CS236471B2 - Method of cephalosporines production - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinů.

Autoři vynálezu provedli studie 8 cílen objevit sloučeniny, které by měly široké antibakteriální spektrum, vykazovaly vynikající antibakteriální účinnost na grampozitivní a gramnegativní bakterie, byly stálé vůči beta-laktamázám produkovaným bakteriemi, měly nízkou toxicitu a současně byly dobře absorbovatelné při orálním nebo parenterálním podání a měly vynikající terapeutický účinek ne nemoci lidí a zvířat. Výsledkem studií bylo nalezení nových cefalosporinů obecného vzorce I uvedeného dále a jejich solí, majících shora uvedené vynikající vlastnosti.

Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy nových cefalosporinů dále uvedeného obecného vzorce, které mají široké antibakteriální spektrum, jsou stálé к beta-laktamázám produkovaným bakteriemi, mají nízkou toxicitu a jsou dobře absorbovány při orálním nebo parenterálním podání a mají vynikající terapeutické účinky na nemoci lidí a zvířat.

Další předměty vynálezu a jeho výhody jsou zřejmé z následujícího popisu.

V tomto popise, pokud není uvedeno Jinak, znamená výraz alkylová skupina přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 14 atomy uhlíku, například metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, dodecyl ~a podobné skupiny. Výraz alkoxylová skupina znamená -O-elkylovou skupinu, kde alkyl má dříve uvedený význam. Výraz nižší alkylová skupina znamená alkylovou skupinu a 1 až 5 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl a podobné skupiny.

Výraz nižší alkoxylová skupina znamená -O-nlžší alkylovou skupinu, kde nižší alkylová skupina má dříve uvedený význam. Výraz acylová skupina znamená acylovou skupinu в 1 až 12 atomy uhlíku, například acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, naftoyl, pentankarbonyl, cyklohexankerbonyl, furoyl, thenoyl a podobné skupiny. Výraz acyloxyskupina znamená -O-ecyl, kde acylová skupina má výěe uvedený význam. Výraz alky1tioskupina znamená -S-alkyl, kde alkylová skupina má výěe uvedený význam. Výraz alkenyl znamená alkenylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, například vinyl, allyl, isopropenyl, 2-pentenyl, butenyl a podobné skupiny.

Výraz alkinyl znamená elkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, například etinyl, 2-propinyl a podobné skupiny. Výraz cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a podobné skupiny. Výraz cykloalkenyl znamená cykloalkenylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, například cyklopentenyl, cyklohexenyl a podobné skupiny. Výraz eryl znamená například fenyl, nafttyl, indanyl a podobné skupiny, výraz aralkyl znamená ar-nlžší alkyl, například benzyl, fenetyl, 4-metylbenzyl, naftylmetyl a podobné skupiny.

Výraz hetегоcyklická skupina znamená heterocyklickou skupinu mající alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, například furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tiatriazolyl, oxetriazolyl, triazolyl, tetrezolyl, pyridyl, 3-(2-metyl-4-руггоИпуЦ 3-(4-pyrrolinyl), N-(metylpiperidinyl), chinolyl, fenazinyl, 1,3-benzodioxolanyl, benzofuryl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiezolyl, kumerinyl a podobné skupiny. Výraz atom halogenu znamená fluor, chlor, brom a jod.

Způsob podle vynálezu je následující:

Způsob výroby cefalosporinů obecného vzorce I

A—COIMH

(I) kde ,

R? znamená ' atom vodíku neb C^alkyl, difeny^etyl, fenyl, 2-^ksrboxyfenyl, 1 '-pivaloyloxybanzyl, C, ^acyooyy-C^ ^alkyl nebo skupinu nebo skupinu obecného vzorce

-CHOR^a ne^bo -ΟΗΟΟΟΗ^, kde R^C znamená ~^a^lkyl, cyklo^o^ovou neb fe^lovou ^sku^pinu a H⁷ znamená atom vodíku nebo Cj_j81kylovou skupinu,

R znamená fenyl, S-tienyl, 2-furyl, Cc-^elkamoilaminovou, benzoyleminovou, furoylaminovou, 1,2,3-triazolyocvou, 1,2,4-triazolyoovou nebo 1,2,3,4-tetrazolyoovcu skupinu, přičemž uvedené* triazolylové nebo УtУrizolylové skupiny jsou připojeny k toometylenové skupině v poloze 3 cefeaového kruhu vazbou uhlík-duaík, a tyto skupiny m^hou být substituovány alespoň Jedním substiuientem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu.., karboxylovou skupinu C, ^alkylové skupiny, Ci^lky!tioskuplny, Ci^kkoxykarbonylové skupiny, fenylovou skupinu, Cp^alkanoylcminovéskupiny, C„jtlk:oxykaгbonm1-C „i^lkylové skupiny, k1anoskup:imt a вoino.зkιtpim.u,

R³ znamená atom vodíku neb atom hi^lo^gemt.^, znamená atom vodíku nebo aminovou, formylaminovou, chΊorecetyaεoimovou, bonzylooykarbony!aminovou nebo terc»ooylo2yrksrbcmyl6oinovou skupinu a zněmená skupinu -CHg- nebo skupinu vzorce -C- , kde H⁵ znamená Calkylovou skupinu N

OR⁵ e vazba /v znamená, že sloučenina může být s1m~Zomltreo nebo antizoomerem nebo směsí obou, nebo jejich solí, vyznačuJcí se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) kde ^r1C znamená G1o^ono8kupimt^{, r1 8} znamená atom vo^díku neb chránicí sku^pinu ^kaгbo:^o1lov^é sto·» piny a η¹ má výše uvedený význam, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde li*⁸ zmemem^á atom vo^díku neb ao^onos^ku^pinu^, která může ^být ^po^pfípa^dě bráněna a ^r2 má dříveuvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině a pak se, je-li to žádoucí, odštěpí chránicí skupina, převede se atom vodíku v poloze 4 cefemového kruhu umístěné karboxylové skupina na význam r', nebo se získaný produkt převede na sůl.

235471 4

Ve vzorcích výše uvedených R* znamená atom vodíku nebo C·^alkylovou skupinu jako je metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butylj pentyl e podobné skupiny, difenylmetylovou skupinu, fenylovou skupinu, 2-karboxyfenylovou skupinu, 1 *-pivcloyloxybenzylovou skupinu, C_γ8cyltxy“C1_~alCllovtu skupinu jako je acetoxymeeyl, propionylrneeyl, n-butyrylozymeetl, isobutyrylosyrneetl, pivaloyloxymeetl, valeryloxymeeyl, l-acetoxyetyl, 1-acet.o^-n-propyl, 1-pivaloyloxyetyl, 1-pivaloyl-n-propyl a podobné 3ku_;piny, ťtalidylovou skupinu, nebo skupinu vzorce -CHOŘ® nebo -CHOCOOR® kde ^R® znamená „ *7

O^alky¹, cyklohexylovou nebo fenylovou skupinu jak je uvedeno dříve в R · znamená atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu dříve uvedeného významu, například meto^meeyy, etoxymeeyl, propa^nuetl, isopropoxymeeyl., bu ty l^oxy^eet^]., metotχrkcrbonnlo:χymetyl, etozykarbortyl·“ oxyineetrl, propo:χ]karbonn].oэχyetyl, isopropoxykerboJnplo:χyínetyУ, n-butyloxykarbonyloxymeeyl, terc . butyOoxykвrbonyloxymθtyl, 1 -шetoxy^karЪotn'loxymetyl, 1 “ttoxykaгboϊnloэχrytyУ, 1-propóxykarbornУoxχyeyl, 1“iяoproρoxykarbornloxχyeyl, 1-butyloχykθrbollrloэχfetyl a podobné skupiny· R^1a znamená atom vo^díku ne^bo chránící s^ku^pinu ^kar^boxylové sapiny.

Chránícími skupinami karboixylové skupiny jsou skupiny běžně používané v oblasti penicilinů a cefalosporinů a zahrnuj esterotvorné skupiny, které mohou být odstraněny katalytickou redukcí, chemickou redukcí nebo jitým zpracováním za mírných podmínek, esterotvorné skupiny, které jsou snadno odstranitelné v živých organismech, a jiné známé esterotvorné skupiny, · které jsou snadno odštěpit-elné působením body nebo alkoholu, jako jsou organické silylové skupiny, organické skupiny obsahujjcí fosfor, organické skupiny obsahující cín nebo podobné skupiny,

Příklady typických cUránlcích skupin karborxylové skupiny jsou:

a) alkylové skupiny,

b) substituované Užší alkylové skupiny, které jsou substituované alespoň jedním z následnících substitutlУůí atom halogenu, nitvoskupina, karbalkoxylová, acylová, · alkoxylová skupina, oxoskupina, cykloalkylová a arylová skupina, alCylУitsCtpin8_ί alkylaulfinylová, alkylsulf omylová, alkoxyCarbolltylová, 5-alCyl-2-txt-1,3-ditxol—4-llová, 1-indanylová, 2~inndnylová, furylová, pyridylová, 4-imidazolylová skupina, ftalimidová, sukcinimidová, acetidinová, eziridinové, pyrrolidinová, piperidinová, moofolinová, tiomoofolinová, pyrrolová, pyrazolylová, tiazolilová, ie^otie^i^oJ^i^í^c^vá, oxazolilová, isoxezclylová, tladiazolilová, oxadiazolylová, tiatriazolilová, oxatriazolilová, triezolilová, tetrezolilová, pyridylová, chinolilová, fenazinylová, benzofujrylová, benzolienylová, benzoxazolylová, benzotiaaolilová, Cuвarix¾Ίová, Khížší tlkllpiptrazintvá, S^-dime^!-. -pyrrolidinová, 1,4,5,6yttttulddroplrimidinlltvá, 4-mettrl piperidinová, 2,6-dimetylplpe- > vidinová skupina, 3-(2-metyl-4“PyrrotiLil), З-^-фуггоИппУ), N-(metylρipetiddLnrl), 1,3-bernzoddoxolanyl, alkylaminová skupina, dialkylaminová skupina, acyloxiskupina, acylaminoskupina, acyltioskupina, dialCyplamintкarbonylová skupina, alkoxikarbonylaminos tajina, alktlyloxysCupine, aryloxyskupina, aralkyloxiskupina, eliclklotxllová skupina, heterociklooxilová skupina, alкtxyCarbonyloχllová skupina, alкenyloэlrkarbtlyloχlsкupina, aryloxykarboinyloxiskupina, aralkyloxikarbonyloxysku.piwa, alicykooo;yrkerboniloxiskuplna, heteroclklttxykarbonyltxlskupinu, alktllloэykarbtnlltvou skupinu, aryloxikarbonylovou skupinu, aralkyloxyka.rbonylovou skupinu, alicy^kOto:lykarbtnllovtu skupinu, heteroclklooзykarbolylovtu skupinu, alCylanillnovou skupinu a alCylanillnovou ' skupinu substituovanou halogenem, nižším alkylem nebo nižším alko^^lem,

c) cykloelkylové skupiny,· nižší alkylovou skupinou substituované alkylové skupiny nebo /2,2-di(nižší alCyl)-1,3-ditxolan-44yl/ metylové skupiny,

d) alke^lové skupiny,

e) alki-nilové skupiny,

f) fenylová skupina, substituované fenylová skupiny, které Jsou substituovány alespoň jedním substiiueneem uvedeným výše pod b), nebo erylové skupiny obecného vzorce kde

X je skupina -CH=CH-O, -CH=C1HS-, -CH₂CH₂S~, sCH=N-CH»N-, -CH=CM-CH=CH-, -CO-CH=CH-COnebo sCO-CO~CH=CH- nebo její substiiuované deriváty, kde substituenty jsou vybrány ze substituentů uvedených dříve pod b), nebo vzorce kde

У _a znamená nižší alkylenovou skupinu jako je -(CH^)^- a nebo její substiuiované deriváty, jejichž substituenty jsou vybrány ze substituentů uvedených dříve pod b),

g) aralkylové skupiny, které mohou být substituovány alespoň jedním ze substituentů uvedených dříve pod b),

h) heterocyklické skupiny, které mohou být substiuuovány alespoň Jedním ze substituentů uvedených dříve pod b),

i) alicyklické indanylové nebo ftalidylové skupiny nebo jejich substituované deriváty, kde substiiuentem je atom halogenu nebo meeyl; elicyklické tetrahydroinaftylcvé skupiny nebo jejich substiiuované deriváty, kde substitueneem. je halogen · nebo meeyl; tritylová s^ku^ina^,‘ eholesteryiov^á s^kupina, nebo bicy^klo p^jOj-^cyl s^kupina.

j) alicyklické ftalidylen-nižší alkylová skupina nebo její substiiuované deriváty, kde substimeneem je halogen nebo nižší alkoxyskupina.

Uvedený seznam chránncích skupin karboz^ylové skupiny uvádí typické příklady těchto skupin. Lze použžt jakékooiv skupiny, které jsou uvedeny v USA patentech 3 499 909, 3 573 296 á 3 641 018 a v ' DOS 2 301 014, 2 253 287 a 2 337 105.

Z uvedených chrámcích skupin karbo^xylové skupiny jsou výhodnými ty karboxylovou skupinu chránncí skupiny, které lze snadno odstranit v živých organismech, jako jsou například 5-nižší alOyls2soxo-1,3siioxols4sylová skupiny, ecyloxyelkylové skupiny, ecyltioalkylové skupiny, ftalidylové skupina, indanylová skupina, fenylová skupina, substituované nebo nesubstituované ftelidyliden-nižší alkylové skupiny nebo skupiny obecných vzorců:

^S^CH(CH°) OH⁸ -CH0C00R⁸ a i £ m ^SCH(CH„) C00R⁸ I 2 rn l·⁶

kde

R⁹ znamen^á přímou nebo rozvětvenou sl^lovo^ a^eny^-ovo^ Brýlovou aral^0ylovou^, ali9 ' cyklickou nebo heterocyklickou skupinu, K· znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, r'°·znamená atom vodíku, atom halogenu nebo substUuovanou nebo nesubstituovanou alkylovou,

8 cykloalkylovou, arylovou nebo heterocyklickou skupinu nebo skupinu -1C22)_n-CJo0R⁸ kde R⁸ má dříve uvedený význam a n znamená 0, 1 nebo 2 a m znamená 0, 1 nebo 2»

Mezi yýše uvedené chránící skupiny karboxylové skupiny zvláště patří 5-ndžěí alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4~ylové skupiny jako je 5~metyli2-ooOo1,3-dioool-4-yl, 5-etyl-2-oxo-1₉3-dLoxol-4-yl, 5-pгyppl-2-lxoy1,3-diУxol-4-yl e podobné skupiny; tcylooyalkylové skupiny jeko je tc^^toxy^eet^!., pdvklyylyχ1mety13 pгopionyloχynetyl, butyrylyχyemty1 3 isobutyryloxymetyl, vtleryloxyeeeyl, 1~tcetoзχrltyl, l-tcetoxy-n-propyl, ,

1-pivtloyllxy-n-prlpyl e podobné skupiny; ecyltiotlkylové skupiny jako je tceeyltioeeeyl, pivtllyltioeetyl₉ . be^zo^^ecet^, p-chlor-btnгoyltileetyl, 1-tceey1tilttyl, 1-pivвkyy1tiletyl, 1-bennzyltioeeyl, b-(p-chílorb^r^nzol1;t<^))^1^;^^l ti podobné skupiny; tlkoxymetylové skupiny jtko je m<^l4:x^i^eet^^, tУoχ1mmty1, ρηρυχι^γΐ, L.sopropo:χlmeeyl, butyloxymmeyl t podobné skupiny; kl8oxyktrbonyloxymetylyvé skupiny jeko je , tУyχyktrbonilmetyl, propyyχr8arbyny1Уlχyeey1 3 isoprypo:χykarbornlolχyneeyl, n-buУylyχykkrbynylyχymeeyl, Уtrc.butyУyolfktrtynllУxymetylз 1·-metУ2χlí:kebyynlooχltylз . 1-ttУoykarbУlnloDχ’ltylз 1-prypy:oykarbyyyloyχltylз 1-i8oprypyχlkarbyyylУoχltyl, 1-buУyloxyktrbynylo:χfetyl t podobné skupiny; tlkoχykarbynr1alkylУvé skupiny jtko je metУэχУc8rbcon1ffletylз tУyχyktгboltylmetyl e podobné skupiny; fttlidylyvá skupdnt; indenylová skupint; f exilová skupint t ftslidilidentlkylové skupiny jtko Je 2-(fttlii1liden)-ttyl, 2-(5-flUlгfttlidlldien)etyl, 2-(6-chllrftalddlliden)ttyl, 2-(6-eetO2xltalidyliden)etyl t podobné skupiny·

R. znte^:ná fenylovou skupinu, 2-tteIyrlovyu skupinu, 2-turylovlu skupinu, C2_^1_alkanny1eeinyekupinu jtko je tcttylaminyváз propionyltmlnová, n-buУyryleminyvá, isobuuy 171veleiylkeL-nová, isovtltIyιtaminová, ' pivtlyylaminováз hexany!keřová t podobné'skupiny; furoylaminyvá skupint; 1,2,3-triazllllyvá skupint; 1,2,4-trisstylová . skupint nebo 1,2,3,4-te^azo^ová skupina, přičeež uvedené trizylylové t УeУrazy]LllУvé skupiny jsou připojeny k eχymetylényvé skupině v poloze 3 cefemovéhy kruhu vtzbou uhlík dusík t eohou být substituovány tlespoň jedníe substltuentee v^bi^E^r^e ze souboru, který zthrnujt ttoey hklygtnu jeko je fluor, chlor, bne, jod t podobně; h^^^r^^^ové skupint, ktrboxylové skupint; C|^^811-^881^1x11 jtko je -S-C^tltylc^ s^ku^pint eající C . ^e^ytovou s^ku^pinu tofinovtnou u ^r1; C^kltoxykkrbynylyvé skupiny jtky je С_-е18у1«О-С- eetící C, ^εΙ^Ιου^ skupinu def^,inovtnou

O u R ; fenylovou skupinu; C2_£tkkancyt&minyvé skupiny jtko je C.^akkylcCNM- skupint, ^kde C..c^ekl^ⁱ^^l^<^v^á skupint eá výzhte uve^dený u ^{f ,} C^ ^eL88yo¹ktrbynfl-^C _-β ^-kl^8ylcw^é sku^piny jtko je C^akkyl.-O-C-⁰_^g-^i^lk^:L etici C^Bcytové s^ku^pin^y uvedené u ^r1;

. O kytnu^l^i^j^inu; e teinyskupinu· 3

Г⁵ - znteená ttoe vodíku nebo ttoe ta^genu jrto je ЗДиг, chlor, ^brym^, jo^d t ^podobné.

^r4^q ' znteená tУye vodíku nebo trninyskupinu, které eohou týt popříptdě chráněny· Jtko chránicí skupiny keinyskupiny eohou býy použity skupiny běžně užívtné v oblesУ! perncilinů t cetkloyporinйз tyto skupiny zejeént představuj tcilové skupiny, které jsou s^dno oddt^telné, jtko trCchloreУooyk:trbУHr¹» УriЬyymtУóxykaгbУιnr1, benzy Ι^ι^γΙ^ι! p-tolutn8ultyвдl» p-niryybenzy0ooq8ι:krbony1з o-brymbenzyloxyktrbyny1з l-nitrlteny1sulteny!.» (eyno-, dl nebo tri-) chllracetyl, УrtfUuyгkctУyl, toreyl, Уtrc·amylyχ1karboinrl, Уtrc.buУoxy8krboн^r1L» p-eeУy:χУbennylo:χУ8artolnr1, 3з4-ilimtУoxybtnz1lУXyk8rbУny1з 4-(teryLkalo)benzylУoy8krbynrl» 4-(4-meУlxyftnylkzy)^btnzylyχy8krЬornrl, pyridin-1- oxid-2-yk-mtУУoyktrblnn1з 2-tury lyoy8krbynr1, iifenyletУyχ1k8rbynn1, 1,1-iietУylproplχyktrbornl, is op^p^i^i^H!! 1-cy8lopropylttУxykarU>xи1з fУkllyl, sukkcnyl, 1-eitmantylooy8krbУlw1, 8-chinylylУxy8krbУlздl t podobné skupiny, e ttké t-tkové s^dno odštěpitelné skupiny jtko je tritii, 2-nitrofen1ltly88upinkз 2,4-áinitotfen1L.tly skupint, 2-hyiroxybtnzylidtnyvá skupině, 2-hyiгy:χ1-5-chlУrbenzylidθnyvá skupina, 2-hydro^-1-nkftylmtty lánová skupina, 3'-hyiгyχy-4-pyrddymmttyte¾Уvá skupint, 1-mety:oгkĎrbonn1-2-prypylidenyvá skupint, 1-ttУxy8krbolnf1-2-propylddenyvá ' skupint, - 3-ttyχy8krbynn1-2-buУyldtnnová skupině, L-kcetyl-2ppoρpylitenlvá skupint, 1-btnzyy 1.-2-prypylddenlvá. skupint, 1-/Ν-(2-№ toxy f en^D-ktr ^ι^ΐΑ^-ρη^ρι lide nová. skupina, 1-/N~(4-ettlJχriθrн1)ktrbk!noy1/-2-prypylddenyvá skupdně, 2-ttУxy8krbynylcy8lohtxylddenová sku^i-ne, 2-ttyχyktrbon1lcyklyρtntylidθnyvá skupina, 2-kctУylcy81ohtx.ylddenyvá skupint, 3,3-di236471 metyl-5’’0xocyklohexyličlen.ová a podobné skupiny, nebo dalSÍ chránící skupiny aminové skupiny, jako je di- nebo tri-alkylsiyyoová skupina a podobné skupiny. A znamená skupinu -CH₂- nebo -C- , kde R · znamená C^alkylovou skupinu uvedenou u R

N

MeZ ozimové sloučeniny, ve kterých A znamená skupinu -C- patM syn s anti-ioomery, И .

N i ,

0R^J jakož ·. . i jejich směsi.

z obecného vzorce I existuje ve formě tautw.srů, ^pokud R^ znamená aminovou skupinu, · ^která může být ^po^pří^padS chránSn8^, jek ukazuje následuuící rovnice rovnováhy

kde ^r4 _& ^R4a mm jí tfíve uve^dený význam e R^ znamená ^inoskupinu, která může být po^pří^pa^dS chráněna. Jako chrámci sku^pinu ⁱminov^é s^kupiny ^R^^v ve shora uvedené rovnici rovnováhy lze pouuít skupiny, které jsou obvykle používány v oblasti penncilinu a cefalos^pcrinu. ZvláStě sem ^ty moonoa^ntní skupiny, které jsou uv©^deny u рЛ⁸. Tautomery rovněž spadaaí do rozsahu tohoto vynálezu.

Jeko soli sloučenin obecného vzorce I nebo II lze uvést soli bazických nebo kyselých skupin, které jsou obvykle známé v oblasti p^i^íí^íIí^í^ů a cefalosporinů. Zvláště sem patří soli s minerálními kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová a podobné kyseliny; soli s organickými karboxylovými kyselinami, jeko je kyselina ělavelová, jantarová, mravenní, trichloroctová, trifuuoroctová, a podobné kyseliny; soli se sulfonovými kyselinami jako je metansulfonová kyseliny, etansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina, toluen-2-sulfonová kyselina, tolunn-4-sulfonoeá kyselina, meestylensulfonová kyselina, 2,4,6-tгimetylbinzeinulfoioeá kyselina, nabalen-l-sufocnová kyselina,· iaftalei-2-sulfonoeá kyselina, fenylmetensulfonová kyselina, benzen-l^-disulfonová kyselina, toluen-J^-disulfonová kyselina, i8ftalen-1,5-disul0onoeá kyselina, гшГtalen-Zyb-disulfonová tyselina, nafte^n-Z^-disu fošnová kyselins, benzen-I^S-trisuioonová kyselina, benzen-1,2,4-trisuioonová kyselina, naftnlni-1,3,5-triuulOinoeá kyselina v podobné kyseliny (jako soli s bazickou skupinou) v soli s alkalickými kovy jako je například sodík, draslík v podobně; soli s kovy alkalických zemin jako je vápník, hořčík, v podobně; amonné soli; soli s organickými bázemi, které obsahuj vtom dusíku jako je protein, dibenzylamin, N-bennyl-beta-fenetylamin, 1-efenamin, Ν,Ν-dibeizylntyléndiвmii, trietyasmin, trinetylamin, tributylamin, pyridin, dimeeylanilii, N-meeylpPppridii, N-meeylmorfllii, dietylamin, dicyklohezylamin v podobná (jako soli s kyselou skupinou).

Dále následuje podrobný popis způsobu přípravy sloučenin podle vynálezu.

Způsob podle vynálezu je acylační reakcí, při které reaguje sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl se sloučeninou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem zv vzniku sloučeniny vzorce I nebo její soli.

β

Jako reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce III ne karboocylové skupině lze zvláště uvést halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, smíšené enhydridy kyselin, aktivní amidy kyselin, aktivní estery a reaktivní deriváty vzniklé mezi Vilsmeiroiým činidlem a sloučeninou obecného vzorce III. Jako uvedené smíšené enhydridy kyselin lze pouUít smíšené antydridy monoaltylkarbonátů jeko je monoeeylkiarbonát, monoiaobutylkerbonát a podobné; a smíšené anhydridy nižších alkanových kyyelič, popřípadě substiuuovaných etomem halogenu, jeko je například kys©l±na pivalová, trichloroctová a podobné kyseliny. Jeko uvedené aktivní amidy kyselin lze například použít, N-acylsacharič, N-acylimidezol, N-acyl^b^e^nzoyl^a^mLd, N,N'-dicyklohexyl-N-ecylmočovinu, N-acylstlnonθiid a podobné. Jako uvedené aktivní estery lze například použít kyannetyyeetery, substituované feoylestery, substituované benzyyestery, substituované tieoylestery a podobné.

Jako uvedený reaktivní derivát s Vilsmeierovjfa činidlem lze použit reaktivní deriváty s Vilsmeierovým činideem získané zpracováním amidu kyseliny, jako je dimetylforaamid, Ν,Ν-dimetylacetamid nebo podobné amidy, s halogenačním činidlem jako je fosgen, tionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid foeforltý, oxychlorid fosforečný, nxybroiid fosforečný, chlorid fosforečný, trichlormceylester kyseliny c^^lor^i^í^a^e^e^čí, oxolylchlorid a podobné.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce III používá jako volná kyselina nebo jako sůl, používá se příslušné kondenzační činidlo. Jako toto kondenzační činidlo lze pcnuii Ν,Ν'-disubstituovlné karbodiimidy, jako je Ν,Ν*-dicyklohexylklrbodiiiid a podobně, azolidové sloučeniny jako Ν,Ν'-tiočyldiiiidszol a pod., dehyůrateční činidle jeko je N-etoxykerbolpУ-_/2-etoχy-1,2-dihydrnχychinolič, fosflroxychlorid, llklxyacetyleč a podobně, 2-helogenpyridioiové soli jako je 2-ftuorpyridčntuiIneeyУjodid a podobně.

Acylační reakce podle vynálezu se obvykle provádí v přís^Oném rozpouštědle v přínebo nepřítomnoši báze. Často se jako uvedené rozpouštědlo pouužvají halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormeten a podobné, étery, jako je tetгahydrofurln, dioxan a podobně, dimetylfomamid, diiitylecetliid, aceton, vodě a jejich si^ěi. Mezi používané báze psUjříí například anorganické báze, jako hydroxidy alkalických kovů, hУ^<d:'^oβ®ačtličitečy alkalických kovů', . uhličitany alkalických kovů, acetáty alkalických kovů a podobně, terciární aminy Jako je triietylaiin, trietylamin, tributylamn, pyridin, N·-mitylpipeaidič, Ν^Χι^^ΤοΙ^, Ι^^Ιο, kolidič a podobně, sekundární aminy jako je dlcykllheχylamin, dietylamin a podobně.

Obvykle se používá 1 až několik mol sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího reaktivního derivátu na mol sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli. Reakce se obvykle ^prov^ádí za teploty v rozmezí od -50 .o +4° °C. Reakční ^do^ba je o^bvykle o. ¹⁰ minut .o 48 hodin.

J^^1^íld^ž^e při této acylační reakci ^podle vynálezu je některá ze s^kupin R^,a, ^r2 a R^⁸ skupinou aktivní pro tuto reakci, chrání se běžnou cta?áičcí skupinou po dobu reakce. Po reakci je možno chránčcí skupinu odstrant-t běžným způsobem.

Takto vyrobená sloučenina vzorce I a její sůl může být izolováne běžným způsobem.

Tento vynález zahrnuje všechny optické izDmery, racemické sloučeniny a všechny krystalické formy a hydráty sloučeniny vzorce I a jejích solí.

^Jes'tl±^že se acylací získá slou^nina Vzorce I, kde ^R* je ^altyl, difehylmetyl, fenyl, 2-karb03Qrfextyl, 1 '-pivlloyloDybenzy 1, _^lCsyloзy-Cj~561kyl nebo ftalidilová s^kupina, nebo skulina vzorce -СНОД^ nebo -^ch°^coorR, ^kie ^rR a ^R? ííIÍ oýše uoe^den^ý oýznяm^, I7 I7

R' ^r' může být sloučenina převedena běžným způsobem na od^ponídaaící sloučeninu, nebo její sůl, kde ^r1 znamená vodík; . získá-li se sloučenina vzorce I k.e ^r1 . znamená atom oidí^ může být teto sloučenina převedena běžným způsobem na odpovídající sloučeninu nebo její sůl, kde ^r1 zⁿamená CC^alkyl, ^aifenylme^eyl, fenyl, Z-karboo^fenyl, 1 '-pival^lo^běiizyl, ^C. „ecfJ-oxf-C. ~al^kyl ⁿe^bo ne^bo sapinu vzorce -CHOŘ⁶ nebo -CHOCOOR^6, kde R⁶

II ^r7 R⁷ a R mají výše uvedený význam, získá-li se sůl sloučeniny vzorce I miíůže být teto běžným způsobem převedena na volnou sloučeninu.

Ze sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu Jsou výhodné ty sloučeniny, ^kde A znamen^- s^ku^pinu vzorce -^C- ^, výhodd^SÍ t^f s^^en^y, ^kde R^ zněměn^- metylovou

N $

OR skupinu. Dále Jsou pak ^уИосХпУо^! zvláště syn izomery. Jiným příkladem výhodných sloučenin o

Jsou tf sloučeniny, kde R znamená substituovanou 1 ,2,3-triazvlyVovvu, 1,2,4-triaжolyVovvt nebo 1,2,3,4-tetrazylolovou skupinu, které mohou být substituovány výše uvedeným způsobem, a Jsou připojeny k exometylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhldk-dusdk, z ^těchto sloučenin jsou zvl^-ště vý^hodn^é t^{y kd}e ^r2 znamen^- 1^,2^,4^-trijZVl^yl nebo 2-(1,2^,3,4 -tetra^ť^ol^y^), které mohou být substituov-yf výše uvedeným způsobem.

Dále Je popsán způsob výroby sloučeniny vzorce II materiálem pro způsob podle vynálezu.

nebo JeJdch solí, která Je výchozím

Tato sloučenina se získá dále uvedeným postupem:

_R1°^a

COOH konverzní reakce v poloze 3 nebo Je Jí derivát na karboaxylové skupině nebo JeJí sůl (17) _K’°a

Ve sloučenině obecného vzorce znamená aminoskupinu, skupinu

A ^N'j⁴ch₂r

COOR '^a (II) nebo JeJí sůl

IV znamená >> Z skupinu

7>S, nebo —» O, vzorce

/ ,12

C=C-NH-,

R kde R

1'

které mohou být steJné nebo rozdílné a zna^er^naJí atomy vodíku nebo organické zbytky, které se neúčastní reakce, nebo skupinu vzorce

C=-, kde R¹^ a R¹·' ^které mohou být steJné neto rvzdí^lУé^, znamenn^ atomy vo^d^^ku neto organicW zbytky, které se neúčastní reakce a R '? znamená sub8tiUuovayvu nebo ^subeti-uiovanou acyloxy nebo ks^amoolo^skupinu·

Ob

Zbytek R ^v° ve sloučenině obecného vzorce IV a v jejich solích znamená aminovou skupinu, skupinu obecného vzorce

=C-NH13 e skupinu vzorce r'4 '^C=N^r15

Skupinou vzorce rV ;;c»c-nhH’^Z 1,3 je míněna rovněž sku^pina vzorce R¹^ která je

CH-C=N-,

1-3 jejím izomerem.

12 Jako organický zbytek, který se neúčastní reakce, ve významu substituentů R , R , R⁴³, ^R'⁴ a ^{R 5} ve výSe uvedených vzorcíc^h je možno ^použ^žt suto^tuované ne^bo nesubstituované alifatické, a li cyklické', eromattcké, aralifatické, heterocyklické a ecylové zbytky, zvláětě jsou míněny nááleduuící skupiny:

1. alifatické zbytky,-například alkylové a alkenylová skupiny,

2. tllcvklické zbytky, například cykloalkylová a cykloalkenylové skupiny,

3. aromaaické zbytky, například ' arylové skupiny,

4. aralifatické zbytky, například aralkylové skupiny,

5. heterocyklické ztytky, například heterocyklické skupiny,

6. acylové skupiny: acylové skupiny, které mohou být odvozeny od organických karboxylových tyselin. Příklady těchto kyselin jsou alifatické karboxylové kyseliny, alicyklické karboxylové kyseliny tlicvklo01ifatické karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou з^ьИtuované karbozxylové kyseliny, aromaaickou skupinou subeti-uiované ellfetické karboxylové kyseliny, aromaaickou skupinou substituované oxyeliftaické karboxylové kyseliny, aroma laickou skupinou substiuuované tioalifatické karboxylové kyseliny, hetero^^^^u skupinou subbaituované alffeickkď karboxylové kyseliny, heterocyklickou skupinou substi^^ované ox^y^aifatické karbo^xylové-kyseliny, nebo heterocyklickou skupinou substituované tioalifatické karbo^xylové kyseliny, organické karboxylové kyseliny, ve kterých je aromeaický kruh, alifatická skupina nebo ali-cyklické skupina připojena ke karbonylové skupině atomem kyslíku, dusíku nebo síry, aromaaické karboxylové kyseliny, heterocyklické karboxylové kyseliny a podobně.

Jako uvedené alifatické karbonlové kyseliny je možno uvést kyselinu mraaennč, octovou, propionovou, butanovou, isobutenovou, pentanovou, meto]χyoctoeot, meeyVtiooctoeou_> akciovou, krotonovou a podobné kyseliny; jako uvedené alifatické karbozxylové kyselily. lze uvést kyselinu cyklohexanovou a podobné tyseliny; jako uvedené alicvkloelifaaickk kyseliny lze uvést kyselinu cyklopentaoctovou, cyklohexanoctovou, cvklohexαnpropionoeou, cyklohexandienoctovou a podobné kyseliny.

Jako aromatický zbytek ve výSe uvedených organických karbcoxylových kyselinách lze užít dříve uvedené příklady azylových skupin. Jeko shora uvedený heterocyklický knih lze užít dříve uvedené příklady heterocyklických skupin.

_ l ,

Jednotlivé skupiny, z nichž tyto organické karboxylové kyseliny sestávají, mohou být dále sub8tituovdtav substituenty jako je atom halogenů, tydrorlové skupina, chráněná hydrologové skupiná, alkylové, al^xylová e acylové skupina, nitroskupina, aminová skupina, chráněná aminová skupina, - karbo^o^ové skupina, chráněná karboxylové skupina nebo podobné skupiny. ‘

Jako uvedené chránící skupiny aminových skupin lze použít chránící skupiny uvedené U a^4a.

Jako chránící skupiny hydroxylové skupiny lze použít všechny skupiny, které jsou běžně pro chránění hydroxylové skupiny používány. Zvláště sem patří snadno odstranitelné acylové skupiny, jako je benzyloxykarbonylová, 4-nitrobenzyloxykarbonylová, 4-brombenzyloxykarbonylová, 4-metoxybenzyloxykarbonylová, 3,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová, 4-fenylazobenzyloxykarbonylová, 4-(4-metoxyfenylazo)benzyloxykarbonylová, terc.butoxykai‘bonylová, 1,1-dimetylpropoxykarbonylová, isopropoxykerbonylová, difenylmetoxykarbonylová, 2,2,2-trichloretoxykarbonylová, 2,2,2-tribrometoxykarbonylová, 2-furfuryloxykarbonylová, 1-adamantyloxykarbonylová, 1-cyklopropyletoxykarbonylová, 3-chinolyloxyksrbonylová, scetylová, trifluoracetylová a podobné skupiny a také benzylová, tritylová, metoxymetylová, 2-nitrofenyltioskupina, 2,4-dinitrofenyltioskupina a pdobné skupiny.

Jako chránící skupiny karboxylové skupiny lze použít všechny skupiny, které se běžně používají pro chránění karboxylové skupiny. Zvláště jsou to například metylová, etylová, n-propylová, isopropylová, terč.butylová, n-butylová, benzylová, difenylmetylová, tritylová, p-nitrobenzylová, p-metoxybenzylová, benzoylmetylová, acetylmetylová, p-nitrobenzoylmetylová, p-brombenzoylmetylová, p-metansulfonylbenzoylmetylová, ftalimidometylová, trichloretylová, 1 ,1-dimetyl-2-propenylová, 1,1-dimetylpropylová, acetoxymetylová, propionyloxymetylová, pivaloyloxymetylová, 3-metyl-3-butinylová, sukcinimidometylová, 1-cyklopropyletylováj metylsulfenylmetylová, fenyltiometylová, dimetylaminometylová, chinolin-1-oxid-2-yl-metylová, pyridin-1-oxid-2-yl-metylová, bis(p-metoxyfenyl)metylová a podobné skupiny; nekovové sloučeniny jeko například chlorid titaničitý a silylové sloučeniny jako dimetylchlorsilan, jak je uvedeno v japonském patentovém vykládacím spisu č. 7073/71 a holandské vyložené patentové přihlášce č. 71 05259.

Mezi deriváty sloučeniny obecného vzcrce II na karboxylové skupině patří například:

a) estery: lze použít estery, které se běžně používají v oblasti penicilinů a cefa-» losporinů. Zvláště sem patří estery uvedené u substituentu R¹.

b) anhydridy karboxylové skupiny s N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxyfťalimidem, dimetyl. hydroxylaminem, dietylhydroxyleminem, 1-hydroxypiperidinem, oximem a podobně.

c) amidy: patří sem amidy kyselin, N-substituované amidy kyselin a N,N-disubstituované amidy kyselin. Zvláště lze uvést N-alkylamidy kyselin, jako je například N-metylamid kyseliny, N-etylamid kyseliny a podobně, N-arylamidy kyselin, jako je například N-fenylomid kyseliny a podobně, Ν,Ν-dialkylamidy kyselin, jako je například N,N-dimetylamid kyseliny, Ν,Ν-dietylamid kyseliny, N-etyl-N-metylamid kyseliny a podobně a amidy kyselin s imidazolem, se 4-substituovaným imidazolem, triazolpyridonem a podobně.

Jako acyloxylové a karbamoyloxylové skupiny pro substituent R lze zde zvláště uvést alkanoyloxylové skupiny, jako je acetoxylová, propionyloxylová a butyrylová skupina a podobné skupiny, Blkanoyloxylové skupiny, jako je akryloyloxylová a podobné skupiny, aroyloxylové skupiny jako je například benzoyloxylová e naftoyloxylová skupino a podobné skupiny e karbamoyloxylovou skupinu. Mohou být substituovány jedním nebo více substituenty jako je například atom halogenu, nitroskupina, alkylová э alkoxylová skupinaalkyltioskupina, acyloxylová, acylaminová, hydroxylová, karboxylová, sulfemoylová, karbamyolová, karbalkoxykarbamoylová, aroylkarbamoylová, karbalkoxysulfemoylová, arylové, karbamoyloxylová a podobné skupiny.

Ve shora uvedených substituentech na R mohou být hydroxylová, aminová a karboxylová skupina chráněny běžnými chránícími skupinami. Jako chránící skupiny lze použít pro aminoskupinu chránící skupiny uvedené u R^^e a pro hydroxylové a karboxylové skupiny chránící skupiny uvedené u I? až R^.

Mezi soli sloučenin vzorce IV petří Jak soli na kyselé tak na bázické skupiné. Zvláště Je možno použít soli sloučenin vzorce I nebo II.

7-amino-3-substituovaný metyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce II nebo Jejich soli lze vyrábět konverzí v poloze 3 cefalosporanové kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího derivátu na karboxylové skupině nebo její soli, s benzenem, tiofenem,furanem,

C. _ralkylnitriiem, benzonitrilem, kyanofuranem, I,2,3-triezolem, 1,2,4-triazolem nebo

1,2,3,4-tetrazolem, které mohou být substituovány substituenty uvedenými u R , v organickém rozpouštědle za přítomnosti kyselin nebo komplexních sloučenin kyselin a pak se, Je-li to žádoucí, odstraní chránicí skupina karboxylové skupiny nebo se karboxylové skupina převede na sůl.

Podle tohoto způsobu výroby se sloučenina obecného vzorce IV, Její derivát na karboxylové skupině nebo její sůl, zpracuje s výše uvedeným substituovaným nebo nesubstltuovaným benzenem. Získá se sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl, kde R² znamená odpovídající fenylovou skupinu. Nebo se zpracuje výchozí sloučenina podobným způsobem ^{8 c}i_5altylnitriiem, benzonitrilem nebo kyanofuranem, získá se sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl, kde R² je odpovídající C₂_^alkenoylaminová, benzoylaminová nebo furoylaminová skupina; nebo se nechá výchozí sloučenina reagovat s výěe uvedeným substituovaným nebo nesubstituovaným tiofenem nebo furanem ze vzniku sloučeniny obecného vzorce II nebo Její soli, kde R znamená odpovídající 2-tienylovou nebo 2-furylovou skupinu; nebo se výchozí sloučenina nechá reagovat s výše uvedeným 1,2,3-triazolem, 1,2,4-triazolem nebo

1.2.3- 4-tetrezolem, které mohou být substituovány dříve uvedeným způsobem na atomech uhlíku kruhu, za vzniku sloučeniny vzorce II nebo její soli, kde R² znamená odpovídající

1.2.3- triazolylovou nebo 1 ,2,3,4-tetrazolylovou skupinu. Ve věech zde uvedených případech se reakce provádí průmyslově snadným postupem, takže se produkt vyrábí ve vysokém výtěžku a ve vysoké čistotě.

V těchto triazolech a tetrazolech existují tautomery, jak je uvedeno dále. V reakci se může použít kterýkoli z těchto izomerů nebo jejich jakákoliv směs.

H

N--N ___ь N--NH rA_nX_r r^N^R

H

N--N . N=*N _r>4_nxNH

H kde o

К znamená atom vodíku nebo dříve uvedené substituenty jako u R . Pokud jsou přítomny dvě skupiny R, pak mohou tyto skupiny být stejné nebo rozdílné.

Triazoly a tetrazoly, které mají rozdílné substituenty na atomech uhlíku kruhu, mohou být, je-li to nutné, použity při reakci ve formě bazických nebo kyselých solí. Jeko tyto bazické a kyselé soli mohou být použity stejné soli jako jsou soli karboxylové a aminové skupiny sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Soli sloučenin obecného vzorce IV lze nejdříve izolovat a pak použít nebo Je lze vyrábět in šitu.

Jako kyseliny nebo kyselé komplexní sloučeniny v uvedené reakci se mohou použít protonické kyseliny, Lewisovy kyseliny a komplexní sloučeniny Lewisových kyselin. Příkladem protonické kyseliny Jsou kyseliny sírové, sulfonové a super-kyseliny· Výraz supor-tyselina . znamená kyseliny, které jsou silnějěí než 100% kyselina sírová, patří sem též některé shora uvedené kyseliny sírové a kyseliny sulfonové. Zvláště lze použít kyselinu sírovou, chlorsírovou, fluorsírovou a podobné kyseliny, alkylrnono-nebo alkyldisulfonové kyseliny, například metansulfonovou, trlfluormetansulťonovou kyselinu a podobné kyseliny, arylmono-, aryldi, respektive t.oyltrSsιllOonové kyseliny, například p-toluensuiobnovou kyselinu a podobné, kyselinu chloristou, magickou kyselinu FSOjH-SbFj, kyselinu FSOjH-AsFj, CHjSOo^HSSF-, HF-BFp l^SO^-SO^ a podobné superkyse-tiny. Jako příklady Lewisových kyselin lze uvést fluorid bočitý.

Jako komplexní sloučeniny Lewisovy kyseliny lze uvést komplexní soli fluoridu boritého s dialkylétery jako je například dietyléter, di-0“pгoppSéter, di-n-butyléter a podobně, kornpilexní soli fluoridu boritého s aminy jako je etylamin, n-propylamin, n-butylamin, tre<tSynoO:.milo ? podobně, komplexní soli fluoridu boritého s estery karboxylových kyselin, jako je například mravenčen etylnetý, octěn etylnatý a podobně, komplexní soli fluoridu boritého s alifaičekými kyselinami, jako je například kyselina ' octová, propanová a podobné kyseliny, a komplexní soli fluoridu boritého s nitrHy, jako je například aceto- , nótril, lrQplooOtril a podobně, ·

Jako organická rozpouštědla lze použít všechna rozpouštědla, která neovlivňují nepříznivě reakci. Zejména lze uvést . n^-t^r^oal^k^sny, jako je například nitrometan, nitroeten, oitropr^¼0lao a podobné; organické karboxylové kyseliny, jako je například kyselina mravenní,/ octová, toifluoroctolá, dichloroctová, poolionová e pod. kyseliny; ketony, jako je například aceton, metySetylketoo, г.etySisobutslkttoo a podobné ketony; étery, jako je například dietyléter, diisolroplSléee_>· dioxan, tttrahsdrofuolo, etsléoglykoOdimetySééer, anisol a podobné étery; estery, jako je, například ttslfoomiáá, dietylkerbonát, meeylacceát,'etylacetát, etylchloraccetá, butylacetát a podobně; nítrHy, jako je například ιοο^πΟΙγΟΙ, bulysonOttil a podobně a sulfolany, jako je například suHo^n a podobně. Tato rozpouštědla lze používat samotná nebo dvě či více ve směl.

Jako rozpouštědla se mohou poučit také komppexní sloučeniny tvořené těmito rozpouštědly a Lewisovými kyselinami. Kyyeliny nebo komppexní sloučeniny kyseliny se používá v mmoství 1 mol nebo více na mol sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího derivátu na ka^b^oxyl^ové skupině nebo její soli. Tento poměr se může rněnót podle podmínek. Zvváště je výhodné používat 2 ai 10 mol kyseliny nebo kyselé komppexní sloučeniny na mol sloučeniny obecného vzorce II. Jestliže se používá komppexní sloučeniny kyseliny, lze ji jako takovou, jako rozpouštědlo nebo jako směs dvou či více kommpexních sloučenin.

Ve shora uvedené reakci se používá 1 nebo více mol benzenu, tiofenu, furanu, C,. 5alkySnOtrilu, bennoontrilu, kyanofurenu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazclu nebo 1,2,3,4-tetrazolu, které mohou být substiuuovány výSe uvedeným způsobem ne mol sloučeniny obecného vzorce IV, jejího derivátu na karboxylové skupině nebo její sooi. Zvv.áště výhodný je poměr 1,0 as 5,0 mol ne 1 mol sloučeniny.

^Tato reatoe se obvykle ^prov^ádí ^při te^o^ ⁰ a^{s 80} °C. ^Obvyklou reatoní ^dobou je několik minut ai několik desítek hodin. Je-li v reakční směsi příoomna voda je možno se obávat, Se bude docházet k nežádoucím vedlejším reakcím, jako je například laktonizace výchozí sloučeniny nebo produktu a štěpení beta-llkta^m^o^v^é^h^o kruhu. Z těchto důvodů se reakční systém udržuje s výhodou v bezvodém stavu. Splnění tohoto požadavku lze dosáhnout tak, Se se k reakčnímu systému může přidat příslušné delh/ddatační činidlojako je např. sloučenina fosforu, například oxid fosforečný, kyselina polyfosforečná . . chlorid fosforečný, chlorid fosfority, oxychlorid fosforečný a podobně, organické sil^yl^eční činidlo, například Ν,Ο-bis-triíetslsiSy-aCteaaíid, tr^i^me^ty^lsi^l^j^^^í^c^e^^^í^mid, trimetylchlorsillO, dimeetydichlorsilan a podobně, chlorid organické kyseliny, například ecetylchlorid, p-toluensulfonylchlorid a podobně, anhydrid kyseliny, například anhydrid kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové a . podobně, anorganické sušicí činidlo, například bezvodý síran hořečnatý., bezvodý chlorid vápenatý, mooekkl.ární síto, karbid vápníku a podobně, nebo podobná činidla.

Jestliže se ve shora uvedné reakci jako výchozí sloučenina pouuije derivát karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce IV, pak se v některých případech může získat, podle způsobu zpracování po reakci, odpoovídajcí sloučenina obecného vzorce II, která má v poloze 4 · cefemového kruhu volnou · karboxylovou skupinu. O^p^povddjjť^zí sloučenina obecného vzorce II, ·--která má v poloze 4 cefemového kruhu volnou karboxylovou skupinu, · se může získat také odstraněním skupiny na karboxylové skupině běžným způsobem.

•lestlke se touto reakcí скОД sloučenina o^becn^ého vzorce ^{II, kd}e H^1v znamená atom vodíku, pak lze tuto sloučeninu běžným způsobem převést na sůl nebo esterifkovat. Jestliže se сШ sloučenina otoc^ho vzorce ^II kde ^r1® ynamen^á esterovou kupin^ lze ^tuto sloučeninu zpracovat běžným způsobem tak, že se získá sloučenina obecného vzorce II, ^kde R'^b znamená vtom vodku. Tuto) slou^nÍM lze ^pak dále převést na s&L ne^bo ester. «Testlke se ^roW sloučeníne otac^ho vzorce ^II, ^kde R^<18 znamená sollUornou s^pin^ lze ji běžným způsobem podrobit reakci, při které se ze soli vyrobí sloučenina obecného vzorce ^Il, kde ^R,s znamená atom vodku v popřJ^a^ se dále může vyrobit sloučenina obec1 _β něho vzorce II,· kde R ^α znamená esterovou skupinu.

Jestliže substituent připojený k benzenu, C, _5вlClliieгilu, b^i^n^c^o^ni^t^ilu, kyanofuranu, tiofenu, furanu, nebo atomu uhlíku v kruhu 1,2,3-triazolu, 1 ,2,4-triecolu nebo 1,2,3,4-tetrBzolu, který je reakční složkou uvedené reakce, je substituován hydroazylovou, aminovou nebo karboxylovou skupinou, pak se požadovaná sloučenina vyrobí tak, že se nejprve chrání tyto skupiny shora uvedenými chránícími skupinami v pak se podrobí reakci. Po skončení reakce se chránnc! skupiny odstraní běžným způsobem.

Jestliže se vyrobí sloučenina obecného vzorce II, kde R je substiunována nebo ne- ‘ substituována benzenová, 2-tiθnlloeé nebo 2-furlloeé skupina, která je exometylenová skupině v poloze 3 cefemového kruhu připojena vazbou uhlík-uhlík, pak je možno na ni aplikovat, vedle shora uvedené konverzní reakce v poloze 3, známou metodu, kterou se na o p^i^í^c^íIí^í^u jako výchozím maaeriálu otevírá tiвyold^dinoeý kruh reakcí s 3-л -prop-2-inlliromidem za otevření ·kruhu a pak řadu reakcí k vytvoření dihl^droeiediilového kruhu (jmen^ětě cnlaloзporinoeého skeletu) (viz japonský patentový vyložený spis č. 5393/75; J.M.C., 20, 1 082 (1977); ibid., 20, 1 086 (1977)).

Dále jsou uvedeny výsledky testů faimakdogického účinku typických sloučenin získaných postupem podle vynálezu:

) AnitbaB:Ctriální účinnost

Standardním způsobem podle Japonská αhenmtenav«ntlcké společnooti Vol.

23, str, 1 až 2 (1975)) se kultura, která se získá kultivací · baterií v půdě Heart IíIusíoí broth (vyráběné fimou Eiken Kagakushv) při 37 °C po dobu 20 hodin, naočkuje na Heart Infusion agarové medium (vyráběné firoiou Eiken Kagakusha) a kultivuje se 20 hodin při 37 °C. Potom se vizuálně ·zkoumá růst· ΙβΙ^ιΉ. Minirnmání inhibiční koncentrace, při které j^e růst inhiioeén^, je označována MI⁰ Qg). Knnžžtví očkovaných bakter^ tylo ¹⁰^ ^něk na ^des^ku buněk na ml).

Testované sloučeniny:

A. sůl trifUuoгoctoeé kyseliny se 7-/2-(2-emiiOtiвyol-4-yl)2--(ynn)-metoxyimiioacθtвmidd0---/(3-acntamidd-1 12,4-eriazolyl)metyl/-3-cefem4-caarboxlloeé kyseliny^

B. sůl trlfUuoroctoeé kyseliny se 7-/2-(2-aminotiвyol-4-yl)2--(lin)meetoxyimino8cetвmido/-3-(furan-2-ylcVabbzx8mido)metyl-3-clnem-4-karioxllové kyseliny,

C. sůl kyseliny trifUuoroctoeé se 7-/2-(2-eminotiвzol-4-yl)2--(8nn)-leetoxyiminoθcetenldo/-3-acetamidomeeyl-3^cefem-4-kaгioxyloeou kyyolinou,

D. sůl kyseliny trifuuoroctové se 7-/2-(2aβmiiotinzol-4-ll-2--(ynn)-metoxyiminoιвcetamidd//3-(4-hldro:χlbeniyl)-3-celnm-4-Cвrboxyloeou kyselinou,

2—6471

E. sůl trifiuoroctové kyseliny se 7-/2-(2oaninotiazo1-4-yl)-2-(syn)imetoxyiminoacetarnido/-3-/2-(1 ,2,3,4-tetreooly)metyl/-3-cefetW-karboxylovoi kyselinoi,

F. sůl kyseliny trifluoroctové se 7-12-(2-8iinotiezol-4-yl)“4-(snn)-meooxyiTninorcet4 ^ШоАЗ-Л- (1 ,2,3,4-tetrazoly!) f e tyV—3-cef em4--rrbbooylovoi kyselinoi,

G. sůl kyseliny trifluoroctové se 7-12-(2-8iinotirz/l-4-yl)22-(ann)-meooxyirninorcetгтШоАЗ-К^ 5-8^^-1 ,2,3_>4-tetrazolyl)mely4-4-cefem44-rrrbooylovc)i kyselinoi,

H. sůl kyseliny trifiuoroctové se 7-12-2 2-eeiiOtikzol-4-ll)22-(sin)-e.etoolir.iiOkcetkmido/---12-(5-kc-tεii0/-1,2,3,4-tetrazolyl)fety1/—3-cefe44--krrboxylovol kyselinoi,

I. sůl kyseliny trifluor/ct/vé se 7-/2-(2kimiiotikzol-4-y1)-2-(iy1.)-meOoxyieiiOkcetггШо^З-/2-( 5-eetyl-1 ,2,-,4-ΐθίΓ8Ζ0^1 )fety1/—3-cefem4-ikarbooylovol kyselinoi,

J. sůl kyseliny trifiuoroctové se 7-12-(2-kfinotikzol44-ll)24-(si1)-eetooliiiiOkcetkmfio/1--/2-(5-etyl-1,2,3,44tetrazoly1)fety1/—3-cefem4---erboxllovol kyselinoi,

K. sůl kyseliny trifiuoroctové se 7-12)-(2-Θfiiotiszol)-4-yl)-4-(lin)-τceOoэyimiiOkcetkmi^do/-.3-/-(--·chlor-1 ,2 ^-triezdyl)mety1/-3-cefem4--kiгbooylovoi kys-linoi*

L. sůl kyseliny trifiuoroctové se 7-12-(2-£eiio0ikzo/-4-ll)kcetkmido/-.4-/2-(5-kcetkmidO/),2,3,4-tetrazoly1)f ety1/-3-Cefem4--rarboxylovoi kys-linoi r

M. sůl kyseliny trifiuoroctové se 7-12-(2-keiniOiθzoO-4-yl)kcetkmiio/-m—/2-(1 ,2,3,4- mtetrazoly1)-mely1/-3-cefem4---ar'OoJyrlovol kyselinoi. , k

T^yto sIouč-íIí¹ se vyválej podle příkladu 10 kta. r poloha vrzty ^1,2,44trikzo^lllové skupiny není specifikovánr, protože 1 ,2,4-trikz/lylová skipinr je nr -x/e⁺u;^^l-i/v/u skipini v poloze - ·c-fei/véh/ krihi ^poj-ir vkzr/u ihlík-Oisík, rle nebylo potvrzeno, který z rtornů Oisíki 1 ,2,4-trikzolllové skipiny je nr -x/eetylen/v/l skipini v poloze - c-fernového krihi napojen. Narve, po^lohr sibstitienti 1,2,4-triazolyOového s-s^kipe:^:í je speciCikovánr oOkrzern ne polohi sibstitienti v pouiité výchozí sloičeiině. Totéž plrtí v tomto poppse, kOy není potvrzeno, který rtorn Ousííu 1,2,4-trikzolylové skipiny je nrpoj-η nr -x/eetylen/v/l skipini v poloze - c-fei/véh/ krihi. NapříklrO sloučeniny, v nichž je 3-fe-yl-1,2,4-triezoOyl, 3-feeyllio-1,2,4-trikzoO, 3-kcetkfidoo- ^^-trirzoO, 3-chlor41ϊ2,44trikzol, —4-to>xykkrboonl-l,2,4—trikzol nebo p/O/rná slolčeniik připoj-ir nr -xornetyleilo>v/u skipini v poloze - c-fem/véh/ krihi, jsoi poj^fenovány ------/(3-)-1ι1-1 ,2,44trikzolll)eeeyl/----, ---3-/(3-eeeyltio-1,2,4-trikzolll)eeeyl/- , -—-1(3-kcetkeiiO/),2(4-tгikzolyl)feeyl- ----—-/(—-chlor-1,2,4-triazolll)eetyl/--n-bo --—-/—)-eOoэykkrbr/il-)1²,44trikzoOyl)-meeyl/----. Νο-ΛΙο^^ 1l2₍34trikzol4 yl^o^v^oi skipinoi sirstii^c^^^E^iých sloičeiii je stejná jrko je iv-O-no shorr i 1,2,4-trikzoylovoi skipinoi sib^tiii^<^i^e^iých sloičenin.

οχ cn o

χρ ΙΑ

OX o * I o

co b o- 1 ' '

co σχ b- m o- o - ' 1

αχ cn

\o ΙΑ

co r-

1

oo b-

oo r-

οχ n

o

·“

o*

O

1

1

o

o

I

1

I

O\

σχ

00

m

ΓΊ

r-

1—

•X

1

I

l

I

(

I

о

o

o

o

o

o

VI

οχ

VI

co

00

VI

cn

cm

b-

- J

ř*

—

I

I

о

o

o

1

o x

1

o

o

I

I

VI

σχ

σχ

VI

г—

m

m

CM

—

•X

·»

|

1

1

I

1

1

о

o

o '

o

o

o

VI

οχ

VI

VI

<n

CM

I

о

o

o

O

1

O

O

I

1

VI

VI

VI

00

οχ

oo

OD

οχ

XO

*·

b·

cm

cn

IA

t-

c—

cn

IA

IA

**·

1

I

o

o

o

O

CM

O

O

O

CM

IA

VI

CM

ox

IA

KO

00

V-

<n

Ф—

CM

CM

1Λ

CM

CM

b^

IA

*

«X

1

I

o

o

o

O

КО

O

O

o

CM

IA

VI

VI

cm

o\

oo

cn

IA

r—

IA

СП

v—

v-

b^

CM

•х

«Ь

<x

1

·»

·*

1

о

O

O

o

CM

о

o

o

o

CH

КО

VI

VI

VI

VI

VI

VI

O

IA

oo

СП

co

03

ко

IA

·*-

IA

CM

CM

ί-

b-

b“

»—

tA

CM

·*

M

o

o

Ό

ο

lA

n

o

o

o

V-

IA

kO

VI

CM

VI

CM

Я <н H o Ы

	ox	in	xo co σχ
V	m	и·	cm	cm	tA	b-	c>
•X					•X			•X
o	O	O	XO	o o	—	o	o	o
Ví		VI		1ГХ				VI

ox xo ox n «· ux M СМГЛСМ —

OOe-OlAOOOO VI C^M VI

IA

CM u> IA kO CM CM

O

VI o

VI ко IA σ> гп o

o VI

IA CM

XO

CM o

IA CM

KO b^ o

CM o

CM o o

VI xo tA

IA CM

O o CM

Λ

O o

CM A o o

CM _ A A o CM

IA CM xO co b“ o

lA

CM IA — CM cn cn o m IA CM

O o CM

-s •H Я й Ф ФЮ P 3 Λ4 O áá

M	o
		o					CM
		Ή		CM			XO			o
		•c?	o	b-	τ—	t-	а	χο	to»	o
		3	LTX	I	Μ-	b-		«—
		A4	1	H	ι	σχ	H	CM	1	1
		3	H		H	q		1	E4	&H
		Ό		a		H	2	EH
		O·-	φ	a	Φ	H	G	n	n
		h S	CD	Λ	co		φ	•H	•H	•H
♦э			•d		•H	φ	O	•d	H	H
S	<*)	Φ	G	CO	Я	co	n	ri	Ή	•H
2	и	O	H	O	o	Φ		/□	X>
2	IH	•H t	8	cH	6	co	o	t°	0)	CD
		h cH	3	Φ	3	o	F)	(4	U	•Й
•cl	•H	Φ·Η	Φ	•H	Φ	cH	¢0	O	•H
cH	cH	P O	β	W	я	U	E	S	s	8
O	O	Λ4-Η	a	•O	a	•				•
O	O	03 G JD Φ		Φ		P	*4	o	o	o
•	•	Η	cH	rH	я	Φ	>4	»4	h
M	M	a	Μ	M	*4	W	ω	a	a	a

2. Orální podávání

Každá testovaná sloučenina se podává orálně myším (ICR, samec, stáří 4 týdny) v dávkách 2 mg na kus. Bylo stanovováno množství sloučeniny v moči. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Po absorpci v živém těle se všechny testované sloučeniny snadno zbavují esterové skupiny. Získávají se tak odpovídající volné karboxylové kyseliny. Tyto volné karboxylové kyseliny vylučované močí byly kvantitativně analyzovány a vzaty jako množství získané zpět z moče.

Způsob podávání: Testovaná sloučenina se suspenduje v 0,5% CLÍC roztoku a pak se podává orálně.

Způsob provádění kvantitativní analýzy: Kvantitativní analýza se provádí způsobem papírového disku s testovanými bakteriemi, které jsou uvedeny v Tabulce 2.

Sloučenina

	к’	o	Získáno zpět	Testovaná
A		z moče (%)+	bakterie
-ch2-	-CH2OCOC(CH3)3	- NZ 1	45,1	M.luteus ATCC9341
-CH2-	-CHgOCOCCC^Jj		32,0	M.luteus ATCC9341
—C— (syn) II N-OCH3	-CH2OCOC(CH3)3	N=N ΝχΑ=Η3	33,1	M.luteus ATCC9341

-C- (syn)	-CH-OCOC(CH,),	-N	35,0	M.luteus
II	I 3 3			ATCC9341
N-OGH3	CH3	” xch3

•C— (syn)
II N-OCH3		N--N
-CH2OCOC(CH3)3

47,0 Kl.pneumoniae •ATCC10031

Poznámka:

⁺ 0 ež 4 hodiny; průměrná hodnota z 5 příkladů.

3. Test akutní toxicity

Dvě testované sloučeniny byly intawernízně podány myším (ICR, samec, stáří 4 týdny) pro testování jejich.akutní toxicity. Výsledky jsot uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Testovaná sloučenina ^XD50 (g/kg)

>30

(syn) >30

Sloučenina obecného vzorce X a její sůl může být podávána lidem a zvířatům ve formě volných kyselin, netoxických soH nebo fyziologicky přijatelných esterů při léčení nebo prevenci nemocí způsobených infekcí. Výhodně se tyto sloučeniny podávají parenterálně' ve formě volných kyselin nebo netoxických edií nebo orálně ve formě fyziologicky přCjaeenných esterů. V těchto případech je lze vyrábět v tekových lékových formách, které jsou obvyklé u cefalosporinových léčiv, jako jsou například tablety, kapsle, prášky, granule, jemné granule, sirup, injekce (včetně kapek), čípky, popřípadě v podobných formách Při výrobě uvedených léčiv mohou být, je-li to nutné, pouuita ředidla a/nebo pomocná činidla včetně.excipient, jako jsou například škrob, laktóza, secharóza, fosforečnan vápenntý, uhličitan vápenatý a podobně, po^dla, Jako je například arabská guma, škrob, krystalická celulóza, karboaxymtyylceulóza, lydгolχφPOoyУceltlóza a podobně, maazadla, jako je telek, stearát hořečnatý a podobně, áθziltegrační činidla jako Je kerbox^ymetykalcium, talek a podobně.

Při podávání cefálosporirových prostředků podle vynálezu lddem, se -dávka a počet dávek stanoví podle nemooi a - dalších faktorů. Obvykle se při orálním nebo pθrenlθráVním podávání prostředku podává u dospělých dávka asi 50 až 5 000 mg cefalospornnového sloučeniny podle vynálezu jednou až čtyřikrát denně.

Tento vynález je blíže ilustrován referenčními příklady, příklady a - preperativními příklady, které vynález nikterak neomšelí.

Referenční příklad 1

1. V 15 ml bezvodého ecetonitrilu se suspenduje 2,72 g 7-sminocefelosporanové kyseliny (dále 7-ACA). K výsledné suspenzi se ' přidá kompex dietyléteru fluoridu boritého (5,68 g). Vytvořený roztok se 5 hodin zpracovává za teploty místnnssi. ' Po ukončení reakce se rozpouštědlo za sníženého tleku oddessiluje. Odperek se rozpustí ve 20 ml vodného acetonu (který obsahuje 50 objemových % vody). pH roztoku se upraví na 3,5 přidáním 28% (hmoonnotní %) vodného amoniaku za chlazení ledem. Vy loučené krystaly se oddiltouuí, promj nejdříve 5 ml vodného 50% acetonu a potom 5 ml acetonu. Po vysušení se získá 2,14 g (výtěžek 79 %) 7-tmino-3-tcettmidsmeeyj-3-csfem-4-ktrbsxylové kyseliny, která má tepotu ' tání ¹⁵⁵ °^C (rozklj.

IR s^ktrurniKBr) cm”’: _C=Q 1 795, 1 640, 1 610, 1 520.

№£ spektrum (CFjCOOD) ppm: 2,37 (3H, s, -CH-), 3,82 (2H, _< s, Cj-H), 4,60 (2H, s, S ), >-еи₂5,41 (2H, Široký s, C₆-H, C?-H),

2. Ve 30 ml metanolu se suspenduje 2,71 g 7—6minn-3-acetamidomeSyl-3~cefem-4-karboxylové kyseliny připravené v odstavci 1. K této suspenzi se přidá 1,90 g monnhydrátu p-toluensulfonové kyseliny. K roztoku se pomalu za teploty místnosti přidá difenyldiazometan (4 g). Výsledná směs se zpracovává 30 minut za tepoty místnnosi. Po ukončení reakce se rozpouutědlo za sníženého tlaku sdeesSilsjs. Zbytek se rozpuutí ve směěi 20 ml vody a 20 ml etylacetátu. pH roztoku se upreví hydrogenuuiičitnnem sodným na 7,0. Vyloučené kirystaly se oddilt^u!, důkladně promyjí vodou a vysuuí. Získá se 2,84 g (výtěžek 65%) difenylmetylesteru 7-tmino-3-tcettmidomeSyУ-3-csfem-4-kc.rboχjlové kyseliny, která má tepotu tání ¹⁹⁰ až ¹⁹4 °^C (rozk^.

^IR s^pektrum (K8r) cm”’: ^q ₌ ^{q 1 758 1 720}, ¹ 0⁴⁷.

NMR spektrum (CDCl-j ppm: 1,87 (3H, s, -0^), 3,59 (2H, s, C>-H), 3,65, 4,27 (2H, ABq, J=14 c^ps, S.

4,71 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H), 4,89 (1H, d, J=5 Hz, C_?-H), 6,12 (1H, Široký s, -NHCCO), 6,90 (1H, s, -COOO< ), 7,36 (10 H, s, 2 x ^O) ).

Referenční příklad 2

Reakce a zpracování se provádí stoným způsobem s tím, že se jako reakční rozpouštědlo používá kyselina trifSusrsctsvá. Získej se tak produkty, které jsou uvedeny v tabulce 4.

TsbuLka . 4

CHjNHCOR¹⁰

Výchozí sloučenina

Kyselině nebo komplex kyseliny b’°

Produkt

Teplota tání IR spektrum (®C) (cm” ,⁹ C»O) buttrooittil BEj^E^O*

2- meeylbutyro- iitril BFj.Et2O+

3- etoxypropio- iitril BŮ^E^O* akrylooittil kyanoctová kyselina HFj.EtgO+ benzylkyenid ⁺

-CH2CH2CH3	168 ai 170 (rozkL)	1 1	795, 1 610, 1	635 520
CH,	170 až 172	1	795, 1	635
1 J -CHC^CH3	(mzlk.)	1	620, 1	530
-C^CH^CH^3	173 ež 175	1	800, 1	640
	(roztek.)	1	610, 1	530
-CH=CH2	165 až 167	1	800, 1	650
	(yozkk.)	1	615, 1	525
-CHgCOOH	192 ež 195	1	755, 1	675
	(yozkk.)	1	620, 1	580
-CHj-^Q)	185 ež 190	1	795, 1	635
(moM.·)	1	620, 1	520

etylkyanacetát ^.Μ^

-CH2COOCH2CH3

185 ež 190 1 785, 1 730 (mOk.) 1 610, 1 530 chloracctooittil

-ch₂ci

185 ež 190 1 790, 1 650, (yozkk.) 1 610, ’ 1 520

2-kyanofuyan bennonittil ^^^t^⁺

200 ei 204 (mOk·)	1 780, 1 630 1 590, 1 510
212 až 214	1 793, 1 630
(rozkl.·)	1 610, 1 520

2-kyanotiofen BE^E^O*

189 až 190 1 795,'1 620, (roslck.) 1 530 р-ЮТиг^!-!.! ^BF^j.^EO2^O+

173 až 178 1 790, 1 630 (roslck.) 1 615, 1 530 pτanissoittil

BF₃.Bt₂O⁺

188 ei 193 1 790, 1 620, (yo^Ok.) 1 595, 1 530 p-hydyoxybanonnitrll

BF₃.^^2O⁺

182 až 184 1 795, 1 625 ·' (yoold..) 1 600, ' 1 530

Pokračování tabulky 4

Výchozí sloučenina	Kyselino nebo komplex kyseliny	a’ 0	Produkt
Teplota tání (°C)	IR spektrum (cm-1 ,Vc=0)
p-kyanbenzccvá	. st^c +	fjBVcooH -	178 ež 183	1 800, 1 700,
к у s ·! 1 x na			(rozkl.)	1 630, 1 - 530

B?₃.Et₂O ⁺

-kyt· no -5 -π α ty 1— ^furen

2-kysno-3-mtyltiofen ‘Et2^

ΧΊ	188 až 190	1 780,	1 630
v v 3	(rozzie)	1 600, 1 530
l3-x?	175 ež 178	1 790,	1.630
(rozkk.) -	1 610, 1 530

2-netyl-4-kyeno-5-fenyl-1,2,3- .

-triezol BF3<Et2O+

193 ež 195 (rozzk.)

790, 1 660

610, 1 530

3-kyenokumrin

BFyB^O*

197 až 199 (rozzk.)

790, 1 710,

640, 1 600,

530

3-ky8no-4-metylkurnarin Ы^.Е^⁰*

210 až 212 (rozzkl) acetonni^H konc. kys. sírová

-OH}

155 (rozZk.)

790, 1 710,

640, 1 600,

530

795, 1 640,

610, 1 520

Poznámky:

^.Е^О znamená komplex diet^^eru s fluoridem boritým (dále se zde používá . stejné označení) / ++ * Reakce se provádí v acθtQn0trilu.

Referenční příklad 3

Reakce a zpracování se provádí steným způsobem jako v referenčním příkladu 1, · odstavec 2. Získají se sloučeniny, které Jsou uvedeny v tabulce 5.

CHjNHCOR¹⁰

COOH

Tabulka 5

Sloučenina ^r10

Teplota tání ' IR (KBr) cm“^{* 1}: V¹ _G=O

-Q *	167 až 169 (rozkk.)	1 755, 1 718,	1 642
n
	192 až 195 (rozkk.)	1 755, 1 720,	1 625
	218 až 220 (rozkk.)	1 755, 1 720,	1 638

Referenční příklad 4

1. Ve 13 ml sulfolenu se suspenduje 2,72 g 7-ACA a 14,2 g komplexu dietyléteru s f^l^i^c^rdlem boritým. K výsledné suspenzi · se přidá 1,0 g 5-meeyl-1,2,3,4stetrazolu, načež se výsledná směs zpracovává 17 hodin při · teplotě míítnoosi. Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 15 ml ledové vody.·Přidáním 28% vodného (% hmooriostní) amoniaku za chlazení ledem se upraví pH smmsi ne 3,5. Vyloučené kvétaly se oddilt^u!, prommlí 5 ml vody, acetonem a vysuuí. Získá se tak 1,76 g smmsi 7sa^ii^noS3/í^-(5s_metyl-^1 ,2,3,4stetrazoly))metylS3S-cefem-4kkarboxylové kyseliny a 7saminoo--/l-(5smeeyl-1,2,3,4s stθtrazoly))metylS-S-cefem-Skkarboxllová kyseliny ve formě krystalů*

2. V 18 ml mmtenólu se suspenduje 1,76 g výěe uvedených krystalů, (odst. 1) a k suspeozi ee př^{idá 1,1}3 ^g monotydrátu tyseH-O¹ .p-toluensu^fonové. Vytvoří se roztok K^; tomuto roztoku se pak pomalu přidá 4,6 g difeoyldazzomenanu. VVsledoá směs se zpracovává 15 minut při teplotě míítnoosi. Po' ukonCenf reakce se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddisSiluje. ' Takto získaný zbytek se· · rozpuutí ve s^s^ 30 ml etyl^acet^át^u a 30 ml vody. pH výsledného roztoku se upraví hydrogenuhhičitonem sodným na hodnotu 8. Organická vrstva se pak oddělí, vysuSí bezvodým sinaném hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní oddestilováním. Takto získaný odparek se vyčistí chrommtnogθfií .ne „Sloupci (Wako silikagel C-200, eluce smmsi bennzeoseylacetáť 4:1 ^Ь/*^])» získá se 0,79 g difenylmmeyl23

4зб47.1 esteru 7-liinčoЗ-/2-(5-ietyl-1,2,3,4-eeΐaalolylčΐeeУyl/-Ceceie--4~krrboxylovΌ kyseliny, teplota tání ¹⁵⁷ a^{ž 160} °C (rozkl..) a ^{0,14 g 7}-iíííičo^-3/¹-^-mty},.-^1,2,3 _}4-teta8lolyl)metyl/-3-ceⁱem-^-k^aabboxyllv^é kyseličy^, teplote táoí 92 °C (rozkl.).

Difenylmeernlester 9-liinc)oЗ-/2-(3-ietll-1 ,2,3,4-tetrazolll)istll/-3-ceSčm-4-klrblxylové kyseliny;

IR spektrum ⁽Kfír) cm’¹: V^{1 1 1 720}·

NMR spektrum (CDCl^) ppm:

1,75 (2H, Široký s, NH^}, 2,48 (3H, s, CH3), 3,20 (2H, s, C^-H),

4,70 (1H, d, J=5 Hz, C₆-H), 4,87 (1H, d, J=5 Hz, C?-H, 5,30,

5,72 (2H, ABq, J=1ď Hz,

6,92 (1H, s,

-CH< ), 7,30

Dife^lieSylester 7-iíi^čo-^--^/1 ,2,3 ,4-tetrazllyl)ietll/зЗceefem-4-karboxylové kyseliny: t

IR spektnm (KBr) cm“1:	Ý c=O 1 770, 1 725.
NMR spektrum (CDCij) ppm:	1,80· (2H, s, Kg), 2,15 (3H, s, CH-j), 3,30 (2H, s, C.g-H), 4,70 (1H, d, J=5 Hz, Cg-H), 4,85 (1H, d, J=5 Hz, 0γ-Η), 5,00, 5,38 (2H, ABq, J=l6 Hz), S ), 6,90 (1H, s, -CH < ), 7,30 J-CH2-

(10H, s, 2x

—Ve síísí 0,5 ml ečisolu a 5 ml k^ť^i^íld^čy se rozpětí 0,462 g difečylieeylest^ru 7-uninoo--/2-(5>-^m^tyl-^1 ,2,3,4-tetrazllyl)ieeyУl-3-cefei-4-karbolqllové kyseliny. Výsledný roztok se podrobí jedoohodinové reakci za teploty iíítnc>lti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddesstluje. Ke zbytku se přidá 10 ml vody a 10 ml etlllcet-tt. 28% vodným amoniakem (% hmi0nooStčí) se pH roztoku upraví ne 8, přičemž se roztok chladí ledem. Vodná vrstva se oddděí a pH se za chlazení ledem upraví 2N kyselinou chlorovodíkovou na 3,5. Vyloučené krystaly se ldeiltrttí, prodí nejdříve 5 ml vody, potom 5 ml acetonu a pak se '^аиЗИ. Získá se 0,26 g 9-aminčoЗз/²-(5-miSyУ--,2,3,4-tetrezolyl)ieeyl/-3-ceeei-4-klr^box^yyové ^kyselin^y o teplotě tečí 178°C (rozUJ. , ^IR spe^ktrum ^(K^rr⁾ cm¹: y) ^{5 5 1} 0 ¹ 6^ ¹⁵

NMR spektrum (CF3COOD, ppm): 2,70 (3H, s, CH-), 3,73 (2H, s, Ο,-H), 5,40 (2H, s, C-Ha

Ό?-Η), 5,80, 6,12 (2H, ABq, J=16 Hz), S ' Лсн₂-

Sterým způsobem se z 0,462 g eifeOlliityУssteru 7-iíL^<^-^^-/^1 -(5m.etvl-1 ,2,3,4-tetrazolyl)istll/-Зcsefer-4-k.e_irboxlllvé kyseliny získá 0,25 g 7-ií^o-3-/1 -(3-βieyУ-- ,2,3,4-t^f^^^]^ř^)^l^;^^lllis1^^llL/--^-^c(^J^i-4^-k^í^l^^b^lx^yllvé ^sey^ tepyote tání ¹⁹⁵ °^C ^ozI¹^. ^IR ^^trum: ^(K^ir⁾ cm¹: _c=:q ⁷⁹5, 615, 530.

NMR spektrum (CFjCOOD) ppm: 2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, široký s, Cg-H, 5,45 (2H, s, C_ó-H,

- C?-H, 5,57, 5,92 (2H, ABq J=16 Hz, S^ >^CH₂236471

Referenční příklad 5

V 19 ml trifluoroctové kyseliny se rozpustí 2,72 g 7-ACA a 7,1 g komplexu distylétsru s fluordSern boritý. K výslednému roztoku se přidá 0,75 g 1,2j4-triazrLu. Výsledná směs se nechá reigovat 7 hodin při teplotě místnootl. Po reakce se rozpouštědlo oddestiluje zi sníženého tlaku. K výslednému odparku se přidá 15 ml vody a pH roztoku se upraví na 3,5 přidáním 28% (% ^πο^ο^^) vodného amoniaku za chlazení ledem. Vyloučené krystaly se ods^í, proryjí 5 ml vody, pak 5 ml acetonu a pak se vysuuí. Získá se 2,5 g 7-sminοrЗз/1 .-(J12_>4-trierolyl)metyl/-C-isfem44-aobroзylové kyseliny, teplota tání 149 °C (rozkl.) ^IR spelktrum ^(KBr⁾ cm^-': V _Gs0 1 ⁷⁹⁰» 1 ⁶¹0 1 53°.

NMR spektrum (CFjCOOD) ppm; 4,0° (2H, široký s, C₂-H), 5,47 (4H, široký s, C^-H, C7-H,

S ), 8,10 (1H, s, N_y ), 9,80 (1H, s, N

Дсн₂- /“'H· У'¹⁵’ ·

N N

Referenční příklad 6

Jsssiižs se následující tat^z^y zpreccují stenem způsobem jeko v referenčním příkladu 1 nebo v referenčním příkladu 2, pak se získej produkty, které jsou uvedeny v tabulce 6. Z těchto produktů se pak s^I^i^x^íÍí^I^ícÍ í dessteeOfilicí stejným způsobem, jak js popsáno v referenčním příkladu 4, odst. 2 a 3 vyrobí estery a Iío^ís/Iovš kyseliny, které Jsou uvedeny v tabulce 7.

к.

fr-		t*	Ь	ь-
•Н	•н	•н	чЧ	•н
р	Р	Р	Р	Р
α ω	со т	СО О)	0 И	0 0
р о	Р о	Р о	Р о	Р о
о с	О £5	о с	о к!	о с
Н Р	гЧ Р	гЧ р	Н Р	гЧ Р
СХ m	О.П	0» оо	0.0	О. V)
ФЧ	ФЧ	ФЧ	4)4	ФЧ
р а	р а	р а	ρ а	р а
		m
		*“
X	X	ti со	δ	X
о	о	н	о	о
о	о	о	о	о
и <ь	и σ\	Ή	о о	и О'
m —	m —	Д	СП —
№		я		Рч
и	о	со	о	о
с-	г-	ь-	г-	г*

>

	26
η Ш
1	£ О	Í*
ř 4. X	§ f	1
ď У	и ш 1 1	г¥ Υ
ч	+ 8 <м	о

t* ο ΙΑ

ίΟ ΙΑ

о

ΙΛΙΛ счсп t—ΙΑ

	A	Х-Ч O
		os				*>
		I				h
					O
		S1			·»
					*“4	®
			tf\		(Π	n
		*	M>		Й	O
		z-s			(9	M
			t-		a	o
						a
		\0>3		CD
		Q	CO		0	►
		Z,	o		♦»	X
		Ю			φ	c
					θ	o
		·»	b-			♦>
		35			φ	o
		oj			и	u
		4^z	z***		-o	a
				1	H
		00		CM	O	Ό»
		<n		s	a	>
				и		O
		IA		J	>	H Ьч
		·»	Γ	Ά	>>	s·
	O		/		ϋ	φ
	m	M			o	*4
		t	0)		♦>
		CM		o
	V—	o	0		fa	0
•			03		a
r4	*
a	o	co	Sř		►	OJ
o			o		o
É4	«			H
		OJ	•H		X	O
					e	w>
					ω	*>
t-	o	IA	*			co
	04	t-	«
	t-		CM			Я9
··		CO	*-x		β	CD
•P		··	CM			IA
	··		o			co
		9
-P	H	3	4>		V-»	«-

Z

		я|
	IA	o
	OJ	CM 35	m
	t-	35	1	t*
		O	OJ	χ
			и -
		«Ч	P		35
		P	л Ф		OJ
	o		Ю -P
• H	ř	а	t< - ®	Ϊ	00
JH		m	31 t>	4£)V0
N	▼—		OJ Л4	O
O					IA
(4		O	·*	».
		CM	33	N	CD
	o	·>	— OJ	35
	II	·—	z. -^z		Ι-
O	o		rn	Ш	οί

P

P ο řt-

σ\ oj ί-

0)	Έ' o
				rH
35	IA	«Μ		X
OJ	OO			tí
^x		(v	o	a>
		*»x	σ\
OJ			z.
CM	·*	O	40	к
·«		co
	35		*	c^b

*» v0	1 *
^*4	o	CD	OJ <0
CM 4		iA	S -

t.t.: 79 až 83 (rozkl.) t.t.: 220 (rozkl.)

IR spektrum: 1 770, 1 720. IR: 1 800, 1 610, 1 530.

NMR: 1,85 (2H_S s, -NH,), 3,12 (2H, singlet, NMR: 3,70 (2H, Široký s, C₂-H), 5,40 (2H,

co

Pokračování tabulky 7

* *-* ♦* m Ф

tfx

II

Z“> \l « o

I

0} «

*—* (XI σχ чО

Polkračováto tabulky 7

\o

mm

X*
m	*3 «	·»	m
	N	N	Ol
	* X	X	•t
co	X		t-
m	w- m	Ό

o m t* αχ ř- ·

(0
m		Г
CM	o	(
		ω
cn	in
	*	<0

N	•	ко
О	о		«к	и
h	см	А	эд	ЭД
	г-	эд
		см		1Г\
и	·—
>			ш	II
	А	о	со
ΙΛ	о		А
	г-	А	Μ-
	ь»	СП		А
		♦	η	эд
•		··	эд	А
*»	··		1	и

7,30 (ЮН, s, 2 х fenylová skupina)

P

P

o

S

P

J

	m	* o
		P й
	a	Φ t4
		p xn
	IA	fc
•	ia	0 -
O	·>	> W
m		34 cm
ia
	·«	ft
♦—		M ia
	тем o

Я	«	«
o	CM	1
fc		XO
		o
xn	ia
	CM	·»
		N
M	m	»
CM		IA
o	O II
σχ	a

	a CM	ttí τΓ
	CM	CM -
	r-	O M
o	*	·—

	*-* 1 m	-á	II'	1/
<4		Ml	*	M			у
34		Q	+9		IA	►>
N		CM o>				Μ
O		M	p		II	*	О
fc		O		o		P	I
4_>		1	CO	f*	►)	Φ
			!>		P
Q	. ·	к	5	«e	0*	fc	Ρ
O	o	p			P	co	0
	CM				0)	>	rH
m	r-	*	M		rH		Й
OO		M	CM	M	£		ti
		m		1	5	CQ	•Η
*3				CM Ό		m
0	a»		lA	Q
	o	O
CM	b-	CM	CM	M	M	«	Μ
(0	b-	*		P		CM	*-
				0
··			z-ч	rH
•		..	<\J	ш	o	o	о
P			3	ti	σχ	'Μ-	σχ
	pí	s	a	•H
P	H		1	ω	e	ΙΑ	мэ

(10H, s, 2 x fenylová skupina)

Pokračování tabulky 7

CM

M (M к

IA

		см СО
к		СП со
<n		1Г\ ΙΛ
	*
о	Λ	—
OJ	« 1	z*x ЭД
OJ	см
	о	ř-
А		и

Pokračování tabulky 7

s <P

Ф H

Ή

Pokračování tabulky 7

co

Referenční příklad 7

Jestliže se následující triazoly zpracují stejným způsobem, jako je uvedeno v referenčním příkladu 4» odstavec 1 nebo v referenčním příkladu 5, vyrobí se sloučeniny, které jsou uvedeny v Tabulce 8· Kerboxylové kyseliny se ešterifikují stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4, odstavec 2· Vyrobí se sloučeniny, které jsou uvedeny v Tabulce 9 (jako výchozí materiál bylo použito 2,72 g 7-AGA).

Tabulka 8

Výchozí triazol (β)

Sloučenina

R² (g)

COOH

Teplota tání (°C)

IR spektrum (KBr, cm’

V¹ C»Oj:

(⁺ CF,COOD,ppm); NMR spektrum .. ^J ( CF^COODh· +D₂0, ppm):

3-metyl-1,2,4-triazol (0,91)	N~N A CH3	2,39 195 (rozkl.)	1 790, 1 610, 1 530	++2,60 (3H, einglet, -CH3), 3,93 (2H, einglet, Cg-H), 5,30 (2H, einglet, C^-H a C?-H), 5,10, 5,75 (2H, AB kvartet, J =* 16 Hz, Sx ), 9,45 (1H, e, A^CHg- N
3-chlor-		191 191	1	790,	*3,75 (2H, einglet, Cg-H),
-1»2,4-	N--N	1	610,	5,40 (2H, einglet, C6-H
-triazol	-^4,	1,25 (rozkl.)	1	530	a C7-H), 5,47 a 5,80 (2H,
(1,14)				AB kvartet, J - 16 Hz,
				S> ), 8,50 (1H, AciU- * N
					singlet, y_H) N

3-acetemido-1,2,4-triazol (2,5)

CH3OCHN

2,6

150 až 155 1 795, (rozkl.) 1 680,

610,

540 *2,43 (3H, einglet, -CH₃), 3,19 (2H, einglet, Cg-H), 5,35 (2H, einglet, CgeH e

C₇-H), 5,30 až 5,96 (2H, multiplet,

9,45 (IH, einglet, N

Ун)

N

Pokračování tabulky 8 ⁽^ΟΓ^ΟΟΙι D ppm^m:

(⁺*CF₃GOOD+ +DgO» ppm):

Výchozí Teplota triezol ₂ tání (g) ^{B (g)} (°C)

IR spee^~ NMR spektrum trůn (KBr» cm·¹ ^C=0):

3-etoxis -karbon-1,2,4triazol (1,55)

N—N ‘SA

COOCH₂CH,

2,3

795,

720, ¹⁷⁶ 1 610, _{1 530} **1,50 (3H, triplet, -CH₂CH₃),

3,72 (22, Široký 81Оя11П,

Cg-H), 4,65 (22, kvaatet, -01¾¾). 5,35 (2H, sin^let ,

Cg-H a ¢7-2), 5,95 (22, Široký single^ S> ), *^CHH ^CH2

8»65 (12» singlat» J>—H)

N

3-иaenl-Uo-1 ,2,4-triazd (1,3)

N—N

SCH3

3,4

147	1	770,	*2,75 (32,	si-oglet	, sSCH.j
(rozkl.)	1	605,	4,00 (22,	single!,	C2-2),
	1	530	5,40 (22,	single!,	C6-H a
			O?-,), 5,2	3 a 5,85	(2H,
			AB Ovaatet	J = 16	Rz,
			S Ί Z^C22-	), 9,55	(12, e,
			K
			)-«>
			K

4,5-dmenoχl-karbonll-1,2,3st^rj^azol (1,94)

A

N—=N

I ' I

CH3OOC COOCH3

2,0

161 (rozkl^ *3»55 (2^R» ^Široký single!»

795, C₂-2), 4,10 <(.H, в, 2 x

725, sCH₂), 5,35 ((H, sio^let, .

610, S-^i ), 5,90 (22,. s,

530 Ζ^Ό^C₆sH.a C?sH)

4skyaoos s5-fenils -1,2,3striezol (1,9)

*3,75 (22, sioglet, C₂-2), 5,35 (22, single!, Og-H a O~2), 5,85 (22, Široký singlet, S ''Sj ),

7,40 až 7,70 (32, m, meta a para feoylové proton),

7,80 až 8,10 (22, a, orto feoylové protony)

204 2 220, (rozkOl) ⁽ ^CN⁾

790,

610,

530 •Η²

Teplota tání (°C)

IR spektrim (KB·, c·“¹, ^^C«o^)s

NMR spektrum (CJXCj ppm):

,N=4 61 až 65 1 775, (rozkl.) 1 720

2,00 (2H, singlet, -NH,,), 3,43 (2H, ainglet, Cg-H), 4,70 (1H, dublet, J - 5 Hz, C₆-H), 4,88 (1M, dublet,

J > 5 Hz, C_?-H), 5,00 (2H, singlet,

S \ ), 6,95 (1H, alnglat, -ClO, í^^cn₂7,30 (10H, singlet, pina), 7,85 (1H, s, x fenylová skuN ), 8,07

(1H, ein—et, N )

N

až 82 (rozkli)

770,

720

1,82 (2M, Široký ainglet, -Nlg), 3,10 (2H, singlet, C2-H), 4,55 (1H,

J = 5 Hz, C6-M, 4,72 (1K, dublet,

J « 5 Hz, C₇-K), 4,70 a 5,33 (2H, AB kvartet,

J » 16 Hz, S-η ),

AcHg6,93 (1H, široký single^ -CH< ), 7,30 (10H, ai^let, 2 x fenylová skupina) e 7,70 (1H, si^let, N )

N

770,

720

2,33 (2H, široký singlet, -Mg-, 2,78 a 3,21 (2H, AB kvartet, J » 18 Hz, C₂-M), 4,71 (1H, dublet, J - 5 Hz, Cď-H), 4,90 (1M, dublet, J 5 Hz, C?-H), 5,32 a 5,92 (2H, AB kvartet, J · 16 Hz, S-η ), 6,86 (2M,

ACHgsinglet, -CM < x 2), 7,20 ' (20H, singlat, x fenylová skupina, 8,11 1K, sídlet, )-η>

N

Pokračování tabulky 9

R2	Teplota tání (°C)	IR spektrum (KBr, cm-’, λχ)>!	MNR spektrum (CDCl^, ppm):
N— N	90 (rozkl.)	1 770, 1 72°	2,32 (3H, singlet, -CHj), 3,42 (2H, singlet, C2-H), 4,70 (1H, dublet, J = 5 Hz, C6~H), 4,85 (1H, dublet, J » 5 Hz, C7-H), 4,90 (2H singlet, S\ ), 6,90 (1H, singlet, T^CH-), Z^CHg-
			7,30 (10H, singlet, 2 x fenylo-vá skupině) 7,85 (1H, singlet, N ) У* N
Ντς-Ν 167 až 168 COOCH2CH3	1 770, 1 720	1,35 (3H, triplet, -CHgCgj), 2,97 a 3,30 (2H, AB kvartet, J = 18 Hz, Cg-K), 4,30 (2H, kvartet, -CH2CH^), 4,60 (1H, dublet, J = 5 Hz, Cč-H), 4,80 (1H, dublet, J 5 Hz, C?-H), 5,30 a 5,80 (AB kvartet, J » 16 Hz, S К , 2H), 6,93 OH,
			singlet, ^=-CH-)t 7,30 (10Hf singlet, 2 x fenylová skupina) , 7,88 (1H, singlet N )
N“N sch3	80 až 84 (rozkl.)	1 770, 1 720	1,90 (2H, Široký singlet, -NH?), 2,50 (3H, singlet, -SCH3), 3,40 (2H, singlet, Cj-H), 4,65 (1H, dublet, J - 5 Hz, Cg-H), 4,80

(1H, dublet,J « 5 Hz, С_?-Н), 4,85 (2K, singlet, Sk ), 6,95 (1H, s,

X^ch₂7,27 (ЮИ, singlet, 2 x fenylováakupina), 7,90 (1H, singlet N )

N

Poznámka: *Teto sloučenina byla získána z výchozího 4-karboxy-1,2,3-triazolu zpracováním atejným způsoben, jako je shora popsáno v příkladu 1, odat. 1 e odst. 2·

Referenční příklad 8

Provede ae stejná reakce jako v referenčním příkladu 4 za podmínek, které jaou uvedeny v tabulce 10« Vyrobí ae produkty, které jaou uvedeny v tabulce 10·

Tabulka 10

Výchozí sloučenina	Reakční podmínky	Surový produkt <g)	Eaterifikace surového produktu *5
7-ACA (g)	5-metyl-tetrezo: (g)	Kyselina L nebo komplex kyseliny (g)	Reakční rozpouštědlo (ml)	Reak· tepl. (°C)	Reak· doba (h.)	ester a *1 (g)
ester b *2 (g)
2,72	1,0	BFj.EtgO (7,1)	sulfolan (13)	50	4	1,9 *3	o|o
2,72	1,0	BF3.Bt2O (14,2)	etylacetát (27)	tepl· míst·	20	2,1 *3	0,95 0,15
2,72	1,0	BFj.KtgO (14,2)	niťrometan (27)	tepl.	20	1,5 +3	0,63 0,1
2,72	0,92	BFyEtjO (7,υ	kyselina tri-fluoroctová (19)	tepl·	7	1,5 *3	0,71 0,05
2,72	1.0	konc.kyselina] sírová (2,5)	kyselina octová (27)	60	4	0,4 *3	0,1 0,03
2,72	1,26	BF3 3,39	etyl-chloracetát 15	• tepl. míst.	16	1,44 *4	-
2,72	2,52	aF3 6,78	etyí-chlorecetát 30	- tepl· míst.	16	1,28 *4	-

Poznámka: ti a: 7-emino-3-[2-(5-aetyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metylJ-3-cefem-4-karboxylová kyaeline *2 b: 7-amino-3-(j-(5-metyl-1|2,3,4-tetrazolyl)-metyÍ]~3-cefem-4-karboxylová kyaeline *3 Surový produkt byl sméaí e в b.

*4 Surový produkt byl složen pouze z látky *5 Surový produkt získaný reakcí tyl zpracován stejným způsobem jako v příkladu odst. 2. Vyrobil se tak benzhydrylester sloučenin a a h.

Referenční příklad 9

Stejná reakce jako v referenčním příkladu 5 se provádí ze podmínek, které jsou uvedeny v tabulce 11. Vyrobí se produkty, které jsou rovněž uvedeny v tabulce 11.

Tabulka 11

Výchozí sloučenina	Reakční podmínky	Produkt
7-ACA 1,2,4-	Kyselina	Reakční	Reek.	Reek.	Název	Výtěžek
, „4 tri. 02-1 (g) (g)	nebo komplex kyseliny (g)	rozpouštědlo (mi)	tepl. (°C)	doba (h)	(sloučenině)	(g)

T.t. (°C)

2,72	0,75	BF-j.EtgO	CH-jCN
		7,1	20

tepl. míst.

7-emino-3-[j —(1 ,2.4-triezolylírneeylj“ -3-cefem-42,02 149 (rozkki) karboxylová kyselina

2,72	0,75	BF3.Et2O	CHClgCOOH 8	tepl. míst.
2,72	0,75	koncentr. kyselina sírová 5	CHClgCOOH 8	tepl. míst.

7 7-amino->3'-iJ - —(1 ,2.4-triazolll)merylJ-3-cefem-4karboxylová kyselina	2.,0	149 (roekki)
7 7^^1^--3-1 - -(1,2.4-triBzolyl)merylJ-3-cefem-4karboxylová kyselina	0,34	149 (rozkki)

2,72	0,75	CHjSOjH 9,6	CF^COOH 19	tepl. míst.
2,72	0,75	FSO3H 8	CHjCOOH 25	tepl. míst.
2,72	0,75	CFjSOjH 12	CHjCOOH 25	tepl. míst.
*2,88	0,76	BF3.Et2O 7,1	CFjCOOH 23	tepl. míst.

7	7-8minco-3ri -1 ,2»4>tría— zolyDmeeylJ-3-cefem-4-kerboxylová kyselina	1,31	149	(r-zkl.
24	7-emino-3-r 1 - (1 ,2.4- triazolyl)merylJ-3-cefem-4karboxylová kyselina	1,12	149	(r-zkkl)
24	7-^^-33-1- -(1,2.4-triazo-yl)eorylJ-3-csfem—4— karboxylová kyselina	1,05	149	(rozkkl)
7	7—amlnt-—-Γ1~ -(1,2.4-triazo-yl1merylJ-3-cefem-4karboxylová kyselina	1,77	149	(r-zkl.

Poznámka: * Jako výchozí msatriál tyl použit Uoxid 7-amlno-3-aceto:jqya^eyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

Referenční příklad 10

Jestliže se opakuje stejná reakce a stejné zpracování jako v příkladu 2 s tím, že se 7-ACA nahradí výchozími sloučeninami uvedenými v tabulce 12, získej se produkty, které jsou uvedeny rovněž v tabulce 12.

Tabulka 12

Výchozí sloučenina

Produkt

t.t.

(°C)

p-nitrobenzylester 7-amino~3-acetoxyaeeyl-3-cefem“4-karboxylové kyseliny p-nitrobenzylester-7-amino-3-/1-(1,2,4-tri^a zoly1)»etyll~ 114 ež

-3-cefem-4-karboxylové kyseliny 116 (rozkU

770,

708 etyleater 7-amino-3-acetoXymtyl-3-cefem-4-karbo:xylové kyseliny etyleeter 7-ав1по-Зз/1-(1,2,4-triazolyl )mtУll/зЗ-tee<m-4karboxylové kyseliny až 72 1 770, (rozkol 1 720 diftоllmetylt8ttr 7-amino-3-acttoχymetyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny

7-^1^-3-311 ((^^-triazoliy )metyl/-3-tetem---kaгbзxylзvá kyselina

790

610,

530 < Referenční příklad 11

1. Ve 20 ml N^-dimetyHonamidu se suspenduje 2,96 g 7—aminоotз/2-(5tn·tyl-1_>2,3,-t>tetiazolyl)metyl/*-C-cefe1t-tli8b0oxllзvé kyseliny. Suspenze se přidáním 1,1 g Уri·lyiamiιш za chlazení ledem převede na roztok. Pak ae k roztoku přidá 2,7 g pivtloylзχlmβtyljodidu. ^Výsle^dná směs se ^nechá jednu toidinu při ⁰ až 5 °^C· ^po utončení reakce ae rea^ní směs vlije do směsi 250 ml vody a 200 ml ttllicttáУu· Přidáním tydrogeenuiičitenu sodného ae pH rozyoku upraví na 7,0. Nerozpustný maateiál se odByna^· Organická vrstva se oddělí a vysuSí bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku odde^Huje. Odparek se pro^je ditУlléteeш, rozpustí ve 30 ml ttylicttáУu a k tomuto roztoku se přidá g suchého chlorovodíku ve 30 ml ditУlléУtru za chlazen leden a za mídhád. Vyloučené krystaly se důkladně prumyií dittyléertom a pak se rtkrrΓlteiují z chloroformu. Vyrobí se 2,72 g (výtěžek 60,9 %l tydrochloridu pivalзylзxlmeeylt8Уtru 7timinозЗ-//-t5-tоetylL-1,2,3,-tУeУa8zolyl)meУyl/-^c-ctfmt-tl^aab³OJ^{* l}lзvé ^1^11^, ^erý má taplotu ^tání 149 ež ¹⁵¹ °^C (tozzIl).

IR ^aP^tlt^з^u^m (KBr) с·’. Vc«O 1 773, 1 741 8 1 730.

NMR spektrum (DMSO-d₆l ppm: 1,18 (9H, s, -KCH·,^), 2,44 (3H, a, -^), 3,60 (2M, s, Cg-S), * 5,23 (2H, s, C₆-M, (Cy-H), 5,62 (2N, e, ), 5,78,

A^cM^5,92 (2H, m, -COOCCMOo-.

Jestliže se různé výchozí sloučeniny zpracují . stejným' způsobem, získej se n^j^coíí^aaiíclí sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 13 a tabulce 14.

Zpracováním 7-emino-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/«3-cefem-4-ksrboxylové kyseliny nebo 7-amino-3-/3-chlor-1,2,4-triazolyl)metyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny výše uvedeným způsobem s tím, že se N,N-diaetylform»mid a trietylamin nahradí acetonem a 1,8-diaza-bicyklo(5.4.0)undecenem-7 (DBU), se získají sloučeniny uvedené v tabulkách 13 e 14 ve výtěžku 65 až 90 %.

Tabulka 13

Sloučenina, R¹

Teplota tání (°C)

-CH0C0CH_oCH,

I и 2 3

I o

CH₃

IR spektrum (КВг, си’,

9c=ó^):

NMR spektrum

DMSO-d

CDC1₃ CDjOD +

+++ ppa):

Poznámka (zpracování)

775,

758

1,28 (3H, triplet, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 1,58 (3H, dublet, J = b Hz, ^CHCH₃), 2,02 (2H, široký singlet, -NHg), 2,51 (3H, singlet, -CH₃), 3,33 (2H,

Široký singlet, C₂-H), 4,20 (2H, kvartet, J =7 Hz, ~CH₂CH₃), 4,90 (2H, široký singlet, C₆~H a C_?-H), 5,62 (2H, široký singlet, S Х^сн₂6,69 až 7,06 (1H, multiplet, ^снсн₃) ++ chromatografie na koloně Wako silikagelu, eluce směsí benzenu s etylacetátem v poměru 3:1 až 101 1 788,

740

1,80 (2H, singlet, NH₂>, 2,42 (1,5H, singlet, -CH₃), 2,49 (1 4 H, singlet, -CH₃), 3,27 (1H, singlet, C₂-H), 3,30 (1H, singlet, C₂-H), 4,62 až 4,95 (2H, multiplet, C^-H а С?-Н), 5,30 a 5,65 (2H, AB kvartet, J И7 Hz, Sx. ), 7,37

Ach₂(0,5H, singlet, ^CH), 7,42 (0,5H, singlet, ^CH), 7,54 až 7,87 (4H, multiplet, čtyři fenylové ргоЛоцу) ♦+ chromatografie na koloně silikagelu Wako C-200, eluce směsí benzen-etylacetát 3:1

DMSO-dg *

CDC1, ⁺⁺ pp«)i __ _ 4-4.4.

Poznámka (zpracování)

Pokračování tabulky 13

Sloučenina

Teplota tání (°C)

IR spektrum (KBr, c·’,

NMR spektrum

С»о^)!

-СЮ_?С(СН₃)₃ 135 ež , _e00|

I ⁰ (rozkl.) 1 735 cm₃

1,14 (9И, singlet, -C(CH₃)₃),

I,47 (3H, dublet, J » 6 Hs, >-CH-CH₃), 2,44 (3H, singlet,

N ), 3,49 (2H, Široký )r-CH₃

N

Oxalát vznikl přidáním kyseliny Siavelové к etylecetátovému roztoku

++++
-CH2OCH2CH3	125 až 130 (rozkl·)	1 790, 1 780

CH-OCCK, a B 3	107 až 110	1 785, 1 735
O	(rozkl·)

singlet, C₂-M), 4,86 (1H, dublet, J = 6 Hz, C^-H), 5,06 (1H, dublet, J » 6 Hz, C_?-H), 5,50 (2H, Široký singlet,

S X ), 6,60 (1H, kvartet, ^CH₂J » 6 Hz, >-CH-CH₃), 7,03 (3H,

Široký singlet, (♦)

M₃N-)

1,18 (3H, triplet, J 7 Hz,

-CH₂CH₃), 2,47 (3H, singlet, -CH₃), 3,27 (2H, Široký Binglet, C₂-H), 3_t55 (2H, kvartet, J « 7 Hz,-CK>CH₃), 5,08 až 5,68 (6И, multiplet, C₆-H, Ογ-Η,

Oxslát vznikl přidáním kys· Siavelové к etylecetátovému roztoku·

-соосн₂о2,08 (3H, singlet, -OCOCH₃),

2,45 (3H, singlet, N ),

3,50 (2H, Široký singlet, C₂-H), 4,96 (1H, dublet, J * 6 Hz, C₆-H), ¢,11 (1H, dublet, J · 6 Hz, C₇«H),

5,58 (2H, Široký singlet,

S \ ), 5,82 (2H, ^CH₂Oxalát vznikl přidáním kya, Siavelové к etylacetátovénu roztoku· singlet, -СООСНО-), 7,66 (3M, Široký singlet, (t) k₃n-)

Pokračování tabulky 13

Sloučenina	Teplota	IR 8pektrum	NMR s^ktaurn . Drcso~dg 'CDCIc HD30D	+	Poznámka
R1	tání (°C)	(KBr, ce“’ , ^C=O):	ppm):	(zpracování)

++++	117 ež	1 780.
	120	1 750*
-CH,OC(CH,)~CH, 2 II' 233 0	(rozkl.)

0,87 (3H, triplet, J « 7 Hz, -(CH₂)₃CH₃), 1,00 až 1,90 (4H, muuliplet, -CH₂CH₂0I₂CH₃), 2,30 až 2,54 (2H, multtplet, -НН₂НН₂НН₂ННз), 2,47 (3H, singlet, N ), >-^CH3

N

Oxaaát vznikne .· přidáváním kyseliny šťavelové v etylecetátovéffi roztoku.

3,52 (2H, Široký singlet, Hg-H),

4,96 (1H, dublet, J = 6 Hz, C₆-H), 5,14 (1H, dublet,

J = 6 Hz, H7-H) široký single!, , 5,42 (2H, SA ),

ACH₂5,74 (2H, ⁷ ₍+^{6 (3H}, ^Η3^{Ν )} singlet, -0CH₂0-), široký singlet, ~CHOCO(CH₂)₃CH₃ I ° ^CH3

780,

758

0,92 (3H, triplet, J - 6 Hx, -H^^), 1,12 až 1,70 (4H, BuUtplet, -CH₂CH₂CCHCHh),

1,60 (3H, dublet, J - 6 Hz,

CCCHCH3), 1,89 (2H, singlet, -NH₂), 2,52 (3H, singlet, N ), 3,32 (2H, široký

Chrornaaogrrfie n. '· koloně

WAKO H-200 silikagelu, eluce sm^í^:í benzenu s etylacetátem v poměru 5:1.

singlet, C₂-H), 4,14 (2H, triplet, J = 6 Hz, -CH₂HH₂HH₂HH₃), 4,78 (1H, dublet, J = . 5 Hz, C₆-H), 4,91 (1H, dublet, J = 5 Hz, H7-H), 5,44 až 5,77 (2H, AB kvartet, J = 1 5 Hz,

S ), 6,96 (1H, ^^ch₂kvaatet, J = 6 Hz, > HH-HHj') ++

Polnračoviáií tabulky 13

Sloučenina

R

Teplota tání

IR spektrum (^OC) (ΚΒ_γ cm“¹ ,

VcsO^5:

DMO-dg

NMR spektxum^pQ.

CDjOD +

++ ppm):

++♦

Poznámka ⁽zpracování)

++++ -CH2O(CH2)3CH3	118 až 120 (rozzi.)	1 800, 1 7’00

0,87 (3«, triplet, J - 7 Ht,

-CH₂CH₂CH₂CH^), 1,10 až 1,75 (4H,

2,48

3,52

СНОСССССС))-. í

CH₃

1,770,

750

Poznámka:

++++

Ocalát

-j^ch^c^HI ) , multtplet, -СН₂СН₂Сй₂СНз), (3H, si^let, N ), ch₃

N (2H, Široký singlet,

С2-Ю, 3,64 (2H, triplet, j = 7 Hi, -сн₂сн₂сн₂сНз) 5,00 (1H, dublet, J = 5 Hz,

C₆-H), 5,17 (1H, dubbet, J = 5 Ht, С7-Ю, 5,44 (2M, singlet, -0С1)0о), 5,64 (2H, singlet, S \ ),

A^cn2“

7,83 (3H, (+) -NH₃)

Široký singlet,

1,55 (9H, singlet, -CCC^^),

1,66 (3H, dubbet, J = 6 Hx, ^CH-CH-j), 2,20 (2M, singlet, NH₂), 2,60 (3M, singlet, ), 3,44 (2H, singlet си₃

(Š.irokýA С₂-И), 4,98 (1H, dutb.·*, 5Ifc, C₆-H),

5,1» - (1H, široký dubbet, C7-H),

5,80 (2H, Široký singlet,

S'] ), 7,10 (1H, kvartet, ^OHgj » 6 Ha, t^ch-c^.) ++

Přidáním kyseliny Stavelové v etylacetátovém roztoku vznikl oxslát.

2—6471

Pokrečování trbilky 1 —

Slolδenink

R'

Teplot-r tání (°C)

IR (KBr)

Sl/iδ-nink

Vc=o

R'

Teplotr tání (°C)

++++

CHOCC(CCH), II 3 3 0	1—6 rž 1—i (rozkl.1	1 i10, 1 780, 1 740
CH2

7i0,

752 ^CH3

790 ί

720

-CHOCO I ¹¹

I 0 ^CH—

782,

770

-CHOC—(O / I II / ^{0 CH—} l 77a,

7—5

Tabulka 14

COOR¹

Sloučenina

Teplota tání (°O

IR sрекtrus (КВг, cm¹,

9c=o^}»

NMR spektrum (^DMS0“ůg , ppm): CDClj **

Poznámka (zpracování) *3

-CH„OCC(CH,), II 3 3	152 až 155	1 803, 1 750
II 0	(rozkl.)

»13 (2H, (1H, 5,10 (9H, singlet, -C(CH₃)₃), 3,39 Široký singlet, C^-H), 4,90 dublet, J a 5 Hz, Cg-H), (2H,

Široký singlet,

Oxalát vznikne přidáním kyseliny Stevelově к etylecetátovému roztoku«

-CH0CH0CH_oCH, 146 až i II ²³ ua

I ⁰

CH₃

778,

720

5,72 (1H,

6,28 (3H, dublet, J » 5 Hz, C?-H), Široký singlet, (+)),

H^K7,89 (1H, singlet,

N

N +1

1,27 (3H, triplet, J « 7 Hz, -CH₂CH₃), 1,57 (3M, dublet, J = 6 Hz, ^>CHCH₃), 3,22 (2H, Široký singlet, C₂-M), 4,17 (2H, kvartet, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 4,70 (1H, dublet, J « 5 Hz, Οθ-Η), 4,86 (1H, dublet, 5 Hz, C_?-H), 4,91 a 5,51 (2H, AB kvartet, J = 15 Hz, S> ), 6,85 (1H, kvartet, И^сн₂J >6 Hz, Z^CM-CM₃) 7,73 (1H, singlet, N )

Chromatografie ne koloně WAKO C-200 silikagelu, eluce směsí benzenu s etylecetátem v poměru 3:1.

+2

Pokračování tabulky 14

Sloučenina

Teplota IR spektrum NMR spektrum (^^0-d^ *1 ppm):

(KBr, cm’’, ^CDC13 ⁺²« (°c) у_с=0),

Poznámka (zpracování) +

CH0C0CHoCH. 1 II 2 3 1 0	67 ež 70	1 780, 1 760
CH3

+5

1,32 (3H, triplet, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 1,59 (3H, dublet, J = 6 Hz, ^=CH-CH₃), 1,86 (2H, einglet, -NHg), 3,20 (2H, einglet, C₂~H), 4,20 (2H, kvartet, J = 7 Hz, -CHgCH^), 4,87 (1H, dublet, J = 5 Hz, C_?-H), 4,72 (1H, dublet, J = 5 Hz, C₆-H), 4,99 a 5,52 (2H, AB kvartet, J = 15 Hz,

S ~~~] ), 6,95 (1H, kvartet, ^CH₂J = 6 Hz,^CH-CH₃), 7,75 (1H, singlet, N )

H

N +2

Ohromatografie na koloně

Weko 0-200 silikagelu. eluce směsi benzenu s etylacetátem v poměru 3:1 · *3

-CH₉0(CH₀),CH, 128 až ² 2 3 3 ₁₃₅

773,

720

0,90 (3H, triplet, J = 7 Hz, -CH₂)₃CH₃), 1,15 až 1,71 (4H, multiplet, -CJ^CHgC^CRj) 3,30 až 3,65 (4H, multiplet, C₂-H) a CH₂CH₂CH₂CH₃) 4,95 až 5,40 (6H, multiplet, -OCH,O-, С_л-Н, C.-HaS^ ), 8*01 (1H,

Z^eHg(einglet, N ), 8,84 (3H, singlet, široký), -NH^)

Oxslát vznikne přidáním kyseliny Stevelové к etylecetátovárnu roztoku.

+3

-CHOCCCCH.). 132 ež 1 782,

II ^{J J} 136 1 740

I o

CH₃

1,17 (9H, s, -CÍCHpp 150 (3H, d, J = 6 Hz, -CH-), 3,49 (2H, ^c§3

Široký e, C₂-H), 4,97 ež 5,19 (4H, a, C₆-H), C₇-M, S-η ),

Ach₂6,70 až 7,08 (1H, и, -CH-), 8,04 сн₃ (1H, s, N )

К roztoku etyacetátu tyla přidána kyselina ělavelová pro vytvoření oxalátu

Poznámka: + optický isomer +3 oxalát >4 horní eložke +3 dolní složka

Příklad 1

1. Ve 40 ml bezvodého metylenchloridu se rozpustí 2,72 g 2-(2-ter.amyloxyk8rboxamidotiazol-4-yl)octové kyseliny· К roztoku se přidá 1,06 g N-metylmorfolinu. Pak se reakční smis ochladí na -35 °C, ke směsi se přidá 1,12 g etylchlorkerbonátu· Ponechá se 1,5 hodiny při -35 ež -25 °C. К reakční směsi se přidají 4,62 g difenylmetyleeteru 7-emino-3-/2-(5-metyl-1„2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-3-cefem-4-kerboxylové kyseliny. Reakční směs se zpracovává 1 hodinu při »30 až -20 °C, potom dalěí hodinu při -10 až *10 °C. Po ukončení reakce se rozpouštědlo za* sníženého tlaku oddestiluje. Takto získaný odparek se rozpustí ve směsi 40 ml etylácetátu e 30 ml vody. Organická vrstva se oddělí, smíchá se 30 nl vody a pH roztoku se upraví na 1,5 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem.

Organická vrstva se oddělí, smíchá se 30 ml vody s pH se upraví na 7,0 přidáním hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem. Organická vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým e rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. К odparku se přidá dietyléter. Vyloučené krystaly se odfiltrují, důkladně promyjí dietyláteře» a pak vysuší. Získá se 6,52 g (výtěžek 91,1 %) difenylmetyleeteru 7-/2-(2-terc.amyloxykarboxamidotiazol-4-yl)-acetamido/-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, která má teplotu tání 103 až 105 °C (rozkl.).

IR spektrum (KBr) cm¹; V_c„₀ 1 780, 1 720, 1 675.

NMR spektrum (CDCl-j) ppm: 0,90 (3H, t, J 7 Hz, CKjCHg-C-), 1,48 (6H, s, CHj ), 1,92

(2H, Q, J=7 Hz, CH₃CH₂-C-), 2,44 (3H, s, N

N (2Я, Široký s, C₂-H), 3,62 (2H, β, N —w-CH₂ ), 3,08

4,85 (IH, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5,50 5,90 (3H, m, S

C₇-H), 6,53 (1H, s, I^-д-), ^{6,88 OH}’ *’ ⁷·²⁵

S H (10H ♦9

Ve 30 ml bezvodého benzenu se suspenduje 2,72 g 2-/eerc.8Byloxykerbooaaidot0tzo lo^-yl)-octové kyseliny· K suspenzi se za chlazení ledem přidá 2,54 g oxazooylrlhloridu. Potom se reakční směs zpracovává jednu hodinu ze stejné teploty· Po ukončení reakce se rozpouštědlo odddstiluje za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí v 5 ml bezvodého mmtylénchloridu. Vzniklý roztok se přikape k roztoku 4,62 g fifanylmetylattaos 7-aminoo-~/2~ -(5-mety1-1,2,3,4-tatrazoly))daty//-3-aefeв--laor0oxylové kyseliny a 1,21 g ve 40 ml ^bezvo^dého metylenchlortou při teploté -50 až -45 °C. ^po přikapáid se výtla^do^ý roztok zpracováv^á 3⁰ minut při -4⁰ °C, ³⁰ minut při -²⁰ a^ž -10 °C β nakonec ^třj^ce^t minut při 0 °C. Po ukončení reakce se rozpouštědlo o^de^^je za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve 40 ml atylaratáts a 30 ml vody, načež se organická vrstva oddělí. K této vrstvě se opět přidá 30 ml vody a pH výsledné smlě! se upraví ne 1,5 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem.

Organická vrstva se pak odddlí, přidá se k ní 30 ml vody, pH výsledné směsi se upraví na 7,0 hydroge^l^^ianem sodným za chlazení ledem. Organická vrstvě se oddšlí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddaatilsja· Ke zbytku se přidá diety láteř. Vyloučené krystaly se oofiltrují, promjí důkladně diety1éterem a vysuší. Získá se 6,69 g (výtěžek 93,5 %) fifaoyldetylattars 7-/2-)2^βΓ0.α^1O2QrУaaboxomedotfozol-0-yl)θceramaddf-0-/--(55mdtet-) ,2,3,4-tatrazolyl)datyl/-3-rafad-4-karboxylové tyse^ny s te^otou tá°í ^,03 až ¹⁰⁵ °C ^ozkl^

Fyzikální vlastnost této sloučeniny byly identické s fyzikálními vlastnostmi shora vyrobené sloučeniny. .

2, Ve směsi 32 ml kyseliny trifSooooc0ová a 10 ml an^olu se rozp^u^s^tí 6,52 g dlieny!ddayla8tars 7-/2-22-teгemy)0o:kykerboxαmidf0iazo0-4-yl)acatαdifo/-3“/2-(5-datyl~1,2,3,4, -ta‘taazoly))maty//-r-iafmn4-leθr0oJylové kyseliny, která byla vyrobena shora popsaným způsobem v odstavci 1. Roztok se zpracovává 2 hodiny za teploty místnost. Po ukončeném zpracování se rozpouštědlo ze sníženého tlaku odffatiluja. K odparku se přidá Výsledné krystaly se oddiit^jí, pro^yj důkladně fiаtyléа·а<m e vysuší· Získá se 4,61 g (výtěžek 92,1 %) sooi kyseliny triíuooooctové se 7-/2-22aaβnl0taβяol-4·y)))raea8difo/-3/2-(5-detyl-1,2,3,--aetreoolyd)aety-/~3aiadel4’4-квr0o:y)0ovos kyselinou, která má teplotu tání 184 až 187 °C (rozkl.) ^IR spektrum ^(KRr cm“': . 1 1 765, 1 655, 1 630 .

Vc=o

MíR spektrum (HMSO^) ppm; 2,43 (3H, . s, H-zzr-CH3), 3,45 (4H, ba, 0,-H), « ' ),

'5,08 (1H, d, J = 4 Hz, C₆-H), 5,50 až 5,90 (3M, m, S

Stejným způsobem se vyrobí násieduící sloučenino: sů) triluoroíictové kyseliny se .

7-/2-(2-aftilOo4...tiθZo0yl)-acataoido/-3-ecetιmifomdayl-3-cefeíd-4-keoboxylovou kyselinou. tá°í 153 ^až 154 °C (rozU.)

3. Ve 30- «I vody se suspenduje 5,5 g soli trilUuoroctové kyseliny se 7-/2-(2-aminotiezol-4-yl)ecetBmido/-3-/2-(5metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)Betyl/-3-cefe4-4-karboxylovou kyselinou. K suspenzi se ze -hl-zení ledem pomelu přidá /0 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se оуйАжЪ! -houf-torsť-í na sloupci Amferlltu XAD-/ --luční činidlo: : vK^s^)· Eluát se odpi-ří do sucha. Získá se 4j1 g -výtěžek 83,4 %) sodné soU 7-/2--2--linuli-d-^^-H-ce^eidoA^^-U-mity^--^{- ,2},3>4-ⁱ-ⁱг)zll^-l⁾f eeyl/-3-ce^-eu4-^kerbo:^oylové kyselin-, teplot- tání -8/ ež -87 °C -rozkl.)

IR spektrum ^-KB*⁾ cm^-1: Voo ^- ' ⁷⁶⁰> ^{- 660}» ^{- 610}*

NNR spektrum -^^^00-°) ^ррв: г,4Х (3H, β, -C-j), 3,40 -/-, Široký s, C/--), 3,62 -/-, s, H CH₂-), 4,93 -I-, d, J » 5 -z, C₆-H), 5,/5 -ž 6,0/

(3H, a, C₇-H, S

ch₂<

), 6,09 (1H, 8, N

), 8,80 (1H, d, J в 8 Hz, , -СОЮ!--.

Otejnýe způsobem se vyrábějí sloučeniny..: sodná sůl 7-//-/²-afinltiezll-4--l)ac-t-oiOo/l3-a--tafi^dblfe-yll3-*cefefl4-^kar^booylbv^é kyseliny: ^plo^ tání ^-55 -2 ^-5⁸ °^C

IR ^spektru^f -KB⁰)^-»^-1: - 755, I 680 ež - 590

NMR spektrum -DjO) ppm: 1,98 -3И,

-/3,5г s, s,

-СОСИ₃),‘ 3,16, 3,56 -/-, ABq, J = -б -z, C/--), N CC---, 3,84, 4,15 -/- ABq, J = -4 -z,

)·

5,0/ -I-, d, J 5 -z, Сб--), 5,57 -1-, d, J » 5 -z, ^sxC₇--),- 6,40 -1И, s, N )

Příkl -d - ²

1. - Ve 30 ml bezvodého ooeylenchloridu se rozpustí /,7/ g 2--2--occ.fl-rlω—k-oboxelidobtazbb-4-yl)“b-tbvé kyseliny. K roztoku ee přidá 1,06 g N-ie-ylmoorolinu. Reakční směs se ochladí n- -35 °^C. Potom se při^{dá 1},¹/ ^g -Ι^-1-¹¹^¹-!^^^^ fteakčití směs se zpгaclvává ^1,5 todiny ^při -35 ež -/5 %. ^pbtbm se re-kbí směs bchl-^dí n- -4⁰ °^C. ^(dítěti oe-kční sofě i se připraví roztok /,96 g 7-)мinObЗ-/2-((-fe-yl-1,2,3,4-tcto)zolyl)fe-yl/-Зc-ieu-4-l)ar1uo71ové kyseliny suspendováním ve 30 ml bezvodého ol-ylencCloriOu. K této suspenzi se z- -hlazení ledem přidá 6,1 g ^0-^^/^11-1-181^1-—^βοΙΟ^ - výsledná směs s- z^pracbváv^á 40 minut při 5 -^{ž 10} °C toku⁰ se z ní nest-ne pož-dovený roztok.

Ten se p-k přik-pe ke shoř- vyrobené re-kční srnl-s, přičemž se teplot- udržuje'n- -4⁰ -2 -3⁰ °^C. ^po při^k-^pání se ^- re-^kční směs zpracovává . ¹ hodinu ^při -3⁰ -2 -ЗД °^C potom ^o81° hodinu ^při taplotě -¹⁰ -2 ⁺¹⁰ °^C. ^po ukončená oe-^1- se rozpouštědlo odtoesHuje z- sníženého tl-ku. K odparku se přidá 40 - ml -t-l-c-tátu - 40 ml vod;-. Přidáním hydrogerniuiičit-гш Bodného z- -№-z-ní led«m se upraví p- t-kto připraveného roztoku n- hodnotu 7,5. Vodná vrstv- se odOděl, smíchá se 40 o! -tyl-c-tátu - pR -e upraví n- hodnotu /,0 přidáním ²N kyseliny chlorovodíkové z- -hlazení ledem. Organická vrstv- se p-k odděl, prolije 30 ml vody - vysuOí besvDdýO síranem hořečnetýo. RozpooNt,&<O1o se oddo-siluj- z51 sníženého tlaku· Získá se 5,07 g (výtěžek 92,2 %) 7-/2-(2-terc.amyloxykarboxamidotiazol-4-yl>ecetareido/-3-/2-(5-metyl-1,2,3_>4-tetrazolyl)metyl/-3-cefetn-4-karbo}ylové kyseliny, ktee^á má еер^у/еи tání 1/6 c^ž 142 °C (rozkl.⁾.

IR s^pektrum ⁽KBr) cm': ^Vq=Q ' 775, 1 720, 1 675.

NMR spektrum (D^SO-cO^) ppm: 0,68 (3H, t, _ J = 7 Hz, CH/CH₂-CC), 1,40 (6H, s, CHJ (2H, q, J = 7 Hz, CH/CH2-C-), 2,45 (3H, s, N /,46 (2H, ěie/ký, s, C₂-H), /,54 (2H, s, N

5,08 (1H,

O, J = 5 Hz, C₆-H), 5,6^1 (2H, s (1H,

O, J = 5 Hz, C₇-H), 6,76 (1H,

8,75 (1H, d,

J = . 8 Hz, -CONM

2· Ve smis! 25 ml kyseliny eaifSuorlзttíé c 8 ml anis/lu se a/zpustí 5,07 g 7-/2c(2-etrccamtl/otk8ktb/omiioOii icl/O-^) )ι)eзtвeiiiO//-3C-(5-miteet1 ,2,3,4-teeaazolyl)iety 1( c3c3eCem-4-)karbototl/vé kyseliny vye/bené podle /Ostavce 1. VýsleOný a/zt/k se zpeac/vává /0 minut za tepl/ty místno/ti. P/ ukončení eeakce se e/zpouUtěOl/ /ddoesiluje za sníženéh/ tlaku. K /dparku se přiOá O^et^áte^ Vyl/učené krystaly se ldOCletsSÍ, proiití. důkladně Oieeyléeteei a vysuěí. Získá se 4,72 g (výtěžek 9/,1 %) s/li eaifSuortзtc>íé kyseliny se 7-/2-( 2-θiinotiazol·c4ctl)aзeeaiido0/)~/2·) (5cieeet-1 ,2,/,4-^ tra zllyl)ieet0/-3-cceei-4’c c^kke^b/^oyyovou ^ktee^á má te^/tu tání ^,84 a^{ž ,8}7 °^C - (e/zkl.b

Fyzikální vlastnosti (IR a NMR spektea) tét/ sl/uče^ny js/u iOentické s fyzikálními vlastn/stmi sloučeniny vye/bené v příkladu 1. (2).

Př ík. a O /

Použitím výchozích sloučenin uveOených v tabulce 15 se stejn/u eeakcí jak/ v p^íkOaOs 1 neb/ 2 získají /dpp/ÍSOaící sloučeniny, kteeé js/u uvedeoy v tabulce 15. 52

Tabulka 1 ?

trifluoroctová kyselina «>

_ZN-j- CHjCONH —η-HjN J,--ΝχχΑ.

^xs J 7 ch₂r²

COOH

Sloučenina

Teplota tání (°C)

IR spektrum, (KBr, cm”¹, \W^:

NMR apektrum (DMSO-Dg +, CD^OD , DMSO-dg + DgO ⁺⁺, CF^COOD ⁺⁺⁺⁺; ppm):

115 1 780, (l-ozkl.) i 670,

630

1,27 (3H, triplet, J » 7 Hz, -CH₂CH₃)

2,84 (2H, kvertet, J = 7 Hz, -CHjjCHj)

3,20 ež 3,80 (4H, multiplet, Cg—Й e

5,13 (1H, dublet,

J = > Hz, c₆-H), multiplet, e

5,45 až 5,33 (3K

6,53 (1H, singlet,

152 f 775, (rozkl.) 1 670,

630 ⁺ 1,30 (3H, triplet, J = 7 Hz, CH^Hj), й,94 (211, kvartet, 5 = 7 Hz, -4¾^). 3,45 (2H, singlet, C₂-H), 3,% (2H, ainglet, N —rr-CHy), 5, i 2 (1H,

П s

dublót, J = 5 Hz, C^-H), 5,25 až 5,95 (3H, “iiiultipiet, Ογ-Μ e S'-η ), ^^K'CH₂6,56

(IH, dublet, J = 8 Hz, -CONH)

Pok>?QČování tabulky 15

Sloučenina

Teplot я tání (°C)

IR spektrum, (KBr, cm”¹ , ^С=0^):

ЖК apektruai (DMSO-D^ ♦, CD^OD \ ΰΜ30~ά₆ + DgO **, CFjCOOD **⁺⁺5 ppss):

	137 až	1 770
—N	140	1 740
	(rozkl·)	1 670
		1 630
COOCH2CH3

⁺ 1 ,36 (3H, triplet, J « 7 Иг, -CH₃CH₃), 3,47 (2H, Široký singlet, C₂-H), 3,70 (2H, singlet, H--j-CH₂),

4,41 (2H, kvartet, «1 = 7 Hz, CH^CH^), 5,08 (ÍH, dublet, J = 5 Ha, C₆-H),

5,50 až 5,80 (ЗЯ, multiplet, 0γ~Κ a S ), 6,48 (1H, singlet,

,W~N

-< I >=N /

COOCH₂CH₃

149 až 1775,

154 1740, (rozkl.) 1670, í 630

1,36 (3H, triplet, J - 7 Hz, -CHjCHj),

3,50 (2H, Široký singlet, Cj-H), 3,71 (2H, singlet, Н--_ГСИ_?·.), 4,40 (2K, fí >·> s kvartet, J - '1 Hz, -CHgCHj), 5,06 (1И, dublet, J ~ 5 Hz, C₆~H), 5,60 ež 5,85 Í3H, Bultiplet, СуИ a ), 6,47 (1H, singlet, '^S'^CH₂~ ^ЙТ~) _s/\

133 1 770, (rozkl.) 1 670,

630 ⁺ 3,55 (4H, Široký singlet, Cyli a _N— CH.-), 5,05 (1Я, dublet,

S

J* 5Hz, C₆-H), 5,50 až 5,80 (3H, raultipl^é я S ''η )₅ ^Чи₂-

7,40 ež 8,10 (5H* miltiplet, fenylová skupina)

236471 Pokračování tabulky 15	54
Sloučenina	Teplota	IR spektrum,	NMH spektrum (DMS0-Dg+, CDjOD +++,
R2	tání (°C)	(KBr, cm“', ^Ca(P :	•DMSO-dg + D2O **, CFjCOOD ****·, ppm):

148	1 778,
(rozkl·)	1 710,
	1 668

*3,44 (2H, Široký ainglet, C₂-H), (2K, široký singlet, N CHg-),

3,56

5,08

5,42

S

(1H, dublet, J » 5 Hz, Cg-H), ež 5,93 (3H, multiplet, , a C₇-H), 6,57 (1H, ch₂singlet, N

), 8,90 (1H, singlet,

N ), 9,13 (1H, dublet,

N ^\H

J · 8 Hz, -CONH-)

100 až 1780,

102 1710, (rozkl·) 1670 *3,60 (2H, široký singlet, C₂-H),

3,68 (2H, Široký singlet, H —j-GH^-)

5,06 (1H, dublet, J » 5 Hz, Cg-H), 5,30 až 5,85 (3H, multiplet,

S a C_?-H), 6,59 (1H, ch₂einglet, N

S

), 9,15 (1H, singlet,

N\ ), 9,17 (1H₃ dublet, J « 8 Hz, >^{> N}

H

-COHH-)

NHCOCH3

143 I 770, (rozkl.) , ₆₉₀,

665,

630 *2,10 (ЗИ, singlet, -CH₃), 3,50 (4H, Široký singlet, Cg-H e N CH₂~),

S

5,10 (tH, dublet, J ’ 5 Hz, Cg-H),

5,50 ež 5,85 (3H, multiplet, S ^ch₂· ),

a C₇-H), 6,50 (1H, singlet, H

S

9,05 (1H, dublet, J * 8 Hz, -C0NH-) (°C)

Pokračování tabulky 15

Sloučenina

R²

Teplota tání

IR spe^ktiuim, NMR' spe^ktrum ⁽D^NJ0-D⁶+^, CD^OD ⁺⁺⁺· (RB·, cm”¹ DMO^od_ó + D^gO **, CF^COOD ⁺⁺⁺⁺; ppm):

^C=O^)s

185	1 770,	++3,47 (2H . široký eingltУ,	¢-,-4),
(rozkC.)	1 665, 1 o30,	3,55	(2H, singlet, N--rr-CH2-),
		5,10	s (1H, dubbet, J = 5 Hz,	C6-H),
		5,45	(2H, široký singlů, S	\ )
				^CH2-
		5,50	(1H, dubbet, J - 5 Hz,	Cr-H),
		6,55	/ 1 ΤΪ «Ιησί \
		(IH, singlet, n π ) SAH

	107	1 765,
-Ц ,	(rozkC·)	1 665, 1 630
SCH3

⁺2,60 (3H, si^let, -CH₃j, 3,55 (4H široký singlet, C'₂-H, N CHh~),

S

5,05 (IH, dubbet, J = 5 Hz, C₆_H), 5,50 až 5,80 (3H, muttjpl^l^lt, Cy-H a S '“У ), 6,55 (IH, sing^t, ^Чн₂-

SCH₃

107 1 776, ((^(^zz^C· ) 1 665,

630 ⁺⁺2^,70 (ЭЩ -CH·^ 3,35 (2H, široký eingLe-t, Cg-H), 3,50 (2H, singlet, N

S

Cl^-)

5,10 (1H, dublet, J 5 Hz, C₆-H), 5,30 (2H, singlů, S> ), 5,70 (1H, dubbet, J = 5 Hz, Cy-H)

6,60 (IH, singlů, N

s

236471 Pokračování tabulky 15		56
Sloučenina K2	Teplota tání (°C)	IR spektrum, (KBr, cm 1 1 , Vc=O):	NMR spektrum (DM5O-D6+, . CDjOD ·, D^SO-í- + DgO ** C^COOD ++++; ppa):

/N=N	150 až	1 770
	153	1 665 1 630
CH3

⁺2,49 (3H singlem, -CH₃), 3,40 (2H singlem, Cg-H), 3,52 (2H, singlem, N CH)-), 5,05 (XH, dubem,

S

J => 5 Hz, C₆-H), 5,28 (2H, Široký single^ S > ), 5,62

Achdublet dUbctu, J = 5 Hz,

C7-H), 6,49 (XH, singlem, (XH,

J = 8 Hz, N ),

S

9,03 (XH, dubbet, J » 8 Hz, -CONH-)

120 ež

123 (rozkU.)

СН₂СООСН₂СНз

765,

730,

665,

630 ⁺1^,20 (3^ tri^^pl^et, J 7 Hs, -C^H-C^Cн)^,

3,42 (2H, Široký singlem, Cg-Η), 3,50 (2H, Široký singlem, H —n-CHg-), 4,00

S>

(2H, singlem, -CHgCOOo), 4,02 (2H, k^i^a^mem, J 7 Hs, -CHgCH₃), 5,05 · (1H, dUbst, J » 5 Hz, C-H), 5,15 a ·

5,65 (2H, AB kvartem, J = 14 Hz,

S ), 5,70 (1H, dutobe-t, J - 5 Hz,

Αη₂C₇-H), 6,50 (1H, a Helem, N—---)

S хЧи

119 1770, (rozk)·) 1660, *1·630 *3,43 . (2H, Široký ^С^п^1^^|^1П,

3,52 (2H, Široký singlem, N —ц-СН₂-),

S-

5,02 ež 5,35 (3K, виШриц C₆-H a S ), 5,63 (1H, drnem,

), 8,47 (1H, singlet, И . )

N

CH>J » 5 Hz, C?-H), 6,55 (1H, singlem, ), 7,95 (1H, singet, (°C)

Pokračování tabulky 15

Sloučenina

Teplota tání

IR spektrum, (KBr, cm¹, ^С=0^):

NMB spektrum (BMSO~D₆+, CD^OD ***’ DJÍSO-d₆ + Dj,0 **, CFjCOOD ****5 рря) г

144 až 1765,

146 1665, (rozkl.) 1630 *2,23 (3H, singlet, -CH₃), 3,45 (2H, Široký singlet, 3,58 (2H, Široký singlet, N

S

5,05 až 5,20 (3H, multiplet, C^«H e S )»

5,70

6,60 (1H, dublet, J« 5Hz, (1H, singlet, N ,

C_rH) _v

8,38 (1H, singlet, N ) >”^H

133 1 765, (rozkl.) 1 665,

630 **2,50 (3H, singlet, -CHj), 3,50 (2H,

Široký singlet, Cj-H), 3,60 (2H,

Široký singlet, m‘--n~CH₂-), 5,05 (1H, dublet, J » 5 Hz, C₆-H), 5,10 (2H, singlet, S ), 5,65 (1H,

Лн₂dublet, J = 5 Hz, singlet, N

S

C₇-H), 6,60 (1H, ), 8,40 (1H, singlet ^N COOCHjCHj

155 až 1765,

158 1725, (rozkl.) 1660,

630

N *1,34 (3H, triplet, J = 7 Hz, -CH₂CH,)

3,41 (2H,

.. „ . , , >

(2H, Široký singlet, C₂-H), 3,53 Široký singlet, N CHj-), 4,38

S q, J *> 7 Hz, -CH₂CH₃), = 5 Hz, C₆-K), 5,50 ež 5,85 (3H, multiplet, C^-H 8 S (2H, d, J

5,10 (Й1, (1H, singlet, M

S singlet, N )

N

), 6,55 ch₂), 8,14 (1H,

236471 Pokračování tabulky 15	58
Sloučenina Teplota o tác) R (°C)	IR spektrum, NMR spektrum (DMSO-Dg+, CD3OD +++ ’ (KBr’ cm- , . DM3O-d6 + ++, Cf3Cood ++++i ppm): V C=O>:

140 1 765, (гогк1«) 1 665,

630 ⁺⁺3^,47 (2H_t Široký einglet, Cj-H),

3,65 (2H,

Cl einglet, N

S

СИ₂-),

3,10 (1H, dublet, J = 3 Hz, C₆-H),

3,10 a 5,40 (2H, AB kvartet, J = 16 Hz, S ---1 ), 6,65 (1H, einglet

N

S

), 8,02 (1H, si^l.e·^, N )

N

/N\ —N N	137 až 140	1 775 1 730
cOocHjcooch3		1 640

*3^,49 (2^H Široký singly Cg-H)

3,70 (2H, singlet, N CHg-),

3,82 (3H, singlet, -OCH₃), 3,87 (3H, singlet, -OCH3), 5,06 (1H, dullet, J = 5 Hk, C₆-H), 5,32 až 5,85 (3H, multtplet, Sx a C?-H),

6,51 (1H, singlet, N

S

i

9,03 (1H, dullet, J = 8 Hz, -CONH)

115 1 770, (rozkl.) 1 670,

630 *3^,55 (4H, Široký single^ Cg-H CH₂), 5,05 (1H, dublet,

J 5 Hz, C₆-H), 5,50 ež 5,80 (3H, multiplet, C_?-H, S η ), 6,55 *ΧΗ,· (1H, singlet, N ), 7,40 až 8,20

(5H, multtplet, fenylová skupině)

Pokračování tabulky 15

Sloučenina

Teplota tání (°C)

IR spektrum, (KBr, cm**¹,

Vc=O^);

NMR spektrum (DMSO~D_Ó+, CD^OD⁴*⁴·⁴*’ DMSO-d_ó + DgO CF^COOD ^⁴⁴^ ррту

NHCOCH3

180	1 770
(rozkl.)	1 690 1 670 1 630

-NHCCH_OC1 li 2

O

124 až

125 (rozkl.)

770,

660,

630 ⁺3,50 (2H, široký single!, Cg-H),

3,55 (2H, singlet, N CHg-),

3,91 a 4,15 (2H,

S

AB kvartet, J = 13 Hz

137 až	1 760, 1 660,
(rozkl.)	1 640

<усн₂>> 4,10

5,03 (1H, dublet, (2H, s, C1CH₂-), 5 Hz, C₆-H), 5,65 (1H, dublet dubletu, J = 5 Hz,

-CONH-)

9,01 (1H, dublet

8inglet_a

J = 8 Hz *3,58 (2H, singlet, N CHg-),

3,62 a 3,84

S (2H, AB kvartet, J = 12 Hz,

C₂-H), 4,18

S> ),

Лн₂až 4,53 (2H, multiplet, 5,05 (1H, dublet, J = 5 Hz,

Cg-H), 5,67 (1H, dublet dubletu, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₇-H), 6,57 (1H, singlet, N

S ), 7,22 ež 8,03 (5H multiplet, benzoylová skupina), 8,60 až 8,92 (1H, multiplet, >-CH₂NHCO-),

9,02 (1H, dublet, J = 8 Hz, -CONH-)

23о471

Pokračování tabulky 15

Sloučenině	Teplote	IR spektrum,	NMK spektrum (DI4SO-D, +, CD.OD'*·'*'*’
h2	tání (°C)	(KBr, cn', V ocP»	o J DmSCi-<30 + D2O ++, CFjCOOD ·*·+++; ppn)

-NHC(CH~).CH, 1 O

1 05 bž 1 08 (rozkl.)

1 76p 1 660 1 640

⁺Ο,Θ7 (3H, triplet, J = 7 Hz, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,05 až 1,70 (6H, multiplet, -CHjCI^C^CI^CHj) , 2,08 (2H, triplet, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 3,41 (2H, široký singlet, C₂-H), 3,У7 (2H, singlet,

4,01 (2H, široký singlet,

S

), 5,00 (1H, dublet

CHgJ = 5 Hz, C₆-H), 5,63 (1H, dublet dubletu, J = 5 Hz,

6,55 (1H, singlet,

J = O Hz, C_?-H),

OH, široký singlet,^—CHgNHCO-)

II ^{22 3}

О

114 ež 176>,

116 16ó0, (rozkl.) 1640 *0,84 (3H, triplet, J = 7 Hz,

-CH₂CH₂CH₃), 1,18 až 1,82 (2H, multiplet, -CH^HgCH^), 2,05 (2H, triplet, J = 7 Hz, -CHgCHgCH^), 3,42 (2H, široký singlet, Cg-H),

3,?1 (2H,,singlet,

CHg-4, 3,85 ež 4,26 (2H, rultiplet, S

5,01 (1H, dublet, J = 5 Hz, C^-H), 5,70 (1H, dublet dubletu, J = 5 Hz, J « 8 Hz,

8,07 (1H, triplet, J = 6·Ηζ,

CHgNHCO-)

Okračování tabulky 15 sloučenina

Teplota tání (°C)

IR spekěum, (KBr, cm^,

V c=q)’

NMR spektrum (DMSO~D₆\ CD-jOD***, DMSO-d₆ * D₂O *^Ψ, CF-jCOOD ppm):

175 až 1780,

17o 1710, (ro2kl.) 1665, ούΟ lól až 1 760,

163 1 710 (rozkl.) Г

620

155 1 760, (rozkl.) 1 660,

630 *3,03 8Ž 3,57 (6H, aultiplet, C₂~H S-η ), a N—,t-CH₂-), 4,87 ^:г°^сн₂- S (1H, dublet, J = 5 Hz, C_&-H), 5,32 ež 5,70 (1H, multiplet, Cý-H), 6,25 ěž 7,61 (4M, multiplet, N

H H

8,20 (ΊΉ, široký singlet, /-CH₂NHC0-), 8,81 (1H, dublet, J = 8 Hz, -CONH-) ⁺3,04 ež 3,83 (6И, aultiplet, C₂-H ε 3 '> -'a také N ---CHg-), ^XCH₂5,00 (1H, dublet, <T = 5 Hz, C^-H), 5,36 ež 5,72 (1H, multiplet, C_?-H), 6,24 ež 7,39 <>H, multiplet, N

S protony fenolické skupiny), 8,96 (1H, dublet, J = 8 Hz, -CONH-)

⁺***3,43 (2H, Široký singlet, C₂-H), (2H,

3,86 singlet, N

4,20 (2H,

S multiplet, S

' '2 ch₂-),

),

5,22

6,05 (1H, ^CH2 dublet, J = 5 Hz, C^-H), multiplet, Cy-H), 6,62 , 7,22 (5H, (1H, (1H, slnglet, N

Široký singlet, fenylová skupině)

IR spektrum, NMR ^spektrum (DMSO-D6⁺, 0D3OD^{+++, (KBr}, ^cm , DM>O-d^g + D²0 К Cř^COOD ⁺⁺*⁺; ^ppn):

^Vc=o°*

Pokračování tabulky 15

Sloučenina

R²

Teplota tání (°C)

184 (rozzil)

765,

710,

620 ++++

3,12 až 4,12

(6H, muutíppet,

5,00

5,57

6,45 (1H, (1H, (1H, dublet, J = 5 Hz, C6-H), dublet, J = 5 Hz, C?-H), singlet, N

S

7,30 (1H, dubl·®*,

7,52 (1H, duuXet» J = 3,5 Hz,

COOCH3

151 až	1 768,
153	1 705,
(rozk^)	5
	1 620

⁺⁺⁺3^,15 a 3,48 (2^ AB kve^ttet^, J = 18 Hz, C₂-H), 3,62, singlet

CH2-), 3,82 (3H, singlet,

-OC^), 3,60 a 4,03 (2H, AB kvartet, J = 15 Hz, S ), 5,08 (1H,

CHjduWet, J = 5 Hz, Cg-H), 5,68 (1H, duWet, J = 5 Hz, C7-H), 6,54 (1H, singlet, N ), 7,53 (1H, duHet,

J = 3,5 Hz

COOCH3

7,67 (1H, duHet, J = 3,5 Hz, 'S'

COOCH3⁾

Pokuregovánť tabulky 16

Sloučenina	Teplota IR spektrum, NMR spektrum (DkSCoС^ОС +++,
R2	táC) (KBr» cm ’ , DMCO-d^4 DgO ++, CJř.HO)OÍ ++++ ; ppm.): VocPí

..

183 až	1	765
187	1	710
(rozzil)	1	5 610

⁺⁺⁺3,45 (2H, široký singlet, Cg-H),

3,64 ' “· (2H, singlet, N—j|r- HH₂“), s

3,90 (2H, široký singlet,

4,92 (1H, dublet, J = 5 Hz, C.-H), >,51 (1H, dublet, J = 5 Hz, H^),

6,19 (1H, dublet, J = 4 Hz, ^{) 0} COOH

Hz, (1H, dublet, J = 4

Příklad 4

Ve -27 ml Ν,Ν-dimetylfmnamidu se rozpuutí 5,5 g 7-/2-22--tere_eayyloykkarboxamidotiazol-4-yl)ecetamido/-3-/2-(5-metyl-1 , 2,3,4-tetraюlyl JettyV-ceief em-41aelOoзylové kyseliny vyřčené v příkladu 2-(1). K tomuto roztoku se ze chlazení ledem přidá 1 g trietylmminu e 2,9 g pivεltylfoymetyljodidu. Výsledná směs se zpracovává 30 minut. Po ukončení reakce se reakční í!is vlije do siIsí 250 ml vody a 250 ml etylacetátu. Přidáním hydrogennuilčitanu sodného se upraví pH ne 7,0. Organická vrstva se oddělí, pomyje vodou a vysuší se nad lezvodým síranem hořečnatým. Rozponutědlo se oddeetiluje ze sníženého tlaku. Získá se 6,02 g pivaloylooymetytesteru 7-/2·(22teerc.amylooylarboxotidetiazzt-4-yl)-acetemideO-3-/2-(>-вett^rl-1_ř2,3,4-tteratllyl)metyl/-3-eefeю---tebbooyltvé kyseliny jako surový produkt. Bez dalšího čištění se rozpučí ve 30 ml kyseliny teifluoelctlvé. Tento roztok se zpracovává 30 minut za teploty Po ukončení reakce se rozpouštědlo odstraní oddds tío váním za sníženého tlaku. Ke zlytku se přidá 80 ml vody a 80 ml etylacetátu. Přidáním hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem se - upraví pH roztoku na 7,0. Organická vrstva se tddelí, vysuší hezvodým síranem hořečnatým a za chlazení l^<^d^i^m a za míchání se k ní přidá 0,8 g suchého chlorovodíku ve 20 ml eietyléoeel. Vysráží se Kle zalarvený prášek. Tento prášek se ldeiltelje, promne se důkladně eietyléteeem a rekrytaluje se z étylacetátu. Získá se 3,82 g hydrochloridu pivaltyltoymetolesOeru 7-/2-(2-aminotiazoll-4yl)acetemiie0--з/2-(>-meey 1-1,2,3,4otteaθlllyl)mttllзЗ-ctfem4--kerbto:yL.tvé kyseliny, který má teplotu tání 146 až 148 °C (rozkl.) [R spektrum (КБг) cm“¹: \)q-q ¹ 762, 1 750, 1 b70

NMR spektrum (DMSO-d₆)ppm: 1,15 (9H, s, -C(CH^)

5,26 až 5,79

С₂-Н), 3,62 (2Н, з

ι

С_?-Н), 5,87 (2Η, s, -ОСН₂О-),

J * 5 Hz, С₆-Н), ), 9,23 (1Н, d, J = 8 Hz, -CONH-),

Příklad 5

Jestliže se sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulkách 16 a 17, zpracují stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 4, získají se odpovídající sloučeniny uvedené v tabulkách 16 a 17.

Tabulka 16

HCI

CH₂CONH _s

Slouženine

T.t.

(°C) o

СООСН₂ОСС(СН₃)₃ o

IR (KBr, NMR (⁺¹DMSO-d6, *²COC13, t³O₂O; pp·):

си’» J ).

^vc«o'·

-Q

CH₂CH₃

124 až 1780,

127 1750, (rozkl.) 1670 *1 1,15 (9H, -CXCH₃)₃),

1,26 (3H, triplet, J - 7 Hz,

-CH₂CH₃), 2,83 (2H, kvartet, J » 7 Hz, -C^CHj), 3,52 (2H, singlet, C₂-M), 3,62 (2H, singlet,

CH₂-), 5,14 (1H, dublet,

J = 5 Hz, C₆-H), 5,46 až 6,00 (5H, multiplet,

-OCH₂0- a

2—6471

Pokračování Ιο

Sloič-iinr

T.t. IR (KBr, NMR (^+,IMSO-d₆, ⁺²CDC1⁽, ppm]):

(°C) cm¹, ^С=сО:

112 rž	1	7β0,
115	1	750,
(rozUt 1	1	670

⁺¹ 1^,17 (9^ singlet, -c(CH⁽)₃) ež 3,i6 4H, fUiltppe-t, C₂-H e N

S ^, 3.32

t

5,12 (1H, duibet, J = 5 Hz, (.-H) , 5,39 rž 6,00 (5H, fuiltplet, S

CyH r -Ο^Οο-, 6,59 · (ÍH, singlet,

i,ii (ÍH, singlet, N h¹

9,19 (1H duibet, J = i Hz, -CCNH-) ,N=N ^ⁿ=L

NHCOCH3

165	1 7i0,
(rozUt 1	1 750,
	1 630

+2 +4 ₁ »

2,25 (-H,

3,65 (4H, (9H, singlet, -C(CH₍)₃),

-C0CH(, singlet), fuittppet, C₂“^{H Q}

3,20 rž

4,91 (1H, Oubbet, J = 5 Hz, C^-H),

5,20 rž 6,00 (5H, fuit-tppe^t,

-OCHOC- r C_?-H), 6,1i (ÍH, singlet, /N=1

-N I \=N

1—7 rž 1770.

139 1740, (rozUtl 1660

⁺², ⁺⁴ 1^,29 (9H, eiiOLet, -((H^)

3,24 áž 3,60 (4H, fuittplet, C2-H,

CH2-)

90 (1H, OubbLcC., J =

C₆-H), 5,15 (ÍH, fuittplet, Cy-H), 5,7C rž 5,95 (4H, fuiliplet, S

-ΟΟ^Ο-,

7,81 (1H, i,25 (1H, singlet, H

S

6,14 (ÍH, singlet, N

>

singletj—— 1

NMR (⁺¹DMSO-d6, ⁺²CDC1-j, ⁺³D2O; ppm):

Pokračování tabUlky 16

Sloučenina

Tt.

(°C)

120 8Ž	1 770,
132	1 745,
(rozkl.)	! 660

⁺², ⁺⁴ 1,13 (9H, singlet, -C(CH₃)₃),

3,16 (2H, singlet, C₂-H), 3,41 (2H,

3,72 (2H, dublet,

J = 15 Hz,

S> ), 4,83 (IH, dublet, «Асн J = 5 Hz, C_ó-H), 5,40 až 6,00 (5H, mltij^l<^1t, -Od^Clo, _nh₂, C_?-H), 7,10 (3H, rnultiplet, fenylová skupina, 7,83 (1H, d, J = 8 Hz, -COINH-, 6,06 (!H,

-NHICCH^

135 ež 1778,

138 1750, (rozkl.) 1680 s

620

⁺³ 1^,20 (9H, single^ -C(CH₃)₃) (3H, singlet, -COCHh), - 3,33 až ^, 2,0¹

4,38 (6H, C^-H, N

S

S

5,09 (IH, dublet, J = 5 Hz,

C?-H), 5,64 (IH, dublet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,81 (2H, široký singlet, -OC^O-), 6,64 (IH, singlet, N )

Poznámka:

+2 a znamená že při NMR spekira bylo ^uífcito příaluStoé rokpouStSdlo tak, jak )e to uvedeno v záhlaví této tabulky knameiná, že NMR data ae týkají s.ouče^ny, ke která nebyla pM^áne kyseliny chlorovodíková

Tabulka 17

Teplota IR spiktrun WR spektrum (IMSO-ď-, ppm):

tání , o (0q) (ЮЗгу um i ⁹ c=o'^:

	131 až	1 780
	133	1 725
-CH}	(tozkl.)	1 665

2,45 (3H, einglet, N ), 3,40 >“^CH3

N ež 3,70 (4H, mU Uplet, N

S

CH₂a C2-H.), 3,77 (3H, singlet, -OCH^,

5,10 (1H, dublet, J - 5 Hz, C₆-H),

5,50 až 5,85 (3H, muUtplet, S\

C^-H), 6,25 (IH, singlet, N

S

8,89 (1H, dublet, J - 8 Hz, -CONH-) ♦

152 ež 1 780,

153 1 750,

680

2,42 (3H, singlet, N ), 3,45 ?“^снз

N až 3,80 (4H, uuUltplet, N CH^-

S a C2-H), 5,12 (1H, dublet, J - 5 Hz, C₆-H), 5,45 až 5,90 (3H, murttplet,

S '-η a C_-H), 6,60 (1H, singlet, ), 7,61 (1H, singlet,

S H

7,55 až 8,00 (4H, uuUttplet, fenylová skupina, 9,25 (1H, dublet, - J = 7 Hz, -CONH-)

Poznámka: ⁺ H^yrtohlorid.

1. Acylecí podle příkladu 2-(1) ·· vyrobí následující sloučenina:

Příklad 6

7-/2-(2-chlorecetsmidotiezol-4-y1)ec etamido/-3-/(3-chlor-1,2,4-triazolyl)metyl/-3-cefem-4-karboxylová kyselina, která má teplotu tání 120 až 122 °C (rozkl.)

IR spektrum (KBr) cm¹: Vc=O ^{1 775}« ’ ^7,0« ^{1 680}» ^{1 650}· NMR spektrum (DMSO-dg) ppm: 3,43 (2H, s, Cg-H), 3,60 (2H, s,

4,32 (2H, s,

6,97 (IH, ·» ·, H ), 8,95 (IH, d, J - 8 Hz, ^К‘Т“^>’ ^{8,03 (1K}’ _SA

-CONH-).

Příklad 7

1· V 16 ml Ν,Ν-dimetylacetsmidu se rozpustí 3,1 5 g 2-(2-terc.amyloxykarboxsmidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminooctové kyseliny. К tomuto roztoku se přikape při -20 °C 1,69 g oxychloridu fosforečného. Výsledná směs se míchá za stejné teploty 1,5 hodiny. Potom se při teplotě -30 až -20 °C přikape roztok 3,16 g 7-emino-3-/(3-chlor-1,2,4-triazolyl)metyl/-3-cefem-4-kerboxylové kyseliny a 6,1 g N,O-bis(trimetylsilyl)acetamidu ve 32 ml bezvodého metylénchloridu. Reakční směs se pak ponechá 1 hodinu při stejné teplotě, 30 minut při 0 ež 10 °C a 30 minut za teploty místnosti. Po ukončení reakce se metylenchlorid za sníženého tlaku oddestiluje. Takto získaný zbytek se smíchá s 80 ml vody a 100 ml etylacetátu. Organická vrstvo se pak oddělí, přidá se к ní 80 ml vody a pH se přidáním hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,0. Vodná vrstva se oddělí, přidá se к ní 80 ml etylscetátu a pH se upraví přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové za chlazení ne hodnotu 1,5. Organická vrstva se oddělí, promyje se nejdříve 50 ml vody, pak 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuží se bezvodýe? síranem hořečnstým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje· К odparku se přidá dietyléter. Výsledné krystaly se odfiltrují, získá se 5,62 g (výtěžek 91,8 %) 7-/2-(2-terc«amyloxykarboxanidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminoBcetamido/-3-/(3-chlor-1,2_t4-triazolyl)metyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny s teplotou tání 198 ež 200 °C (rozkl.)

IR spektrum (KBr) cm“4 1 780, 1 720 a 1 670.

NMR spektrum (DMSO-d^) ppm: 0,89 (3H, t, J = 7 Hz, -CHgCM^),

q, J в 7 Hz,

-OCH₃), 4,96

2. Ve 30 mL kyseliny trifluoroctové se rozpustí 5,62 g 7-/2-(2-terc.awyloxykarbox8midotia zol-4-y 1)-2-( syn) -metooy inonoaocCBti idodo3- (ЗзсС1ог-1,2,4-triczoLyl) wetyl/-3ccefm-4-kerboxylové kyseliny vyrobené shora v odstavci 1. Reakční směs sc ponechá 30 minut za teploty místrnoH. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddeesiLije zc sníženého tlcks.

K odparku se přidá dietyléter. Výsledné kastely se odfiltrslí, pro^yjí důkladně dietyléeeeam a vysuli. Získá se 5,23 g (výtěžek 93,1 %) soli tyaeliny trifluoroctové a 7-/2-(^0^1^tiazol-4-yl)з2-(sya)-meeoooii!inaaccCcmidodlЗ-3(3-зClLl-112,4-tri8Zol^yl)meeyl/-3-cefem-4-kertooylové k^ysβ¹¹a^{y, k}terá má teplotu ^tání ¹⁶² °C (rozkl.

IR (KBr) ^cm¹: ^V _c_₀ 1 778, 1 715, 1 670, 1 630

NMK (dg-DMSO) ppm:

3,48 (2H, široký, e, CyH), 3,93 (3И, s, -OCH3),

С₆-И), C_ó-H), 5,78 (1H, dd, J = 5 Hz

4,98 ež 5,42 (3H, m, , J = 8 »t, СуЯ), 6,91

N

9,74 (1H, d, J = 8 Hz, -C0N“-.

Příklade '

1· Ve 40 mL bezvodélo meeylénchlorids se rozpustí 3,15 g 2/(2-e¢rc.amyloyykarboxcmidotiazll-^4-y))22-(ayn)-etloyyiв1inllctové kyseliny. K roztoku se přidá 1,06 g N-иeeylmOlfi0inl· Reakční směs se ocW^Í na -35 °C. Pak se к ní při^dá ^{1,12 g} eVlchlorkcrtunáts. směs se zprccov^áv^{á 1,5} tofóny při -³5 cž -²5 °C. ^pHom 'se při^ 4,62 ^{g f}iⁱca^yLmet^ylcs^tcrl 7зcminal3з-2-(5-meCy 1-1,2,3,4’tCetra!loly))metyl/зЗ-icfel34--karbloylové kyseliny. Výsledná směs se zpracoróvá 1 totUnu při -3° a^ž -20 °C. ^potom se tep^tc rea^kčn směsi pomalu zvyšuje a nakonec se reakční směs ponechá 3 hodiny ' při teplotě místn^ti. Po ukončení reakce se za sníženého tlaku lddfcSilsjc гozpouStědlo· K odparku se přidá 50 ml et1lccetátl a 40 mL vody. Organická vrstva se o^d^děLí, přidá se opět 40 ml vody a pH roztoku se upraví ze chlazení ledem přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové ne 1,5. Organická vrstva se pak uváděl, přidá se 40 ml vody a pH se za chlazení ledem upraví na hodnotu 7,0 přidáním 1ydrΌ^genaU1lčitanl sodného. Organická vrstva se o^é^dělS, vysuli bezvodým síranem hořečnatý* e rozpouStěflo se ze sníženého tlaku ldffcttlsjc· Ke zbytku se přidá (Ис^Шсг. Vyloučené krystaly se Získá se 7,06 g (výtěžek 93,0 %) dii^,caylmeCylctterl 7-/2-(2-terc.emy1ll:o1sabox8xCdofiazcZol-y1L)‘2-з(s1n)зшetl:oyiminalJCcC8шSdfO-3-/2-(5-metylз1 ,2,3,4-tetrazlL^yl)met^yl/з3cCifea-4-kcrblo^1llv^é k¹sβ^lia^1, který má teplotu tání ⁹⁴ až ⁹⁹ °^C ^ozkl.)

IR (KBr) ^cm_1: \)_c_₀ 1 790^, 1 725, 1 685.

NMR (dyDMSO) ppm: 0,87 (3H, t, J = 7 Hz, -CHgCHj), 1 ,44 (6H, s, CH.j), 1,75 (2H, q, J = 7 Hz, -C.I

CH₃

-CH2CH3), 2,4 (3H, s, N ), 3,46 (2H, široký s, C₂-H), 3,81 (3H, s, ³ ?“^Cjí3.

N

-OCH3), 5,15 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5,47 (2H, Široký e, S ), _x5~CH “2 5,87 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, CyH), 6,84 (1H, e,O=CH-), 6,93 ež 7,52 (11H, m .^Q^x2, N —ц—), 9,61 (1H, d, J » 8 Hz, -COINk-, 11,66 (1H, S^^H široký s, -COINH2/6471

2. Sl/učenina získaná v /(Ostavcl 1 se podr/bí eeakci a zpeacoíání p/psanému v přSklaOu 1 -(1)· Vyrobí se шá81eduSíзS sl/uSenina:

5,07 g (výtěžek 91,9 %) s/Li kyseliny eaifSuor/зt/íé a 7-/2-(2-Ciinoleвzzl-4-yl)-2c(зyn)-^ee/χtiiiⁿolaзeeeido/-C//2c( 5-msety-112,/,4-tetkazztyl)теty//-3-ceflC4C-karbtoyltíé kyseliny.

Tepl/ta tání: 12/ až 125 °C (e/zkl.)

I» (KBe) cm·¹: 9^ 1 790^, 1 720^, 1 6/5

NMR (CDjOD) ppm: 2,45 (/H, «I

5,10 (1H,

O,

N—J—Cfí/), /,44 (2H, Sie/ký s, Cg-H), /,99 UH, s, -00¾). N

J = 5 Hz,

C₆-H), 5,50, 5,81 (2H, ABq, J = 14 Hz, S

5,80 (1H,

O,

J = 5 Hz,

O

C7-HI, 6,9/ (1H, s, N

se podrobí eeakci a zprac/vání pásanému v příklaOu

Э. Sl/učeni-na získaná v /dstavci 2

1-(1). Vyrobí se oá81eduSíзS sl/učenima:

S/Oná sůl 7c/2-(2kei/no/iazolc4cyl)2C-(ton)-metoз^iiin/aceecmidoO-C//2«c(5)·ieeyl-1 ,2,3,4-tetrazoty))-metyl/-3-ceiec-C-karb<)xyO/íé kyseliny.

Tepl/ta tání: 18/ až 187 °C (e/zkl.)

IR (KBe) ^cm-1: 9°;₌o 1 7^ 1 665^, 1 610

NMR tOg-DuSO-Dg—) ppm: 2,50 (/H, s, N ), /,/0 >-CH₃

N

0(0¾). 5,12 (1H, O, J = j Hz, (2H, Sie/ký s, C₂-H), /,91

C₆-H), 5,66 (2H, Sie/ký s, (3H, s,

5,74 - (1H, O, J = 5 Hz, C₇-h;),

6,83 (1H, s, N

Stejným způsobem se získají oásleduSíзí - tOtučeoioy:

S/Oná sůl 7-/2-22·ceiiootiallO-4-tl)-C(.(ton)mf^,eloэyiiioteceteiiioO/C-/(3cзhO/t—1_J2,4c ctriθzotyl)letylCзЗ-cefe!C-C-kerbtoyO/íé kyseliny.

Tepl/ta tání: 168 °C (e/zkl.)

IR (KBe) c^m_1: '>^c ₌ ^o 1 760^, 1 670^, 1 605

NMR (DgO) ppm: 3,30 (2H, Široký s, Cg-H), 3,97 (3H, s, -OCH^),

S

Příklad 9

Ve 25 ml vody se suspenduje 6,13 g soli kyseliny trifluoroctové a 7-/2-(2-aminotiazol·’ -4-yl )-2-( syn)-metoxyiminoacetamidoAj -/(3-chlor-l ,2,4“triezolyl)metyl/”3“Ci?f em-»4-karboxylové kyseliny. К této suspenzi se za chlazení ledem přidá hydrogenuhličitsn sodný tak, aby se pH suspenze upravilo na 3,0. Při tomto pH přejde suspenze na roztok. Koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou se pak pH upraví na 2,5 ze stejné teploty jak je uvedeno výše. Přitom se vyloučí krystaly. Odfiltrují se, důkladně promyjí vodou, acetonem a vysuší. Získá se 4,71 g (výtěžek 94,5 %) 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn-)-metoxyiminoacetamido/-3-(3-chlor-1,2,4-triazolyl)wetyl/3-cefem-4-karboxylová kyseliny, teplota tání vyšší než 200 °C.

IR (KBr) cra’: V_c=0 1 765, 1 660, 1 625

NMR (d^-DlvlfíO) ppe: 3,44 (2H, široký s, Cg-H), 3,85 (3H, s, -OCH^), 5,20 (2H, široký s,

8,04 (1H,

6,71 (1H, a,

C,-H), , -CONH-)

J 8 Hz, ), 7,16 (2H, Široký a, -Ж,),

Z^-11

N

Stejným způsobem se připraví následující sloučenina:

7-/2-(2-áminotiazol-4-yl)-2-(8yn)-metoxyiml.noacet»mido/«3-/2-(5-metyl“1,2,3,4-tetrazoly1)metyl/-3-cefem-4-karboxylová kyselina.

Teplota tání: >-200 °C

IR (KBr) cm”*: ^_c„₀ 1 765, » 660, I 625

Příklad 10

Sloučeniny uvedené v tabulce 18 se připraví acylací stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 7-(1) nebo příkladu 8-(l).

-H

Teplota tání (°C)

IR spektrum (KBr, cm’¹,

CH. 1 J
CH.CH.C-OCONH-	180 až	1 780,
3 2I	183	1 710,
CH3	(rozkl.)	1 670

•NHCOCH^

CUCHgCONHvíce než 1 780,

200 1 710 $

640

-H

C1CH₂CONH147 ež 1 780,

150 1 720 (rozkl.)

650

CH₂CH₃

CH-CH.C-OCONHI ch₃

104 až	1	780,
109	1	720,
(rozkl.)	1	680

-CH2-f-^o}> )2	-N ‘ \^=w	CH. 1 J CH.CH.C-OCONH- 4	130 až 132 (rozkl.)	1 780, 1 720, 1 680
— CH2~t~^O^ ·2	-NHCOCH^	CH. 1 3 CH.CH.C-OCONH- 4	163 (rozkl.) v	1 780, 1 720, 1 680 S 1 620

Pokračování tabulky 18

-R

Teplota tání (°C)

IR spektrum (KB^ ей’, c=o^):

CH3	165 až	1 780,
CH,CH„C-OCONHJ 1	166. (тЫ.)	1 1	720, 680
CH.			5
3		1	620

-ch₂-h@>)₂ <o)- OH

CH-, 1 3
CH.CH-C-OCONH-	98 až	1	780,
3 2 1	105	1	723,
CHj	^oz^.)	1	680

CHjCHgC-OCONH^CH3 až 1775,

101 1720, (rozkl. 1670

ClCHgCONH.

156 až 1780,

157 174 5 (rozkU) 1680,

655

Příklad 11

Stejrým reakčním postupem jako o příkladu 7 nebo 8 se vyrábějí sloučeniny, které jsou uvedeny o tabulce 19 a tabulce 20.

Tabulka 19

COOH

OCH₃ (syn isomer)

Sloučenina R

Teplota tání (°C)

IR spektrum (KBr, си^-1,

NMR spektrum (DMSO-d^, ppm):

^C«(P⁵

-Q ch₂ch₃

153 až	1	775,
158	1	670,
	1	630

1,27 (3H, triplet, J « 7 Ha, -CHgCHj),

2,82 (2H, kvartet, J «7 Hz, -CHgCHp,

3,43 (2H, singlet, C₂-H), 3,85 OH, singlet, -OCH₃), 5,13 (IH, dublet, J ’ 5 Hz, C₆-H), 5,5 ež 5,9 (3H, multiplet, S

a C₇-H), 6,74 (IH, singlet, N—n—), 9,64 sA (IH, dublet, J a e Hz, -CONH-)

-Q

NHCOCH3

156 až 1 765,

159 1 700, (rozkl,) 1 665,

630

2,10 (3H, singlet, -000¾). 3,44 (2H, singlet, С₂-И), 3,82 (3H, singlet, -00¾), 5,14 (1H, dublet, J»6Hz, C₆-H), 5,55 až 5,85 (3H, multiplet, S X. а C?-H), 6,72 (IH, ^CH₂singlet, N

9,05 (IH, dublet, J « 8 Hz,

-CONH-), 11,02 (1H, singlet, -CONH-)

135 1 770, (rozkl.) 1 705,

665,

630 [rozpouštědlo: CD^ODj: 3,50 (2И, singlet, C₂-H), 3,98 (3H, singlet, -00¾), 5,00 až 5,50 (3H, multiplet, S\ a C^-H), 5,80

Ah₂(1K, dubl.tj J - 5 Hz, C₇-H), 7,01 (IH, singlet, K—n—), 7,97 (IH, singlet,

S / 'н

Pokračování tabulky 19

NMR spektrum (DMOo-^^, ppm]):

IR spektrum

№. cm^-'

Teplota tání (°C) ^⁰=°^!

Sloučenina ^r2

N=N -N ^XN=J

142 (rozk.)

775,

660,

630

3,51 (2H, široký single. C₂-H), 3,91 (3H, singlet, -ОЮН3), 5,23 (1B, duu^. J ~ 5 Hz, Cg-H), - 5,77 (2B, široký single. 0 ), ^CHg5,85 (1H, dublLetu, J = 5 Hz, J = 7 Hz,

C_?-H, 6,85 (1B, sunslet, B-n—), 7,93 (3H, (+) ^зЛн široký single. -NH)), 8,95 (1H, single. ), 9,76 (1H, d^t^!.<^it, J - 7 Hz, -CONH-) H

N

150 (rozk. )

775,

660,

630

3,52 (2H, široký single. Cg-H), 3,90 (3H, singlet, -OCHh), 5,17 (1H, duMe. J = 5 H^, Cg-H), 5,43 (2H, široký single. 0 ),

A_Ch₂_

5,81 (1H, dubbet dubletu, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C--H, 6,29 (3H, široký single. (+) ), 6,81 ⁷ ' -¹¾ ), 9,31 (1H, single.

1H, single.

121 až

125 (rozkU

775

670

630 nh₂

N ), 9,67 (1H,

N dutoet, J = 8 Hz, -CONH-) single. C₂-H), 3,88 (3H, 5,18 (1H, duHet, J = 5 Hz,

3,53 (2H, široký singlet, -OC)),

C₆-H), 5,48 až -5,88 (3H, muuttppe. S ^-H), 6,83 (1H, single. N

s

9,66 (1H, dub!e. J = 8 Hz, -C0NH-)

Pokračování tabulky 19

NMR spektrum (DKSO-d^, ppm):

Teplota tání (°C)

Sloučenina R²

IR spektrum (KBr, cm^-1, Vo<P^!

181 1 775, (rozkl·) 1 710,

665,

630

2,51 (3H, singlet, -SCH₃), 3,50 (2H, Miroký singlet, C₂-H), 3,93 (3H, singlet, -OCHj), 4,96 ež 5,34 (3H, multiplet, S\ e

C₆-H), 5,80 (1H, dublet dubletu, J » 5 Hz J = 8 Hz,

C₇-H), 6,85 (1H, einglet, N

),

8,40 (1H, einglet,

S

N ), 9,69 («X, dublet, /~^K

N

J a 8 Hz,

C0NH-)

NHCOCH3

168 ež 1 775,

180 1 710, (roskl·) 1 680 s

630

COCH₃), 3,42 (2H, Široký

2,02 (3H, einglet, einglet, C₂-H), 3,86 (3Hj einglet, -OCH-j), 4,75 až 5,55 (3H, multiplet, S ),

V (C₆-X), 5,68 (1H, dublet dubletu, J - 5 Ks, J « 8 Hz, C₇-H), 6,76 (1H, singlet, X ),

S

8,24 (1H, einglet, N ), 9,60 (IX, dublet, χ-χ

N

J « 8 Hz, -C0NX-)

141 ež	1	778,
144	1	710,
(rozkl·)	1	670

CH₃ [rozpouštědlo: CDjOd} : 2,39 (ЗИ, einglet, -CH₃), 3,56 (2Я, Široký singlet, Cj-H), 4,03 (3H, singlet, -OCH₃), 4,92 ež 5,37 (3K, multiplet, S v e C^—H), 5,86 (1H, dublet, ^CH₂J · 5Hi, Ογ-Η), 7,00 (IX, einglet, K-tt— ), sA

8,63 (1И, singlet, N ) 7^M

К

ΊΊ

Pokračování tabulky 19

NO spektrum (DlÚO-dg, pp·):

IR spektrum (K8r, ca“’,

Teplota tání . 2

Sloučenina ^R2 (°C)

Vc=o^):

-NHCO

183	1	778,
(rozkl.)	1	710
1 630	1	630

3,52 (2H, Široký singlet, C₂-H), 3,62 až

4,27 (2H, multiplet, ), 3,88 (3H,

Z—CIL,singlet, -OCH3), 5,07 (1H, dublet, J = 5 Hz, C^H), 5,75 (1H, dublet dobletu, J - 5 Hs,

J = 8 Hz, J = 2 Hz, e₇-H,

J = 4 Hz

6,54 (1H, dublet dubletu, • ),

6,81 (1H, singlet, N

S

duUet,

7,73 (1H, dublet,

8,25 až 8,67 (1H, muUiplet, -^00-),

9,64 (1H, dublet, J = 8 Hz, -C0NH-)

-IHCOCH

166 1 775, (rozkl.) 1 710 <7

620 (3H, singlet, ).C-CiH)· 3,42 (2H, Široký ’ , ~2°)H} , 3,86 (3H, sídlet, -0CH3) _t ....... ),

CH₂5,08 (1H, dublet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,67 (1H, dublet dubletu, J - 5 Hz, J = 8 Hz, C^H), 6,79 (1H, singlet, N ), 7,84 až 8,26

1,85 singlet, C^-H), 3,86 (3H, singlet, -OCH3) 3,60 až 4,21 (2H, muHiplet, S

(1H, auuttplet, -NHOo), 9,64 (1H, dublet, J = 8 Hz, -CO№-)

236471 Pokračování tabulky 19	78
2 Sloučenina R	Teplota IR spektuum №R spektrum (DKSO-dg, ppm): tání (KBr, cm1, (°o Mc=o-:

	137 ež	1 760,
—nhco—^Q^	141 (rozkn)	1 660, 1 630

3,51 (2H,'Široký singlet, C₂-H), 3,85 (3H, singlet, -OCH)), 4,08 až 4,50 (2H, dtiplet, S\. ), 5,09 (IH, dublet, J = 5 Hz, ^η₂Cg-H), 5,71 (IH, dublet, dubletu, J = 5 Hz,

J = 8 Hz, C?-H), 6,78 (1H, singlet, N —«—),

S Z)

7,20 až 7,98 (5H, dtiplet, fenylové protony), 8,39 až 9,34 (4H, multtplet, (+) a

-NH3

-NHCC-), 9,59 (IH, dublet, J 8 Hz, -CONH-)

155 až 1 770,

159 1 710 (rozkU 2

620

3,09 a 3,50 (2H, AB kvartet, J = 18 Hz,

C₂-H), 3,50 ež- 4,16 (2H, multiplet,'S ₍ ^λ0Η₂3,82 (3H, singlet, -OCCH), 5,10 (IH, dublet, J - = 5 Hz, C₆-H), 5,61 (IH, dublet dubletu, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H), 6,73 (IH, sídlet, N ), 7,19 (5H, Široký singlet, fenylové

s proton), 9,57 (IH, dublet, J = 8 Hz, -CONH-)

165 1 770, (rojík.) 1 710

630

3,05 až 4,14 (4H, multiplet, CgH a S

)⁾

3,82 (3H, singlet, -OCH₃), 5,10 (IH, dublet, J = 5 Hz, С^-Н), 5,65 (IH, dublet dubletu,

J = 5 Hz, AB kvartet

(4H,

6,75 (IH, singlet, N

S

9,55 (1H, dublet, J = 8 Hz, -C0NH-) _СТэеоов.н^ТГ“^Н7=Л ,

8— N CHjR^ (syn Isomer) \ COOH

OCH₃

Tabulka 20

R²

XR spektrum (KBr, cw',

í 770,- 1 665, I 630, /N=N ⁴CH₂COOCH₂CH₃

770, 1 730, 1 665, 1 630

770, I 665, > 630

770, í 665, 1 630

SCH₃

775, 1 660, 1 630

CH₂CH₃ > 775, > 665, > 630 _ZN=N

COOCH₂CH₃

770, 1 730, 1 670, 1 630 ,N=N

-< I

COOCH₂CH₃

775, 1 740, 1 670, 1 630

Pokračování tabulky 20

IR spáctrum ^(KBr_t cm“', c^5

N COOCH2CH3	1 775, 1 725, 1 660, 1 630
	1 775, 1 730, 1 665, 1 630
2ScoocH3
	1 775, 1 670, 1 630
AAcooH	1- 770, 1 710 až 1 620
AX	1 770, 1 710 ež 1 620
COOCH3
' COOH	1 770, 1 710 až 1 620

Příklad 12

1· V 50 ml bezvodého Met^enchlorito se r-z^puutí 3^,7° g

-5--chl-rtla-o-.-4-yl/-2l(·yn)·eβ-tolymвιtoooctové kys-slity· K roztoku se přidá 1,06 g N-meeylmoo^rolltu. směs se ochladí na -35 °^C· ^p«^k se ^k ní přidá*¹,^{12 g} etylchlsrkarbonátu. Výsledná směs se zpracovává 2 hodiny při -30 ež -20 °C· Pak se k reakční emisi přikape roztok 4,37 g dif mylme ty lesteru _ 7-amino-3-acetamidolmryl-3-cef·m-4-karboχllové kyseliny v 50 ml bezvodého chloroformu, Výsledná srnče se ponechá- 3 hodiny při tepl-tč místnosb, ^kd^yi byla předtím zpracována ¹ hodinu při tepl-tč -20 e^ž -ΊΟ °C Po ufončení reakce se rozpouštědlo -ddeestluje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpust v 50 ml etylecetátu a 40 ml vody. Organická vrstva se oddělí a přidá se -k ní opět.40 ml vody. Přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové - za chlazení ledem se'pH upraví ne hodnotu 1,5. Organická vrstva se —dclěělí a vysuli bezvodým síranem b-řeč^tým. Rozposutědlo se za sníženého tlaku oddeesiluje. Ke zbytku se přidá dietyléter· Vyloučené krystaly - se sSfiltruuí· Získá se 6,50 g (výtěžek 82,4 %) difellleetyleetert 7-/2-(2bberiziltxyC8rbc)txaido)o5-chlottiizot-4-y 1/-2-)syn)yeeoxχiminl>tcctaImddO-3“actУtmiddtlltyl--зceftm-·4-)Carboxyltvá kyseliny, který má teplotu t^í ¹36 °C (rtzkl^

IR (KBr) cm¹ \)_c=0 1 780, 1 720^, I 680 až 1 640

NMR (d--«SO) ppms 1,85 (3H, e, -CCH,), 3,51 (2H, široký s, · C,-H), o || 3 2 o

3,71 až 4,35 (2H, m,

), 3,39 (3H,

4.

(2H, s, (о)-сн₂Ч s, -OOH₃), 5,14 (IH, d, J ), 5,86 (1H, dd, J = 5 Hz, = 5 Hz, C6-H), 5,21

J 8 Hz, C7-H), 6,88 (IH, s ^CH-); 6,98 až 7,67 (15H, m,

x3), 7,78 až 8,21 (1H, m,

-NHCO-), 9,69 (1H, d, J = 8 Hz, -COÍN.).

2. V 15 mL anistlu se rozpětí 0,79 g diftllldetylesteru 7-/2-(--tnolytolykэrboxadido)-5-cUl(:>rtaotll-4-yl (·(2lr8ymtmttlimiltnoθcetdmd0//-3-эcetaJLd0omtУllзЗceeedm-4-karboxylové kyseliny. R výsadnému roztoku se za chlazení ledem přidá 1,33 g chloridu hlinitého. Výsledná směs se zpracovává 2 hodiny při 5 až · 10 °C. Po reakce se reakční směs vlije do 30 ml ledové vody, pH roztoku se upnaví na 7,5 kydrogenutuičianned sodným· Nerozpustná látka se tddiLУrtít) Filtrát se promyje · 30 ml ttllacetátt) přidá se 50 ml detyltУylCetonu a pH se upraví ne hodnotu 2,0 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkově. OOddlí se organická vrstva, proddlt se 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým· Rozppoutšdlo se tdddtSiltjt za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá dietyléter. Vyloučené krystaly se tddilУrttí) Získá se 0,37 g (výtěžek 75,7 %) 7-/2-(2-imino-5-chlortiazol-4” -yl)-2-(syn))meУoxlidinoaceУadido/-3-acetadidOdetyl3“Cofed-4-karbotχllové kyseliny maaící teplotu tání 148 až 152 °C (rozkC.)

IR (KBr) ^cm_1: >)^c=_o 1 770, 1 710, 1 630 1 620

NMR (dg-DMSO) ppm: 1,83 (3H, s, -COCH^, 3,42 (2H, široký s, C^H), 3,84 (3H, s, -COH-j),

3,70 až 4,22 (2H, m, S ), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, C₆-H), 5,67 (1H,

Х<ш₂- .

d, J = 5 Hz, C7”H>, 7,85 až 8,21 (1H, m, -NHCO), 9,46 (1H, d, J 8 Hz, · -COlN-)) .

Příklad 13

Byle opakována stejná reakce a stejné zpracování jako v příkladu 8-(1) a (2) ež na to, že místo 2*)(2-ter)anπιlloxlCarloxetdddtiazzt-4*)yl)*-2((Уln)-metoэlLidinotcttvé. kyseliny se pouto je 2-(teoto---lyl)-2e(lyn)-tetolymíLlnzocttvé kyseliny. · Získaaí se sloučeniny uvedené v tabulkách 21 a 22.

Tabulka 21

Teplota tání <°C)

IR spektrum (КВт, си’,

Vc=o>

NMR spektrum (CDC1}, ppm):

102 až 1785,

104 1730, (rozkl.) 1680

3,14 (2H, široký singlet, Cg-H),

3,90 (3H, singlet, -OCH}), 4,77 a

5,34 (2H, AB kvartet, J = 1 5 Hz,

), 4,94 (IH, dublet, ch₂J = 5 Hz, C₆-H), 5,88 (IH, dublet dubletu, J = 5 Hz, J = 8,5 Hz, Cy-H), 6,82 (IH, singlet, >*CH-), 7,18 (10H, široký singlet, 2x fenyl· skupina), 7,54 (IH, dublet, J 2 Hz,

N

S

) >

8,11 (IH, dublet, J = 8,5 Hz, -CONH-), 8,58 (IH, dublet, J = 2 Hz,

H) s

106 1780,

109 1730, (rozkl.) 1630

2,44 (3H, singlet, N ), 3,20 >-^CH3

N (2H, široký singlet, Cg-H, 3,98 (3H, singlet, -OCH}), 4,97 (IH, dublet, J * 6 Hz, C^-H), 5,30 a 5,70 (2H, AB kvartet, J » 15 Hz, S \ ), 5,92 (IH, dublet ^^CHgdubletu, J = 6 Hz, J в 8 Hz, Cy-H), 6,89 (IH, singlet, Z^CH-), 7,25 (10H, Široký singlet, 2 x fenyl. protony), 7,65 (IH, dublet, J= 2 Hz, N—j—), 7,74 (IH, dublet, J в 8 Hz, _SA

-CONH-), 8,67 (IH, dublet, J » 2 Hz, ,4>

s

Tabulka 22

Teplota tání (°C)

IR spektrum (KBr, cm^-1 VcsO^):

NMR spektrum (DMSO-d^, ppm):

N—N -^4	130 až 140 (rozkl.)	1 780, 1 715, 1 670	3,39 (2H, široký singlet, C2~H), 3,33 (3H, singlet, -OCHj), 4,38 (1H, dublet, J = 5 Hz, Cg-H), 5,12 (2H, široký singlet, ), ^си2- 5,79 (1H, dublet dubletu, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H), 7,83 (1H, dublet,
J = 2 Hz, N-	—π—), 7,93 (1H, singlet,
			N ), 9 N	s' ,02	(1H, dublet, J = 2 Hz,
			N ), q	9,56 (1H, dublet, J = 8,5 Hz
			О -CONH-)

129 ež

134 (rozkl.)

780,

720,

675

2,44 (3H, singlet, N ), 3,41

CH₃ (2H, široký singlet, Cg-H), 3,86 (ЗЙ, singlet, -OCH₂), 5,14 (1H, dublet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,60 (2H, široký singlet,

5,81 (1H, dublet dubletu, J = 5 Hz,

J = 8,5 Hz, C₇-H),

7,86 (1H,

9,07 (1H, dublet, dublet,

9,63 (1H, dublet,

J = 8,5 Hz, -C0NH-)

H4kU d 14

1. Ve 30 rl Ν,Ν-di/etyiorraje/idu se rozpustí 6,13 g 7-/2-(2-terc. arnylxxkarboxxemidotie kol-4-yl)-2-(syn)-rneoxjyiminoacetaeidodo3-/(3-chloo-112,4-tria zolyD/rnetyl-3-ceeem-4-karboxylové kyseliny. Za chlazení lede/ se k získané/u roztoku přidá 1 g а^еу^/тУи a 2,9 g plvaloyloxy//taljodidu. Reakční s/ěs se zpracovává 30 minut. Po ukončení reakce se reakční s/ěs vlije do s/ěsi 300 /1 vody a 300 /1 etylahetátu. Přidání/ hydrogenuUllčitanu sodného se upraví pH reakční s/ěsi na 7,0. Organická vrstva se pak odděll, pro/yje se 100 /1 vody, 100 /1 nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuěí se nad bezvodý/ sírane/ hořečnetý/. Rozpouutldlo se oddeestluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diiaopxooplléer. Vyloučené krystaly se oddeitrují, prorn/jí se diisopropylétere/ a vysuší, získá · se .6,6 g (výtěžek 90,8 %) piveloyloxy//rylrttrru 7-/2-(2ethca./llylolkarb0oxa/ieoaiekoO-4-c(l)c2-(syn)c)eraoχiroi/oaoehamido/eO-cЧЗ(cChlLo1_t2(44CrirkoOyl)/rayl/·-3-cefe/^c4c -karboxylové kyseliny*

IH (KBr) h^/_1: ⁹C₌₀ 1 790, 1 75°, 1 720, 1 675

NMR (CBClj) pp/: 0,96 (3H, t, J = 7 Hz, -0¾¾). 1,30 (9H, s, -0(¾¾). 1,57 (6H, s, 0¾). »,91 (2H, q, J = 7 Hz, -¾¾). 3,33 (2H, íiroký ., C₂-H), 4,02

-CΙ ca₃ (3H, s, -0(¾).

4,89 ež 5,34 (3H, /, S

C₆-H), 5,70 ež 6,27 (3H, /, -COOCH--,

C₇-H), 7,14 (1H, s, N

S

,90 (1H, s, N ), 9,31 (1H,

d, J = . 8 Hz, -CO^h“.

2. Ve 33 /1 kyseliny trefuoroxctxvé se rozpučí . 6,6 g plvaOoyloxy//rylrttrru 7-/2-(2-ercc./)llxxykarboxxeidet08az0-C4yl)-2-(lynC-mrtoχli/inoβahrte/de/-C-C(3chhlor-1,2,4->trikooУol)meУιl/-hreefem4C-eabOoxylové kyseliny. Výsledný roztok se zpracovává 30 /inut při teplotl /ístnxosi. Po ukončení reakce se rozpouštědlo odeeetilujr ze sníženého tleku. Ke zbytku se přidá 80 /1 vody a 80 /1 e^^c^át^ Přidání/ hl^<erogeruhlOčitanu ze chlazení O^e^e^ť^/ se pH roztoku upraví ne 7,0. Organická vrstva se odddlí a vysuší bezvodý/ sí^i^i^i^í^/ . . hořečnetý/. K roztoku se přidá roztok suchého chlorovodíku v eieal0éaeru za /íchiání a za chlazení lede/. Vylučuje se přioo/ bíle zbarvený prášek. Tento prášek se odde^nuje, důkladně se pro/je eirtllérrre/ a vysuší. Získá se 5,2 g (výtěžek 88,2 %l hydrochloridu pivelolloχl//rylrstrru 7-/2-(2ea/inoaiekю0-4-yl)-2-(ayn)-ea0x:yii/inorhβtai/de/-C-/(3-hllorc4,2₉4atriθoo^ll)ealyC/-hree/e-144-erbOoэyLlové kyseliny, který' /á teplotu tání 134 až 136 °C (rozkl·.)

IR (KB“) ^c/“¹ _: 1 790, 1 755^, 1 680

NMR (dg-IMSO) . pp/:

1,17 (9H, s, -0((¾¾). 3,49 (2H, íizoký s, Ο>-Η), ' 3,93 (3H, в, -0¾).

4,95 ež . 5,40 (3H, /, S , Cg-), 5,60 až 6,02 (3H, /, -0000¾..

C₇-H), · 6,91 (1H, s,

s, N. ), 8,83 . (1H, d, J » 9 Hz, ✓~^a

N

-coim-“

Příklad 15

K. míchané 8 m.l bezvodého meeelnnchloridu a 2,2 ml Ν,Ν-dimneylacetamidu při 0 až °C se prid^á 3,^{7 g} oxychlori-du ^^orečného. Výsledrá směs se z^prβcov^év^é 3⁰ minut ^ye stejné tepoty. ^pa^k se rea^ní směs ochladí na -Ί5 a^ž -W °C. ^přid^á se ^k ní 2^,4 ^g 2-(2-вminitinzol-4-ll)2--(snn)mnetoyiiminooctoeé kyseliny. Výsledná směs se zpracovává 20 minut ze ^ejné ^ploty. ^potom se ^k t-éto směěi při -¹⁰ °C př^ape ^4,4^{7 g} hydrochloridu pívslolloχlmenelnttnru 7-emini-3-/²-(2-metll-1 ,2,3,4-tetrθzolyl)mety//“3-lefem--cBaгЪozyloeé kyseliny a 1,01 g ve 20 ml bezvodého menelnnchloгidu. Po přikapání se směs y^pracoe^év^é 3⁰ minut při -¹⁰ °C, ³⁰ minut při ⁰ °C v pb^c .sIšíc^{1 30} minut za enploe^l místaosti. Po ukončení reakce se rozpouštědlo oddeesiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 50 ml vody v 50 ml ntllвcetétu. Přidáním hydrogennuilčitanu sodného se pH roztoku upraví na 7,0. Organická vrstva se oddděí, promyje se 30 ml vody, 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného v vysuSí se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odádestluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diet^éte! Vyloučené k ty staly se odfiltrují. Získá se 5,1 g (výtěžek 86 %) oiealoyloχlmeeelestnru 7-/2-(2-eminotiвzol-4-ll)-2-(ynn)-metoχlimnooвeetπidd/-3-/2-(5meeyl-112,3,4-ttetazoolyl)mety----efe'em44ckθrioxyloeé kyseliny o '^lotě ¹²⁷ b^{ž 12}.⁸ °C (rozkl.)

IR (KBr) cm^_':⁹c_⁰ 1 7Θ0, 1 743, 1 675

Η^:£Ο^β4 16

Jestliže se různé výchozí sloučeniny zpracovávaVí steným způsobem jako v příkladu 14 v 15, získají se odpooeddвjcí sloučeniny uvedené v tabulkách 23, 24 a 25.

Tabulka 23

Sloučenina R²

OCH3

Teplota tání

IR spektrum (KB·, C^_1 ,

MúR spektrum (DMSOod|), ppm)

CH3

144 až

148 (rozlk,)

790,

750,

675

.singlet, C2-H), 3,96 (3H, singlet, -00¾), >,19 (1H, dutobet, J _ 5 Hz, C₆-H), 5,39 až ό,ΟΟ (5^H, m^tÁpl.et, S , ^Cy-^^H é

-OCIiHCo-, 6,96 (1H, singlet, N—π—), 9,B4 (1H, J _ 8 Hz, -COJffi-)

Pokračování tabulky 23

8Ó

Sloučenina R2	Teplota tání (°C)	IR spektrum (KBr, cm“’, c=o’	NLIR spektrum (DMSO-d^, ppm):
-(o)	119 bž 123 (rozkl.)	1 780, 1 740, 1 670	1,15 (9H, Singlet, -C(CH3)3), 3,10 e 3,60 (2H, AB kvartet, J = 10 Hz, C2-H), 3,50 až

4,22 (2H, multiplat, S

^c6 ), 3,93 (3H,

CH₂singlet, -OCH₃), 5,17 (1H, dublet, J = 5 Hz, C₆-H), 5 40 až 6,02 (3H, multiplet, -OCHgOa C_?-H), 6,92 (1H, singlet, N ), 7,21

(5H,

9,85

S široký singlet, protony fenylová skupiny), (1H, dublet, J = 8 Hz, -CONH-)

144 až

146 (rozkl.)

780,

745,

660

1,16 singlet, (9H, singlet, -C(CH₃)₃, 2,39 (3H, ), 3,56 (2H, Široký singlet, CHj

N

C₂-H), 3,88 (3H, singlet, -OCH,) 5,46 (3H, multiplet, S

i₃), 4,05 až , (C₆-H),

5,52

6,86 až 6,01 (3H, multiplet, -0CH₂0- a C_?-H), (1H, singlet, N ), 7,80 (1H, sin-

S glet, N ), 9,74 (1H, dublet, J = 0 Hz,

Z~^H

N (-CONH-)

N—N ^A?A

SCH₃

135 8*

137 (rozkl.)

1,17 (9H, singlet, glet, -SCH₃), 3,52 3,93 (3H, singlet, multiplet, S

-C(CH₃)₃), 2,49 (3H, sin(2H, Široký singlet, C₂~H), 4,87 až 5,38 (3H,

5,50 až 6,05 ¹3'3^Ъ

-OCH₃), a C₆-H), сн₂<

(3H, multiplet, -OCH₂O- 8 C_?-H), 6,92 (1H, singlet, N—π—), .8,50 (1H, singlet,

S^H

N ), 9,80 (1H, dublet, J = 8 Hz, -CONH-)

N

Pokračování tabulky 23

2 Sloučenina R	Teplota	IR spektrum
	tání	(KBr, cm“’,	NMR spektrum (DMSO-d^, ppm):
	(°C)	’ λ ’ 0=0'

-NHCOCH3

133 8ž

135 (rozkl.)

780,

740,

680 l

620

1,16 (9H, singlet, -C(CH₃)₃), 1,81 (3H, singlet, -COCH^), 3,46 (2H, široký singlet, (C₂-H), 3,61 až 4,18 (2H, multiplet,

S ), 3,80 (3H, singlet, -OCH^),

= 5 Hz, C₆-H), >,48 ež -C00CH₂- e C_?-H), 6,66 -), 7,12 (2H, široký

5,05 (1H, dublet, J

6,00 (3H, multiplet, (1H, singlet, N

S

singlet, -NH₂), 7,78 ež 8,09 (1H, multiplet,

-NHCO-), 9,45 (1H, dublet, J = 8 Hz, -CONH-)

130 ež 1780,

132 1745, (rozkl.) 1665

3,50 (2H, široký

1,21 (9H, singlet, -CCCH^)^, singlet, C₂-H), 3,90 (3H, singlet, -OCH^), 4,88 až 5,30 (3H, multiplet, e λ

^XCH₂C₆-H), ?,64 ež 6,04 (3H, multiplet, -COOCH₂e C₇-H), 6,72 (ÍH, singlet, N —n—), 7,83 (1H, singlet, N ), 8,37 (1H, singlet,

N ), 9,46 (1H, dublet, J = 8 Hz, -CONH-) >~^H

N

Poznámka:

Hydrochlorid

Tabulka 24

(syn isomer)

R Teplota tání (°C)

IR spektrum NMR (KB^ cm“’, ^ÝC=0^P’ spektrum (DMSO-dg, ppm):

+
-CH.	154	1 785,
J	(rozkU)	1 730,
		1 655

2,48 (3H, singlet, N ), /^--¾

N

3,53 (2H, široký singlet, Cg-H), 3,81 (3H, singlet, -00(00¾). 3,96 (3H, singlet, -001¾). 5,23 (1H, 2 iubbet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,61 (2H,

5,83 (1H, iuube-t

Široký singlet, S

dubbetu, J = 5 Hz, J « 8 Hz, C?-H), 6,95 (1H, singlet, N ), 9,88 (1H, dubbet,

S

J = ,8 Hz, -CONH-)

-CHgOCCH.

II

O

121 až

124 (rozkki)

1780,

745,

2,10 (3H, singlet, -00(00¾). 2,46 (3H, singlet, N ), 3,52 (2И, Široký singlet, >-^CH3

N

C₂-H), 3,82 (3H, sin^et, -001¾). 5,19 (1H, d^u^bi^tt, J χ 5 Hz, C₆-H), 5,59 (2H, Široký singlet, s

5,78 (1H, dublet dubletu,

J « 5 Hz, J χ 8 Hz, Ογ-Η), 5,83 (2H, singlet, -COOCIh⁰-)· ⁶·⁶⁹ (’H, singlet, N ), 7,12

(2H, Široký singlet, -N)), 9,55 (1H, dubbet,

J χ 8 Hz, -CO1OH-)

Pokračování tabulky 24

IR apektrum (KB. св’,

Teplota tání (°C)

NMR spektrum (DMSOdg, ppm):

^^C»Cp >

166 až 1 -775,

168 1745, (io^zIl) 1665

2,41 (3H, single. N—| CH.-), 3,58 (2H,

N široký single. C₂-H), 3,93 (3H, single. -OCH3. 5,19 (ΪΗ, «ЬдЫе. J - 5 Bz, Cg-B), 5,62 (2H, široký single. ), 5,78 (IB, dublet dubbetu, J - 3 5 Hz,. J = 8 Hz, single. N

S

), 7,62 (1B

C?-H), 6,88 (IH, single.

H 0), 7,67 ež 8,00 (4H, amUple.

Y čtyři fenylová protony)» 9,80 (IH, duMe. J = 8 Hz, -CONH-) ,

-CHOCOCM,

I ^{11 4}

I 0

CH₃

130 až 1780,

136 1775, (гоШ1) 1665 ,°H₃

1,20 (3B, triple. J = 7 Hz, -CH₂<CH>, 1,51 (3H, dubl·®. J = -6 Hz, ΞοΗΗΟ^), 2,45 (3B, single. N ), 3,55 (2B, široký single.

z~“3

N

Cg-H), 3,85 (3B, single. -OCH) 4,16 (2H, kvartet, J = 7 Hz, -0)0)), 5,20- (IB, duMe.

J = 5 Hs, Cg-B), 5,55 (2B, široký single.

S - —·) ), 5,81 (IH, dublet dubletu,

J = 5 Hz, J = 8 Hz, Ο?-)), 6,72 (1H, single. N —-), 6,β1 - (1B, kvarte. J = 6 Hz, =cHWHj), 9,60 (1B, duWe. J = 8 Hz, -CONH-)

236471 Pokračování tabulky 24	90
R Teplota tání (°C)	IR spektrum (KBr, cm”', NMR spektrum (DMS-—16, ppm): ^c«o·

-CHOCCCCCH),

I II ^{3 3} 0

CH3

127 až 1780,

130 1740, (rozkk.) 1675

T

1,14 (9H, singlet, -CÍC^^), 1,48 (3H, dubbet, J = 5,5 Hz, = CH-CHI3), 2,45 (3H, singlet, N.__„„ ), 3,48 (2H, široký singlet,

Z—_3

N

C₂-H), 3,82 (3H, singlet, -OCH3), 5,19 (1H, dubbet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,54 (2H, široký singlet, ), 5,83 (1H, dubbet dubletu, ^ch₂J = 5 Hz, J = 8 · Hz, C7—H), 6,69 (1H, singlet, kvertet, J = 5,5 Hz,

), 6,86 (1H, =CH-CH3)

9,56 _ ^), 7,11 (1H, dubbet, (2H, široký singlet, -NH,), J = 8 Hz, -COlffi-) •CHgOCCHz^CHj

148 ež 1785,

152 1730, (rosdck.) 1675

0,88

1,05

2,45 (3H, triplet , J = 7 Hz, -(C^^CHj), až 1,75 (4H, muuttppet, -CHgCHgCHgCHH), (3H, singlet, · N. _CH ), 3,45 (2H,

Z 3

N triplet, J = 7 Hz, —CHgCHgCCHCC.j), 3,55 (2H, široký singlet, C2-H), 3,87 (3H, singlet, -OCHj), 5,23 (1H, dubbet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,43 (2H, singlet, -COOCC₂O-—, · 5,62 (2H, široký singlet, S ), 5,86 (1H,'dubbet ^CHg.

dubbetu, J χ 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H), 6,74 (1H, singlet, N ), 9,63 (1H, dubbet,

S

J χ 8 Hz, -CONH-)

.Pokračování tabulky 24

IR spektimu (Kfir, cm“¹, к’

Teplota tání

NMR spektru» (EMS-č^d, ppm):

(°c) ^0=0¹

	107 až< 108	1 780, 1 760, 1 670
-CH-OCtCH-UC, 11 3 o

0,87 (3H, - triplet, J « 7 Hz, -(ΗΗ,^ΟΗ.-),

1,0 až 1,7 (4H, uullippet, -CH₂CHhCCh^GH3),

2,25 až 2,55 (2H, Β^ρ^Ι, -CH₂CHhCHhCH₃),

2,45 (3H, singlet, «j^-CH-j³» 3,33 (²H> Šili roký singlet, C,-^), 3,85 (3H, singlet,

-OHH₃), 5,20 (IH, dublet,

5,58 (2H, široký singlet, (2H, singlet, -OCH inulttplet, Ηγ-H ,

125 až 1780,130 1760, (rozkU) 1667

J = 5 Hz, C₆-H),

S-^ ), 5,88 ^ch₂O-), 5,73 ež 5,97 (IH, ,70 (IH, singlet, N

S

7,18 (2H, široký singlet, -NH,), 9,60 (IH, dublet, J = 9 Hz, -CONH-)

-HHOHO(CH,,)-HH-.

i li 2 3 3 ⁰

CHj

0,87 (3H, triplet, J = 6 Hz,

1,15 až 1,70 (4Η, mulliplet, 1,53 (3H, dublet, J ~ 6 Hz, (3H, singlet, N ——C,), 3,54 (2H, ’ široký

N singlet, Cg-H), 3,86 (3H, singlet, -OCH,), 4,11 (2H, triplet, J = 6 Hz, -=,2=,=,=.3), 5,23 (IH, dublet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,59 (2H, široký singlet, S ), 5,85 (IH, dublet =,dubletr, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C?-H, 6,76 (IH, singlet, N —.—), 6,81 (1H, kvartet,

S A

128 ež 1 780,

135 1 755,

665

-(=,)3=3),

CC3), ^ch-cc,)? 2,46

J = 6 Hz, ==0,-=3), 9,65 (IH, dublet, J = 8 Hz, -CONH)

-CHOCO(CH,), i и 3 3 0

CH₃

1,41 (9H, let) J= 7 V-ch₃ ⁾’ N singlet, -С(СННз), 1,51 (3H, drlHz, r=cCH-CH3), 2,50 (3H, singlet, 3,56 (2H, široký singlet, Cg-H),

3,92 (3H, singlet, -OHH3), 5,29 (IH, dublet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,63 (2H, široký singlet, S> ), 5,92 (IH, dublet dubletu, J = 5 Hz,

J - 8 Hz, C7-H), 6,84 (IH, singlet, N

S

6,91 (IH, kvartet, J = 7 Hz, 3==,-=,), 9,75 (IH, dublet, J = 8 Hz, -NHCO-)

Poznámka: * НУгосШог^.

Tabulka 24 (pokračování)

J'

Teplota tání

IR (KBr) cm” :

\>c=o

R'

Teplota tání (°C)

IR (KBr) cm“¹ :

%=0

-CHOCC(CH.),

I V ³³

CHCh,

140 až 1785,

142 1745, (rozkl.) 1675

-CHOCO

I s

137 až

140

782,

750,

670

CH₃

153 ež

157 (rozkl.)

785,

745,

680

CH^

-CHOCO

780,

770,

680

-СНОС- <°> o

125	1 780
(rozkl.)	1 740 1 675

123 ež

129 (rozkl.)

780,

740,

665 ^GH3

-CHOCCCCH-),	+ 150 ež	1 793
| ÍI 3 3	160	1 . 742
0	(rozkl.)	1 675

CH)

COOH

16β 1 780, (rozkl.) 1 710,

675 ++

Sůl kyseliny toifluoo*octové

T ьЪ lulka 25

(syn isomer)

Teplota tání .(⁰C)

IR spektrum cm”' ^{, V}C=0^P'

NMR spektrum (DKSCOcd^, ppm):

-CH20(CC2)3CH3	125 až 130	1 780, 1 722,
		1 670

+

-CH0C0CH_oCHq

I ll ²³

I ° CH₃

133 až 1 778,

135 1 755,

670

0,87 (3H, triplet, J = 7 №z, -(0^,)3¾), 1,15 až 1,58 (4H, mu^lel, ), 3,45 (2H,

Siroký singlet, C2-H), 3,48 (2H, triplet, J = 7 Hz, -C^C^C^C^), 3,83 - (3H,- singlet, -OCH3), 5,10 (1H, diubet, J = 5 Hz, C₆-H), 5,25 (1H, dubbet dubletu, J ~ 5 Hz, J = 8 Hz, C?-H), 5,30 (2H, singlet, -C00CC₂0o), 2,41 (2H, Siroký singlet, Sk ), 6,71 (1H, singlet, N —-— ),

ACH,.^- S^^H

7,18 (2H, Siroký singlet, -NH,,), 8,01 (1H, singlet, N ), 9,57 (1H, J = 8 Hz, -CONÍ-) >-H

N

1,23 (3H, triplet, J = 7 Hz, -C^CH·)), 1,52 (3H, (dubst, J » 5 Hz, sc_Gh-CH₃) , 3,49 (2H, Siroký singlet, C-2~H), 3,84 (3H, singlet, -CCC₃), 4,19 (2H, kvartet, J = 7 Hz, -CH₂CH₃), 4,95 ež 5,52 (3H, muuttppet, C₆-H, S ), 5,81 (1H, ^oh₂dubbet dubletu, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C?-H), 6,71 (1H, singlet., N ), 6,76 (1H, kverteeX,

S

J = 5 Hz, s^Hl-CH-), 7,16 (1H, Siroký singlet, -HH„), 8,04 (1H, singlet, N ), 9,60 (1H,

N duubet, J = 8 Hz, -C0NH-)

Poznámka:

+ opticty igOrne^

⁺1 ^Jako výchozí sloučenina tyla použita horní slož^ vyroben v tebulce 13

Pokračování tabulky 25

Teplota tání (°C)

IR spektrum (KBr, cm“', Ус=<Р ’

NMR spektrum (DMSO-d^, ppm);

-CH-OCC(CH,), i II J J 1 Q CH3	145 až 147	1 780, 1 742» 1 670	1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 1,52 (3H, -Cil·-), 3,54 (2H, Široký a, CgH),	d, J = 6 Hz, 3,92 (3H, s, 1, s ) C7-H), 6,05 m, -CH-)
ch3 -OCH3), 4 5,07 (1H, (1H, a, N	,98 ež 5,50 (3H, m» C6-H)
dd 7	, J x 5 Hz, J = 8 Hz, -), 6,97 až 7,24 (1H,
				S		чц	1 CH3
				0,24 (1H,	s,	N^x,), 9,78 (1H, d,	J = 0 Hz,
						N
				-CONH-).

Příklad 17

Stejnou reakcí a zpracováním jako v příkladu 14-(1) ce připraví sloučeniny uvedené v tabulce 26.

Tabulka 26

-R²

(syn isomer)

OCH₃

Teplota tání (°C) až 81 (°C)

COOCH₂OCOC(CH₃)₃

IR spektrum (KBr, cm“', 9cx(P»

785,

750,

675

NLIR spektrum (CDCl^, ppm):

1,20 (9H, singlet, -C(CH₃>₃>, 3,25 singlet, C₂-H), 3,98 (3H, singlet, a 5,45 (2H, AB kvartet, J = 15 Hz, (2H, široký -OCH₃), 5,00 S\ ), Ah₂5,84 (2H, »

J -0 Hz, C_?-H), 7,60 (1H, dublet, N ), 7,75

(1H, singlet, ),

N~

7,93 (1H, dublet, dublet, J s 2 Hz,

J = 0 Hz, -CONH-), h—<( ) s

8,77 (1H,

5,03 (1H, dublet, J = 5 Hz, C₆-H), singlet, -OCHgO-), 5,91 (1H, dublet dubletu

J x 5 Hz,

J = 2 Hz,

1R spektrum (ΚΟτ^ c¹ ,

Pokračování tahulky 26

R²

Teplote tání (°C)

NMR spektrum (DMO--^, ppm);

ež 1785,

1745, (rozkk.) 1675

1,20 (9H, singlet, -C(CH₃)₃), 2,47 (3H, singlet, N^___CH3) , 2H, 0 (2H, široký tinglet,

N

C₂-H), 3,98 (3H, sinkL^t, -OCHj), 5,04 (1H, dublet, J - 5 Hz, C₆-H), 5,39 e 5,76 (2H, AB kvaatet, J = 15 Hz, S^i ), 5,85 (2H,

A

CH₂single^ -OCMhO-), 5,94 (1H, dublet dubletu, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C7-H), 7,69 (1H, dublet, J = 2Hz, N -), 7,91 (1H, dublet, J = 8 Hz,

= J

-CO№H), 8,77 (1H, dublet, J = 2 Hz, H —C )

O

K roztoku 5,93 k livel.oyloxymetyleiteru Ί-/2-(2-eminotiazol-4-yl)22-(son)-meioxyiminoaceetmido/-3-/2-(5-Tnetyl-1,2,3,4-tetrezoly))metyl/~--cefem-4lkarboxylové kyseliny v 50 ml eiyl_>ccetáil se přidá roztok 2,5 k dihydrátu meestylensulfonové kyseliny ve 20 ml etylacetáuu; Vyloučené krystaly se odfiltrují, promuj se etylscetáeem a vysuší. Získá se 7,39 k (výtěžek 93,2 %) soli meestylensulfonové kyseliny s pivaloyl^o^x^y^eej^]^esterem Ί-/2)·(2a8iinoticzol-4-y))-2-(зnn)-metoxyiminooccSβc^idf/-3-/2-(5-τηeeyl-1 ,2,3,4-tstrθzoly⁾)metyl/зЗ-cef®τ)44l^c _arbox^ylov^{é l}y8elⁱny^{, k}terá má ^lotu ²¹⁸ a^ž 22⁰ °^C (rozk^).

IR (KBr) cm’’; ⁹ _C=O 1 782, 1 745, 1 680

NMR (d₆-DMOO) ppm: 1,15 (9H, s, -C(CH3)3), 2,14 (3H, s,

(3H, s, -OCH3), 5,20 (1H,

3,52 (2H, Široký s, C₂-H), 3,93

), 5,78 (1H, dd d, J = 5 Hz, , J = 5 Hz, J

C₆-H), 5,56 (2H, široký s, = 8 Hz, C7-H), 5,85 (2H, s,

-C-OCCh⁰--, 6,50 (3H, Široký s, H^N-).

H ,93 UH, β, N

S

9,81 (1H, d, J = 8 Hz, -COlffiH)

2—6471

Příkl a d 19

1. V 5 ml NjN-dimetylecetemidu se rozpustí 2,4 g 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyiminooctové kyselin¹· К výslednému roztoku te při teplotě až -5 °q přikape ^{1,7 g} ftsf 0:0:^1111^^. Směs te nechá reagovat při teplota -5 až ⁰ °C_ 1 hodinu· Vedle te ' připraví suspenze 5 g soli kyseliny Stavetové s pivaloiloxymetiletterem T-smino-l-/2-55-meey1-1,2)3l4-tetaz!o1yl)nie1yl/-C-cefe444-aaroo3irlc)vé·kyseliny ve 35 ml etilacetáts· ^K výsledné suspenzi se přtaá ^1,01 ^g triey^aminu při -³⁰ °c. ^K suspenzi se po kapkác^h při teplotě -³⁰ e^ž -²⁰ °c ^při°á výáe uve^dená reakční směs a výsla^rá směs se nechá reagovat při stejné teplotě 1 hodinu. Po reakci se přidá 12 ml vody a organická vrstva se odOděl. Potom se přidá 12 ml vody a pH se upraví na 4,0 hy^drog·nuhličirinβm sodným. Organická vrstva se oddděí a suší rezvodým síranem hořečnetým- rozpouštědlo se pak odstraní ze sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá dLety^léter a krys těly ae ttOil.’truSjí- Získá se 5,65 g (výtěžek 91 %) pivaloyltxymeeytesteru 7-/2-( 2-tomemiiotieeotl44y1)42-( syn)4та·toty1LπiniteetaϊeidodoЗ-/2-454mert1-1 >2|3,4-retaolo1yl)me1yl/-Cecefe444-kвr0oJ1)tové o taplttě ^tán I³² až И5 °^c ^tzkU

IR (KBr cm¹: V_Qb0 1 7B5¹ 1 752¹ 1 680

NMR (dg-ĎMSO) ppm: 1,20 (9H- s, -CCCCj) _J), 2,51 (3H- s, N ), 3,61 (2H, Široký a, >^-CH3

N

C24-)| 3,97 (3H, s- -OCa₃), 5,38 (1H- d, J « 5 Hs, C₆-H), 5,77 (2H, široký s, S )- 6,05 (2N, s, -0^020-), 6,11 (1H, dd, J = 5 Hz,

J = 8 Hz- C₇-H), 7,60 (1H- s- N

), 8,73 (1H, s, H”), 10,00 (1--,

O

S d, J - 8 Hz, -CON--, 12,63 (1H- Široký s, COJN!)

Stejný^ způsobem se sískaaí náleduuící sloučeniny: 1 '-pivalt1llxyrt1lretrr 7-/2-(2’·forma!eido0lazelt4-yl1-4248yni-4LerooX1inoiletceteo/-0-/(3-chtor-C ,1,4-4γ^-ο0)1)4·^1/-□-cefem-^fcarboxylové kyseliny (rrkrystelOtováio o mβeaniOuS, výtěžek 90 %.

Teplota tání: 151 až 154 °C.

IR (KB·) cm“': ůtj^-0 1· 785, 1 7*5,. 1,680

NMR (dg-DMSO) ppm: 1,17 (9H- s, -—C^)^)

1,53 (3H, d, J » 6 Ho, -CH-), 3,50 (2H, Siroký

0¾ ^sl

3,90 (3H, s, -OCHpi 4,93 až 5,46 (3-- m- C₆-H- S

5,92 (1H7,40 (1H, (1H- d- J dd, J = 5 -z, J - 8 Hz, C7-H)| 6,83 ež 7-08 (1H- m, ), 8-04 (1H- s- N ), · 8-50 (1H- s, «-), Z — II

S „ N 0

Hz- -COICI--, 12-64 . (1H, Široký s, -CONH-.

a, N

-CH-),

I CH3 9-75

23647!

'-pivaloylooyetvl ester 7-/2-(2-‘formamidotlezol-4-y 1)-2-(snn--meOoxyiminoacetamido/“ -3-/2-(5-metyl-1 ,2,3 ^-tetrazolyX^mtyl/-3-re •fem-.4.-karboxylové kyseliny (rekrystalioováno тегзпоОи), výtěžek 92 %.

Teplota tání: ²⁰³ až ²⁰⁵ °C (xOzkl.) li< (KBr) cn’¹? ^9c„° 1 7S0, 1 750, 1 725, 1 680 №R (d_ó-Di.SO) ppn: 1,19 (9-, s, -0((¾¾). 1,53 (3H, d, J = 6 Hz, -CH-), 2,50 (3H, s,

N ), 3,71 (2H, široly s, C,--), 4,00 (3-, s, -00¾). 5,35 (1H,

-¾ * ^J (1H, d, J = 6 Hz,

CS-^-),

5,68 (2H, široly s,

6,02 (1H, dd,

J = 6 Hz, J = 9 Hz, C,--), 7,08 (1H, m, -CH--), 7,58 (1H, ⁷ ' Γ °b

8,70 (1H, s, HC--, 9,99 (1H, d, J = '9 Hz, -CON^-), 12,70 í

O s, N

S

(1H, Široly s,

CO^ř^“).

^/, V ⁶⁶ ml metanol i se sispendijc 6,55 ^g 1*-^pivalo^ylox^ye^tylestfcri T-^-^-fomcamidotiazol-4“'yl)-2-(ynn)-τηe0ox^y0oinoocceteido/~·3-/ <(^-^<^I^3.oj^—1 ^Л-ыЧкгоХу). )n^ctyl/3-cCiCm.»4-laboxylové lyseliny a 4,2 ml 12N lyseliny ch^LorOvodílové sc přidá l této suspenzi ze chlazení ledem. ^Výsle^dn^á směs sc necM reagovat ^{2 h}o^diny ^při ^ploité ⁵ a^ž 10 °C. ^po rea^i sc realční směs vlije do 660 ml vody. Pal se uplaví pH na hodnotí 5,0 hydrogenuihičiaanem sodrým a vylíčené ^уз^у se odfiltrilí. Zíslá se 5,73 g (výtěžel 91,4 %) 1 '-pivaloyloxyetylcsteri 7-12-2 2aaminotiazzl-4yy)) -(-(ry-m ~ceZoyyimrnoacctaordo/-3-/(3-chlor-1 ,2,4-tr^eazo^yy)^etyl/^-iefer^-^arbox^ové ^lyselin^y tepLoti tání ¹⁴⁵ a^{ž 147} ' °C.

Fyzilální v.astn^í^^rí (IR a NMR) této sloičeniny jsoi identidé s prodiltem získaným v příU-adi 16.

P ř í l 1 a d 20

1. Stejým postupem jalo v přílladi 14 ncbo 15 se zíslá následnici sloičenina:

pivFaloylzxymeeyУesteo 7-//~(/-aminrZiiZkZl-4yУ)-/-(syn)·)etoxyimino8¢¢tamido/·’-з/2-(5-meCyl—1,/,3,4·)tctrezoly))mctyl--Зceefem44kkerbzxylové lyseliny.

Teplota tánn 99 ^až 102 °C (rozkl.)

IR (KBr) ^cm_1:. ^^c ₌ ^o 1 785, 1 745, 1 675, 1 615

2. Zc -JLo^ičcni^ny zíslané v odstavci 1 ) sc zíslá n^e^lcdi^ii^(^:í složenina způsobem ivcdcným v přťlladl 18: sůl lyseliny meCylensilfonové s pivaloylo2yw<ctyle8Crcem 7-/2-((2eeminotiazzl·4^·y))-2-(synCtztoxyimrzoaceCamidz/-3)72(·(--eetyl-1 ,2,3,4-tetrazolyliinctyl/~-ceifem-4-laoboxylovol lyselinoi.

Teptata tání^{: v}yšší n<íž 190 °C

IR (KBr) оЛ \?^c=o 1 780^, 1 745, 1 ⁶80.

Preperační příklad 1

Prostředek, jehož složení je uvedeno níže, se vyrobí tak, že se nejdříve hlavní složka smíchá a rozetře s Isktozou, Ke směsi se přidá vodný roztok hydroxypropylcelulózy. Výsledná směs se prohněte, vysuěí a upráškuje. Prášek se smíchá se stearátem hořečnatým, který byl předem rozetřen se škrobem a pak se z výsledné směsi vyrobí tnblety.

Prostředek hydrochlorid pivaloyloxymetylesteru 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-wetoxyiminoecetamido/-j-/2-(5-metyl-1,2,3,4~tetrazolyl)metyl/-3-cefem-

-é-karboxylové kyseliny	130	mg
lektóza	20	mg
škrob	44	mg
hy droxy propy 1 ce lul ó za	5,4 mg
steerát hořečnatý	0,6 mg
	200 mg/tableta

Použijí-li se místo uvedené sloučeniny sloučeniny jiné, mohou se tablety vyrábět podobným způsobem.

Preparační příklad 2

Prostředek Jehož složení je uvedeno níže, se vyrobí tak, že se část škrobu smíchá a xOzetře se stearátem hořečnatým. Takto rozetřená směs se Smíchá зе zbylým Škrobem, s hydroxypropylcelulózou a s hlavní složkou. Ze získané směsi se obvyklým způsobem vyrobí kapsle.

Prostředek hydrochlorid pivaloyloxymetylesteru 7-/2-(2-eminotiazol-4-yl)-2-(syn)~ -metoxyiminoacetamido/-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-3-cefem

-4-karboxylOvé kyseliny 136 mg škrob 54 mg hydroxypropylcelulóza « 6 mg stearát hořečnatý 4 mg

200 mg/kapsle

Použijí-li se místo uvedené sloučeniny sloučeniny jiné, pak se podobným způsobem mohou vyrábět obdobné prostředky ve formě kapslí·

Preparační příklad 3

Prostředek, jehož složení je uvedeno níže se vyrobí tok, že se nejdříve smíchá hlavní složka s laktózou a směs se rozetře. К rozetřené směsi se přidá vodný roztok hydroxypropyl celulózy. Výsledná směs se prohněte a upráěkuje. Prášek se smíchá se stearátem hořečnatým, který byl předem rozetřen se škrobem a pak se z výsledné směsi vyrobí tablety.

Prostředek sůl mesitylensulfonové kyseliny a pivaloyloxymetylesteru 7-/2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-(syn)-metoxyiminoacetamido/-3-/2-(5-mety1-1,2,3,4-tetrazolyl)metyl/-3~cefem-4-kBrboxylové kyseliny laktóza

130 mg

Škrob hydroxypropylcelulóze stearát hořečnatý mg mg

5,4

0,6 mg mg

200 mg/tableta

Použijí-li se místo uvedené sloučeniny sloučeniny jiné, možno vyrábět podobným způsobem obdobné tablety.

Preparační příklad 4

Prostředek, jehož složení je uvedeno níže, se vyrobí tak, že se část škrobu smíchá a rozetře se stearátem hořečnatým. Takto rozetřená směs se smíchá se zbylým škrobem, 8 hydroxypropylcelulózou a s hlevní složkou. Ze získané směsi se obvyklým způsobem vyrobí kapslei

Prostředek sůl mesitylensulfonové kyseliny a pivaloyloxymetylesteru

-/2- (2-araino tia z ol-4-y1) -2- (sy n) -m e t oxy iminoa c e tam ido/-3-/2-(5-metyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-metyl/-3~cefem-4-karboxylové kyseliny 136 mg Škrob 54 mg hydroxypropylcelulóze 6 mg stearát hořečnatý 4 mg

200 mg/kapsle

Jestliže se míato uvedené sloučeniny použijí jiné sloučeniny, pak se mohou podobným způsobem vyrábět podobné prostředky ve formě kapslí.

Preparační příklad 5

Směs hydrogenuhličitanu sodného se 7-/2-(2-eminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxyimino~

8cetamido/-3-/2-(5-metyl-1₃2,3,4-tetrazolyl)metyl/-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou se zpracuje obvyklým způsobem tak, že se získá lyofilizovaná sterilní sodná sůl. Injekce se vyrobí rozpuštěním jednoho gramu sodné soli ve 20 ml fyziologického solného roztoku.

100

Preparační příklad 6

InJekce, které se před použití* ředí, se vyrobí rozpouštění* 1 gramu (síla) lyoOllizovaného produktu vyrobeného podle prepara^ího příkladu 5 ve 4 ml 0,5% (hmOnnot/obJe*) vodného roztoku hydrochlvriau lido^i-nu.

Preparační příklad 7

Rozpuštěním 1 g (síle) ^o^ilov^ného produktu vyrobeného podle preparačního příkladu 5 ve 20 ml 5% roztoku glukózy se vyrobí inJekce.

Dále mohou být v lfoflizovaaiých produktech (sodných solích) nebo v inJekcích formulovány také Jiné sloučeniny (volné karboxylové kyseliny) obecného vzorce I podle · vynálezu, Jestliže se postupuJe _stJniým způsobem, Jako v preparačních příkladech 5 ež 7.

Claims (5)

1. Způsob výroby cefjlvspvrinů obecného vzorce I (I) kde r1 znamená atom vodíku nebo C^alkyl, fenyl, 2-kerboxyf ernl, 1'—pívj:1o^^1— oxybenzyl, Cj ..воу^У!-C^-alkyl, faUdy!, nebo skupinu obecného vzorce

-CHOŘ⁶ nebo ^—-CHOCOOR⁶ kde

6 7

R° znamená C_.alkylovou, cykloheyylvvou nebo fenylovou skupinu a R' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinuJ o

R² znamená fenyl, 2-tlenyl, 2-furyl, C2__бelktnoylaminvskupiyu, benzvylaminv8kupiyu, furoyl aminoskupinu, 1,2,3—itrie zolyXovou, 1,2,4-triezolyVovvt nebo 1,2,3,4-tetrjlvlflovou skupinu, tyto nebo tetr j^IiIo^- skupina Jsou připoJeny _ k exornetylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík a mohou být substituov-yy alespoň Jedním substiuuentem vybrBrým ze souboru, který zahrauJe atomy halogenu, hydroxyskupinu, C^-alkylové skupiny, C^alkyltioskupiny,

C_Jtlkoyykarbonylvvé skupiny, fenylovou skupinu, Cg^alkanoylaminoskupiny, C-| jl·kvxykke’bbvyУ·l-c_.jlkylvvé skupiny, kyanoskupinu a aminoskupinu, ^r3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, ^r4 znamená atom vodíku, aminoskupinu nebo formylaminoskupinu, chlvrtcetylerУno8kupinu, benzyloyykarbonyltmiyoakupiyu nebo terc.amyloyyrkarbony! aminoskupinu a znamená skupinu vzorce -CH₂- nebo skupinu obecného vzorce -C- , é OR

101 znamená C ^alkylovou skupinu a vazba ^aaa znamená, Že sloučenina může být syn nebo anti-izonerem, nebo jejich směsí, nebo jejich farmaceuticky přijatelrých solí, vyznačující se . že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

COOR (II) kde ^h0 znamená eminoskupinu, ^h' ⁹ znamená atom vodí^;u net>o ctoánicí skupinu karboxylové

2 ' s^ku^pin^y a ^R má výše uvedený význam, ne^bo její sůl, se si-ou^nínou o^becného vzorce X’II

R^4a — A--COOH

R3 (III), kde

R^⁸ znamená atom vodíku netio aminos^kupinu^, která může týt ^popří^pj^dě oháněna a ^r3 a A mm jí výše uvedený význam, nebo jejím reaktivním deriváeern na karboxylové skupině, a je-li to žádoucí, odstraní se chránící skupina, atom vodíku v karboxylové skupině v poloze 4 cefemového ^kruhu se ^pieve^de na jiný význam ^{r1 ,} nebo se produkt ^převe^de na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl.

2.. Způsob podle bodu 1 , vyzndaujícl se tím, Že se vychází ze sloučeniny výše uvedených . o obecných vzorců za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R je l^^-triazoly!, 3-meeyl-1 íR^-triazoly!, 3-Hetyltiio1l2,4-triazolyl, 3-etoxykaabooyl-l ,2,44trijzolyl, 3-chlor-1 ,2,4-^^&^1у1, 3-acetylaminno1 ,2,44triazolyl, 4,5’‘'dlmetoo'ykar^bonyny1,2,33trió'zooyl, 4tkyeno-5-tfenyl-1 ^З-Гг!.·^!!!, 1 ,2,3,4-^^^.)111, 5-metyl-1 5-etyl-1,2,3,4-tttrazo1y1-5-ietr1-tno-1,2,3_>4-rtrrazolyl, S-emlnno! ,2,3,4-^^^(3111, ^-etoxykarbony1-1 ,2,3,4-tetr^,az^o^;^T., 5-fenyl-l S.čcetyljminool ,2,3,4·^^^^}^ .

nebo 5“ttoxykar^boon1ϊⁿity1-1 ,2,3,4~rttiaiolyl e ostatní subot1tutn.ry ϋ·ί výše uvedený vý znám.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, se tim, Ž® A se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců, ze vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde znamená skupinu vzorce -CH^ a ostatní substítuenty mají výše uvedený význam.,

4. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznnjčuící se tím, že se vychází ze sloučeniny výše uvedených obecných vzorců, ze vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde A znamená skupinu, o^cneho vzorce -C- , ^kde ^r3 a vaz^ba /vw mají výše uve^dený význam v ^bo^da 1 a ostatn^í i

N )

i 5

OR³ substituenty mmjí výše uvedený význam,

5. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 4, vyzmačuící se tím, že se reakce provádí při teplotě -50 až 40 °C.