá olejovitý zbytek, který se rozetře s ethyletherem, přičemž se zfeká ^{1,96 g} (⁸⁰ °/o) na^depsan^é sloučenin^y; teptota tárn ¹⁰⁴ a^{ž 105} °C.

Chromatografie na tenké vrstvě (CHC1₃ : : MeOH : HCOOH = 100 : 70 : 30) : jediná skvrna.

NMR-spektrum (d₆-DMSO]:

1.25 (3H, .t, — OCH2CH3)

3,95 (3H, s, N-=OCH.₍]

4.25 (2fy q, —OCH.CHR ⁵,o ^(2H, ’ЛмнУ

6,³⁵ (ÍH s, ⁵—^H na thiazolinovém kruhu].

Příprava 6

Kyselina 2- (2-1·Γ^1ϊπιί·ηο-3-Ηη·ιίηο-4-1:Ιιίαζ·οlinyl--2-methoxyiminooctová (isomer syn]

K míchané suspenzi kyseliny 2-(2--ritylamino-4-thiazolyl] -2Hmethooyiminooctové (^2,15 g] v methylenchloridu (40 ml] se ^při teplotě místnosti přidá O^i^<^s^iij^le^;^i^lfonylhydroxylamin (1,3 g], čímž se dosáhne během několika minut úplného rozpuštění reakční .sm^ěsi. V mícMrn se pokračuje ješt^ě po dobu 18 hodin, během kteréžto doby se mesitylensulfonová sůl nadepsané sloučeniny pozvolna vyloučí ve formě bílé pevné látky. Tento produkt se odfiltruje a promyje etheyletherem, přičemž se získá 298 g (⁹² %] mesitylensulfonátu kyseliny ²-(2-trity1imirκ--3-ammo-4--hlazolinyi]-2-methoxyiminooctové; teplota tání 161 až 163 °C (rozklad], ^Tato sůl po vy^kr^ystahzování z acetonu zadržuje 1/2 molekuly rozpouštědla; teplota tání 170 °C (rozklad],

NMR-spektrum (d6-DMSO]:

^2,1 (³^ s, ^p—CH₃ na mesitylensulfonátu]

2,16 (3H, s, CH3 z Me₂COj ^2,50 (6H s^, o—CH₃ na mesštytensulfonátu]

3,98 (3H, s, =N—OCH3]

6,73 (2H, s, m—H .na mesitylensulfonátu]

6,9-7,2 (18H, šiř. m, H- na tritylu, 5—H na thiazolinu, —NH₂] asi 8,2 (2H, sir. s, =NH, H+],

K míchané suspenzi výše uvedeným způsobem připravené soli (6,44 g] ve vodě (50 mU^ilitrů] se přidává 2N · vodný roztok hydroxidu sodného až se dosáhne úplného- rozpuštění reakční směsi (asi pH 14].

Nažloutlý roztok se potom pozvolna okyselí na ^hodnotu ^{pH 6,5} 8% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové: nadepsaná sloučenrna (ve formě vnřtfm soli] se vyloučí ja^ko^žto voluminózní ЬПу ^gel.

Směs se potom zahřívá po dobu 15 minut na parní lázni za účelem usnadnění filtrace směsi k oddělení produktu od matečného louhu. Izolovaný pevný podíl se důkladně promyje destilovanou vodou a potom suší přes noc při teplotě 75 °C za sníženého tlaku, pnčemž se zis^{ká 3,59 g} (asi ⁸1 %] ^kyfeelny 2- (24ritylimmo-3-ammo--4--hiazolmy í ] -2-methoxyimmoo-ctové ve formě bílé amorfní látky (produlkt ještě zadržuje vodu].

Krystalizací tohoto produktu z absolutn^ího ethanolu se získá čistý krystalický produkt (s molekulou EtOH, jak bylo stanoveno NMR-spektrem a elementární analýzou]; teplota tání 157 °C (rozklad].

NMR-spoktrum:

3,9 (3H, s, N=0H]

6,39 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu] 7,07—7,6 (15H, dva multiplety centrované _: na 7,2 a 7,5 ppm, trityl]

8,0 (2H, s, NH₂].

Příprava 7

Kyselina 242-(N-chloracetyl]-imino-'3-hydr oxy-4-th ía zo hnyl ] -2-methoxyimmooctová (isomer syn]

K ledově chladnému roztoku anhydridu kyseliny maleinové (13,72 g] v chloroformu (²⁰⁰ ml] se p^řidá ³⁶% peroxtá vodfcu (26,5 ml] a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 °C. Potom se k reakční směsi po kapkách přidá ethy^^^N-chlortacetyi ] ta·min·Ot4-thiazolylt2tmtthoxyimm·oacetátu (^30,57 ^g]. ^po 16ho^dinov^ém .mícMní při teplotě místnosti se organická fáze prom^yje ²⁰⁰ п¹ 2% vodn^ého . rozto^ku hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vy^kr^ys^ta^li^zova^t z 95% e^ano^ ^píTčemž se získá . ethyl-2- [ 2- (Ntchloracetyi ] -^^^3thy'dřoxy-4-thiazolinyl ] t2-methoxyimmot acetát (²⁴ g]^; te^plota tání ¹⁴⁹ až 1⁵⁰ °C.

Elementární analýza: pro С¹⁰Н|₂С1^О58

Nalezeno:

37,15 % C, 3^,80 % H, 12^,86 % 11^,07 % «^,

9,78 % S;

Vypočteno:

37,33 .% C, 3^,76 % H, 13^,06 % N, 11^,02 % Cl, 9^6 % S.

Chromatografie na tenké vrstvě (CHC13 : : CH3OH : HCOOH = 180 : 20 : 2] : R_f = = 0,51.

NMlRspek-trum (DMSO-d_fij:

1,26 (3H, t, —OCH₂CH3]

4,05 (3H, s, =N—OCH3]

4,32 (2H, q, —OCH_aCH3]

4,56 (2H, s, —COCH2C1]

5,87 (1H, br—s, —OH]

7,77 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu].

K suspenzi výše uvedeným způsobem při^pr.aven^ého esteru (l⁶,^{08 g}] v bezvofóm ethanolu (¹⁰0 ml] se po kapkách přidá 35% roztok hydroxidu sodného (8,5 ml] zatímco se teplota udržuje v rozmezí 20 až 22 °C. Reakční směs .se potom míchá po dobu 8 ^ho^din ^při teploté ²⁰ a^ž 22 °C. ^pevný ^po^dH se odfiltruje, promyje bezvodým ethanolem a rozpustí ve vodě (100 ml]. Získaný roztok se .ochladí na teplotu 0 °C a za míchání se okyselí ³7% kyselinou c^hlorovo^díkovou (^8,25 ml]. ^Vyloučená sra^ženina se taoluje filtrací, promyje malým množstvím chladné vody a vysuší, přičemž se získá 11,15 g (76 procj nadepsané sloučeniny; teplota tání 157 °C (rozklad).

Elementární analýza: prO' CgHgCINgOgS

Nalezeno:

32,52 % C, 2,73 % H, 14,03 % N, 10,64 % S; Vypočteno:

32,71 % C, 2,74 % H, 14,31 % N, 10,91 % S.

NMR-spektrum (DMSO-dJ:

3,98 (3H, s, =NOCH₃)

4.5 (2H, s, -COCH₂C1)

7,0 (2H, br—s, —OH a —COOH)

7.5 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu).

Příprava 8

Kyselina 2-[2-(N-chloracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-(2-terc.butoxykarbonylprop-2-yloxyimino)octové (isomer syn)

К suspenzi ethylesteru kyseliny 2-[2-(N-chloracetyl) amino-4-thiazolyl ] -2- (2-terc.r butoxykarbonylprop-2-yloxyimino) octové (5 g) v bezvodém ethanolu (30 ml) se po kapkách přidá 35% roztok hydroxidu sodného (3,5 ml), načež se r-ezultující směs míchá po dobu 6 hodin při teplotě 25 °C. Po oddestilování rozpouštědla za vakua se zbytek vyjme vodou, rozetře s octanem ethylnatým a okyselí 37% kyselinou chlorovodíkovou (4 ml). Organická vrstva se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří к suchu, přičemž se získá 4,1 g (89 %) kyseliny 2-[2-(N-chlarac'etyl)-amino-4-thiazolyl]-2-(2-terc.butoxykar;bonylprop-2-yloxyimino) octové. К roztoku této kyseliny (4,1 gramu) v dimethylformamidu (20 ml) ochlazenému na teplotu 10 °C se přidá triethylamin (1,4 ml) a potom bromaceton (1,66 g). Roztok se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C, načež se po kapkách nalije do ledové vody a vyloučená sraženina se odfiltruje a chromatografuje (silikagel) za použití směsi cyklohexanu a ethylacetátu (2 : 1) jakožto elučního činidla к získání 3,27 g acetonylesteru kyseliny 2-[2-(N-chloracetyl) -amino-4-thiazolyl ] -2- (2-terc.butoxykarbonylprop-2-yloxyimino) octové.

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

1,35	[9H,	S,	O-C(CH3)3]
			CH3
1,45	(6H,	S,	—O—C-C—)
			CH3 0
2,17	(3H,	S,	—C—CH3) II
			II 0
4,20	(2H,	S,	—COCH2C1)

.....

К roztoku kyseliny maleinové ve formě anhydridu (0,9 g) v chloroformu (40 ml), ochlazenému na 0 °C, se přidá 36% kyselina chlorovodíková (1,7 ml). Po 2hodinovém míchání při teplotě 0 °C se к roztoku přidá výše uvedeným způsobem připravený ester (3 g) a získaná směs se míchá po dobu 65 hodin při teplotě 0 ^QC. Organická fáze se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou, vysuší se a odpaří к suchu. Zbytek se nechá vykrystalizovat ze siměsi ethylether—petrolether, přičemž se získá 2,5 g (80 %) acetonylesteru kyseliny 2-(2-( N-chloracetyl) -imino-4-thiazolinyl].-2-(2-terc.butoxykarbonylprop-2yloxyimino) octové.

К ledově chladnému roztoku tohoto esteru (2 g) v tetrahydrofuranu (110 ml) a vodě (35 ml) se během 20 minut přidá 0,1 N roztok hydroxidu sodného (83 ml). Po 30minutovém míchání se reakční směs okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou (8,3 ml) a zahustí se na objem asi 110 ml za sníženého tlaku, načež se extrahuje ethylacetátem; organická fáze se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nechá vykrystalizovat z ethyletheru, přičemž se získá 1,2 gramu (68 %) nadepsané sloučeniny; teplota tání 155 °C (rozklad).

Elementární analýza: pro C^H^ClNgOyS

Nalezeno:

42,46 % C, 4,77 % H, 9,78 % N, 8,51 % Cl, 7,62 % S;

Vypočteno: s

42,71 % C, 4,78 % H, 9,96 % N, 8,40 % Cl,

7,60 % S.

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

1,42 [9H, s, -OC(CH₃)₃]

CH₃

I '

1.47 (6H, s, —O—C—CO—)

I CH₃

4,51 (2H, s, —COCH₂C1)

7.48 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu).

Příprava 9

Kyselina 2- [ 2-( N-chlo.racety 1) -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl j-2-.methoxyiminooctová (isomer anti)

К roztoku kyseliny 2-[2-(N-chloracetyl)-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl ] -2-methoxyiminooctové (isomer syn) (2 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml), ochlazenému na 0 °C se zavádí plynný chlorovodík až к nasycení roztoku, načež se potom roztok udržuje po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Po odpaření roztoku к suchu za

4,76 (2H, s, — OCH₂CO—)

7,50 (1H, s, 5—H na thiazolovém kruhu).

sníženého tlaiku se zbytek vyjme vodou (20 mililitrů); roztok se potom ochladí na teplotu 5 °C, vyloučená sraženina se izoluje, promyje malým množstvím chladné vody a vysuší za va^kua ^k zfólráró 1,4 ^g (⁷° %) nadepsané sloučeniny; teplota tání: 169—171 stupňů Celsia (rozklad).

Elementární analýza: pro CgHgClNaO.sS

Nalezeno:

32,81 % C, 2,84 % H, 14,16 % N 10^,72 . % S^; Vypočteno:

32^,71 % C 2^,74 %o ^H 14^,31 % N 10^,91 % S.

NMR-spektrum (DMSO-d_G):

4,07 (3H, s, .-NOCH3)

4,51 ( 2H, s, — COCH2C1)

7,61 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu).

Příprava 10

Kyselina 2- [ 2- (N-chlor.aceG^yl) -imino-3-hydroxy^-thiazolinylj-Z-othoxyiminoDCtOvá (isomer syn)

K ledově chladnému roztoku anhydridu kyseliny maleinové (2,5 g) v chloroformu (⁴5 mlj se pnd^{á 3}6% peroxid vodíku (^4,7 mililitru) a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Přidá se ethyl-2- [ 2- (N-d^i^^o^-a^ť^et^l) -amido-4-thiazolyl ] -2-ethoxyiminoacetót (^{5,8 g}) a směs se mích^á po- dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Or^ganick^{á f}áze se ^omj ⁵⁰ m^l 5·% vo^dn^ého roztoku hydrogmnuhičitanu sodného, vysuší síranem sodnými a odpaří k suchu za vakua. Zbytek se nechá vykrystalizovat z ethanolu k zísltam ^{4,8 g} (⁷⁹ %') eth^yl-2-[2-(N-chloгaceGyl)-imino-3-hydr oxy-4-thiazolmy]]-2-ethoxyiminoacGtátu (isomer syn). K suspenzi výše uvedeným způsobem připraveného esteru (2 g) v bezvodém ethano^lu (25 ml) se ^přidá . ³⁵% roztok ^hydroxldu sodného (2 ml) za míchání při teplotě místnosti, ^čímž se dos^áhne ú^plného roz^pušt^ění reakční směsi a následného vysrážení sodné soli. Po- 7hodinovém míchání při teplotě místnosti se pevný podíl odfiltruje, prom^yje % ethanotem, potom eth^yl=Gt^herGm^, načež se vysuší. Roztok sodné soli ve vodě (20 ml), ochlazený na teplotu 5 °C, se okyseh 3⁷% ^sehnou cMorovodíkovou (1 ml). Vyloučená sraženina se izoluje filtrací k získání 1,3 g nadepsané sloučeniny; teplota tání 138 až 140 °C (rozklad).

Elementární . analýza: pro C9H_wC1N3O^S

Nalezeno:

35^,32 % С, ³,36 % H, 13,4² % N, 10,27 % S;

Vypočteno:

35^,13 % C, 3,27 % H, 13^,86 % N, 10^,42 % S.

NMR-spktrum (D.MSO-d₆):

I, 25 (3H, t, —OCH2CH3)

4,20 (2H, q, -0CH2- j

4,36 (2H, s, —COCH2C1) ’ ^{7,38 (}1H s^, 5—^H na thiazolinovém 'kruhu)

II, 50 (2H, s, —OH a —COOH).

Příprava 11

Kyselina 2-(2-( N-chloracceyl) -imino-3-hyd1^^4-41^2011^1) -2-propoxyiminooctová (isomer syn) se připraví za použití metody, uvedené v přípravě 10.

E^mo^dám ,analýza: ^{pro C}jn^Hj2^ClN3^O5S

Nalezeno:

37^,30 % C, 3^,72 % 12^,97 % N, 9^-,77 % ^- S^;

Vypočteno:

37^,33 % C, 3^,76 % H 13^,06 % N, 9^,97 %» S.

NMR^sip^^^^rum (DMSO-d₆):

0,91 (3,H t, —OCH2CH2CH3)

I, 70 (2H, m, — OCH2CH2CH3]

4,20 (2H, t, —OCH2CH2CH3)

4,36 (2H, s, —COCH2C1) ^{7,38 (1H} s^{, (}5—^H na thiazolinovém ^kruhu)

II, 6 (2H, s, —OH a —COOH).

Příprava 12

Kyselina 2-(2-( ^^1^) -imino-3-mGthoxy-4^-^hiaz(^lmyl ] -2-methoxyiminooctová (isomer syn)

K suspenzi kyseliny 2-[2-(N-formyl)-a.mino-1-thiazolyl]-2-mGthoχ^yimmoΌCtové (20 g) v acceD^-irnu (150 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá roztok difenyldiazomethanu (17 g) v aceGO'mtrilu. Po ³Óminutov^ém míchání ^při te^oté místnost .se pevný ^po^dn OLlfi^ltrujG^{, p}rom^yje acetonitrilem a potom rozpustí v chloroformu; roztok . se promyje vodným roztokem hydrogenuliličitanu .sodného, vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se rozetře s bezvodým ethano^lem^, zfiltruje a v^ysu^ší ^k zís^kám ^{25 g} (⁸⁰ proe.) benzlrydrylesteru; teplota tání 158 až 160 °C.

NMR^sj^i^l^trum (CDC13):

3,95 ' (3H, s, —OCH3)

6,83 (1H, 5—H na thiazolovém kruhu)

7,1 (1H, s, —CHPh2)

7^,3 (10H s^, PHJ

8,7 (1H, s, HC-)

II O

K roztoku výše uvedeným způsobem připraveného esteru (16 g) v chloroformu (48 miliHtr·^ se ^při te^plotě 0 °^{C př}id^{á 75}% ^ky221283 selina m-chlorperbenzoová (13,9 ^g)^; přidávání kyseliny se provádí po částech. Po ^hodinovém imcMrn ^pn te^oté mfetnosti se reakční směs ochladí, vyloučená kyselina m-ehlorbenzoová se odfiltruje a fntr^át se odpaří za va^kua ^k suc^hu^; z^bytek se nechá vykrystalizovat z ethyletheru, přičemž se získá 13^,28 ^g (80 %) benzhydr^ylesteru k^yseliny 2- [ 2- (N-f or.m^yl) -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl--2-methoxyiminooctové; teplota tání 172 °C (rozklad).

NMR-spektrum (CDCI3):

4,04 (3H, s, =ЫОСНз)

7,03 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

7,12 (1H, s, —CHPh₂)

7,2—7,35 (10H, m, Ph₂.)

8,4 (1H, s, H—C—).

ll o

K roztoku tohoto esteru (7,1 -g) v dimethylf ormamidu (50 ml) a vodě (5 ml) se přidá hyidrogenuhličitan draselný (1,7 g) a jodid methylnatý (5,8 ml). Po 16hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 300 ml ledové vody. Vyloučená sraženina se izoluje, vysuší a chromatografuje na silikagelu za použití směsi eth^ylacetát/c^yklohexan (1 : 13) ja^ko^žto elučního činidla k získání 5,8 g benzhydrylesteru ' kyseliny 2-{2-(N-formyl )-imino-3-methoxy-4-thiazoliny]--2-neethoxyiminooctové.

K ' roztoku tohoto esteru (2 g) v CH₂C1₂ (3 ml) a anisolu (1 ml), ochlazenému na teplotu 0 ·'-Z , s přidá chladná kyselina trifluoroctová (8 ml); směs se potom míchá po· dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom se odpaří k suchu za vakua. Zbytek se nechá vykrystalizovat z tetrahydrofuranu, přičemž . se zfo^{ká 0,90 g} (⁷⁴ °/o) nade^psané sloučeniny; teplota tání 163 až 164 °C.

Elementární analýza:

^{pro C}8^H9^N3^O5^S

Nalezeno:

36^,89 % C, 3^,37 % H, 16^,11 % N^; Vypočteno:

37^6 % C, 3^0 % ^H 16,21 Oo N.

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

4,01 (3H, s, =NOCH.3)

4^8 (3H s^, — OCH³)

7,35 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

8,86 (1H, s, —H—C—).

ll o

Příprava 13

Ethyl-2- [ 2- (N-formyl )-imino-3-ethoxy-4-thiazoliny 1 ] -2-methoxyiminoacetát (isomer syn)

K roztoku ethyl-2- [2- (Ν-formyl )-imíno-3-hydroxy-l-íhlazollnyl) -2-methoxyimlnoacetótu (^5,5 ^g) v acetonu (²°0 ml) · a vodě (20 mililitrů) se přidá hydrogenuhličitan draselný (2,4 · g) a ethyljodid (6,3 gj. Reakční směs · se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti; potom se přidá další podíl ethyljodidu (6,3 g) a reakční směs se dále míchá ještě dvě hodiny při teplotě místnosti. Aceton a přebytek ethyljodidu se oddestilují .za sníženého· tlaku; zbytek se vyjme ethyletherem-; etherický roztok se potom promyje ⁵% vodným roztokem h^rogenuhhčitanu sodného, dále vodou, načež se odpaří k suchu za vakua. Zbytek se nechá vykrystalizovat ze směsi ethyletheru a petroletheru, přičemž se získá 5,3 g nadepsané sloučeniny.

Elementární analýza: pro

Nalezeno:

43^,94 % C 4^,98 % ^H 13^,78 % 10^,46 % S^;

Vypočteno:

43^,85 % C 5^,02 ·% H, 13^,95 % N, 10,64 % S. NMR-ss^f^l^trum (CDC13):

1,25 (3H, t, — OCH2.CH3.) _ _

1,3 (3H, t, -uch₂ch·) ........

' 3,96 (3H, s, -NOCH.)

4^,24 (2H ^q —OCH₂CH₃)

4,30 (2H, q, - OCHaCHg) ^6,79 (1H, p 5—^H na thiazolinovém kruhu)

8,76 (1H, s, HC—).

ll o

Příprava 14

Kyselina ²- [ ²- (N-chloraceeyl.) -rnno-Msopr opy lidenamino-4-thiazolinyl ] -2-methoxyiminooctová (isomer syn)

K míchanému roztoku benzhydrylesteru kyseliny 2-[2- (N-chloracety i )-amino-4-thiazolyl]-2-methoxyiminooctové (4,44 g) v chloroformu (50 ml) se ^při te^oto mfetaostt přidá O-mesttylensulfO'nylhydroxylamin (2,8 gramu). V míchání se potom pokračuje ještě po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozetře s- -ethyletherem, zfiltruje a vysuší, přičemž se z^ís^{ká 5,62 g} (85 θ/o¹) ^benzhy^dry^lesteru k^yseliny 2- [ 2- (N-chloraceeyl) -imrno-3-amino-4-thLazolinyl]-2-methox^yimrnooctové ve formě me sityleunsulf onátu.

Míchaný roztok výše uvedeným způsobem připravené soli (4 g) v acetonu (35 ml) se zahřívá k varu pod zpětným chladičem · podobu 10 minut a potom se odpaří k suchu. Zbytek se suspenduje v octanů -ethylnatém. K suspenzi se potom přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu -sodného; organick^á vrs^tva se ^prom^yje vodo^ vysu^ší a od221233 paří к suchu. Zbytek se nechá vykrystalizovat z ethanolu, přičemž se získá benzhydrylester kyseliny 2-[2-(N-chioracetyl)-iminO-3-(2-isopropylidenimino)-4-thiazolinyl]-2methoxyiminooctové₃ teplota tání 137 až 139 stupňů Celsia.

К ledově chladnému roztoku kyseliny trifluoroctové (10 .ml) ani sólu (1 ml) a acetonu (1,5 ml) se po částech a při teplotě 5 stupňů Celsia přidá výše uvedeným způsobem připravený ester (1,675 g). Po 20minutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří na malý objem, načež se přidá aceton a směs se odpaří к suchu. Zbytek se promyje několikrát ethyletherem, přičemž se získá 1,01 g (90 %) nadepsané sloučeniny; teplota tání 133 až 134 °C (rozklad).

Elementární analýza: pro C||H]₃C1N₄0aS

Nalezeno:

39,51 % C, 4,00 % H, 9,50 % N, 16,63 % Cl, 10,46 % S;

Vypočteno:

39,70 % C, 3,93 % H, 9,63 % N, 16,33 % Cl, 10,65 % S.

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

CH₃ /

1,84 a 2,22 (6H, 2s, —N=C ) \

CH₃

3,98 (3H, s, =NOCFI₃)

4,35 (2I-I, s, —COCH₂C1)

7,52 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu).

Příklad 1

Kyselina 7-β- [ 2- (2-imlno-3-liydroxy-4-thiazolinyl)-2-miethbxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (isomer syn)

К suspenzi kyseliny 2-[2-(N-chloracetyl)-immo-3-hydroxy-4-thiazolinyl ] -2-methoxyiminooctové (2,6 g] v bezvodém totrahydrofuranu (150 ml) se přidá terc.bu-tvlester kyseliny 7-aminOcefalosporanové (2,97 g) za chlazení na teplotu 5 °C a potom po kapkách roztok NjN^dicyklohexylkarbodiimidu (1,92 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 mililitrů). Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti, načež se odfiltruje vyloučený pevný podíl (dicyklohexylmočovina). Filtrát se odpaří к suchu, zbytek se vyjme do ethylacetátu, pevný podíl se odfiltruje, filtrát se odpaří к suchu, zbytek se vyjme ethyletherem, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje ethyletherem, přičemž se získá 4,65 g (85 %) surového produktu.

Tento surový produkt se rozpustí v CHC1₃ (50 ml) a absorbuje na chromatografickém sloupci silikagelu; produkt se potom eluuje směsí chloroformu (300 ml) a ethanolu (40 mililitrů).

Eluát se zkoncentruje na malý objem, načež se к němu přidá ethylether, čímž se vylbučí čistý terc.butyl-7-β-[ 2- (2-chloracetylimino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetam.ido:]-'3-acetOxymethyl-3-cefem-4-karboxylát. Roztok tohoto esteru (1,495 g) a thiomočoviiny (0,188 g) v N,N-dimethylacetamidu (10 ml) se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti.

Roztok se potom zředí ethylacetátem, přičemž se vyloučí gumovitý materiál; supernatant se dekantuje a zbytek se pečlivě roztírá s čerstvě destilovaným ethylacetátem až к získání prášku. Produkt se potom izoluje filtrací, přičemž se získá terc.butylester kyseliny 7-+[2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-meth’Oxyiminoacetamid o ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (1,1 g).

RoztOk této sloučeniny (0,785 g) v kyselině trifluoroctové (15 ml) se míchá po. dobu 70 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se potom odpaří к suchu za sníženého tlaku, zbytek se vyjme acetonem, nerozpuštěný materiál se odfiltruje, filtrát se odpaří к suchu a zbytek se rozetře s ethyletherem, přičemž se získá nadepsaná sloučenina (jakožto trifluoracetátová sůl). Tato sůl se opětovně rozpustí v acetonu. Potom se přidá vypočtené množství ethylhexanoátu draselného (asi 1 ekvivalent) v acetonu, čímž se dosáhne vysrážení nadepsaného produktu (jakožto vnitřní sůl) v množství 0,6 gramu.

Elementární analýza: pro C₁₆H₁₇N₅O₈S₂

Nalezeno:

39,98 % C, 3,72 % H, 14,47 % N, 13,40 °/o S; Vypočteno:

40,76 % C, 3,63 % H, 14,85 % N, 13,60 % S.

Infračervené spektrum (KBr): cm^-1

3300 NH \

1770 C=O beta-laktam /

1520 —CONH — sek.amid

Chromatografie na tenké vrstvě: soustava: HCOOH : H₂O : MeOH : CHC1₃ (20 :

: 10 : 70 : 40) — R_f = 0,64

NMR-spektrum (d₆-DMSO ]:

2,05 (3H, s, —OCOCH₃)

3,95 (3H, s, =NOCH₃j

7,1 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu) 10,7 (1F, d, —CONH).

Příklad 2

Kyselina 7-./3-( 2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl )-2-methoxyiminOa(cetami-do] -3-[ ' (1-rnethyl-l,2,3,4-tetrazGl-5-yl) -thiomethyl ] -3-cefem-4-karhoxylová (isomer syn)

K roztoku kyseliny 2-[2-(N-chlorao^1^j^l)-imino-3-hydr oxyta--hiazzlmyl]--2-Inethϋxyiminooctové (1,5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml), ochlazenému na teplotu 0 až 5 °C, se přidá N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid (1,05 g). Směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 5 °C a potom 40 minut při teplotě -místnosti, přičemž se získá kalný roztok.

Současně se suspenze kyseliny 7-amino-3-[ (1-methyl-h 2Д4-tetrazol-5-y 1) -thiomethyl ]-³-ce^fem-⁴-karbox^ylov^{é (1,85 g}) a ^N,O-bis-(trimethyl-sily))acttamidu (4,58 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (130 ml), CH₃.CN (⁵⁰ ml) a dimethylformamteu (^2,5 ml) mx ch^á po dobu je^dně hodiny ph teptotč ⁵⁰ °C až k dosažení rozpuštění pevného podílu.

Do tohoto roztoky chlazen^ého na ledové láznh se ^přikape za mfchárn výše uvedený první roztok.

Po 20minutovém míchání při teplotě 0 až 5 °C a 90minutovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpaří k suchu za vakua; zibytek se potom mfcM po dobu 1'5 -minut -s vodou (250 ml) a ethylacetátem (300 ml), načež se nerozpuštěný podíl odίίΐΐηι^.

Organická vrstva se -oddělí; pevný podíl se suspenduje ve vodě a znovu extrahuje ethylacetátem. Sloučené extrakty se zahustí na malý -objem, přičemž se získá kyselina 7-,/3- [ ²- (²-^Nchloracet^ylimino-³-^hydroxy-⁴- (thiazoHnyl) e ea mid oj-3^'[(-m^íjU^ylll^,2^334^‘^t^et^i^a^zol-5-yl)-^^třik)m^ethyl]3- -cefem-4lkar.boxylΌvá, která se izoluje filtrací ve formě nažloutlého prášku. Roztok výše uvedené sloučeniny (0,790 g) a tteomočovrny (^{0,1 g}) v ^N,N-^dime^thy^lace^tamidu (5 ml) se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zředí ethylacetátem (10 ml), přičemž se získá gumovitý produkt. Po dekantaci supernatantu se zbytek rozetře s čerstvě destilovaným octanem -ethyinatým k získání prášku. Produkt se potom izoluje filtrací, přičemž se získá 0,6 g surové nadepsané sloučeniny (převážně ve formě hydrochloridu).

Tento produkt se suspenduje v destilovali vodě (⁵ mlh zalmvá po ^dobu je^dn^é minuty na teplotu 60 °C a potom ochladí a chladí po dobu několika hodin na ledové lázni. Pevný podíl se oUfi-ltruje, -důkladně promyje vodou a potom vysuší k -získání 0,45 gramů nadepsané -sloučeniny (jako vnitřní sůl).

Elementární analýza: pro C16^H17^N90g^S3

Nalezeno:

36^,52 O/o C, 3,28 % H, 23,75 % N, 13,11 % S;

Vypočteno:

36^,43 % C ^3,25 % H 23^,89 % ^N 18^,23 % S.

Mračervené s^pektrum (KBr): cm^-1 \

1770 C--0 beta-laktam / .

Chromatografie na tenké vrstvě: HCOOH : : H₂O : MeOH : CHC13 (20 : 10 : 70 : 40) — — Rt = 0,61.

NMRlη^E^t^trum (de-DMSO):

3,95—3,97 (6H, 2s, CH3 na tetrazolu a =N—OCH3)

7,01 (1H, s, 5—H na thiazolrnovém kruhu)

10,5 (1H, d, CONH).

Příklad_ 3

Kyselina 7-/3- [ 2- (2^imino-3-hydroxy-4-thiazolln yl) -2чnethoxyiminoacetamido] -3{[ tetr azoloj 15-b) ^pyrⁱdazm]6]^yl j -th^omethyli-O-cefem^-karboxldová (isomer syn) ^K chlazenému roztoku (0 a^{ž 5} °C) kyseliny 2-(2-( ^(:1110^06^1) -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl]-2-methoxyiminooctové (1,5 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (75 ml) se ^přidá ^N,N<]dic^yklohex^ylkar^bodiⁱmⁱ^d·u (^0,63 gramů).

Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 0 °C a potom 30 minut na teplotu 15 °C a získá se kalný roztok.

Současně se suspenze kyseliny 7-amino-3-( [ tetrazoloj ^1,5-b ] -pyrtdazm-O-y ¹ j -W methyl}-3]Cefem-4-karbcxylové (0,93 g) a N,O-^,bi·s-l (rimethylsilyl) acetamidu (1,23 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a CH3CN (14 ml) míchá po dobu 30 minut při teplotě 50 °C k dosažení rozpuštění pevného .podU-u.

K tomuto- roztoku, chlazenému na —10 °C, se za míchání přikape během 10 minut první uvedený roztok.

Po 90minutovém míchání při -teplotě místnosti se reakční směs odpaří k suchu za vakua; zbytek se potom míchá po -dobu 15 minut s vodou (50 ml) a -ethylacetátem (100 mililitrů), načež se nerozpuštěný - podíl odfiltrujte ’

Organická vrstva se oddělí; - pevný podíl se suspenduje ve vodě a extrahuje opětovně ethylacetátem. Sloučené extrakty se zahustí na malý objem, přičemž se získá 1,4 gramu kyseliny 7-/3-[ 2- (2-N-chloracetyl-imi] nO]3-hydrcxy-4- (thiazo Uny í ) -2-m'ethoxyⁱmⁱnoacetamidoj]3-{[^tetrazolo( ^1,5-^b jpyrida] zШ]6-^yl ] ]tlni^]^m^t^^hyl;-3-ce^t?a^n-4-^^lkarbcx^ylcv^é, která se izoluje filtrací jakožto nažloutlý prášek. Roztok výše uvedeným způsobem připraven^é slouč^^in^y (^0,84° ^g) a -thiomočovi221283

NMR-spektrum (d6-DMSO):

2.7 (3H, s, CH₃ na thiadiazolovém kruhu)

3,98 (3H, s, =N—OCH3·)

7.1 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

10.1 (1H, d, CONH).

ny (0,1 g) v tyN-dimethylacetamiúu (4 ml) se · míchá po dobu · dvou hodin při. teplotě místnosti. Roztok se potom zředí ethylacetátem (10 ml) k získání gumovitého produktu. Po· dekantování supernatantu se zbytek rozetře s čerstvě destilovaným oictanem ethylnatým a získá se prásek. Produkt se potom izoluje filtrací, přičemž se získá 0,7 g surové nadepsané sloučeniny (převážnou· měrou ve formě hydrochloridu).

Tento produkt se suspenduje v destilované vodě (25 ml), pH směsi se nastaví na hodnotu 5 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a nerozpuštěný podíl se odfiltruje; filtrát se okyselí 8% k^yselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH = 2,5; vyloučený pevný produkt se odfiltruje, promyje malým množstvím vody, ethanolem a ethyletherem, vysuší se a získá se 0,98 g nadepsané sloučeniny.

Elementární analýza:

^{pro C}18^Hí6^N10°6^S3

Nalezeno:

37,97 % C, 2^,85 % , 24^,62 % N, 16^,81 %· S; Vypočteno:

38^,29 % C, 2^,86 % H, 24^,81 % N, 17,04 % S.

Chromatografie na tenké vrstvě: HCOOH : : MeOH : CHCI3 (20 : 40· : 160) : Rf = 0,25

NMR-spektrum (d_r)-DMSO):

7,01 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu) ^7,75 (1^H, d, ^8—H na pyridazinovém kruhu) ^8,57 (1H d^{, 7}—^H na p^yridazinovém kruhu)

10,5 (1H, d, —CONH).

fafračervené spektrum (KB-r): cm¹ \

1770 C=O beta-laktam

Z

Příklad 4

Kyselina 7-β- [ 2- (2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido^! ] -3- [ (5-methyl-l,^3,4-thiadiazol-2-y^y) -thíomethyl ] -3-cefem-4-karboxylová (isomer syn) se získá způsobem popsaným v příkladu 2.

Elementární analýza: p^ro 0^7^7^0^84

Nalezeno:

37^,21 % C, 3,22 % 1^4, 17,90 % N, 23,21 «/o’ S; Vypočteno:

37^,56 °/o| C 3,15 % 18^,04 % N, 23^,59 (¼) S.

Chromatografie na tenké vrstvě: HCOOH : : MeOH : CHC1₃ (30 : 70 : 160) : Rf = 0,61

In^fračerven^é spektrum (KBr): cm’¹ \

1770 C—O beta-laktam

Z

Příklad 5

Kyselina 7-/S- [ 2- (2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-me thoxyiminoacetamido )-3-( 1-(2-kyan□ethy1-l,2,3,4-tetгazol-E5y1)-thюmethyl ]-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn) se připraví metodou, popsanou v příkladu 2.

Elementární analýza:

^{pro C}i8^Hl8^Nio^O6^S3

Nalezeno:

38^,72 % C, 3,31 %' 24,57 % N 16,,75 % S^;

Vypočteno:

38^,16 % C, 3^,20 % ^H 24^,72 % , 16^,98 % S.

hifračervené spektrum (^KBr) ¹⁷⁷⁰ cm”¹:

\

C—O beta-laktam

Z

Chromatografie na tenké vrstvě: HCOOH : : MeOH : CHC1₃ (30 : 70 : 160) : Rf = 0,58.

NMR-spJlktrum (d_c-DMSO):

3,19 (2H, t, —CH₂CN)

3,97 (3H, s, O—CH3)

4,64 (2H, t, — CH₂—CH₂CN)

7^,12 (1, s^, 5—Η na thiazolinovém kru^hu) 9.8 (1H, d, —CONH—).

Příklad 6

Kyselina 7-β- [ 2- (2-imino-3-hydroxy-4-thíazolinyl)-2-methox^yiminoa-cetamido]-³-{[8-ami.no-6-tetrazolo (1,5-b )pyridazinyl]-thiometh^yl)-³-ce^fem-⁴-karbo^xyío'vá (teome-r syn) se získá metodou popsanou v příkladu ·2.

Elementární analýza:

^{pro c} ₁₈ ^hj7ⁿh^O6'^S3

Nalezeno:

37^,52 % C, 3,01 θ% H, 32,99 % N, 11,27 % S; Vypočteno:

37^,30 % C, 2,96 % Η, 26,58 ³/o N, 16,59 ³/o S.

C^iOi^^1^t^,^irafie na tenké vrstvě: HCOOH : : MeOH : CHC1₃ (30 : 70 : 160) : Rf = 0,50

Infračerven^é spektrum (^KBr): l⁷⁷0 cm^-1:

\

C=O beta-laktam

Z

NMR-íspektrum (d6-DMSO):

3,97 (3H, s, =N—OCH3)

6,39 (1H, s, 7—H na pyridazinovém kruhu]

7,12 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu]

7,⁹8 (2^ br—s^, 8—N^H2 na ^ridazmovém kruhu)

9,8 (1H, d, --CONH).

Příklad 7

Za použití metody, popsané v příkladu 2 se získap talto násleďujtó slouěenin^y:

kyselina 7-β- [ 2- [ 2-imin-o-3-methox^y-4-thiazolinyl)-2-mí;thoxyimirioace tamido] -3- [ (l-methyl-l,2,3,4'tetr a,zoI-5-^yl) -thiometh^yl]-3-oeíem-4-karbo'xylová (teomer s^yn), kyselina 7-β- [ 2- (2-imino-3-methoxy-4-thia< zolinyl)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-[[tetrazolo(l,5-b)pyridazin-6-yl]-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylová (isomer syⁿL kyselina 7-/i--2-(2-imino--3-methoxy-4-thiazolinyl ] -2-metho:;yiminoacetami-do ] -3-{[ 8-aminotetrazoto- ()-^pyridazin-6-yl ] -thiome!:h^yl}-3-ce^fem-4-k.arbox^ylová (isomer syn), kyselina 7-β- [ 2- (2-imino-3-hydroxy-4-thiazohny i ) -2-methoxyiminoacetamido]-l(S--suffoxido-3-([tetrazolo( ^1,5-b )^pyridazin-6-^yl ]-th:ometh^ylJ-3-ce^fem-⁴-kar box^ylová [isomer syn^

Elementární analýza:

p^ro C^18H16^N1o07S:³

Nalezeno:

36,81 % C^, 2^,74 % H, 23^,80 % N 16^,21 % S; Vypočteno:

37^,24 % C, 2^,78 % H, 24^,13 % N, 16^,57 % S.

Teplota tání ~ 220 °C (rozklad)

Chromatografie na tenké vrstvě (CHC1₃ :

: CH₃OH : HCOOH : H2O = 140 : 75 : 20 : : 20) : Rf = 0,33

Infračervené spektrum (KBr): Γ785 cm'¹:

C=O beta-laktam /

NMR-spktrum (d6-DMSO):

3,98 (2H, 9,2—CH2)

4,02 [3H, s, ==N00^)

4,27 (1H, d, 3—CH2)

4,77 (1H, -d, 3—CH2)

5,18 (1H, d, 6—H)

5,80 (1H, d—d, 7—H) ^7,10 s^, 5—H na thiazolinovém kruhu)

7,71 (1H, d, 7—H na pyridazinovém kruhu)

8^,53 (1H d^, 8—H na pyridazrnovém kruhu).

Příklad 8

Kyselina 7-β- [ 2- [ 2-imino-3-hydroxy-4-thiazollny 1) -2-me thoxyiminoacetamido ] -3- [ 1-meth^yl-l,2,-_J4~tetrazol-5-y1)-tУiomethyl ]-3-cefem-4-karboxylová

K roztoku obsahujícímu kyselinu 2-[2-(N-cУloracetyl)imino---Уydroxy-4-tУiazolinyl]-2-methoxyiminooctovou [2,3 g) v bezvodém acetonu (60 ml) a triethylamin (1,24 miilitrů) a - ochlazenému na teplotu —10 °C se za míchání přidá chloromravenčan isobutylnatý (1,7 ml), který je rozpuštěn v bezvodém acetonu (16 ml). Směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě —10 °C a potom se -ochladí na teplotu —30 °C,

Ke směsi, se potom p^řidá rozto^k otosaliující kyselinu T-amino-M (1-m'ethyM,2,3,4-tetrazoI-5-yl ] -thiomethyl ] -3-cef em-4-karbox^ylovou (^2,8 ^g) a Irieftylamrn (4 ml] v 5% acetonu (120 ml) a rezultující směs se míc^há po ^do^bu je^dné bodin^y pn teploW mezⁱ —20 a —30 °C a potom po dobu další hodiny při teplotě mezi —5 a 0 °C a nakonec po dobu tří hodin při teplotě místnosti.

Aceton se potom odfilftruje a odpaří za vakua; zbytek se extrahuje ethylacetátem a dále zpracuje tak, jak je to popsáno v příkladě 2, přičemž se získá nadepsaná sloučenina, která je totožná se sloučeninou, připravenou podle příkladu 2.

Příklad 10

Kyselina 7-β- [ 2- (2-imino-3-mothoxy-4-thiazolinyy) -2-methoxyiminoacetamido- ] -3- [ (1-meth у 1-1, 2,3,4-tetrazol-S-yy) -thiomethyl ] -3-cefem-4-^karboxylo‘vá (isomer syn)

K roztoku - kyseliny - 2-[2-(N-chloracetyl)-imino-3-me·thoxy-4-thiazo·linyl] -2-methoxyiminooctové (3,07 -g) v bezvodém tetrahydrofuranu (120 ml), ochlazenému na .teplotu —5 °C, se p^řidá N^-dmyklohexylkarbodiimid (2^,06 g). ^po- l^Omi.nutov^ém mfcbáró pn te^plot^ě —5 °^C a 50minutovém mmMm pn teplotě místnosti se vyloučená sraženina dicykloУexylmočoviny odfiltruje a filtrát se přidá k chlazenému (—10 °C) roztoku, získarámu^- mmbárnm kyseliny 7-amino-'-[[l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-y i) -thiomethyl ] -3-cefeim-4-karboxylové (3,3 g) a N,O-bis(-trimethylsilyl--acetamidů (8,1 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml), CH3CN (80 mililitrů) - a dimethylformamidu (4 ml) podobu jedné hodiny při -teplotě 50 °C. Získaná směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě —10 °C a 90 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá voda (10 ml) za účelem hydrolýzy stylovaného produktu a převážná část rozpouštědel se odpaří za sníženého tla^ku. ^Zbytek se rozd^h mezi vodu (5⁰ ml) a ethylacetát (100 ml); organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se opětovně extrahuje et^hylacetátem. doučené extra^kty se v^y221283 suší síranem sodným, zahustí na malý objem a .zředí ethyletherem. Vyloučený pevný podíl se izoluje a promyje ethyletherem, přičemž se získá 5,1 g kyseliny 7-/?[2-(2-Ν-chloracetyl-imino-3-methox^y-4-thiazolinyl) -2--methoxyiminoacetamido )-3-(( 1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yI) -thiomethyl ] -3-cefem-4- karboxylo· vé.

Tato. sloučenina se rozpustí v MeCN [200 mililitrů) a zahřívá s dlfenyldiazomethanem (1,9 g). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří, zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného¹, potom vodou, vysuší .síranem sodným a opětovně odpaří k suchu. Zbytek se rozetře . s ethyletherem a zfiltruje, přičemž se získá 6,3 g benzhydrylesteru.

Výše uvedeným způsobem připravený ester se rozpustí v DMA (15 ml) a k roztoku se přidá při teplotě okolí jemně rozemletá thiomočovina (0,65 g). Potom se za míchání (^pH 6,⁵—7) p^řid^á vodný roztok h^ydrogenuhličitanu sodného, směs se krátce zahřeje na teplotu 40 °C a potom ochladí a extrahuje ettylacetótem (³ x ⁵⁰ ml). Sloučené organické extrakty se promyjí vodou, vysuší a odpaří. K olejovitému zbytku se přidá ethylether, přičemž -se po filtraci získá 4,9 g benzhydrylesteru nadepsané sloučeniny ve formě slabě nažloutlého prášku.

Tento ester se .potom přidá za míchání k ledově chladné kyselině trifluoroctové (25 mililitrů). Po 30 minutách se TFA oddestiluje bez vnějšího zahřívání. Rozetřením s ethyletherem a filtrací se získá trifluoracstátov^á s^ůl nadepsané sloučenin^y (^4,05 g).

^Tato sůl se rozpustí ·v bezvodém ethylalkoholu (19 ml). K získanému roztoku se potom za míchání a vnějšího chlazení opatrné přidá vypočtené množství (0,49 ml, 1 ekvivalent) pyridinu. - Po čtyřhodinovém přechovávání reakční směsi v lednici se vyloučené krystaly izolují, promyjí ethyletherem a vysuší, přičemž se získá 2,9 g nadespané sloučenmy

Elementární analýza: pro

Nalezeno37^,33 %l C 3,62 % ^H 22^,89 % _N 17^,42 % S^; Vypočteno:

37^,55 % C, 3^,52 % H 23Д9 % N 17^,69 % S.

Infračervenm s^pektrum . (KBr): ¹⁷⁷⁰ cm“¹:

\ .0=0 beta-laktam

X

NMR-spektrum (d6-DMSO):

3,95 (6H, dva s, —CH3 na tetrazolovém kruhu a —OCH3 na thiazolinovém kruhu)

4,0 (3H, s, =NOCH3) ^6,82 (^1H, s^, 5—H na thiazohnovém kruhu)

9,6 (1H, d, —CONH—).

Pil^lí^dli ^Kyselina ⁷-₁ ¹'- [ ²- (2-immo-³-met^hoxy-⁴-t^hiazolmyl) -2-met^hox^yimmoacstami^do j-³-{[ ⁸a^i^notetr azote (15-15) p^yrⁱdazⁱn-6-^yl ] -tWomsth^ylj-3-€sfsm-⁴-kanboχylová (isomer syn) ^K roztoku ^kys^elin^{y 7}-amino-{( tekazoto(15-b) ^pyrídaz-m-⁸-amino-6-^yl ] -^thiome^th^yl}^-cefem^-karboxylové (3,80 g) a hydrogenuhlrnita.nu sodn^ého (^{2 g}) v ⁵⁰% vo^dném roztoku acetonu (60 ml), ochlazenému na teplotu 0 °C, se za míchání přidá roztok chloridu kyseliny . 3-[2-(N-chloraceS^yI)-imino-3-meShox^y-⁴-'thiazolmyl ] -2^^m^l^ho^^^^minooc^tov^é (^2,7 .získaný z kyselm^y reakm s o'xal^ylchl·oridsm a několika kapkami dimethylformamidu v acetonu (30 ml) při teplotě 0 °C. Směs se potom míchá po dobu 20 minut při teplotě mezi 0 a 5 °C. Aceton se odpaří a k rezultujícímu vodnému roztoku se přidá ethylacetát, načež se roztok oikyseh 8% ^sehnou chterovodíkovou na hodnotu pH 2. Organická fáze se promyje vodou, vysuší a odpaří za vakua. Ke zbytku se potom přidá ethylether a . směs se zfil^t^r^uje^. Takto získaný produkt se rozpustí v N,N-dimethylacetamidu a roztok se zpracuje thiomočovinou způsobem, popsaným v příkladu 2, k získání nadepsané sloučeniny.

Infra^čsr·ven^é spektrum (KBr): ¹⁷60 cm^-1:

\

C=-O beta-laktam /

NMR-spektrum (d₆-DMSO):

3,95 (3H, s, —OCH3 na thiazolinovém kruhu)

3,99 (3H, s, =-NOdHJ

6,41 (1H, s, 7—H na pyridazmovém kruhu) ^7,12 (1H s^, . 5—H na thiazolinovém kruhu) ^7,98 (²H, 'br—s^, —ⁿH₂ na ^pyridaziniov^ém kruhu)

9,8 (1H, d, —CONH).

Příklad 12

Kyselina 7-$- [ 2- (²-imino-3-hydroxy-4-thlazolinyl) -2-ethox^yiminoaicetamido. ] -3-{ [ tetrazolo) i^Š-b) pyridazin-e-yH-thiomethy l}-³-cefem^-karboxylové (isomer syn) se připraví za použití metody, popsané v příkladu 2.

Elementární analýza:

^pro Ci₉H18^N1o⁰6^S3

Nalezeno:

39^,27 %' C 3^,22 % ^H 24^,01 % 4 16^,46 % S^; Vypočteno:

39^,44 % C 3^,14 % H 24^,21 % 4 16^,62 % S.

A 2 21 2 8 3

NMR-spektrum (DMSO-dg):

I, 24 (3H, .t, —OCH₂CH₃)

4,22 (2H, q,-0CH₂CH₃)

7,13 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

7,80 (1H, d, 8—H na pyridazinovém kruhu )

8,64 (1H, d, 7—H na pyridazinovém kruhu)

II, 13 (1H, d, —CONH).

Infračervené spektrum (KBr): cm^-1 \

1770 С—O beta-laktam /

1520 —CONH—sek.amid.

Příklad 13

Kyselina 7-/3-(2-( 2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-propoxyiminoacetamido ] -3-( [ tetrazolo (1,5-b) pyridazin-6-yl ] -thiomethyl)-3-cefem-4-karboxylová [isomer syn) se připraví metodou, popsanou v příkladu 2.

Elementární analýza: pro C₂(jH₂oNioOgS₃

Nalezeno:

40,32 % C, 3,38 °/o H, 23,51 % N, 16,26 % S; Vypočteno:

40,53 % C, 3,40 % H, 23,63 % N, 16,23 % S.

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

0,91 (3H, t, — OCH₂CH₂CH₃)

1,70 (2H, m, —OCH₂CH₂CH₃)

4,20 (2H, t, —OCH₂CH₂ČH₃)

7,06 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

7,74 (1H, d, 8—H na pyridazinovém kruhu)

8, 55 (1H, d, 7—H na pyridazinovém kruhu)

10,90 (1H, d, —CONH).

Infračervené spektrum (KBr): cm'¹ \

1770 C=O beta-laktam

1520 — CONH—tsek.amid.

Příklad 14

Kyselina 7-β- [ 2- (2-f ormyl-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn)

К roztoku kyseliny 2-[2-(N-formyl)-imino-3-methoxy-4-thiazoliny 1 ] -2-methoxyiminooctové (1,09 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (110 ml), ochlazenému na teplotu —5 stupňů Celsia, se přidá N,N‘-dicyklohexylkanbodiimid (0,433 g). Po 15minutovém míchání při teplotě —5 °C a 40minutovém míchání při teplotě místnosti se vyloučená dicyklohexylmočovina odfiltruje a roztok se přidá к chlazenému (—30 °C) roztoku, zís kanému mícháním kyseliny 7-amino-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové [0,572 g) a N,O-bis-(trimethylsilyl)-acetamidu (1,02 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (50 ml) po dobu jedné hodiny. Získaná směs se potom njíchá ještě po dobu 20 minut při teplotě —10 °C a dále 20 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří к suchu, zbytek tse vyjme ethylacetátem a vodou; nerozpuštěný podíl se odfiltruje. Organická vrstva se extrahuje 5% vodným roztokem hydrOigenuhličitanu sodného; vodná fáze se promyje ethyletherem, okyselí na hodnotu pH 2,5 až 3 23% kyselinou chlorovodíkovou, nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a zahustí na objem 30 ml, načež se pevný vyloučený podíl odfiltruje a vysuší, přičemž se získá 8,22 g (70 °/o) nadepsané sloučeniny; teplota tání 178 až 180 stupňů Celsia (rozklad).

Elementární analýza: pro C₁₈H_Í9N₅O₉S₂

Nalezeno:

41,95 % C 3,72 θ/ο H, 13,49 % N, 12,27 % S; Vypočteno:

42,10 % C, 3,73 % H, 13,63 % N, 12,49 % S.

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

2,05 (3H, s, —ОСОСНз) 4,04 (3H, s, = NOCH₃)

4,13 (3H, s, =NOCH₃)

7,31 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

8,83 (1H, s, HC—)

II o

9,93 (1H, d, —CONH).

Infračervené spektrum (KBr) cm^-1:

\

C=O beta-laktam — 1770 /

—CONH—sek.amid — 1520.

Příklad 15

Hydrochlorid kyseliny 7-/3-[2-(2-imino-3-methoxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamido] -3-{ [ tetrazolo( 1,5-b) pyridazin-6-yl ]}-3-cefem-4-karboxylové [isomer syn)

К ledově chladné isměsi bezvodého dimethylformamidu [3,31 ml) a bezvodého octanu ethylnatého (20 ml) se po kapkách přidá oxychlorid fosforitý [3,31 ml). Po lOminutovém míchání při teplotě 40 °C se směs ochladí na teplotu 0 °C, načež se к ní přidá roztok kyseliny 2-[2-formylimino)-3-methoxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminooc221283 tové (10,57 g) v tetrahydrofuranu (200 ml] a směs se míchá po dobu 50 minut při teplotě místnosti. Současně se kyselina 7-amino-3-{[ tetrazoio (1,5-b·) ^pyr^idazm-6-^yl ] -tMomethyl|-3-cefern-4-karboxylová a Ň,O-bls-(.trimeth^ylsil^yl)-acetamid (^41,7 ml) v hezvo^m tetrahydrofuranu (600 ml) a CH3CN (300 mililitrů) míchají po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C až k dosažení rozpuštění veš^ker^ého pevného ^po^dílu.

K tomuto roztoku, chlazenému na ledové lázni, se po kapkách a za míchání přidá uvedený první · .roztok. Po OOminutovém míchání při teplotě 20 °C se reakční směs odpaří k -suchu za vakua; zbytek se vyjme ethylacetátem a nerozpuštěný podíl se odfiltruje. ^Organic^ká fáze se extrahuje ⁵% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného; organická fáze se okyselí na hodnotu pH 3 ²³% ^kyselmou chtorovo^kovou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a odpaří k suchu. Zbytek se nechá vykrystalizovat z ethylacetátu, přičemž se zís^{ká 16,1} -^g (⁶⁵ %) ^kyselin^y ^-^-^-formyL· inino-3-Inethox^y-4-thiazzlin^yl) -2-methoxyimmoacetamidoJ-^ftetrazoloU^-bl^rteazin-⁶(^yl]-thiomethyl[-³-ceⁱem(4-^kar^box^ylová (isomer syn).

Elementární analýza: ^{pro C}20^H18^N10^O7^S3'

Nalezeno:

39^,45 % C, 3,10 % H, 22^,98 % N, 15^,77 % . S^; Vypočteno:

39^,60 % C^, 2^,99 % ^H 23^,09 % ty 15^,86 %^- S.

NMR-spektrum (DMSO-dg):

\

4,03 a 4,12 (6H, 2s, =NOCH3 a N—OCH3) /

^7,29 (Щ s^{, 5}—^H na thtazoHnovém -kruhu) 7,80 (1H, d, 8—H na pyridazinovém kruhu)

8,64 (1H, d, 7—H na pyridazinovém kruhu) 9,91 (1H, d, —CONH).

Tato- sloučenina (9,2 g) -se přidá k ledov^ě chladnému roztoku POC1³ (1^,73 ml) v methylalkoholu (740 ml) a směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti.

Po -odpaření k suchu -se zbytek rozetře s čers^tv^ě předestHovaným et^hylacetátem a získá se prášek. Tento produkt se izoluje Hltrací, ^přičemž ^-se získ^{á 9,}1 g (⁹⁷ %) na-de^psané sloučeniny; tepota tárn 2°⁰ °C (rozklad).

Elementární analýza: p^{ro C}^<^í^l9^gCl^li^^o^6^gS^

Nalezeno:

37,22 % C,· 3,06 % H, -2,66 «/% N, 11,44 % S;

Vypočteno:

37,10 % С; -41 % H, -2,77 % N, -5,64 %

NMR-spektrum (DMSO-dg):

\

4,04 a 4,10 (6H, 2s, =NOCH3 a N0CH3) /

⁷,²⁰ (Щ s, ⁵—^H na thiazolinovém kruhu)

7,83 (1H, -d, 8—H na pyridazinovém kruhu)

8,66 (1H, d, 7—H na pyridazinovém kruhu) 9,98 (1H, d, —CONH).

In^fračerven^é s^pektrum (KBr): cm^-1 \

1770 C=O beta-laktam /

1520 —CONH sek.amid.

Příklad 16

Kyselina 7-/3- [ 2- (²-N-chloracetylimino-3-isOpropylidenamino-4-thiazóllnyl) -2-.methoxyiml·noacetamido'](3-acetoxymethyl(3-cefem-4-karboxylová (isomer syn) ^Roztok N^,N‘-dic^yklnhex^ylkar^bn^dnnidu (0,693 -g) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá -k suspenzi .kyseliny 2-[ ^-chloracetyliml· no) -3-isoprnpylidonammo-4-thia.zoli^ιnyl ] -2-meltho^yiminooctové (1,5 g) a y-ACA-terc.butylesteru (1,22 g) v acetonu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml).

Po 15minutnvém míchání při teplotě místnosti se nerozpuštěný pevný podíl odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu, zbytek -se chromatografuje na silikagelu za použití ligminu a acetonu (100:50) jakožto elučního činidla.

Obvyklým zpracováním se získá 2,02 g (⁷⁰ %ί) t-erc.butylesteru nadepsan^é stoučeniny; teplota -tání 179 °C (rozklad).

Elementární analýza: pro ^c2⁵H31^c1N^3O8^s2

Nalezeno:

46^,81 % C, 5,06 % 5^,44 % Cl, 12^,83 % N,

9,61 % S^;

Vypočteno:

46^,68 % C, 4^,85 % H, 5^,51 % Cl, 13^6 % N,

9^,97 % S.

NMR-spe-ktrum (DMSO-dg):

1^,58 [9Ή, s, —OC(CH³)₃.]

CH₃ /

1,97 a 2,12 (6H, 2s, —N=C ) \

CH³

2,29 (3H, s, —OCOCH₃)

4,17 (3H, s, =^NOCH₃)

4,28 (2H, s, —COCH2C1)

7,09 (1H, s, 5—H na -th-aznlinovém kruhu)

7,80 (1H, d, —CONH).

К výše uvedeným způsobem připravenému esteru se přidá kyselina trifluoroctová a anisol v acetonu a směs se udržuje po dobu 30 minut při teplotě okolí. Po obvyklém zpracování se získá 0,57 g (65 %) nadepsané sloučeniny; teplota tání 125 až 130 stupňů Celsia.

Elementární analýza: pro C₂₁H₂₃ClN_(iO₈S₂

Nalezeno:

42,71 % C, 3,81 % H, 5,99 % Cl, 14,22 % N,

10,83 % S;

Vypočteno:

42,96 % C, 3,95 %’ H, 6,03 % Cl, 14,32 % N, 10,92 % S.

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

CH₃ /

1.83 a 2,25 (6H, s, —N=C ) \

CH₃

2,06 (3H, s, — OCOCHa)

3,98 (3H, s, =NOCH₃j

4,36 (2H, s, —COCH₂C1)

7,46 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

9.84 (1H, d, —CONH).

infračervené spektrum (KBr): cm^-1 \

1770 C=O beta-laktam /

1520 —CONH sek.amid

Příklad 17

Kyselina 7-/H2-(2-.chloracetylÍmino-3-ámino-4-thiazolinyl )-2-methoxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová (isomer syn)

К míchané suspenzi sloučeniny, tvořené kyselinou 7^β- [ 2- (2-N-chloracetylimino-3-isopropylidenamino-4-thiazolinyl) -methoxyiminoacetamido]-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylovou (ísomer syn) (0,3 g), v dimethylsulfoxidu (0,55 ml) η pozvolna během 90 minut přidá voda (0,4 ml); každý přídavek vody způsobí vyloučení sraženiny, která se potom vždy za míchání rozpustí. Reakční směs se potem zředí vodou (20 ml) a míchá, přičemž se vyloučí pevný podíl, který se odfiltruje, promyje a vysuší a získá se 0,205 g nadepsané sloučeniny; teplota tání 116 °C.

Elementární analýza: pro C₁₈H₁₉C1N₆O₈S₂

Nalezeno:

39,60 % C, 3,69 % H, 6,34 % Cl, 15,12 % N,

11,56 %! S;

Vypočteno:

39.52 % C, 3,50 % H, 6,48 % Cl, 15,36 % N,

11,72 % S.

NMR-spektrum (CF₃COOD):

2,06 (3H, s, — OCOCH₃)

4,04 (3H, s, =NOCH₃)

4,42 (2H, s, —COCH₂C1)

6.25 (2H, br—s, —NH₂)

7,32 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

9,68 (1H, d, —CONH).

Příklad 18

Hydrochlorid kyseliny 7-./3-( 2-(2-imino-2-isopropylidenamino-4-thiazolinyI)-2-methoxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethy 1-3-cef em-4-kariboxylové (isomer syn)

Roztok sloučeniny, připravené v příkladě 16 (0,27 g) a thiomočoviny (0,035 g) v N,N-dimethylacetamidu (0,5 ml) se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom zředí ethylacetátem, přičemž se vyloučí gumovitý produkt; supernatant se dekantuje a zbytek se pečlivě rozetře s čerstvě připraveným ethylacetátem až se získá prášek. Produkt se izoluje filtrací, promyje ethylacetátem a potom ethyletherem, vysuší, přičemž se získá 182 mg (70 %) nadepsané sloučeniny; teplota tání 120 °C (rozklad).

Elementární analýza: pro C₁9H₂₃ClNgO7S2

Nalezeno:

41,64 %' C, 4,31 % H, 6,33 % Cl, 15,11 % N,

11.53 % S;

Vypočteno:

41.71 % C, 4,23 % H, 6,48 % Cl, 15,36 % N,

11.72 % S.

.ChTomatografie na tenké vrstvě (CHC1₃ : : CH3OH : HCOOH = 160 : 60 : 20): R_f == = 0,48

NMR-spektrum (DMSO-d₆):

CH₃

1,98 a 2,05 (6H, 2s, —N=C ) \

,CH₃

2.26 (3H, s, — OCOCH3)

3.96 (3H, s, =NOCH₃)

7,34 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

9,94 (1H, d, —CONH).

Příklad 19

Hydrochlorid kyseliny 7-/3-(2-(2-imino-3-amino-4-thiazolinyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-acet-oxymethyl-3-cefem-4-karboxylové (isomer syn)

Roztok sloučeniny, připravené v příkladě 17 (1,2 -g) a thiomočovíny (0,170 g) v N,N-dimethylacetamidu (2,4 ml) se míchá po dobu 4 hodin při teplotě -místnosti. Roztok se potom zředí ethylacetátem. Vyloučený pevný podíl se zfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Surový produkt - se rozpustí v ethanolu (3⁰⁰ ml) pn te^plotě ⁴⁵ °C načež -se přidá -ethylacetát (400 ml). Pevný podíl se zfiltruje, promyje ethyletherem -a vysuš^í, ^přičemž se zís^{ká 0,84} g (75 %j nadepsané sloučeniny; teplota tání 160 °C (rozklad).

Elementární analýza: pro CjeHjgClNeO·^

Nalezeno:

37^,71 % C, 3^,61 % H, 6,71 % Cl, 16^,43 % 4 12^,41 % S;

Vypočteno:

37^,90 % C ^3,77 %- H 6^,99 % Cl, 16,58 % N, 12^,65 % S.

Chromatografie -na tenké - vrstvě (CHC13 : : CH3OH : HCOOH = 160 : 60 : 20): Rf = = - 0,29

NMR-s^pe^ktrum (DMSO-d₆):

2,05 (3H, s, —OCOCH3)

4,07 (3H, s, =-NOCH3)

6,15 (2H, br—s, —NH2)

7,14 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

9,53 (1H, d, — CONH).

Příklad 20

K vodné -suspenzi kyseliny 7-/3-[2-(2-imino-3-hydr(txy-4--hiazotinyl) -2-methoxyimi- noacetamido^-lptetrazo^ 1,5-b J pyridazin- -^6_yl ] -thiometh^yl}-3-cef e.m-4-.karbox^ylové (ⁱsomer ^-syn) (^5,65 ^g) ve vod^ě (8⁰ ml) se přidá stechiometrické množství hydrogenuhličitanu sodného, čímž se dosáhne úplného rozpuštění sloučeniny. Získaný roztok se potom - lyofilizuje k získání sodné soli kyseliny 7-/3- [ 2- (2-imino-3-hydroxy-4-thiazOi hnyl⁾ -^methoxyiminoacetamido] -3-([ tetrazolo( ¹,J^-^l^b) p^yr¹dazⁱn-⁶i^yl ] -.thiomethYl}^-cefemi4-^karboxylové (isomer syn).

Elementární analýza:

% Na Nalezeno 3,81

Vypočteno: 3,92

Infračervené spektrum (KBv): 1⁷⁷0 cm^-1 \

C=O (beta-laktam) /

Příklad 21

K roztoku kyseliny 7-/3-i²-(2-imino-3ihydroxy-l-thiazolmyl)-2-methoxyiminoaceti amido ] -³-([ tetrazolo( ) ^dazta-fr-y ] ithiometh^yll-³-cefem-4-^kar^box^ylové (isomer . s^yn) (5,6^{5 g}) v acetonu (40⁰ ml) se ^přidá stechíometrio^ké množství! ³⁰% rozto^ku 2-ethylhexanoátu sodného v isopropylalkoholu. Po - 30minutovém míchání při teplotě místnosti se směs -zředí petroletherem a zís^kan^á sraženina se odfihruje ^k zfeltérn sodné soli -kyseliny 7-/3-( 2-(2iiml·no-3-hydroxy-4--hiazolln^yl)-2-methox^yimmoacetamido] -3-( [tetrazolo (1,5-b) pyridazin^-yl ] -th1ometh^ylí-3iCeⁱem-4-^karbox^yl·ové (isomer s^yn).

Elementární analýza:

% Na Nalezeno 3,²2

Vypočteno 3,92 ^Infračerven^é s^pe^ktrum (KBr): I⁷⁷⁰ cm^-1 \

CO (beta-laktam) /

Příklad 22

Injikovatelný farmaceutický přípravek se připraví -roz^puštěním 100—⁵⁰⁰ m^g sodné soli kyseliny 7-/3--2-(2-immo-3-hydroxyi4-thiazolinyl )-2-methoxyiminoacetamido] -3-([ tetrazolo( 15-6) p^dazin-Bty 1 ] -thiomethylli3icefemi4-^ka'rboxylové (isomer syn] ve sterilní vo^dě neb» sterilním ^fyziologic^kém roztoku (1 až 2 ml).

Příklad 23

Kyselina mravenčí (4 ml) se přidá -k -acetanhydrídu (10 - ml) chlazenému ledem, směs se zahřívá -na 50 - °C po dobu 2 hodin. Současně se zahřívá na 40 °C - suspenze kyselin^y 7-^^^-3-(2 tetrazolo (1,5-b) ^pyri^dazl·n-⁶i ^yl ] -thicmeth^yl^Ji3iCefem-^--kaг^box^ylové (^9,64 ^am^ ^26,4 mmolu) a k^yseim^y mravenft (1⁰ ml) -ta^{k d}lou^ho^{, d}o^ku^d se všechen ^pevný materiál nerozpustí. Do- tototo rozto^ku ochlazeného na 0 °C se během ¹⁰ minid ^přika^pává za míchání _ ^prvrn ^- roztok Po ^dvouhodinovém - míchání při teplotě místnosti se reakční směs odpatí za va^kua ^do -sucha^; olejovitý zbytek se rozetře s- ethyletherem dokud se nezíská pevná látka. - Filtrací -se zfeká ¹⁰,^{27 g} (%) surové k^yselta^y 7-^N-form^ylamino-³-([ tetrazolo (15-b j p^yridazin-⁶-^y1 ] -t^hiometh^yll-3-cef em-4-karbox^ylov^é.

K ledem chlazenému -roztoku -shora uvedené sloučeniny (3,93 g, 0,01 molu) - v DMF (40 ml) se přidá triethylamin (1,4 - ml) a paik jodomethylpivalát (2,4 ml); po lOminutovém míchání při teplotě 0 °C - se - směs zředí ethylacetátem; roztok se pak promyje vodo^{u 8}%^- Na^HCO₃ a ^pak vodo^ vystóí a odpaří za vakua do sucha. Zbytek se vyjme ethyletherem, pevná látka se zfiltruje za vzniku ^{3,15 g} (6² %) teru. К ledem chlazenému roztoku shora uvedeného esteru (3,2 g) v bezvodém methanolu (100 ml) se přidá POC1₃ (2 ml) po 6hodinovém míchání při teplotě místnosti.

Methanol se odstraní za vakua, zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje 8% vodným roztokem NaHCO₃; organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší a odpaří za vakua do sucha, zbytek se rozetře s ethyletherem a filtruje za vzniku 2,08 gramu (69 °/o) pivaloyloxymethylesteru kyseliny 7-amino-3-([tetrazolo(l,5-b)pyridazin-6-yl]-thiomethyl]-3-cefem-4-karboxylové; teplota tání 163 °C (rozklad).

К ledem chlazenému roztoku kyseliny 2- [ 2- (N-chloracetyl) -imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl ]-2-meťhoxyiminooctové (0,88 g; 3 mmoly) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 mililitrů) a dimethylformamidu (14 ml) se přidá N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid (0,62 g; 3 mmoly).

Po 30minutovém míchání při teplotě 0 °C se přidá pivaloyloxymethylester kyseliny 7-amino-3-Ц tetrazolof l,5-t> )pyridazin-6-yl] -thlomethyl}-3-cefem-4-karboxylové (0,96 g; 2 mmoly); po 3hodinovém míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje 8% vodným roztokem NaHC0₃, 8% zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou; vysuší a odpaří do sucha za vakua.

Zbytek se vyjme ethyletherem a pevná látka se zfiltruje, rozpustí v malém množství acetonu a vysráží přidáním ethyletheru za vzniku 1,22 g (80 °/o) pivaloyloxymethylesteru 7-[2-( 2-chloracetylimino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-2-methoxyimino-acetamido] -3-|[ tetrazolo (1,5-b) pyridazin-6-yl ] -thiomethyl]-3-cefem-4-kar'boxylátu, teplota tání 135 °C (rozklad) infračervené spektrum: 1785, 1750, 1685, 1675 cm¹.

К roztoku 1,22 g shora připravené sloučeniny a thiomočoviny (0,17 g) v bezvodém N,N-dimethylacetamidu (13 ml) se míchá po 4 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se pak zředí ethylacetátem, promyje 8% vodným roztokem NaHC0₃, vysuší a odpaří za vakua do sucha. Zbytek se rozpustí v acetonu a vysráží přidáním ethyletheru. Pevná látka se chromatografuje na silikagelu za použití směsi CHC1₃ : methanol (160 : 40) jako eluční činidlo, za vzniku 0,70 g pivaloyloxymethylesteru 7,;3-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl)-²-methoxyiminoacetamido ] -3-( [ tetrazolo (1,5-b) py r idazín-6-y 1 ] -thi omethyl}-3-cefem-4-karboxylátu.

Elementární analýza: РГО C₂4H2gNjgOgS₃

Nalezeno:

42,10 % C, 3,98 % H, 20,33 % N, 13,81 % S;

Vypočteno:

42,47 % C, 3,86 O/o H, 20,64 0/oi N, 14,17 θ/o S.

Chromatografíe na tenké vrstvě (benzen :

: EtOAc : CH₃COOH : CH₃COCH₃ = 130 :

: 25 : 15 : 60): R_f = 0,44

Infračervené spektrum (KBr): 1760 cirr¹ \

C=O beta-laktam /

NMR-spektruim (d₆-DMSO):

I, 26 (9H, s, —COOtBu)

3,78 (2H, 9, 2—CH₂)

3,98 (3H, s, t=NOCH₃)

4,22 (1H, d, 3—CH₂)

4,76 (1H, d, 3—CH₂)

5,18 (1H, d, 6—H)

5,80 (1H, d—d, 7—H)

5,94 (1H, d, —COOCH₂—)

6.17 (1H, d, —COOCH₂—)

7,13 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

7,82 (1H, d, 7—H na pyridazinovém kruhu)

8,66 (1H, d, 8—H na pyridazinovém kruhu)

II, 86 (1H, d, —CONH). .

Analogickým způsobem se připraví pivaloyloxymethylester kyseliny 7_iS-[2-(2-imino-3-hydroxy-4-thiazolinyl) -2-methoxyiminoacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cef em-4-karboxylové.

Elementární analýza:

РГО C₂₂H₂7N5O₁₍)S₂

Nalezeno:

44,71 % C, 4,59 % H, 11,60 % N, 10,63 % S; Vypočteno:

45,12 %! C, 4,65 % H, 11,96 % N, 10,15 % S.

Chromatografie na tenké vrstvě (CHC1₃ :

: CH₃OH = 160 : 40): R_f = 0,61

Infračervené spektrum (KBr): 1760 cm^-1 \

C=O beta-laktam /

NMR-spektruím (d₆-DMSO):

I, 20 (9H, s, —COOtBu)

2,11 (3H, s, —OCOCH₃)

3,78 (2H, 9, 2—CH₂)

4,00 (3H, s, =NOCH₃)

4,22 (1H, d, 3—CH₂)

4,76 (1H, d, 3—CH₂)

5.18 (1H, d, 6—H)

5,80 (1H, d—d, 7—H)

5,94 (1H, d, — COOCH,)

6,17 (ÍH,d,-COOCH2-)

7,15 (1H, s, 5—H na thiazolinovém kruhu)

II, 96 (1H, d, —CONH—).

Claims (1)

1. Způsob výroby N-substituovaných thiazolylových derivátů oxyimino1substituovαnýcb cefalosporinů obecného vzorce i

   R znamená skupinu —OR-, kde R- znamená atom· vodiku nebo alkylovou skupinu s 1 až · 6 atomy uhlíku, •skupinu —NH- nebo isopropylidenaminovou skupinu,

   Ri znamená atom vodíku nebo ochrannou slcu^inu aminové skupiny vybranou ze skupiny zahrnující -tI^i^iiR^v^c^u^, chloracetylovou a formylovou skupinu,

   R3 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, n znamená nulu nebo· 1,

   Y znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu —CH-Z, kde Z znamená 1) skupinu —OCOCH³ nebo 2) sku^pinu —в—Не^ kde Het znamená a) tetrazolylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou azylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinou — (CH₂]_m-CN, -(CH-lm—CONHa nebo — (CH-]m—COOR41 kde m znamená nulu, · 1, 2 nebo 3 a R4 znamená atom vodíku nebo , alk^ovou skupinu s ¹ až ⁶ atom^y uMíku, b) thiadiazolylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 · atomy uhlíku a c] tetrazolopyridazinylovou skupinu nesubstituovanou nebo substituovanou · skupinou —NH-, —CONH- nebo —COOR41 kde R4 má výše uvedený význam,

   X znamená volnou nebo esterifikovanou ^karbox^ylovou sku^pinu vzorc^f —COOM kde

   M obsahuje nejvýše ²⁵ atom^ů uWZu. lako'ž i farmaceuticky a veterinárně přijatelných· soU t^ec^hto sloučenin¹ a/nebo jednotlivých isomerů těchto sloučenuin, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ii ve ^kterém ·η, ^χ a ^γ map výše uvedený · vý- * znám a E znamená aminovou skupinu, skupinu · · —N=C=O nebo skupinu —N=C=S, nebo její· reaktivní . derivát se sloučeninou Obecného vzorce iii ve kterém ^R má výše uvedený význam a R⁴ a ^R3 •mal^í ta^ké výše uvedený význam . avšak s výjimkou, že neznamenají atom vodíku, nebo s jejím reaktivním· derivátem a popřípadě · se odstraní ochranné skupiny, které jsou přítomné¹ a . ^popř^ípad^ě se převedou sloučeniny •obecného vzorce i, . ve kterém X znamená volnou karboxylovou skupinu, na farmaceuticky neto veterinárně přijatelnou s^ůl ^nebo se popří^padě uvolni volné sloučeniny ze soli a/nebo·. se popřípadě, rozštěpí sm^ěs isomer^ů na jednotlhré isomer^y a/nebo se . popřípadě převedou sloučeniny 0becného vzorce i nebo ' její soli na jinou sloučeninu obecného vzorce i . nebo její sůl.