CS236492B2 - Method of cephalosporines preparation - Google Patents

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinů.

Aut.oiři vynálezu provedli studie s cílem objevit sloučeniny, které by měly Široké antibakeriální spektrum, které by vykazovaly výtečnou aitibiateeiální účinnost na grampozitivní a gramngaeiwií btackerie, byly stálé k e-lktamnázám produkovaným bakteriemi, měly nízkou toxicitu a současně se dobře absorbovaly při orálním nebo parenkerálním podání a měly v^nil^fi^jjící účinek na nemoci lidí a zvířat. Výsledkem studií bylo nalezení nových cefalosporinů obecného vzorce I uvedeného dále a jejich sooí, které ms^j výše uvedené vynikající vlastnces!·

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby nových cefalosporinů dále uvedeného obecného vzorce, mlících Široké antltakkerlální spektrum, ^kter^é jsou stál^é vůči ^/i -^akkaamázám produkovaným bakteriemi, které maaj nízkou toxicitu a dobře se absoobuuí při orálním nebo parmterálním podáven, které ííIÍ výtečné terapeutické účinky na nemoci lidí a zvířat. DelSÍ předměty tohoto vynálezu a jeho výhody jsou zřejmé z násled^icího popisu·

V tomto popise, pokud není uvedeno jinak, znamená výraz alkyl přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 14 atomy uh.íku, například mert^l, ettyl, n-propl, isopropyl, n-buuyl, isobuuyl, sek.buuyl, terc.bukyl, pennyl, henorl, heppyl, okt^yl, a podobné skupiny; výraz alkoxy znamená -0-al)yLtovot stopinu, kde alkylové stopina má výše uvedený význam; výraz nižSÍ alkylová skupina znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy ulh.íku 8 přímým nebo rozvětveným řetězcem, například melty!, ektyl, n-propyl, isopropyl, n-buuyl, IsoU^I, srk.bu tylovou, ter c· butyl o v ou, pentylovou a podobné stopiny. Výraz nižěí alkoxylová skupina znamená -O>nižěí alkylovou skupinu, kde nižSÍ alkylová skupina má výše uvedený význam.» Výraz ^acylová skupina znamená acylovou skupinu s 1 až 12 atomy ^híto, nappíklad acetylovou, propionylovou, butyrylovou, Uenzoylovou, naftoylovou, pmtakarUonylovou, cyklohexankarbonylovou, furoylovou a podobné skupiny. Výraz jacyloxy znamená -O-acyl, kde acyl má výše uvedený význam, výraz aLkylthio znamená -S-altyl, kde alkyl má výSr uvedený význam· Výraz alkeny! znamená C j θαΐ^ι^!, například vinyl, a.Iyl, isopropeiny., 2-prntrrnrl, toteny! a podobné skupiny· Výraz alkinyl znamená C2-IоИ^У?, nappíklad ethinyl, 2-propinyl a podobné skupiny. Výraz cyklotí-tyl znamená ^cз..7CЗkPoaltyl, například cyklopropyl, cyklobuuyl, cyklohe^l, c^lk-O^<^r^P^t^JL a podobné stopiny.

Výraz cykloalkrnyl znamená Cc_γyyklojlLtenyl, cyllklohrxeιдеl a podobné stopin? Výraz ani znamená například fenyl, naftyl, indanyl a podobné stopiny, výraz araikyl znamená ar-nižší Otyl, například bennyl, frnektyl, 4-íettylUennyl, ^0^-1^1^1 a podobné skupin?· Výraz hetrrocylkfcká skupina zna^^n^á hetrrocyMickou stopinu ob sstoupí alespoň hrteroatom vybraný zr souboru zaurrauícího kyssík, dusík, a síru, například fuiryl, thietyl, pyrroljl, pyrazooyl, iíidM60tll·l thiazoly!, isothijzotyl, oxaazoyl, -^ox^do^I, thiadien zot·УL^, txadiaaytyl, thiαtriazo]Lyl, oxatoiazotyl, teiazolyl, t-etrazo^l, pyrityl, >/2-íeetyl--4pylrrtPinl/, 3-/4-pyrrooinry/, ' N^^/mehhlppiprrcdr^yl/, chinooyl, fen ainl, 1,3UenzoOioxotшn^rl, Uennztιu'yll UenzotaazOyl, Ueniytkhодztyl, kuamarnyl a podobné skupiny, a výraz atom halogenu znamená atomy fluoru, Chloru, bromu a jodu.

Způsob podle vyrólrzu je násled^jcí:

Způsob přípravy cefαptsptriyů obecného vzorce I

kde

R ¹ znamená atom vodíku nebo difenylmetlHrl, fen^l, 2-karboxyfenl, 1-pivaloyloxybenzyl, C_e7acylojx-<C_5á]Lkyl nebo ftalityiOovou skupinu nebo · skupinu vzorce -CHOŘ⁵

ηΛο -CHOCOOR⁵ kde

6

R znamená C^alkyl, cyklohexyl nebo fenylovou skupinu, R znamená atom vodíku nebo C^alkylovou skupinu,. ^r2 znamená ^щУ^ ^-thie^l, 2-fůry1, ^^a^snoyliminostapinu, benzoylamlnuskupinu, furoylsminoskupinu, 1,2,3trlazolyl, 1,2,4-triazolyl nebo 1·23,4-terrazolyoovou skupinu, přičemž uvedené triazolylově skupiny jsou připojeny k exomethr lenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou ut.ík-dusík, mohou být substituovány alespoň jedním - substituentem vybraným ze souboru-, který zahrnuje atomy halogenu, hydroxyskupinu a vazba lovou skupinu, karboxylovou skupinu, C^-O-kylové skupiny, C^-alkyltbooikupiny, C^-álkoxykarbonylové skupiny, C2_6aXkyhoylcmino skupiny, C^jalkoxykOTbo.onl-C-jaLkylskupiny, ^kyanoakupinu a amnoelkipinu, ^rJ znammeiá. foxmylaminosl^pinu nebo chloraceeylaminoskupinu a A znamená skupinu vzorce -Г, ^kde ^r4 znamená C^al^lovou

N

OR⁴ znamená, že sloučenina mlže být syrn-izoneren nebo antiizomerem nebo jejich srnměí, nebo jejich sooí, ktery se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce . II

COOR’^a (II) kde ^r1s znamená atom vodíku nebo Ctrfancí skupinu karboxylové skupiny, ^r3s zn směná adno2 skupiny ^která mi že být ^popř^ípad^{ě c}^ir^án^ěi^a, a ^R má výše uvedený význam, nato její se sloučeninou obecného vzorce III

HgHOR⁴. (III) kde ^r4 Bé výíe uvedlený význam, nebo její aooi, a pak se, je-li. to potřetaé odštépl chr. nící skupina, atom vodíku karboxylové skupiny v poloze 4 cefemového kxuhu se převede na jiný význam R ¹ nebo se produkt převede na důl·

Ve výěe uvedlených vzorc^íc^t znamená ^r1 atom vo&lta, C^allylovou skupinu jtóo je metltl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-bityl, isobutyl, sskkbutyl, terc.butyl, pentyl a . podobné Skupiny; difenylmettylovou Skupinu, fenylovou skupinu, 2-karboxyfenylovou lupinu, 1 '-pivaoyyooyybenzylovou skupinu, .._₇acyloxy-C| -5 akciovou skupinu jako je acetoxymet^нl» propioщloxymet^tгl, n-butlrlloxlmetlhУ·, isobutyrlloxymetlнl» pivtlolloxlnetlhrl_l vaLtrlloxlββΟηΙ-, l-acetozymeetty., 1-acetox-n-propyl, 1-pivaL.olloχletltУ>, L-,p;káιiLoylo:χl-n-propyl a podobné skupil, ftaldlLlovot skupinu nebo skupinu vzoree

-CHOŘ⁵ nrto -CHOCOOR⁵

kde R znamená alkylovou skupinu jak je uvedeno výše nebo cyklohexylovou nebo fenylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu jak je definována výše, jako je methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxyaethyl, isopropoxymethyl, butyloxymethyl, methoxykarbonyl oxy methyl, ethoxykarbonyloxymethyl, propoxykarbonyloxymethyl, isopropoxykarbonyloxymethyl, n-bu tyl oxy kar bonyl oxy methyl, terc.butyloxykarbonyloxymethyl, 1-methoxykarbonylethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-propoxykarbonyloxyethyl, 1-iaopropoxykarbonylethyl, 1-butyloxykarbonyloxyethyl a podobné skupiny· R² znamená fenylovou skupinu, 2thienylovou skupinu, 2-fúrylovou skupinu, C^gftlkanoylamino skupinu jako je асе tyl aminová, propylaminová, n-butyxylaainová, isobutyrylaminová, válerylaminová, hexanoylaminová skupina a podobné skupiny; furoylaminová skupina; 1,2,3-triazolylová skupina, 1,2,4-triazolylová skupina nebo 1,2,3,4-tetrazolylová skupina, uvedené triazolylové skupiny jsou připojeny к exomethylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-důsík· R² může být substituován alespoň jedním eubstituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu jako je fluor, chlor, brom, jod a podobné; hydroxylovou skupinu; karboxy lovou skupinu, aminoskupinu, alkylové skupiny ve významu uvedeném pro R¹, kyanoekupinu, fenylovou skupinu, СЦ $ alkyl thi o skupiny jako je -S-C^^alkyl, kde ^alkylové skupina má význam uvedený u rT, ^alkoxykarbonylové skupiny jako je -C-O-C^jalkyl, kde Ocelky λ

O lová skupina má význam uvedený u R¹, C_$alkoxykarbonyl-C^^alkylové skupiny jako je Cj-^alkyl-O-CO-Ci-^alkyl mající alkylové skupiny definované u R a C^gtlkanoyl aminové skupiny jako je Ocelky 1-j-NH- mající význam definovaný u r'· A znamená skupinu vzorce , kde R^ znamená alkylovou skupinu, která má význam uvedený u R¹ a vazba zna mená syn nebo anti-izomer nebo jejich směs·

Skupina vzorce z obecného vzorce I

_R3a nebo II, existuje ve formě tautomerů, jestliže R³ a R^3a znamená aminoskupiny, které mohou být popřípadě chráněny, jak je zřejmé z následující rovnice rovnováhy.

kde R³ a R^3a mají dříve uvedený význam a R³ a R^3a znamenají iminoskupinu, která může být popřípadě chráněna· Tautomer^ jsou rovněž zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu· Jako chránící skupinu iminoskupiny R³ a R^3a ve shora uvedené rovnici rovnováhy, lze použít skupiny, které jsou rovnoběžně používány v oblasti penicilinu & cefalosporinů· Zvláště sem patří tytéž skupiny, které jsou jako monovalentní chránící skupiny aminoskupiny, uvedeny u R³®·

Jako soli sloučěnin obecného vzorce II nebo III lze uvést soli bázických nebo kyselých skupin, které jsou běžné známé v oblasti penicilinů a cefalosporinů« Zvláště sem patří soli s minerálními kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová a podobné kyseliny, soli s organickými karboxylovými kyselinami jako je kyselina šťav®lové, jantarová, mravenčí, trichloroctová, trifluoroctová a podobné kysellny, a soli se sulfonovými kyselinami jako je kyselina methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, toluen-2-sulfonová, toluen-4-sulfonová, mesitylensulfonová, /2,4,6-trimethylbenzensulfonová/, naftalen~1sulfonová, naftalen-2-sulfonová, fenylmethansulfonová, benzen!,3-disulfonová, toluen-385-disulfonová, naftalen-1,5-disulfonová, naftalen-2,6-disulfonová, naftalen-2,7disulfonová, benzen-1,3,5-trisulfonová, benzen-1,2,4-trisulfonová, naftalen-1,3,5-trisulfonová kyselina a podobné kyseliny /jako soli s bázickou skupinou/ a soli a alkalickými kovy jako je sodík, draslík a podobně, soli a kovy alkalických zemin jako je vápník, hořčík a podobně, amonné soli, soli s organickými bázemi obsahujícími dusík, jako je prokain, dibenzylamin, N-benzyl β-fenethylamin, 1-efenamin, Ν,Ν-dibenzylethylendiamin, t-l^thylamin, trimethylamin, tributylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylpiperidin, N-methylmorfolin, diethylamin, dicyklohexylamin a podobné /jako soli 8 kyselou skupinou/·

V uvedených vzorcích znamená R atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny. Mezi chránící skupiny karboxylové skupiny, které jsou běžné používány v oblasti penicilinů a cefalosporinů, patří skupiny tvořící ester_Ť které lze odstranit katalytickou redukcí, chemickou redukcí nebo jiným zpracováním za mírných podmínek; skupiny tvořící ester, které se mohou snadno odétěpit v živých organismech a jiné známé skupiny tvořící ester, které mohou být odštěpeny zpracováním vodou nebo alkoholem, jako jsou organické silylové skupiny, organické skupiny obsahující fosfor, organické skupiny obsahující cín nebo podobné skupiny.

Příklady typických chránících skupin karboxylové skupiny jsou:

a/ alkylové skupiny, b/ substituované nižší alkylové skupiny, kde aubstituentem je alespoň jeden substituent ze souboru, který tvoří atom halogenu, nitroskupina, karboxylové, acylová, alko/:ylová skupina, oxoskupina, kysnová, cykloalkylová, arylová skupina, alkylthioskuplna, alkylsulfinylová, alkyl aul f ony lová, alkoxykarbonylová skupina, 5-alkyl-»2-oxo-1,3dioxol-4-ylová,

1- indanylová, 2-indanylová, farylová, paridylová, 4-imidazolylová, ftalimidová, sukcinimidová, acetidinová, aziridinová, pyrrolidinová, piperidinová, morfeiinová, thiomorfolinová pyrrolylová, pyrazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiadiazolylová, oxadiazolylová, thiatriazolylová, oxatriazolylová, triazolylová, tetrazolylová, pyridylové, chinolylová, fenazinylová, benzofurylová, benzothienylová, Ьепгохйzolylová, benzothiazolylová, kumarinylová, N-nižší alkyl piperazinová, 2,5-dimethylpyrrolidinová, 1,4,5,6-tetrahydropyrimidinylová, 4-methylpiperidinová, 2,6-dimethylpipe.vidiswvá^

2- methyl-4«pyrrolin‘-3-ylová, 4-pyrrolin«’3«»ylová_í N-methylpiperidinylová, 1₁3-benzodioxolanylová, alkylaminová, dialkylaminová skupina, acyloxyskupina, acylaminoskupina, acylthioskupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkoxykarbonylaminoskupina, alkenyloxy» skupina, aryloxyskupina, aralkyloxyskupina, alicyklooxylová skupina, heterocyklooxylová skupina, alkoxykarbonyloxyskupiny, alkenyloxykarbonyloxyskuplna, aryloxykarbonyloxyskupina, alieyklooxykarbonyloxyskupina, heteroeyklooxykarbonyloxyskupina, alkenyloxykarbonylová, aryloxyкarbonylová, aralkyloxykarbonylová, alicyklooxykarbonylová, heterocyklooxykarbonylová, alkyl anilinová skupina a alkyl anilinová skupina substituována halogene, nižším alkylem nebo nižším alkoxylem;

с/ cykloalkylové skupiny, nižší alkyl-substituované cykloalkylové skupiny nebo [2?2-di/nižší alkyl/-1,3-dioxol®n-4-yl] methylové skupiny;

d/ alkenylové skupiny;

e/ alkinylové skupiny;

f/ fenylová skupina, eubetituováné fenylové skupiny obsahující alespoň jeden substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří substituenty uvedené pod b/; nebo arylové skupiny vzorce

kde X znamená skupinu -CH-CH-CO-, -CH-CH-S--, -C^^S-, -CH«N-CH«N-, -CH«CřUCH«CH-_t

-CO-CH=CH-CO- nebo -CO-CO-CH=<CCH, nebo jejich substituované deriváty, jejichž substituenty jsou vybrány z příkladů uvedených pod b/, nebo vzorce

kde Ϊ znamená nižší alkylenovou skupinu jako je -/CH2/3- * “C-í/4“, nebo jejich subbsituované deriváty, kde aubbsituent je vybrán z příkladů uvedených pod b/;

g/ aralkylové skupiny, které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem vybraným z příkladů uvedených pod b/;

h/ heterocyklické stopiny které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem vybraným z příkladů uvedených pod b/ý i/ aLicyklické indanylové nebo ftaldctylové skupiny nebo jejich substituované deriváty, kde substituentem je halogen nebo meethylová skupina, aLicyklické tetrehydronaftylové skupiny nebo jejich substituované deriváty, kde substituentem je atom halogenu nebo me ethylová stop Ιο* trityoov^á skupina, choleater^ylov^á skupina neto bic^yklo [4,4^,θ] ^d®cylov^á skupna» j/ alicyklická ftalidyiiden-nižSí alkylová stopina nebo její substituované deriváty, kde substituentem je halogen nebo nižší alkoxylová stopina.

Siora uvedený seznam chránících skupin karboxylové skupiny uvád typické příklady těchto stopin. Lze použít jakékooi stopiny, které jsou uvedeny v USA patentech 3499909, 3573296 a 3641018 a v NSR patentových zveřejňovacích spisech 2301014, 2253287 a 2337105.

Ze shora uvedených chránících skupin karboxylové stopiny jsou výhodnými ty ch^i^s^ííczí skupiny, které lze snadno ods^rant v živých organismech, jako jsou například 5-nižší alkyl-2-oxo-1, .j-dloxal-é-ylové skupil, acyloxy alkylové stopin, acylthioalkylové stopiny, ftaldíyrlové skupdna, indanylové skupina, fenylová stopina, substituované nebo nesi^l^e^ldi“ tuované ftal·iiyliden-nižší alkylové stopiny nebo skupiny obecných vzorců

-CH/CH^OR⁷ , «8

-CHOCOOR⁷ «8 a -CH/CH^CCOOR⁷ , kde R⁷ znamená ^přímou nebo rozvětvenou subeti-uiovanou nebo nes^1^i^lLⁱ^^<^\^<^\rM^ou altylovou a^en^ovo^ ar^tlovou^, arαl·k^tlovou^, alicyUckou nebo heterocyJclictou skupinu, R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylové stoply, R^ znamená atom vodíku, atom halogenu nebo sub b situovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, cylkloalkylovou, arylovou nebo heterocykličkou skupinu nebo ácupinu vzorce -/CH^/CCOR⁷ , kde R⁷ má shora uvedený význam, n znamená číslo 0, 1 nebo 2 a m znamená Číslo 0, 1 nebo 2.

Mezi uvedené výhodné cltaránncí stopiny · karboxylové stopiny patří 5-nižší aLkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylové stopiny jako je například 5-mβetht-ι2-oxoo113.dioxol-4-tlová,

5-ethy—2-oxo-1,3-dioxol-4-ylová, 5-proppy.-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylová a podobné stoply, асу1охуа1ку1оуё skupiny jako je acetoxymetlhylová, píval oy! o ty methylová, propicinylojymethylovtí, butyryloxymethylová₉ leobinyiy!oxymethylová, valejylo:ymeťhylová._í Uacetoxyethylová, Uacoto^oropolovág 1-pivaloyloxyethylová, 1-pivaloylotypropylová β podobné skupiny, ecylthioalkylové skupiny jako je například acetylthoonethylová, plvaloylthoomethylové, benzooV· thiomethylová., p-chhorbenzoylthiomethylová, 1-acetylthioethylová, 1-piv&Loylthioethylová,

1- benzooll-hloethylováj 1-p~chlorbenz»oyihioethyl.o'vá a podobné skupiny, s3.ko:xyařAhylové skupiny jako je například methoAxymekhÚOvh propotymeet^lová, isopropsxymethylová, butylotymethylová a podobné skupiny, rákotykarbonylotjmethylové skupiny jako je metho^xksabonnloxyímthylová, ethotykarbonylotymeíthyiová, propoxykarbonylotymethylová, i sopropotykarbonylotymethylová, n-butylotykarbonylotormethylová,; terc· butyoxyyks&bonylotymeehylová, 1 -methoxykaabonnyoot/y-th/lová? i-elhotykarbonylotyethyiová, l-propotkarbtoínloxy» ethylová, lisopropo^kerbooyloztyethylováp l-butylotykarbonyiotyelhylové a podobné skupiny, slkotykarboonia-kylové skupiny jako je m@t.iwoyУaabboyllMhylová, elhotykarboiaylmťslhyiová a podobné skupiny, ftaliťlrOQvá skupina, undoiylová, fenylová ekupinn a ftaLidyX'. isaslkylové skupiny jako je 2~ftaLidylidenelhylová, &^//.5«^:f3^uor^atái3^ic^?lidí^Z'.^e^t^y:^cjvá, 2-/6~chlorfteliyylidcEi/Qtbylovó a podobné skupiny·

3a

R znamená aminoskupinu, která může být popřípadě chráněna. Jeko chránící skupiny aminoskupiny lze použít skupiny běžně používané v oblasti penicilinů a cei^OL^o'sp^o^:3^nů· Zvláště sem patří snadno oda Ь'пз11/1^ acylové skupiny, jako je trilhOг^elhtlkkггrbouy1ová, tri bromethotykarbonylová, benzeoэtrkarboouylLová_s p-tolιnutuliO>ullová, p-nitobbensylotykarbo’nýtová, o^brombeezzyotykíaiObcnyliová, o-uitгo/Gmylthl:/fUAllová, mcow-o-!i~ nebo trichOo/!Ooetll0·vá^ tгiiUoQric/tllová_s formy'Icvá, tercawyLotykarbouylová_P terc_e b«oo:y karbony'.Lová, p-methostyb/luyl,oó:yknгboϊnylová_í. 3,4·-iiiethotlb®mslotknrbonylLOvá_ř 4/feuy1n7o/Ьeuzylotlknгbonylová, 4/4LtS:tllocyfenylnzo/beuzylotyknrbonylová, pyridin1~oxid~2lyl~eelOo:ykшbomyLová, č^furylotykarbonylová, iifeuylm/thotlknrbo:nylová_> 1,1^~^i.me/1vУ.p:ropo:t^l^ιиrb^Jn^y.ová, iaopropo» tykarbonylová, Ucyklopropyletdootykarbony’’ová, ftaloyTová, sukcinylová, 1-adamanttyio:ty“ karbonylová, B-chinolyoG^ypkarbonylová a podobné skupiny a také takové snadno odstranitelné skupiny, jako je tri tylová skupina, 2-nitrofeulLΛhO.t0khpi·na, 2,4iluitooeelylhh0tslhφiua,

2- hydrotybenzylidenová, 2-hydro:t45-ihLorbeuяyl:i</^movág 2^l^<^ϊг^:йt^-Lя^nt^:t^,lyn1^^^τlL^í^u^ová,

3- hyiгoxy~4pyriilLlm/thyl®uová, 1 -methootУknrb>oulL·4p:гopylidenová, ' 1 ~·/thotyknrboonrl-2-proplli</θnová, 3“·/thotyk8rbonyl~ 2~butyli denová, 4ncetyl‘-v2~φropyl:ideuová, 41/íuz(o’1~ -2-propylídenová, 1- [LU/2.-m/tho:tУf/uyl/ktгr^btmoylj -2-propylidrnová, 1- [&-/4‘-me/hootle/nl/·kaTb^ynoyl] ^-propyijítenovái^, 2~/^thot^lkaτ^bonylcyklo^he^tУ^Lid/nov^á, S-eWoty^^o^lcyklo^ ρ/nty'Lidenová, 2-ncε^tllilkldhetylidsnová_ř 3,3~iimethll~5o-o:ooolklGheзyli</euová a podobné skupiny a jiné cKTránící skupiny anlnoskuuiny, jako je například ϋ- nebo trtalkyltiOová a podobné skupiny·

Dále je uveden·podrobný popis postupu podle vynálezu·

Způsob podle vynálezu je otimační reakce· Oíimací p>odle vynálezu se sloučenina obecného vzorce II nebo její sůl zpracovává se sloučeninou obecného vzorce II nebo s její solí· Vyrotí se sloučenina obecného vzorce I nebo její Ш· Mezi sloučeniny obecného vzorce III patří shora uvedené sooi na bázické skupině sloučeniny· Tato reakce se obvykle provádí v rozpouštětáe, jako je například voda, ethano! a podobně, nebo v jných rozpouštědlech, která necoUvnují nepříznivě г/Псс!, nebo ve směsi, takových rozpouštědel· Reakce se obvykle provátá ^při O až Ю0 °C,| výhodně ^pM teplotě ¹⁰ až 50 °^C· ^st-liže se v této reakci používá sil slou^čenin^y obecného vzorce III, pak se reakce s výhodou provádí za příoamnoosi báze· Mezi tyto báze patří anorganické báze, jako je například · hydroxid alkalického kovu, unppík1ni hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo podobné, hydroxid kovu mkal.iclých zemin, například hydroxid hořečnat^ý·, hydroxid vápenatý nebo podobný hydroxid, uhičltin nLknlického kovu, například uMlči/tan sodný, uhličitan ^м/ХпУ nebo ' podobný uHičit an; kovu alkaLických zemin, uappíklai uhličitan hořečnatý, uHičitsn vápenatý nebo podobný uničit &n, llldrog®euhličitau nLk^nii~ kého kovu, například · bysodný, hydrogeeuhličitan draselný nebo podobný hydrogenuhličltan, fosforečnan kovu alkalických zemin, například fosforečnan hořečnatý, fosforečnan vápenatý nebo podobný fosforečnan, a hydrogenfosforečnan alkalického kovu, například hydrogenfosforečnan sodný nebo hydrcgenfoeforečnan draselný nebo podobný hydrogenx*<?sforečnan, a organické báze, jako je například acetát alkalického kovu, například octan «sodný, octan draselný nebo podobný octan, tri alkyl amin, například trimethylamin, triethylamin nebo podobný trialkylamin, pikolín, N-methylpyrrolidin, N-methylmorfolin, 1,5-diazabicyklo [4,3,o] -5~nonen-1,4-diazabicyklLo 2 _s 2]-oktan, 1,4-diazabicyklo [5,4,0]-7-undecen a podobné sloučeniny.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny na odpovídající požadované sloučeniny běžným způsobem· Navíc, jestliže jsou skupiny R^^a, R² a lP^a skupinami reaktivními při této reakci, pak mohou být chráněny běžnými chránícími skupinami jakýmkoli způsobem v době reakce a chránící skupiny lze po ukončení reakce odstranit běžným způsobem· Sloučenina vzorce I nebo její sůl mohou být izolovány běžnými způsoby·

Tento vynález dále zahrnuje všechny optické izomery, racemické sloučeniny a všechny krystalické fomy a hydráty sloučenin obecného vzorce I a jejich solí·

Jestliže se oximací získá sloučenina vzorce I, kde R¹ znamená C^^alkyl, difenylmethyl, fenyl, 2-k ar boxy fenyl, 1 '-pivaloyloxy benzyl, C^acyloxy-Cq^alkyl, ftalidyl nebo skupinu vzorce -CHOR^ nebo -CHOCOO.R^, kde R$ a R⁶ mají výěe uvedený význam, může být tato

R⁶ R⁶ j sloučenina převedena běžným způsobem na odpovídající sloučeninu nebo sůl, kde R znamená vodík· Jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená atom vodíku, může být tato sloučenina převedena běžným způsobem na příslušnou sloučeninu nebo její sůl, kde R^ znamená C^^alkyl, difenylmethyl, fenyl, 2-karboxyfenyl, 1*-pivaloyloxybenzy3. Ci^jaoyloxy-Cj^alkyl, ftalidalovou skupinu nebo skupinu vzorce -CHOR^ nebo -CHCCOOR , l⁶ R⁶

6 kde RsR mají dříve uvedený význam. Jestliže se získá sůl sloučeniny obecného vzorce 1, může být táto sůl přeměněna běžným způsobem na příslušnou volnou sloučeninu.

Mezi sloučeninami obecného vzorce X získanými postupem podle vynálezu jsou výhodnými ty sloučeniny, kde R^ znamená methylovou skupinu_s Výhodnějšími jsou syn-izomery· Jinými příklady výhodných sloučenin jsou ty sloučeniny_ť kde R . zr.amená 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl nebo 1,2,3,4-tetrazolyl, kde tyto skupiny mohou m|t výše uvedené substituenty a jsou připojeny к exomethylové skupině v poloze 3 cefemcvého kruhu. Z tšchto sloučenin o jsou zvláště výhodné ty, kde R znamená 1,2,4-tri.azalylovou nebo 1,2,3,4-tetrazol-2-ylovou skupinu, které nohou obsahovat dříve uvedené substituenty.

Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou výchozí sloučeninou ve způsobu podle vynálezu, je možno připravit následujícím způsobem:

ch₂r

COOH konverzní reakce v poloze 3 /IV) nebo její derivát na karboxylové skuskupině nebo její sůl acylace

COOR (V) nebo její sůl (VI) №71— CCOOH

R^3a-/ II \J ⁰ nebo její reaktivní derivát

(VII)

COOR^,a nebo její sůl kde R^la, R² a R^3a mají dříve uvedený význam a> Z znamená 2> S nebo 3^ S—>0, R¹⁰ znamená 12 aminoskupinu, skupinu vzorce R^ ^C=C-NH-, kde R¹², R¹³ a R¹^, které mohou být stejné r’³ r¹⁴ nebo rozdílné, znamenají vodíkové atomy nebo organické zbytky, které se neúčastní reakce, nebo skupinu vzorce ^R r’⁶ kde R¹^ a R¹\ které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo organické zbytky, které se neúčastní reakce a R¹¹ znamená substituovanou nebo nesubstituovanou acyloxy- nebo karbamoyloxyskupinu.

Zbytek R¹® ve sloučeninách obecného vzorce IV а V a v jejich solích znamená aminoekupinu obecného vzorce R¹^^ R'^ ^C«C-NH~ a skupinu vzorce

R¹³ R¹^ R¹⁸

Skupina obecného vzorce

R¹

C=C-NH^ zahrnuje rovněž skupinu obecného vzorce

R¹³ L^{4 R}\

CH-ON, která je jejím izomerem· / I

R¹³ R¹⁴

Jako organický zbytek R^í3, R^í4, _{a ve} shora uvedených vzorcích, který se neúčastní reakce, lze použít substituované nebo n©substituované alifatické, alicyklické/ aromatické, arallfatické, heterocyklické a acylové zbytky. Zvláště jsou míněny následující skupiny:

1. alifatické zbytky, například alkylové a alkenylové skupiny,

2« alicyklické zbytky, například cykloalkylové skupiny a eykloalkenylové skupiny,

3· aromatické zbytky, například azylové skupiny,

4. arallfatické zbytky, například aralkylové skupiny,

5. heterocyklické zbytky, například heterocyklické skupiny,

6. acylové skupiny, acylové skupiny, které mohou být odvozeny od organických karboxylových kyselin· Příklady těchto organických karboxylových kyselin jsou alifatické karboxylové kyseliny, alicyklické karbocyklové kyseliny, alicykloalifatieké karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou substituované alifatické karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou substituované oxyalifatické karboxylové kyseliny, aromatickou skupinou substituované thioalifetické karboxylové kyseliny, hetегоcyklickou skupinou substituované alifatické karboxylové kyseliny, hetегоcyklickou skupinou substituované oxyalifatické,.karboxylové kyseliny, heterocyklickou skupinou substituované thioalifatické karboxylové kyseliny, organické kyseliny, v nichž aromatický kruh, alifatická skupina nebo alicyklická skupina je napojena na karbonylovou skupinu atomem kyslíku, dusíku nebo síry, aromatické karboxylové kyseliny, heterocyklické karboxylové kyseliny a podobně·

Jako uvedené alifatické karboxylové kyseliny lze uvést kyselinu mravenčí, octovou, propionovou, butanovou, isobutanovou, pentanovou, methoxyoctovou, methylthiooctovou, akrylovou, krotonovou a podobné kyseliny· Jako uvedené alicyklické karboxylové kyseliny lze uvést kyselinu cyklohexanovou a podobné kyseliny· Jako uvedené alicykloalifatieké karboxylové kyseliny lze uvést kyselinu cyklopentanooctovou, cyklohexanooctovou, cyklohexanpropionovou, cyklohexadienoctovou a podobné kyseliny·

Jako aromatický zbytek v ujedených organických karboxylových kyselinách lze použít dříve uvedené příklady arylových skupin· Jako uvedený heterocyklický kruh lze použít dříve uvedené příklady hetегоcyklických skupin·

Jednotlivé skupiny, z nichž tyto organické karboxylové kyseliny sestávají, mohou být dále substituovány aubatituentem, jako je například atom halogenu, hydroxylové skupina, chráněná hydroxylová skupina, alkylové, alkoxylové a acylové skupina, nitroskupina, aminoskuplna, chráněná aminoakupina, karboxylové skupina, chráněná karboxylové skupina a podobné skupiny·

Jako shora uvedené chránící skupiny aminokyseliny lze použít chránící skupiny uvedené u R^3a.

Jako chránící skupiny hydroxylové skupiny lze použít všechny skupiny, které jsou obvykle pro chránění hydroxylové skupiny používány. Zvláště sem patří snadno odstranitelné acylové skupiny, jako je benzyloxykarbonyl, 4-nitrobenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-/fenylaso/b©nzyloxykarbonyl/, 4-/4-methoxyfenylazo/benzyloxyksrbonyl, terč.butoxykarbony 1, 1,1-dimethylpгорохуkarbonyl, iaopropoxytearbonyl_t difenylmethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxyksrbonyl, 2,2,2-tribromethoxykarbonyl, 2-furfuryloxykarbonyl, 1-adamantyloxykarbonyl, 1-cyklopropylethoxykarbonyl, 3-ehinolyloxykarbonyl, scetyl, trifluoracetyl s podobné skupiny s tské benzylová, tritylová, methoxymethýlové, 2-nitrofenylthioskupina, 2,4-dinitrofenylthiosku11 plna a podobné skupiny.

Jako chránící skupiny karbo^xylové skupiny lze použít víechny skupiny,které se obvykle pro chránění karbojqrlové skupiny používají. jsou to takové skupiny, jako například rnettwl, ethyl, n-propyl, isopropyl, terc.butyl, n-butyl, benzyl, difenylmethrt., trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxabbnzyl, benzoyleeethl, acetylmetlhTl, p-nitrobenzoylmetlhfl, p-brombbnzoolmeethl» p-meehÉUisuufonylbenzoylmeethl, ftsLiiniiLdomethhy, trihhlorethyl, 1,1-dimetíhy 1-2-propenyl, 1,1-dieetthrlpropyl, acetoxyeetthl, propionyloxyeeethy, pivaloyloxyeeihyl, sukcinieidoeeethrl, 1-cykloyropyУβt^hУ-» mΘe^hУsιU.fenylmet]hУl, fenylthiometal, dieethylamLnomeehhy, chinolin-l-oxid^-yl-eethrl, pyridin-1-oxid-2-yl-meth^l, bLa/^p^-^ee-th^z^x^y^f^in^yL/ metthyl a podobné skupiny; nekovové sloučeniny jako je například chlorid titaničitý; a silylové sloučeniny jako je diebethlcbhoorilan, jak je uvedeno v japonské vyložené přihlášce č. 7073//?' a holandské vyložené patentové přihlášce č. 7' 05259.

Mezi deriváty sloučeniny obecného vzorce IV na karbo^xylové skupině patří například: a/ estery: len porážt estery, které se obvykle v obboslti pení-cHinů a eefalosporiná. Zvláště sern patří estery uvedené u substituentu R*, b/ anlhycdrid karbo^xylové skupiny s N-hydгo:χyuukcinimidem_f N-hycdO^ftalirnidern, dimetlhrlhydroxylírninern, diethyLltyc'^^^!^, l-hydro^piperidinern, oxirnorn a podobnýrni, c/ aedy: patří sne ae.dy kyselin, N-substituované arnidy kyselin a Ν,Ν-ii:uЬatižuov8Vé arnidy kyselin. Zvváště lze NOLkyl amidy kyselin, jako je například N-e^l^lh^^La^id kyseliny, N-ethylarnid kyseliny a podobně, N-arylarnidy kyselin, jako je například N-fonylarnid kyseliny a podobně, N,N-dialkylieidy kyselin, jako je například ^N-dirnethylarnid kyseliny_s Ν,Ν-dietyylaeid kyseliny, N-ethyl^-^N^-^rnethyl^8^id kyseliny a podobně a arnidy kyselin s irnidaoolern, se substituovaný^ irnidazolern, triazolpyrioonern a podobně, ^Jako acyloxylové a ka^amo^o^lové s^ku^l^n^{y p}ro subejtitoent ^r11 lze zvláště ®l^kanoyloxylové skupiny, jako jsou acetoxylová, propionyloxylová a buty^ryloxylová skupina a podobně, alken^:^yLox;^:lové skupiny, jako je akiryloyloxylová a podobné skupiny, aro^^LLoxylové skupiny, jako je benzoyloxylová a n^rftoyL^oxyl^ová skupina a podobně, a karbany loxylovou skupinu. Mohou být substituovány jedníei nebo více substituenty, jako je například atorn halogenu, nitroskupina, alkylová a alkoxylové skupina, alkylthioskupina, acyloxylové, acyl nelnová, hytboíqylová, korbooylová, sUL^J^c^^^o^^Lová, karbarnooyová, karbnLkoxykarbarnooyová, aroylkarbarnoolová, karbiaLkoxysulf •mýtová, arylová, karbamooyooylová a podobné skupiny*

Ve stara uvo^donýc^h substil-uentech. ^R' rnohou být ^hy(^droo^χrlová^, a^.nová a kartoocylová skupina chráněny- běínýrni chránícírni skupinami. Jako chnártcí skupiny zde lze po^ít chrántoí skupiny arninové utoJ^inja Ulⁿⁱnn^{é p}ro ^R^* a ^pro hy^o^^^ové a tajr^rqylo^ uku^lln^y chránⁿ cí skup^ uve^né u ^{R 2} až ^r18.

Mezi soli, které jsou uvedeny ve shora uvedených reakčních uchéшatech, jak soli na kyselé tak na bázické lupině. Z^áště lze pouuít soli obecného vzorce I, II nebo III.

Tento vynález zahrnuje také všechny izornery шezilrodukfů /například syn- a эдtiioorneoy/, tautornery, optické izornery a podobně a rovněž jejich s^ěs, všechny krystalové forrny a hydráty.

Konverzní v poloze 3 lze vyrábět 7-substituované nebo nesubstit udané aeiVo-3-^^^l^J^a^:L* tuovaný rneethyL-Z-cefee^karboxylové kyseliny obecného vzorce V nebo jejich soli reakcí cefayospor snové kyseliny obecného vzorce IV nebo jejího derivátu na karbon^Tové kyselině nebo její soli s benzinne, thiofenern, ^Γ^ηΕ, Cf^aykylnltriiee, bennzonttriLeD,4 kyanofuranorn, 1,2,3ytriazoyee, 1,2,4-tгiozoeee nebo 1 ,i,3,4-tetrazoУem, které eohou být substituovány alespoň jodn^ substituentern vybraný^ ze souboru, který tvoří atom hOLo236492 genu, hydroxylová skupin·, karboxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina, kyanoekupina, fenylová skupina, C^alkylthioakupina, C^alkoxykarbonylové skupiny, C^alkoxykarbonyl-C_1e_^alkylová skupiny a Calkanoylaminové,skupiny /v 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu a 1,2,3,4-tetrazolu jsou tyto skupiny připojeny к uhlíkovému atomu kruhu/ v organickém rozpouštědle v přítomnosti kyseliny nebo komplexní sloučeniny kyseliny a následovně se, je-li to žádoueí, odstraní chránící skupina karboxylová skupiny, nebo se karboxylová skupina převede na sůl· Jestliže je to žádoucí* lze substltuent na amlnoakupině odstranit postupy za vzniku 7-nesubstituované aminosloučeniny·

Podle tohoto způsobu výroby se sloučeniny obecného vzorce IV, její derivát na karboxylové skupině nebo její sůl zpracuje в benzenem, který může nést substituenty uvedené pod R². Získá se sloučenina obecného vzorce V nebo její sůl, kde R² znamená odpovídající fenylovou skupinu, nebo se podobně zpracuje výchozí sloučenina s C^^alkylnitrilem, benzonitrilem nebo kyanofuranem, které mohou nést substituenty uvedené u R², získá se p

sloučenina obecného vzorce V nebo její sůl, kde R znamená odpovídající C_2-6alkaloylaminovou, benzylaminovou nebo furoylaminovou skupinu· Nebo se podobně zpracuje s thiofenenem nebo furanem, které mohou nést substituenty uvedené u R², získá se sloučenina obecného vzorce V nebo její sůl, kde R znamená odpovídající 2-thienylovou nebo 2-furylovou skupinu· Nebo se podobně zpracuje a 1,2,3-triazolem, 1,2,4-triazolem nebo 1,2,3,4-tetrazolem, které mohou nést substituenty uvedené u R² na atomech uhlíku kruhu, získá se sloučenina obecného vzorce V nebo její sůl, kde R znamená odpovídající 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou,nebo 1,2,3,4-tetrazolylovou skupinu· Ve všech těchto případech зе reakce provádí průmyslově snadným způsobem, produkt se získává ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě»

V těchto triazolech a tetrazolech existují tautomery, jak je uvedeno dále· V reakci se může použít kterýkoli z těchto izomerů nebo jakákoliv jejich směs·

H

kde R znamená atom vodíku, nebo substituenty uvedené dříve u R , pokud jsou přítomny dvě skupiny R, mohou být stejné nebo rozdílné»

Triazoly a tetrazoly, které mají substituenty na atomech uhlíku kruhu, mohou být, je-li to nutné, použity při reakci ve formě bázických nebo kyselých solí· Jako tyto bázické a kyselé soli mohou být použity stejné soli, jako jsou dříve uvedené soli karboxylové a aminové skupiny sloučenin obecného vzorce I, II nebo III· Soli sloučenin obecného vzorce IV mohou být izolovány a pak použity, nebo mohou být připraveny in šitu·

Jako kyseliny nebo komplezrní sloučeniny se v uvedené reakci mohou použít protonické kyseliny, Lewisovy kyseliny a komplexí sloučeniny Lewisových kyselin. Příkladem protonické kyseliny jsou kyseliny sírové, sulfonové a super-kkseliny. Výraz super-kyselina znamená kyseliny, které jsou silnější než 100% kyselina sírová, patří sem též některé shora uvedené kyseliny sírové a kyseliny sulfonové. Zvváště lze p^Auu^lt kyselinu sírovou, chlorsírovou, fluorsírovou a podobné sírové kyseliny: alkyl/mono- nebo di-Zsulfonové kys<e.iny, například pethgu)siu.fonovou, trflžoor/ethansulfonovou a podobné kyseliny; arylmono-, aryldi- nebo aryltri-suioonové kyseliny, například p-toluensuioonovou kyselinu a podobné kyseliny: kyselinu chóristou, medickou kyselinu FSOjH-SbFp kyselinu PSO-ýHAsF^, CFjSO^lESbFj HF-BFj, ^SO^-SO^ a podobné superkkysliny. Jako příklady Leošových kyselin lze uvést fluorid boritý. Jako ko/ppe^mí sloučeniny Leisovy kyseliny lze uvést ko/ppeíoní soli fluoridu boritého s dialkylethery, jako je například diethylether, dipropylether, dibutylether a podobně, komppeeoní soli fluoridu boritého s aminy, jako je například ethyl amin, pr opy lamin, butylamin, tri ehhmol min a podobně, kom/pesaní soli fluoridu boritého s estery jrtboqflových kyselin, jako je například mravenčen ethylnatý, octan ethylnatý a podobně, komppeimí soli fluoridu boritého s aLifatickými kyselinami jako je například kyselina octová, propionová a podobně, a komp^X<^:a^:í soli fluoridu boritého s ničily, jako je například acetoontril, propiooóiril a podobně.

Všechna organická rozpouštěla, která neovlivňují nepříznivě reakci, je možno pouužt v . této reakci, zvláště lze uvést nitroalkyny, jako je například nitro/ethan, oirroethao, oitroiroian a podobné: organické karbo:xylové kyseliny, jako je například kyselina /^wem, octová, tri£luoroetová., 'diihLoroitová, propionová a podobné kyseliny: ketony, jako je například aceton, /ethyle tihylketon, petrhУisobutylkeroo a podobné: ethery, jako je například diethylether, diiaoiroiyl.ether, dioxan, retrí&ydrolUrao, ethylenglykoldipeethlether, aUsol a podobné: estery, jako je například ethylfor/iát, diethylkarbonát, Л, ethylacetát, ethyliM.oracetát, butylacetát,a podobné: nitrHy, jako je například aceЛonitr'rl, hnuy™^^^ a podobné, a autolany, jako je například sulfolan a podobné. ,

Tato rozpouštědlš je možno používat jednotlivě nebo dvě či více ve s/čěi. Jako rozpouštědla se mohou pouužt také ko/ppejaií sloučeniny tvořené těmito rozpouštědly a Leiisový/i kyselinami. Používá se 1 mol nebo· více kyseliny nebo ko/plesaií sloučeniny na mol sloučeniny obecného vzorce II, jejího derivátu na karboxlové skupině nebo její sooi. Tento poměr se Plže p/nnt po&Le podmínek. Zvváště je výhodné používat 2 až 10 mol kyseliny nebo komppexní sloučeniny kyseliny na mol. sloučeniny obecného· vzorce II, Jestliže se požívá kos/peemí sloučenina kyseliny, lze . ji použžt jako takovou, jako rozpouštědlo nebo jako směs dvou či. více ^ί/Σ·»!^ sloučenin.

Mnoasví' benzenu, thiofenu, furanu, Cij^alky-lntrilu, banuzonirilu, kyanofuranu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-rriazolu nebo 1,2,3,4-tetrazolu, které mohou nést substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atomy halogenu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, a/noslkipinu, C|~^altylové skupiny, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, lové skupiny, C₁_eLkOo:yck^r''booyl-Cl_5alkylové skupiny a C₂_galkano.ylaminové skupiny, přičemž tyto substituenty jsou v 1,2,3-rriazoLu, l^^triazolu a 112,3,4-retrazolu připojeny k·atomům uhlíku, použitých jako reakční složka reakce, je 1 mol nebo více na mol sloučeniny obecného vzorce IV nebo jejího derivátu na karboxylové skupině, nebo její soli₀ Zvváště je výhodné použít 1,0 až 5,0 na 1 mol výchozí sloučeniny.

Tato reakce se provádí ob^kle při teplotě 0 až 80 °C. Obvvklou reakční dobou je několik minut až několik desítek hodin. Jestliže je v reakční s/ísi přílo/na voda, lze se obávat, že bude docházet k nežádoucím vedlejší/ reakcím, jako je například laktonizace výchozí sloučeniny nebo produktu a štěpení β-lakttrnového kruhu. Z těchto důvodů se reakční systém udržuje výhodně v bezvodé/ stavu. Splnění tohoto požadavku lze dosáhnout tak, že se k reačnímu systému plže přidat přislané detydratační činidlo, jako je například sloučenina fosforu, například oxid fosforečný, kyselina iolyfofiforečoá, chlorid fosforečný, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a podobně: organické silyleční činidlo, například N,O-bi s-trime thyl silyl-acet amid, trimethylsilylacetamid, trimethylchlorsilan, dimethyldichlorsilап в podobně: chlorid organické kyseliny, například ncetylchlorid, p-toluensulfonylchlorid a podobně: anhydrid kyseliny, například anhydrid kyseliny actev^, kyseliny trifluoroctové a podobně: anorganické auěící činidlo, například bezvodý síran . hořečnatý, bezvodý chlorid vápenatý, molekulární síto, karbid vápenatý nebo podobně, a podobná činidla·

Jestliže se ve shora uvedené reakci jako výchozí sloučenina použije derivát ne karboxylové skupině sloučeniny obecného vzorce XV, pak se může v některých případech získat podle způsobu zpracování po reakci odpovídající sloučenina obecného vzorce V, která má v poloze 4 cefemového kruhu volnou karboxylovou skupinu· Odpovídající sloučenina obecného vzorce V, která má v poloze 4 cefemového kruhu volnou karboxylovou skupinu se může také získat odstraněním skupiny ne karboxylové skupině běžným způsobem·

Jestliže se touto reakcí vyrobí sloučenina obecného vzorce V, kde R¹* je atom vodíku, pak lze tuto sloučeninu běžným způsobem esterifikovat nebo provést na sůl· Jestliže se vyrobí sloučenina obecného vzorce V, kde R^^a je esterová skupina, lze tuto skupinu zpracovat běžným způsobem tak, že se vyrobí sloučenina obecného vzorce V, kde R^^a je atom vodíku· Tuto sloučeninu lze pak dále převést na sůl nebo popřípadě jiný ester· Jestliže se získá sloučenina obecného vzorce V, kde R^{l &} znamená solitvomou skupinu, lze ji běžným způsobem odstranit za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde R^la znamená atom vodíku a popřípadě se může dále vyrobit sloučenina obecného vzorce V, kde R^^a znamená esterovou skupinu.

Jestliže substituent připojený к benzenu, alkylnitrilu, tíenzonitrilu, byanofuranu, thiofenu, furanu, nbeo к atomu uhlíku v kruhu 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu nebo 1,2,3,4-tetrazolu, Které jsou reakční složkou v uvedené reakci, je substituován hydroxylovou, aminovou nebo karboxylovou skupinou, získá se příslušná sloučenina tak, že se nejdříve tyto skupiny chrání shora uvedenými chránícími skupinami, pak se podrobí reakoi. Po ukončení reakce se chránící skupiny odstraní běžným způsobem.

Jestliže se vyrobí sloučenina obecného vzorce V, kde R znamená výše uvedenou substituovanou nebo neeubstituovanou fenylovou, thienylovou enbo furylovou skupinu, připojenou к exomethylenové skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-uhlík, pak lze na ní aplikovat znanou metodou, vedle shora uvedené konverzní reakce v poloze 3, kterou se v penicilinu jako výchozí látce otevírá thiazolidinový kruh, reakcí s 3~R*-prop-2-inyl bromidem za otevření kruhu a dále řadu reakcí pro vytvoření dihydrothiaďinového kruhu, jmenovitě cefelosporinového skeletu /viz japonský patentový vykládací spis č. 5393/75: J. M. C., 20, 1082 /1977/: ibid., 20, Ю86 /1977//.

2. V uvedené acylační reakci reaguje sloučenina obecného vzorce V její nebo sůl se sloučeninou obecného vzorce VI, nebo jejím reaktivním derivátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII nebo její soli.

Jeko reaktivní deriváty sloučenin obecného vzorce VI lze zvláště uvést halogenidy kyselin, anhydridy kyselin, smíšené anhydridy kyselin, aktivní amidy kyselin, aktivní estery a reaktivní deriváty mezi Vilsmeierovým činidlem a sloučeninou obecného vzorce 91. Jako uvedené smíšené anhydridy kyselin lze použít smíšené anhydridy monoalkylkarbonátů, jako je monoethylkarbonát, monoisobutylkarbonát a podobně: a smíšené anhydridy nižších alkenových kyselin popřípadě substituovaných halogenem, jako je kyselina pivalová, trichloroctová a podobně. Jako uvedené aktivní amidy kyselin lze použít například N-acylsochařin, N-acylimidazol, N-acylbenzoylámld, N,N*-dicyklohexyl-N-acylmočovinu, N-асу1sulfónamid a podobně. Jako uvedené aktivní estery lze použít například kyanmethylestery, substituované fenylestery, substituované benzylestery, substituované thienylestery a podobně.

Jako uvedený reaktivní derivát s Vielsmeierovým činidlem lze použít reaktivní deriváty s Vilsmeierovým činidlem získané zpracováním amidu kyseliny, jako je dimethylformamid, N,N-dimethylасеtamid nebo podobné amidy, s halogenačním činidlem, jako je fosgen, thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosfority, oxychlorid fosforečný, oxybromid fosforečný, chlorid fosforečný, trichlormethylester kyseliny chlormravenčí, oxalylchlorid a podobně·

Jestliže se sloučenina obecného vzorce VI používá jako volná kyselina nebo její sůl, používá se příslušné kondenzační činidlo· Jako toto kondenzační činidlo lze použít N,N*-disubstituované karbodiimidy jako je například Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid a podobně; azolidové sloučeniny, jako je například N,N*-thionyldiimidazol a podobně, dehydratační činidla, jako je například N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxychinolin, oxychlorid fosforečný, alkoxyacetyl a podobně; 2-halogenpyridiniové sole jako je methyl-2-chlorpyridinium jodid, methyl-2-fluorpyridiniumjodid a podobně.

Tyto acylační reakce se obvykle provádějí v příslušném rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze· často se jako shora uvedené rozpouštědlo používají halogenované uhlovodíky, jako je například chloroform, dichlormethan a podobně, ethery, jako je například tetrahydrofuran, dioxan a podobně, dimethylformamid, aceton, voda a jejich směsi* Mezi používané báze patří například anorganické báze, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, hydrogenuhličitany alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, acetáty alkalických kovů a podobně, terciární aminy, jako je například trimethylamin, triethylamin, tributylamin, pyridin, N-methylpiperidin, N-methylmorfolin, lutidin, kolidin a podobně, a sekundární aminy, jako ja například dicyklohexylamin, diethylamin a podobně·

V acylačních reakcích uvedených výše se obvykle používá 1 až několik mol sloučeniny obecného vzorce VI nebo jejího reaktivního derivátu na mol sloučeniny obecného vzorce V nebo její soli. Reakce se běžně provádí při teplotě v rozmezí od -50 do *40 °C. Reakce se obvykle provádí 10 minut až 48 hodin.

Jestliže se výše uvedenou acylační reakcí získá sloučenina obecného vzorce VII, kde R^1a znamená chránící skupinu karboxyskupiny, může být tato sloučenina převedena běžným způsobem na sloučeninu nebo její sůl, kde R ^a znamená vodík: získá-li se sloučenina obecného vzorce VII, kde R^1a znamená atom vodíku, může být tato sloučenina převedena běžným způsobem na odpovídající sloučeninu nebo její sůl, kde R¹® znamená chránící skupinu karboxylové skupiny. Získá-li se sůl sloučeniny obecného vzorce VII, může být tato sloučenina převedena běžným způsobem na odpovídající volnou sloučeninu.

Jestliže je při těchto acylačních reakcích některá ze skupin R¹®, R² a R^® aktivní skupinou pro tyto reakce, chrání se popřípadě některou běžnou chránící skupinou po dobu reakce a chránící skupina může být po reakci odstraněna běžným způsobem.

Takto připravená sloučenina a její sůl mohou být izolovány běžným způsobem.

Výsledky testů farmakologické účinnosti typických sloučenin připravených způsobem podle vynálezu jsou uvedeny dále:

1· Antibakteriální aktivita

Standardním způsobem podle Japanese Chemotherapeutic Society /Chemotherapy, 23,

1-2 /1975//, se kultura, která se získá kultivací bakterií v Heart Infusion broth* /vyráběném firmou Eiken Kagakusha/ při 37 °C po dobu 30 hodin, naočkuje se na

Heart Infusion agarové medium /vyráběné firmou Eiken Kagakusha/ a kultivuje se při °C 20 hodin. Vizuálně se hodnotí pak růst bakterií. Minimální inhibiční koncentrace, při které je růst bakterií inhibován, je označena MIC /jug/ml/. Množství očkovaných bakterií bylo Ю⁴ buněk na desku /10^ buněk/ml/·

Testované sloučeniny:

A. sůl kyseliny trifluoroctové se 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxjiminoacetamido]-3-[/3-acetamido-1,2,4-triazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou ⁺,

B. sůl kyseliny trifluoroctové se 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-/furan-2-yl-karboxamido/methyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou,

C. sůl kyseliny trifluoroctové a 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoecetamido]-3-асеtami domethyl-3-cefam-4-karboxylové kyseliny,

D· sůl kyseliny trifluoroctové a 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-/4-hydroxybenzyl/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

E. sůl kyseliny trifluoroctové a 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/sýn/-methoxyiminoacetamido]-3-[2-/1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

F. sůl kyseliny trifluoroctové a 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-[1-/1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyseliny,

G· sůl kyseliny trifluoroctové a 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-[2-/5-amino-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl -3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

H. sůl kyseliny trifluoroctové a 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/8yn/~methoxyiminoacetamido]-3-[2-/5-асеtěmido-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

I. sůl kyseliny trifluoroctové a 7[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-[2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny _t sůl kyseliny trifluoroctové a 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-[2-/5-ethyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl -3-cefem-4-karboxylové kyseliny,

K. sůl kyseliny trifluoroctové a 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-[/3-chlor-1,2,4-triazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny* ,

Poznámka: *Týto sloučeniny se vyrábějí podle příkladu 3 atd. Poloha vazby 1,2,4-triazolylové skupiny není specifikována, protože 1,2,4-triazolylová skupina je na exomethylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu napojena vazbou uhlík-dusík, ale; nebylo potvrzeno, který z atomů dusíku 1,2,4-triazolylové skupiny je na exomethylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu připojen. Navíc poloha substituentu 1,3,4-triazolylové skupiny je specifikována odkazem na polohu substituentu v použité výchozí sloučenině. Totéž platí v tomto popise, kdy není potvrzeno, který atom dusíku 1,2,4-triazolylové skupiny je připojen na exomethylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu. Například sloučeniny, v nichž je 3-methyl-1,2,4-triazol, 3-methylthio-1,2,4-trioazol, 3-acetamido-1,2,4-triazol, 3-chlor-1,2,4-triazol, 3-ethoxykarbonyl-1,2,4-triezol nebo podobná sloučenina připojena na exomethylenovou skupinu v poloze 3 cefemového kruhu, jsou pojmenovány --- -3-[/3-methyl-1,2,4-triazolyl/methyl]----, ----3-[/3-methylthio-1,2,4-triazolyl/methyl]---, —- -3-[/3-асеtěmido-1,2,4-triazolyl/methyl ] ----”, ---3-[/3-chlor-1,2,4-triazolyl/methyl]- --- nebo ----3-[/3-ethoxykerbonyl-1,2,4-triazolyl/methyl]----·

Nomenklatura 1,2,3-triazolylovou skupinou substituovaných sloučenin je stejná jako v příkladě uváděných 1,2,4-triazolylovou skupinou substituovaných sloučenin·

T a b u 1 к а 1

Antibakteriální úfiirmost MIC ^ug/ml)

as

as

oo

tt—

<*з

·—

m

ί-

**

0k

«к

«к

o

o

O

1

o

1

1

1

ο

o

1

1

1

vi

vi

Vl

as

OO

oo

r—

1*3

CM

Ι-

ί-

tt—

«к

l·^

O

o

o

1

Ο

1

1

I

ο

o

1

1

1

V»

vl

Os

as

tt—

·—

m

CM

·»

0b

•4

«к

W

o

o

o

1

o

1

1

1

o

o

1

1

1

μ

vl

VI

as

tt—

n

v—

CM

r—

<k

·«

«к

•k

M

o

o

o

I

o

1

1

1

o

o

1

1

1

vl

vl

Vl

Vt

oo

a\

oo

oo

as

SO

v*·

ί-

CM

A

ί-

ί-

A

A

M*

•k

Ф

o

ο

o

1

o

CM

ο

ο

o

1

tt-

CM

A

VI

*“

CM

as

a

so

oo

tt-

·—

CM

CM

a

CM

CM

ί-

A

•k

n

tt»

Рч

o

o

o

1

o

so

o

o

f

ο

CM

A

vl

VI

CM

as

oo

A

r-

♦-

»—

r

a

r-

·—

ί-

·—

CM

M

o

o

o

1

o

CM

o

o

o

1

ο

rn

SO

VI

Vl

VI

—

vl

Vl

so

a

00

00

oo

so

A

r—

A

CM

CM

ί-

—-

ί-

ί-

r-

A

CM

«к

•k

•к

R

0k

A

o

o

so

ο

a

ο

ο

o

tt-

A

SO

Vl

CM

VI

CM

as

A

SO

co

as

A

«R-

r-

CM

CM

A

ί-

*3

·—

CM

A

A

•k

«к

O

o

o

o

so

o

o

w—

ο

o

o

SO

CM

CM

VI

VI

a

VI

a\

so

as

00

<*3

·—

A

CM

CM

1*3

CM

ί-

A

0k

«4

Г»

*4

03

o

o

o

»-

o

A

o

o

o

o

ο

CM

A

a

Vl

CM

vt

*“

CM

as

A

A

oo

rn

«—

í*>

·—

CM

CM

CM

ί-

CM

CM

·—

»-

«к

•k

tt»

4

o

o

o

SO

o

so

ο

o

o

o

o

A

VI

VI

VI

A

CM

a

H

v

N

0

so

SO

A

*4

a

A

CM

tt

•k

O

W—

A

v

o

o

o

o

so

1

O

O

O

CM

o

o

o

o

o

O

O

CM

CM

CM

CM

CM

·—

CM

A

A

A

A

A

Ή

1

O

□

Ή

Í4

T>

a

5

φ

tt

□

•H

a

Ό

ř«

•rl

O

φ

a

♦*

3

φ

a

o

JM

N

x>

CM

0

XB

SO

0

«

so

O

0

1

0

•rl

v—

O —z

•rl

«4

гЧ

»4

o

CM

v

t-

q

so

w

O

(4

ω

tt

a

l-

•v

t-

H

>

— \o

O

0

9»

1

1

1

as

H

1

1 C-

a

0

M

X

X

X

q

1

H

E4 SS

ω

U

®

H

0

H

O

o

1

•H

tt

a

tt

H

tí

0

0

r4

04

♦>

»-Z

z-x

0

tx

0

tt

•rl

•H

•H 0

0

tt

3

•H

0

H

«

o

*4

r4

r4 -rl

V4

0

Q

JB

N

tí

a

o

и

0

•rl

t4 h

tt

•H

0

M

XB

O

0

o

o

tt

0

0

O 0

U

H

O

X

64

а

r-4

в

0

o

Ml

0

0 Ц)

0

O

α>

•rl

3

r-4

3

O

u.

P

r4

V4

и

H

•H

•rl

•rl

r4

tt

tt

гЧ

0

o

i4

•H 0

O

tt

0

t.

r4

r4

•rl

Й

•rl

a

o

s

а

В

а >

V4

0

U

q>

O

o

O

a

W

a

T>

^4

♦>

O

U

rl

jo

0

ДЧ

a

•

tt

«

4->

ř<

o

o

o ó

•

•rl

0 03

M

M

φ a

o з a s

tt </)

€4 0«

b

(4 b 04 0«

3 TJ

X C

O <*·

2. Orální podání

Každá testovaná sloučenina se podává orálně myěím/ICR, samec, stáří 4 týdny v dávkách 2 mg na kus. Stanoví se množství sloučeniny v moči. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2. Po absorpci v živém těle se všechny testované sloučeniny snadno zbavují esterové skupiny. Získávají se tak odpovídající volné karboxylové kyseliny. Tyto volné karboxylové kyseliny vylučované močí kvantitativně stanoví, uvádějí se jako množství získané zpět z moče. Způsob podání:

Testovaná sloučenina se suspenduje v 0,5% CMC roztoku a pak se podává orálně.

Způsob kvantitativní analýzy:

Kvantitativní analýza se provádí metodou papírového disku s testovanými bakteriemi, které jsou uvedeny v tabulce 2.

φ

φ

Ен

0)

P X»

σκ ϋ ϋ Ен i φ a a

i

Pl 00 ť*?

m

O

IfS

A-CONH

W

M M

XJ •

e«

3. Test akutní toxicity

Dvě testované sloučeniny byly intravenozně podány myším /ICR, samec, stáří 4 týdny/ pro testování jejich akutní toxicity. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3 |

Testovaná sloučenina

N-jt—C — CONH J

OCH₃ /вуп/

ЬО₅₀ /g/kg/

COONa >3,0

C-CONH

COONa /syn/ >3,0

Sloučenina obecného vzorce I a její sůl se mohou podávat lidem a zvířatům ve formě volné kyseliny, netoxické soli nebo fyziologicky přijatelného esteru při léčení nebo prevenci nemocí způsobených bakteriálními infekcemi· Výhodně se tyto sloučeniny podávají parenterálně ve formě volné kyseliny nebo netoxické soli nebo orálně ve formě fyziologicky přijatelného esteru. V těchto případech je lze připravit v takových lékových formách, které jsou obvyklé u cefelosporinových léčiv, jako jsou například tablety, tobolky, prášky, granule, jemné granule, sirup, injekce včetně kapek, čípky a podobné formy. Při výrobě uvedených léčiv mohou být, je-li to nutné, použita ředidla a/nebo pomocná činidla včetně excipient, jako jsou například Škrob, laktoza, sacharoza, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý a podobně, pojidla, jako je například arabská guma, Škrob, krystalická celulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a podobně, mazadla, jako je talek, stearát hořečnatý a podobně, a desintegrační činidla, jako je karboxymethylkalcium, talek a podobně.

Při podání cefalosporinových prostředků podle vynálezu lidem se dávka a počet dávek stanoví příslušně podle nemoci a dalších faktorů. Obvykle se však při orálním nebo parenterálním podávání prostředku podává u dospělých dávka asi 50 až 5 000 mg cekalosporinové sloučeniny podle vynálezu jednou až čtyřikrát denně.

Vynález je blíže ilustrován referenčními příklady, příklady a přeparačními příklady, které jej však nikterak neomezují, ale pouze ilustrují.

Referenční příklad 1

1. V 15 mL bezvodého acetonntrilu se suspenduje 2,72 g 7-aminocefalosporínové kyseliny /dále označována jako 7-/CA/. K výsledné suspenzi se přidá komplex diethyletheiu fluoridu boritého /5,68 g/. Získaný roztok se ponechá 5 hodin při teplotě místnosti: Po se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddeettluje. Zytek se rozpustí ve 20 m vodného acetonu /obsahujícího 50 % objemových vodr/· pH roztoku se upraví na 3,5 přidáním 28 % /hmotnostní %/ vodného ammniaku za chlazení ledem. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promj nejdříve 5 ml vodného 50% acetonu a potom 5 ml acetonu. Po vysušení se získá 2,14 g /výtěžek 79 % / 7-tmino-3-tcetťmidomeethlL“3-cefem-⁴-ktrboχylové kyseliny, ^kter^á m^á toplotu ^tání ¹⁵⁵ °C /rozk^/.

IR spektrum /KBr/ cm^-1: ^{1 7}95, ^{1 640}, ^{1 61}0 ¹ 5²⁰·

NMR spektrum /CF₃COOD/ppm: 2,37 /3H, s, -CH^, 3,82 /2H, s, C₂-H/, 4,60 /2Н, s, S /,

5,41 /2H, Široký s, C₆-H, C?-^.

2. Ve 30 tó. methanolu se suspenduje 2,71 g 7-amino-3~acetamidomethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získané výše v odstavci 1. K této suspenzi se přidá 1,90 g monohydrátu p-tnlsentslfonnvé kyseliny*· K roztoku se pomalu za teploty místnosti přidá difenyldiasomethan /4 g/. Výsledná směs ·se zpracovává 30 minut za teploty mϊstnosti. Po reakce se rozpouštědlo za sníženého tlaku ^ddes^u^e. Zbytek se rozpuutí ve směsi 20 mL vody a 20 ml ethylacetátu. pH roztoku se upraví hydrogeniuhlčitneem sodným na hodnotu 7,0. Vyloučené krystaly se odfiltrují, důkladně se promj vodou a vysuší. Získá se 2,84 g /výtěžek 65 %/ difenylmetlhlesteru 7-tm.no-3-acetealidomethyl-3“effem-4·· -kar^^ylové kyseliny, kter^á má teplotu t^ání ¹⁹⁰ až ¹⁹⁴ °^C /юШ./.

IR /KBr/ ^cm¹ s v_Ca0 1 758^, 1 720, 1 647.

NMR /CDCy ppm: 1,87 /3H, s, -CH^, 3,59 /2H, s, C-j-H', 3,65, 4,27 /2H, /Bq, J = 14 cps,

Лсн_2О ^00⁰^ 6^,90 /1^H ^00Η^/₁, 7^,36 /10^ —(O)*2/.

/10H.

Referenční příklad 2

Reakce a zpracování se provádí stejným způsobem jako v referenčním příkladu 1 s tím že se jako reakční rozpouštědlo používá kyselina trifluoroctové. Takto získané produkty jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Výchozí sloučenina butyronitrii

2-methylbutyroriitril

2-ethoxypropionitril akrylonitril kyanooctová kyselina benzylkyanid ethylkyanacetát chloracetonitril

2-kyanofuran benzonitril

2-kyanóthiofen p-tolunitril p-anisonitrii p-hydroxybenzonitril p-kyanobenzoová kyselina 2-kyano-5-methylfuran h₂n

ch₂nhcor¹⁰

COOH

Kyselina й’° nebo komplex produkt

Teplota tání (°0) kyseliny

IR (KBr) e®*’^{s v} oo

*BF3.Et2O	-ch2ch2ch3
+BF3.Et2O	CK3
	-CHCH2CH3
BF3.Et2O	-CH2CH2OCH2CH3
+BF3.Et2O	-CH=CH2
+BF3.Et2O	-CH2C00H
+BF3.Et2O
+BF3.Et2O	-CH2COOCH2CH3
*BF3«Et2O	-CH2C1
*BF3.Et2O
*BF3.Et2O	xz
*BF3.Et2O
*BF3.Et2O	-@>~ch3
*BF3.Et2O	—^0^-och3
*BF3.Et20	~^O^~oh
*BF3.Et2O
*BF3.Et2O

168 až 170	1 795, ι 635,
(rozkl·)	1 610, 1 520
170 až 172	1 795, 1 635,
(rozkl.)	1 620, 1 530
173 až 175	1 800, 1 640,
(rozkl.)	1 610, 1 530
165 až 167	1 800, 1 65«,
(rozkl·)	1 615, 1 525
192 až 195	1 755, 1 675,
(rozkl.)	1 620, 1 580
185 až 190	1 795, 1 635,
(rozkl.)	1 620, 1 520
185 až 190	1 785, 1 730,
(rozkl·)	1 610, 1 530
185 až 190	1 790, 1 650,
(rozkl.)	1 610, 1 520
200 až 204	1 780, 1 630,
(rozkl·)	1 590, 1 5Ю
212 až 214	1 793, 1 630,
(rozkl.)	1 610, 1 520
169 až 190 (rozkl.)	1 795, 1 620, 1 530
173 až 178	1 790, 1 630,
(rozkl·)	1 615, 1 530
188 až 193	1 790, 1 620,
(rozkl·)	1 595, 1 530
182 až 184	1 795, 1 625,
(rozkl·)	1 600, 1 530
178 až 183	1 800, 1 700,
(rozkl,)	1 630, 1 530
188 až 190	1 780, 1 630,
(rozkl.)	1 600, 1 530

Tabulka 4 pokračování

2-ky an o-3-me thylthiofen

2-meehhl-4-lkaaoo5-fenyl-1,2,3-triazol ⁺BF³«Et²O

175 až 178 (rozH.·)

193 až 195 (rozkl.)

790, 1 630,

610, 1.530

790, ' 1 . 660,

610, 1 530

3-kiaookumario *BF₃.Et₂O

3-kyaoo-4-methilkumiu'io *BFyEt₂O

ro 0	197 až 199 (rozkl.)	1 790, 1 710, 1 640, 1 600, 1 . -530 .
CHo 1
m	210 až 212	1 790, 1 710,
	(rozkk..)	1 640, 1 600,
О		1 530

*⁺acetoo^otril konc, kyselina sírová

-CH₃

155 1 795, 1 640, (rozkk.) 1 610, 1 520

Poznámka: ^РуЕ^⁰ znamená ^komp^^p.ex ^.ettyletoeru a fluoridem boritifo ⁽dále ae ^použív^á stejné označení) ** Reakce ae ^prová^dí v aceton^rilu.

Referenční příklad 3

Reakce a zpracování ae provádí atejzým způsobem jako v referenčním příkladu 1 - 2/. Získají ae aloučeniny, které jaou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Sloučenina Teplote tání IR/КВг/ cm : ^v c=0

R¹⁰ /°С/

-U	167 až 169 (rozkl·)	1 755, 1 718, 1 642
-u	192 až 195 (rozkl.)	1 755, 1 720, 1 625
~<2>	218 až 220 (rozkl.)	1 755, 1 720, 1 638

Referenční příklad 4

1. Ve 13 ml aulřolanu ae suspenduje 2,72 g 7-АСА a 14,2 g komplexu diethyletheru a fluoridem boritým. К roztoku / suspenzi se přidá 1,0 g 5-methyl-l,2,3,4-tetrazolu, načež se výsledná sněa ponechá 17 hodin při teplotě místnosti. Po ukončení reakce ae reakční směs vlije do 15 ml ledová vody· Přidáním 28% vodného ($ hmotnostní) amoniaku za chlazení ledem ae upraví na pH směsi na 3,5· Vyloučené krystaly ее odfiltrují, promyjí 5 ml vody, acetonem a vysuší. Získá ее 1,76 g 7-anino-3-[2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a 7-amlno-3-[1-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karbojylové kyseliny ve formě krystalů.

2· V 18 nl methanolu se suspenduje 1,76 g v odstavci 1 vyrobených krystalů· К suspenzi se přidá 1,13 g monohydrátu kyseliny p-tolusnaulfonové· Vytvoří se roztok· Pak ae к roztoku pomalu přidají 4,6 g difenyldiazomethanu· Výsledná směa se ponechá 15 minut při teplotě místnosti· Po ukončení reakce se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddeetiluje. Zbytek ее rozpustí vo směsi 30 ml ethylacetétu a 30 ml vody. Hydrogenuhličitanem sodným ae upraví pH výsledného roztoku na 8. Organické vrstva se pak oddělí, vysuší se bezvodýn síranem hořečnatý· a rozpouštědlo ao oddeetiluje ža sníženého tlaku· Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci /Veko sllikagel C-200, elucs směsí benssnsthylacetát v poměru 4:1 obj./obj./· Získá se 0,79 g difenylnethylestsru 7-amino-3-[2-/5-msthyl-1,2,3,4-tetra^ zolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 157 až 160 °C /rozkl·/ a 0,14 g dlfenylmethylsstsru 7-amino-3-[l-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-kar -karboxylové kyseliny o teplotě tání 92 °C /rozkl·/·

Dlf enylmethyleatsr 7-emino-3-[2-/5-methyl-1,2,3,4-tstrazolyl/nsthyl]-3-cofem-4-kerboxylové kyseliny:

IR /ХВг/ cm*^{* 1}: 1 770, 1 720

NMR /CDC1₃/ ppm: 1,75 /2Н, široký а, -ЖН₂/, 2,48 /ЗН, o, -CHy, 3,20 /2Н, s, C₂-H/, 4,70 /1Н, d, J » 5Hz, С_б-Н/, 4,87 /1Н, d, J « 5Hz, C_?-H/, 5,30, 5,72 /2Н, ABq, J » 16Hz, Д /, 6,92 /1Н, ·, -СНСГ/, 7,зо /ЮВ, e^Q^x2/.

PLfsaylBethFl®·¹·^ 7-Mdiw3-[i-/5-nethX·! _f2_t3_t4*totaMOiyrl/BeUvl]-3-ceř«-4-karbOT xylové kysali/y:

XB /BB/ o/·’: v_Ce0 1 .770, 1 725

MB/CfíCj/ pp·: 1,80 /2Н, s, -юу, 2,15 /3Н, s, -ay» . 3,30 /2Н, s, C₂-íH, 4,70 /’Н, d, J - 5Hs, Cg-H 4,85 /’Н, d, J 5Hs, Ογ-Ή 5,00, 5,38 /2Н, ABq J ’6 Ha, S /,

6,90 /1Н, a, -CH ~/, 7,30 /OH,

3· Ve «Hel 0,5 - >1 •/isolu a 5 ei kyseli/y trfíUw>ocitové ee rozpiusí 0,462 g Aifvnl/•ttyXestaru 7-anli/o--- [2-/5-netthl-i ’2,3,4-tataaaolyl//ethyl] -3-cefe/-4-kerboxylové kyseli/y· Výaled/ý rottok se /echá reagovat jed/u hodi/u sa teploty síst/ossi· - Po. ukončení reakce ae rospomtědlo oldeattluje sa srniěeBého tlaku· Ke zbytku ae . přidá 10 /l vody a 10 /1 ethllscetátu· 28% vodným amraiakern /% hutnota]// ee pH roztoku upraví /e hod/otu 8 sa chlazení roztoku lede/· Vod/á vrstva ae oddělí a pH ae aa chlazení led/· upraví 2N kysell/ou chlorovodíkovou /· hod/otu 3,5· Vylouče/á krystaly ae otfiltruí, pro/lí /ejdřív· 5 /1 vody, poto/ 5 /l --aceto/u a pak ae vystfí· Získá ae 0,26 g 7-Mrinoo3H-2-/5^ethFl-l^.ljáttetrzollyViieUiiy^-c-f^iraM-aíbtoisrlťvré k^yj^<^^e^^:l/y· tepUta tá/ ’78 ^- °C /rozkl./·

XB /KBr/ c·^-1: ^v _c>j 1 790, ¹ 6l0, 1 530

N№ /C^COC»/ pp·: 2,70 /3Н, s, -Cy, 3,73 /2Н, t, Cg-V, 5,40 /2Н, t, Cg-H, c₇-H/, 5,80, 6,12 /2Н, ABq, J l6Hs, 8 /·

Staj/ý/ - způsobe/ ae · 0,462 g diftoyl/tthllttttru 7-·otao--з[’-/5-ottlhУιl1,2,3,4-te1restlyltяeUyl[зЗ-ctfto-4“k·rbtχllov4 kysali/l získá 0,25 g 7-·m.m>t-. [1.l/5-ot ^1-1,2 3^,4^-tetraκtly^/mrt^hУιl]-3-tefom-^-l·^rabtO]^yrlová ^аеИ/у, teptoU tá/t 195 °C Aoskl¹/·

XB /IBT «/“’: ^v φ^-0 l 795, 1 615, 1 530

MB /CT-jCOOD/ pp·: 2,95 /3Н, t, -Cy, 3,90 /2Н, široký t, C₂-H', 5,45 /2Н, t, Cg-H 5,57, 5,92 /2Н, ABq, J - l6Mt, - 8 /·

BeTan/taí příklad 5

V 19 /1 kyseli/i trfiuoooctové ae rozpustí 2,72 g 7-ACA e 7,1 g komplexu 41г1Ъу1г1^ггп • fluoridem boritý/· K výsleml směsi ae přidá 0,75 g 1,2,4-trlazolu· SMt ae po/echá reagovat 7 holi/ se teploty /(οΙ/^ι^·1· Po ukonče/í reakce ae rozpomnělo oddtttlujt ae ·míftrmáho tisku· K ^•Ιι^Ι/ο odparku ae přidá ’5 / vody ' · pH roztoku ae upraví /· 3,5 přidá/Jfc 28% /% h/Otmttιm/ vod/ého •wo/iaku a· chlazu/í ledn/· Vylouče/á krystaly ae odstí, pro/ljí 5 /1 vody, pek 5 /1 •ceto/u · pak se ' vysmís získá se 2,5 g 7··ιOιmoЗ-[1ι-/ ^/1_t ^2ι4-^|Jl·wюly^/mretУyl]-3-r<^r/-⁴--·rr^oиι^ylová ^001^, tepot· tá/í 149 °C Ao·!¹/· ^XB /«Br/ cm^-1: v_c>0 i W, 1 6l°, 1 53⁰

IB /CP3COC®/ pp/: 4,00 /2Н, široký t, C₂-H/, 5,47 /4Н, široký t, Cg-H, C_?-H, 8- /, ⁸,7°, /’Н, •^,

N.

/iH · Vaz

Referenční příklad 6

Jestliže ae následnici tetresoly spracnU* stejUýfa způsoben jako v referenčním příkladu 4-/1/ nebo v referenčním příkladu 5, získají se produkty uvedené v tabulce 6. Z produktů ' uvedených v tabulce 6 se pak esterifikací a deeatteifikací steftýta způsobem jak je popsáno v referenčním příkladu 4-/2/ a /3/ síakají estery a karboxylové kyseliny uvedené - v tabulce 7«

2,72 -NH^ 0,94 7,1 CPjCOOH tepl.

místu

I ffl гЧ

X) со еч

м	0
Д	Р
ю	о
Д4	гЧ
ш	а
ф	ф
д	Р

см ř* см

η X О О о X

ф	h	о
ю		д
0	1»	Р
О		*<Ч
гЧ	►>	Р
а	Р	л
	Ή	X)
О	Ж	д
Р	д	η
	о о.	1 CM

s a o.

<п со

PS

СО U4

Ж X i i

CM LO о о

CH< ), 7,23 (15На

	х*
		CM '
σ'	*0
	Ш	in
	*
χ	X *	•ъ
см	—
		X
о	U0	u
—	tf\ X	o

о m с*- CM

сГ 1С\

Ρ Ρ (Γ\ г*

СО r-

D

Z о

Я v** s

*

о о* о S — СП

1А

-СИ < ), 7,27 (ЮН,

ООО 04 — СП t- М> 1Г\

см cn<^ - со Ж И Ж 8 1 I *

СМ Ж I о о см и ю и* о иди/ сп см см

Ь- <И 1Л Ж И| СО 40 СИ I о

С\Г СП (А о ω ч

1ГЧ О 04 — Ь- 40

о ί-

С41

(О X

I

L··
Й *8	O II ·?

σ\ ьΙΛ

Со

1Л u\ t- CM e* r-

« в Я о* а

со ♦* о

Η Р ~

HOD 0£‘L ‘Оно-

к в 7 pokračování х> ffl н

го I

Z-ч г-4 · НО j^m ч д i i * о (М LOM í и о <м см о о м· ьСМ СО 00

♦*

Η М хч ř н «и *->

•ч *

О 00 о t* Ср ΛΙ t* C“ t-

Μ гЧ я л а н

i о

Йа и

Р о

н -и

Referenční příklad 7

Jestliže se následující triazoly zpracují stejným způsobe· jeko v referenčním příkladu 4-/¹/ nebo referenčním příkladu 5, získají se sloučeniny uvedené v tabulce 8. Karboxylové kyseliny se esterifikují stejným způsobem jeko v referenčním příkladu 4-/2/. Získají se sloučeniny uvedené v tabulce 9· /Jako výchozí surovina se použije 2,72 g 7-АСА/.

соон со

Л4 г-» х>

со ы

о \о о

ХО о о <Ъ СП Г- (Л о о σ* сп t- U\

ω

<ь

СП

си Я о<л

I СПм-см · см о iaσ\

1Л σν ίш

ο νθ

σ* гп см*

СМ

о

0	о
Р	N
ф	0
о	•Н	см
0	»4	1Г\
1	Р
СП	1	см

о	1Л		ΙΑ	о	йо
СП	о		сч	m	О·-
ΙΑ	40		ь-	ΙΑ	ф
*-	—		—	—	S-* ·—
					* ш
О	о ь-	о ΓΊ	ΙΑ 04	о	8 &	8
5	ь	1А	ь-	5	(41 t-	ΙΑ
—	т—	«-	—	—	(41 w-

оч «

*

JO a

»4

CM

CM

X

CM		O	х-ч
<0	•		•
	r4		гЧ
xd	Я	*4	J4
0	N	a	¢9
	O		O
σ\	(4	Ό
r-	4-*	O\

Η ϋ

Β

«* « * Ό Ο «0 со

ο

Poznámka: * Tato sloučenina byla připravena použitím 4-karboxy-1,2,3-triazolu jako výchozí sloučeniny stejnou reakcí a zpracováním jako v referenčním příkladu 4-(1) a (2).

Referenční příklad β

Stejnou reakcí jeko v referenčním příkladu 4 se za podmínek uvedených v tabulce Ю získají výsledky uvedená rovněž v tebulce Ю.

Ji

T o

	+lA	Φ	X>
A
«4	0	fc	¢4
Φ	4»	Φ	Φ
4»	A4	4»	4»
40		a	<0
Μ	Ό	Φ	Φ

to

o

UA <n

o	ο	t*	Μ·	\Ο	φ
Λί	CM			·“	—

a φ 4*

4* «0 4* Ф O 0

Ф

CM

A.

Φ >» <o

M

4»	A	4		A 4»	A	• 4*
to	ο.	co		CL СО	a	ta
Μ	Φ	M	O	φ Μ	φ	M
S	4»	β	MO	4» В	4»	a

<M

4* o

I *4 § A í n

Jř

σχ *»

O bO CM

4» Ф o CD i o á o A a

Ф <-»

Ф o o

П

	M Ф
o	•S
o	Я
- s	o
0 CL	CL
M	0
W A	M
Ф A	lA

β r4 a A a

	z— • H s	r4 AI N	а гЧ •Μ N	• гЧ Ad N
σ»	o	σ>	о	σ*	о		о
		м·	Ρ		«4		fc

~ а		а			со
н	Ad			н	м		X	н	Ad
ь	1		А	ь	1		1 <*>	гЧ	1 V
о	1	а	t	о	t	ш	t	О	1
»9	0	а	о	м	0		о	N	0
СО	ф	тЧ	0	а	Ф	•н	с	СО	ф
•н		гЧ	чЧ	чЧ	V<	гЧ	•н	чЧ
fc	Ф	Ф	0	fc	Ф	Ф	0	fc	ф
р	о	СО	3	4»	О	СО	«0	Р	ϋ

t- ιt-

V t—

CM

гЧ	♦>	гЧ	Р	гЧ Р	гЧ Р	гЧ	Р	гЧ Р	гЧ	Р
а	СО	а	со	а и	П. СО	а	СО	а «	О.	W
ф	м	ф	Ή	Φ Ή	Φ Ή	ф	М	Ф vt	Ф	Ή
<р	0	Р	0	Р 0	Р 0	Р	0	Р 0	Р	0

Ж	ж
	о	о	ж	5	м	ж
	о	о	о	2	о	2
Ж	см	см	о	о	о	о
о	гЧ	гЧ	ϋ	о	и	о
<п	о	Q	ί*Ί	сп
Ж О	ж	ж	Рч ОЧ	Ж 1Г4	Ж ю	Сч П
и <\J	о аз	и	и —	и см	и см	О см

о	о						о
см	см			ж		ж	см
Р	Р						Р
м	м	•	Т#·	О	ж	О	м
	«	о	О	со	<*4	со
СП —		а	СО	НЮ	О	<п	ί*Ί —
Рч *	Й«	о	см	Ж -	со	Рч см	frc *
Ж t—	Ж	Ad	Ж ΙΛ	о 04	ь оо	и —	Ж ί*

to	ΙΑ	ΙΑ	ιη	ιλ	ΙΑ	νο
t-	ί-	Ι-	ί-	ί-	ί-	ί-
о	ο	Ο	ο	ο	ο	ο

<Μ	СМ	СМ	<Μ	<Μ	СМ οο
ί-	ι-	С—	ί-	ί-	Γ—
*
<Μ	СМ	СМ	(Μ	СМ	СМ	СМ

Poznámka: Jeko výchozí sloučenina byl použit 1-oxid-7-amino-3-acetoxymethyl-3*cefem-4-karboxylové kyseliny

Referenční příklad 10

Opakováním reakce a zpracování uvedeného v příkladu 2 s tím, že 7-ACA se nahradí výchozí sloučeninou uvedenou v tabulce 12· Získají se produkty rovněž uvedené v tabulce 12·

Tabulka 12

Výchozí sloučenina	Produkt	Teplota tání (°C)	IR (KBr) cm“1: v C=O
p-nitrobenzylester	p-nitrobenzylester	114 až 116	1 770, 1 708
7-amino-3-acetoxymethyl	7-amino-3-/1-d ,2,4-tria-	(rozkl·)
-3-cefem-4-karboxylové	zolyl)methyl/-3-cefem-4-
kyseliny	karboxylové kyseliny
ethylester 7-amino-3-	ethylester 7-amino-	68 až 72	1 770,
-acetoxymethyl-3-cefem	[1-/1,2,4-triazolyl/	(rozkl·)	1 720
4-karboxylové kyseliny	methyl]-3-cefem-4-karbo-
	xylové kyseliny
dlfenylmethylester	7-amino-З-[1-/1,2,4-triazol-	• 149	1 790, 1 610,
7-amino-3-acetoxymethyl-	yl/methyl]-3-cefem-4-	(rozkl·)	1 530
-3-cefem-4-karboxylové	-karboxylové kyseliny
kyseliny

Referenční příklad 11

1· Ve 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se suspenduje 2,96 g 7-amino-3-^-/5-methyl-1,2,3,4-tefcrazolyl/methyí}*3-cefem-4-karboxylové kyseliny· Suspenze se přidáním 1,1 g triethylaminu za chlazení ledem převed· na roztok· Pak se к roztoku přidá 2,7 g pivaloyloxymethyljodidu. Výsledná směs se zpracovává jednu hodinu při 0 až 5 °C· Po ukončení reakce se reakční směs nalije do směsi 250 ml vody a 300 ml ethylacetátu· Přidáním hydrogenuhličitanu sodného se pH roztoku upraví na 7,0« Nerozpustný materiál se odstraní· Organická vrstva se oddělí a vysuěí bezvodým síranem hořečnatým· Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje· Zbytek se promyje diethyletherem, rozpustí ve 30 ml ethylacetátu а к tomuto roztoku se přidá přidá roztok 1 g suchého chlorovodíku ve 30 ml diethyletheru za chlazení ledem a za míchání· Vyloučené krystaly se důkladně promyjí diethyletherem a pak rekrystelují z chloroformu· Získá se 2,72 g /výtěžek 60,9 %/ hydrochloridu pivaloyloxymethylesteru 7-amino-3-[2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, který má teplotu tání 149 až 151 °C /rodei./.

IR /KBr/ cm“¹: >'_c,₀ 1 773, 1 741, 1 730

NMR /d₆-DMSO/ ppm: 1,18 /9Н, s, -С/СНуу, 2,44 /ЗН, s, -CH-j/, 3,60 /2Н, а, С₂-Н/, 5.23/2H, a, C₆-H, Ογ-ΚΧ, 5,62 /2Й, a, S /, 5,78 až 5,92 /2Н, ш, -COOCHjO-/.

Лв₂45

X»

Jestliže se různé výchozí sloučeniny zpracují výše uvedeným způsobem, získají se odpovídající sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce 13 a 14·

Jestliže se ve výče uvedené reakci použijí 7-amino-3-[2-/5-roethyl-Í,2,3,4-tetrazolyl/ methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina nebo 7-amino-3- £/3-chlor-1,2,3,4-triazolyl/methy]J-3-cefem-4-karboxylová kyselina s tím, že se Ν,Ν-dimethylformamid a triethylamin nahradí acetonem a 1,8-diaza-bicyklo/5»4»0/undecenum-7 /DBU/, získají se sloučeniny uvedené v tabulce 13 a 14 ve výtěžku 65 až 90 %.

Tabulka

«Η	о.
гЧ •Η	Μ Μ >
Μ •Η	1 s
ο а	♦* φ vt
а	g ♦*
о	a φ
η	гЧ ϋ
ω	Ф ti

SlouSenine Teplota tání IR spektrum NMR spektrum (dg-DMSO⁺) ppm Posnámka (°C) (KBr, cm’) (CDC1,**)

	o Pl a
Ф (Л	T
z	o
♦»	rd
XB	Ф
P	►
Ф	O
Q	hp	9
CD	xn	•P
rd		XB
&	CD 0	rd CD
•P	•H	M
®	r4	O
p	Ф 0)	Vd
Я o	Jř	a φ
P		*4
Й	Ό	O
o	Ό	t>
Й	•H	P
	*4 O.

Ф
co	T
3	o
P	rd	3
XB	Φ	P
P	t>	XB
Ф	CD	r4
o	><P
CD	XO	и
rd		о
£	S	Ή
P	•rd	a
Ф	rd	φ
	Φ	*4
p	<0	О
Λ o	jí	£
«Ρ		►>
N	'«J	►
O	Ό
ÍH	•H	о
	«4
Λ4	a	a

ro

*0

CD

u\ ro

Ό •Н *4

А ф >0 >4»

МО

Р Ф

О •Н £ 8 Р Р со

Р ф о 0 а яГ п 4*

N О

Д

В ф *4

О в о к ф

Я а

Д4

СП СП • я я о о яЯМ'яГ о о о

Ч 8

II

CM

СМ 1Л * 't гЛ U8 '

Ό о

СП Q О

я см

1Л

ΓΏ м> чо

Jř

О

МО vo чо г^⁴·

II •э

Я

СП

IA с—

О см

о Оч

Ж св

1Л см о

СП см +

+

сп

Я1 о А ж ж

VO о\

ΕСО я сп ř— см

-φ * MO IA .3* <М I о “ ~ vocm о

<4 яГ

7 'Ϊ

0Q я см

0}

МП

II

Я 'το м1Л

МО + £

4» ф в ф N В ф л ф z-ч о <0 ..

Η 1А

Ф s-\ (TV • СПС0 '—Я * cno *·

СПО *— g Ч. Ч й

чо й чо

СМ и\

II *Э

St

о Е— см

II ►э

О vo см со я см

Я

I см и

ΧΟ

Я см см СП

СП

СП я и — яГ°1 о * я* о *-* dři О V0 о

£ й чо

ΙΛ

II

II •и ♦>

•о я я см *Ям·*· ř Ш • σν ИЧ VO

ΙΛ ®_u ^w4 о й

ΙΛ й

1Л

II вР i¹ /\

II ►э

II я я — см с?:

.

k a 13 pokračování

A (0

Eh

mra vo Я

CM o rCM — и . O IA

0)	η
		•ч /“ч	1 •н	z & * о ΙΑ й •Н
от	»О	2	МО	* МО
		1		<-ч ® *
Я	Ж	•ч	Ж	1 ж
<м *	ш	СО	см	40 см
о гх	хг			о

o II

I •rl β Φ x> g ω

o (A ί-

ο <M

Sloučenina Teplota tání IR (KBr) Sloučenina Teplota IR (KBr) r’ (°C) ca^-' r’ tání (°C) ca”^{1 v}O0 ^l'c>o

1	o CM t-
—		—
o	o	o
		04
5	t—	b-
	·-

R

N tO O

IA ř

r?

O

vt со

•rl Чн	0 ·-
0	o
&	5	СП
o	0	P
P		XB
0		P
s	O	Φ
o	O	О
5	OJ 1	0 гЧ
o	o
ЧВ	r4	Р
t>	φ	ф
O	ta	*·
o	0	с
Q	Л4	ф
0	•H	N
O	r4	б
H Ю	Ή 0	Ф А

II	Б
»э	•э	о й
Р*	•и	•rl «0

с—	г-	см			►э
см	tí\	см	я	я		я
			см			см
		СП		'S	•о

z-s W

o ί-

ο ř-

Sloučenina Teplota tání IR (KBr) NMR (d^-MÍSO ’) Poznámka r' (°C) cm“¹: (CDCl^*²) (zpracování) ^0=0 ppm

<*? ř

CM in +

Poznámka: optický izomeř; 3 oxalát, 4 horní složka *5 dolní složka

Příklad 1

1· Ve 13 ml Ν,Ν-»dimtttllacttιmidu se rozpuusí 2,49 g 2-/2-зtluraзttamidd0hiooal-4-4У/ glyoxylové kyseliny· K roztoku se přikape 3,07 g o^xychtoridu fosforečného při · -20 °C· Výsledná směs se zpracovává 1 hodinu pM -20 až -10 °C. Pak se přidá 4,62 g di^nil/©^;!^^™ 7-amiao-3- p-²-75·met^ty^l-1,²,³,4-^ee^rra^oo^ly^m/^et^tlyϊ]-3-cefem-4kkrr^ooxylové ^- kyselin¹· Výsledsiá směs ^se zpracovává 3° minut při a^ž· -¹⁰ °c a pa^k 30 minut při teplotě místno^i. Po ^ukon.čeaí · reakce. se. reakCni .směs vlije do směsi 40 ml vody \ 60 .ml . .^Ηγ^^^· Přidáním tydrogenuhtičitanu sodného se pH směsi uprav ví na hodnotu 7,0. Organická vrstva se oddděí, pro/je 30 mL vody a vysuší bezvodým sír вдет hořečnatým. Rszpouut&llo se ^ddesiluje za sníženého tlaku· Ke zbytku se přidá diettyletter· Vyloučené krystaly se oodfitrují· Získá se 6,35 g /výtěžek 91,6 %/ diftnllmethylt8ttru 7-[2-2²зchUokaзttkmidothikZoU---yigglyoxylamdoo-³- [2-/5-meťhrl-1,2,3,--tetkзuoУyl/tehУll]-3-cefem--kkзtboxllové kyseliny, o teplotě tání 115 až 119 °C·

IR /KBr/ ^cm“': i 1 780 1 720^, 1 670

NMR /d₆-IMSOO ppm: 2,46 /3H, s, -CH^l, 3,62 /2H, široký s, C₂-H/, 4,47 /2H, s, C1CH₂-/, 5,37 /H, d, J. = 5Hz, C6-H/, 5,63 /2H, široký s, S /, 6,06 /1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz,

C_? ^-H^/, 7,07 /1И, ^s -CH^ 7^1 /10^ široký s,-_/q\x2/, 8,52 /1H, 8, N ^/, ^0^,07 s a /1H, d, J = 8Hz, -COONH/.

Jeasiiže se postupuje stejiým způsobem, získá se sloučenina:

diftn^llmet^^tle8ttr 7-[2-/2зch^ooaзee^aιmidut^tlkzul-·^--y^/6g^loo:yl^amidU -^^/l-cWor-¹,234trkazol^yl/mttΗ^ll4343tⁱtm-^{4— k}arbuχylov^é kyselí^¹·

Teplota tání 121 až 123 °C /rozkkl/

IR/KBr/ ^c·“¹: >_Сж0 1 775, 1 720, 1 663

NMR /dgj-MSO/pp·: 3,52 /2H, široký s, C^-H/, 4,43 /2H, s, C1CH₂-/, 4,94 až 5,57 /3H, m, C₆-H, S /, 5,98 /IH, dd, J = 5ito, J = 8Ha, C—IH', 7,00.. /1H, s.ZCH-/, 7,07 ež 7,67

Ν'

2· Ve 30 ml methanolu se rozpuusí 0,84 g tydroectLoridu methoxyaimnu· K roztoku se přidá 0,76 g trtβhyjLkminu· Pak se přidá 3,46 g diftnllmetlΗylt8ttru 7-[2-/2-. chlor kcet^kmdoUhtakO^o-4-^yl/gl^yox^llími^du⁰ -³ ^-/S-met—¹-¹,²»³,⁴-^trezo^l/met-tyl] -Jce^em4>-'kcarbuxlluvé kyseliny, která byla vyrobena v odstavci 1 tohoto příkladu· Výsledná směs se zpracovává 3 hodiny za teploty /stnoesi· Po ukončení reakce se rozpouštědlo odd^ž^st-luje za sníženého. .tlaku· Ke zbytku se přidá 30 ml vody a 30 ml tthylaзetétt· Organická vrstva se oddděí, pro/lje 20 /i vody a suší btzvudým sírnem tuřečnktým· Rozpouštědlo se odádestluje za sníženého tlaku· Ke zbytku se přidá diettyletter· Vyloučené krystaly se oddiltrují. ^Zís^ká se ^2,80 /výt^rt ^77,6 % ^^βηγΙ/^ΗΙ^^τα 7-[²-^2-cth^uoaззeam^idU4 ttlazUl444^y 1/-²-/8^yn/-met^to^χlieinoaзetklι^k.^du]-3- ^-/5-metty¹-¹,²^ 4-t^rezo^l/methyl] -3-еefem4--k8rbuχlluvé kyseliny //íící teplotu tání 129 až 132 °C /rozkkl/·

IR /KBr/ ев“': v_Ce0 I 780, 1 720, 1 675

4,38 /2H, s, С.га₂-/, 5,26 /1H, d, J « 5Hz,

NMR /dg-IMSO/ ppm: 2,44 /3H, s, -C./, 3,53 /2H, Široký a, C₂-H 3,88 /ЗД, a, -OCH-j/, ‘ ~ ----_ ‘ ....... ’ ’ “ , C-W 5,55 /2H, Široký s, S /, 5,96

Λ<«2в, ^CH-/, 7,00 až 7,63 /ПН, /1H, dd, J = 5Wz, J = 8Hb, ^τΗ/, 6,92 /1H, N-j—7, 9,73 /1H, d, J - 8Hz, -СОШ-/.

S J

Stejrýfa způsobem se vyrobí následující sloučenin·:

difenylmetlhy.e8ter 7-[2-/2еch0or·oet·m.do0^α·ao0-4-yl/-2·-/8yn/net0oxyiLnno·cet·lnLUo]-3[/3-chlorr-1,2_>4-triasolyl/aethyl]-3-cefem-4-karboxylové tyseliny·

Teplota tání: 120 až 124 °C /rozkl./·

IB /KBr/ ^сш“': ^£„⁰ 1 780^, 1 720^, 1 675

NMR /d₆-IMS0/ ppm: 3,50 /2Ы, široký e, C^-V, 3,90 /3H, a, -Ο^η/, 4,41 /2H, a, C^-/, 4,99 až -,41 /...., m, C₆-«, S /, 5,981 /1H, 'dd, J = 5Hz, J 8Hz, C?-H/, 6,96 /1H, eZfCH/, _{N —} 7,03 až 7,67 /U. n, _/q\ x2, N-^-^2, 7,99 /1H, t, ^>-Д/, 9.73 /1H, d, J « 8&z, -COHH/·

S и K

3· V 10 ml Ν»Ν-Ui·ethylfonunίiUu . se rozpustí ^2,0 g ^.fenylmethylesteru 7-[2-/2-chloracetm^a.doo^thazoo-4~^y1/-2-/s^syi/-meehooyiminnaoa^ceii^ado]-^o-[2-/5-ma^etV^yi¹ i²>3,4-t'eteazo.yi/nmttyil]-e-eefeim44-krbooxylové kyseliny, který byl připraven v odstavci 2 tohoto příkladu. K této směsi se přidá 0,27 g thioaočovlny. Směs . se zpracovává 3 hodny za teploty mstnooti· Po ukončení reakce se reakční směs vlije do 20 m. vody a 30 ai ethylacetátu· Přidáním OydrogennUOičitanu sodného se upraví pH na hodnotu 7,0. Organická vrstva se odddlí, promuje te 15 ai vody a 15 ·1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým tíraeom hořečnatým a rozpouštědlo ee od^etHuje za - sníženého tisku. Ke zbytku ee přidá diethylether· Vyloučené krystaly a· oddíl trní· Získá se 1,45 g /výtěžek ^81,0 % dfenyaiettyletteru ⁷-^[22²2-мⁱ.not^olazol-4-^yl²22-^eyn/²a·e^ohoxyiad^no4 acetarnidoj-l-[2-/54aethУ-1»2,3,4·4tetrazolyl²met]hУ-l-32Cefelm4l··karbo:χylové kyseliny, který má teplotu tání 102 až 105 °C /rozkl./· . *

IB /KBr/ о»“¹: Ъ.0 1 778^, 1 720» 1 660

NMR /dg-IMSO/pp·: 2,43 /3И, s, -Cly, 3,45 /2H, Široký a, Cg-V, 3,84 /3H, a, -OCCj/, 5,29 /1H, d, J « 5Hz, CgJH', 5,52,/2H, široký t, S /, 5,93 /1H, dd, J « 6Hi, J 8He, C?-^, 6,78 /1H, ^a N-j^-/, 6,91 /1. > CH^ 7,3² /10. široký β,,/θ)>χ^2/, 9^,64 s· '—' /1H, d, J = 8Hz, -COJNH/.

Stejiýfc způsobem te získá následnici sloučenina:

dif ^enyl^aethyle ste r 7- ^[2-/²-ani notOiazol242^/l²2^4/./yⁿ/l/-·eOOo:^yr^a1iⁿnoιю·^tei^uo l·³ ^J^M-or-1,2,4-triaιolyl²aethyl]23-еef01v-42kar‘box/lová kyseliny·

Teplota tání: 118 až 122 °C /rozkiA

IR /KBr^{2 cn}“': .'_Ca0 1 775, 1 720^, 1 660 · ‘ϋ·- · · к

^-f^ 9^,67 /1H d^, J 8^

NMR /dg-DMSOO ppm: 3,42 /2H, široký ' s, C₂-H/, 3,84 /3H, s, -ОСНу, 4,99 až 5,39 /3H, m, S , C₆-H/, 5,92 /1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, 0^, 6,77 /1H, s, Nj-/, 6,97 /1H, s, >-^cg2“

ICH^ 7^,34 /10H široký iq -^Q^x2^^/, 8,01 /1Н,

N 8»

N

-CONH/<

4. Sloučeniny získané v odstavci 3 se zpracují způsobem, získané sloučeniny jsou uvedeny v tabulce s kyselinou trin.uoocctovou známý· 15/1/·

Tabulka 155/1/

Trifluoroctová kyselina	0CH3 COOH /syn Izom·/
2 sloučenina /R /		teptata tání / °C/
.N=N —N I CH3		162 /rozkl·/
N77N -tO-k N Cl		123 až 125 /nozlk·/

5/i/ ^Sůl kysolin^y octové se 7- [2-/2-a^m.not^thazo^t-⁴-ýl/22-/8ⁿn/-mβtht^;yininooccttaidoJo3-[22/5-net^tyl-1 >^2,3^,4--te^oratolyl/·tthyl]-^c-c·f·вн^k^aor^uo:^yf0ovou tyaelinou a sůl tysell^ MnooiOctc^ se 7-[²-²2tlmintt^hLtzol-4-^yl/22-/ly//-ltelhtx^l[//3с1й.о1>1,2,4-tiiztolyl/attnyl]-CeCtfeвн--·aařOo:yгOovuu kyselinou se nechá reagovat s 1N roztokem hydroxidu sodného nebo s nasyceným vodným roztokem tydrogeenuiičitenu sodného, pak se. čistí chromátoorafií na sloupci Aberlitu XAD-2 /eluční činidlo vodil/, získaj se sloučeniny uvedené v tabulce 15/2/: ,

Tabulka 15/2/

/syn Izo···/

Teplota tání / °с/

IH /КВг/ «*’’ c«o

NMR /dg-MíS0-D₂0⁺/ ppm /J>₂0**/

183 až 187 ./rozkl./

760, 1 665,

610 *2,50 /ЗН, _e, >-Ca₃/,

N

3,30 /2Н, široký а, C₂-H/, 3,91 /ЗН, 8, -OCH₃Z, 5,12 /1Н, d, J « 5Hz, C₆-H/,

5,66 /2Н, široký 8, S /,

168 /rozlcl·/

760, 1 670,

605

5,74 /«H, d, J = 5H«, C_?-H/, 6,83 /1Н, ·, «77/.

S й

3,30 /2Н, Široký a,

Cg-H/, 3,97 /ЗН, a, -OCHj/,

4,93 až 5,60 /ЗН, n,

S , Cg-H/, 5,77 /»H, d,

J » 5Нв, C₇-H/, 6,91 /«H, e, N~j——/, 7,96 /1Н, s,

S fl >a/

N /ii/ Ve 25 ml vody se suspenduje 6,13 g soli trifluoroctové kyseliny se 7-[2-/2-aminothiasol-4-yl/-2-/syn-methoxyiminoacetamido]-3-[/3-chlor-1,2,4-triazolyl/aethyl]-3cefem-4-karboxylovou kyselinou· К této suspenzi se za ohlazení ledem přidá hydrogenuhličitan sodný tak, aby se pH suspenze upravilo na 8,0· Při tomto pH suspenze přejde na roztok· Koncentrovanou kyselinou ohlorovodíkovou se pak pH upraví na hodnotu 2,5 při stejné teplotě, při tom se vyloučí krystaly, Krystaly ae odfiltrují, důkladně promyjí acetonem a vysuší· Získá se 4,71 g /výtěžek 94,5 %/ 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/Byn/-nethoxyiainoacetamido]-3- [/3-chlor-l,2,4-triazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, která má teplotu tání vyšší než 200 °C·

IR ABr/ cm’: · 765, 1 660, 1 625

NMR /dg-MÍSO/ ppm: 3,44 /2Н, Široký 8, Cg-H/, 3,85 /ЗН, a, -OCH-j/, 5,20 /2Н, Široký a,

Л/, 5,20 /1Н, d, J « 6Ht, Cg-H/, 5,78 /1Н, dd, J « 6Ha, J 8Hz, Oj-H/, 6,7« /«Η, e, «2 _M

Я-ТГ-/. 7,«6 /2Н, širotf a, -NHg/, 8,04 /1Н, s, ^-Д/, 9,60 /1Н, d, J « 8Ht, -CONH/. S Д ^H

Stejným způsobem se připraví následující sloučenina:

Teplota tání : > 200 °C

IH /KBr/ cm¹: v_c,₀ 1 765, 1 660, 1 625.

7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-^2-/5-methyl-1,2,3,4- tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina·

Příklad 2

Použitím různých výchozích sloučenin se stejnou reakcí jeko v příkladu 1 získají odpovídající sloučeniny, která jsou uvedeny v tabulce 16.

Tabulka 16

Trifluoroctové kyselina	N~A CONH —1---
	OCH3 COOH
	/syn izonse/
Я2	R2	R2

-q

CH₃ .N=N

-H

SCH₃

-TN

COOCHjCHj

-Q

NHCáCHj

N=N i

SCH₃

N=N

CH2COOCH2CH3

N=N

AJ *4 nh₂

-Cl

CH2CH₃

N—N ch₃ .M=N

-v

CH₂CH₃

N=N

COOCH₂CH3

N-^-N

SCH₃

N-ttAI

NHCOCHj

-IHiCOCHj

COOH

N—N

COOCH₂CH₃

COOCHj — NH -c u 0

COOH

соосн₃ соосн₃

-@НОН

Příklad 2

Stejnou reakcí ae za použití různých výchozích sloučenin postupe· podle příkladu 1 získají odpovídající sloučeniny uvedené v tabulce 16·

S.

ДИ

Η л

Ε4

	1А	КО	•н	«к	О
		КО	ио	м
8	>Ы			<п	а.
0	<ь	А		н
			ш		•5
<*?	00	к	ΛΙ	м-	оо
		*7*		гп
«к	А	Я1		м	II
	<Л	I /	о	1Л
м		L/	1Л		►э
1		г\		м
<м	***	2. «	η	0	•

о. α

хо Ж - m	и	•О
Ж	N	*
см	9	Я
—- А	со	tt—
А
СМ М> А	II	о
		хо
<п Л»
0	к	ох
	N
Z-ч А	34	*
СПС-	А	,

Γ'σ)	t-	ΰ А	1 /И|	м
	см			/		й
	ак	II		Ьс		см
•к			• «к	η
0			ХО	1	vw	N
	)Ы			ж
	0					•э
Μ		Т5
r“	СМ		СЙ	0		•
	ХО	я	к			•о
о	СП		и	и		*
о		ЧУ				ж
	·»
ί-		ί-	м
	м	ο	S
*	1	«к	со	со		т
	см	А				ί-

8,25 až 8,67 Cl К, n, -KHCO-), 9,64 <1Ж

-CONH-)

<х а

й

	о m ЧО
о	о	сГ
	см	чо
	Г^»\О	ЧО
—	—	<-
		*
1Л		О
ь·		ЧО
t-		t—
		—

ЧО 1Г\ ζ-χ О Я ~

N ΙΑ О

	О СП чО г·
о	о	о
	см
ь-	Q)	е-
—	—	Г»
о		О
еř-		ř

Tabulka 16 pokračování

Trifluoroctová kyselina

/syn izoaer/

IR /KBr/ cm^-1:

^V>C=Q

IR /ХВг/ cn“¹;

VC=Q

N=N N I	1 770,	1 665,
	1 630
СН3
N = N	1 770,	1 730,
	1 665,	1 630
СН2СООСН2СН3

ZN=N — N I БСН3	1 1	770, 630	1 665,
N=N	1	775,	1 660,
	1	630
БСН3

770, 1 665,

63Q,

n=n	1 775,,« . 665
—N 1	1 630
СН2СН3

77Q, 1 730,

670, 1_ 630,

СООСН₂СНз

775, 1 670,

630

N=N i

СООСН2СН3

775, 1 740,

670, 1 630

-У

COOH

770, 1 71Ó

620

775, 1 725,

660, 1 630

СООСН2СН3

770, 1 710,

620 / N

775, 1 730,

665, 1 630

770, 1 710

620

СООСН3

СООСН3

COOH

Příklad 3

Za použití různých výchozích sloučenin se postupem podle příkladu získají odpovídající sloučeniny uvedené v tabulce 17, 18 a 19.

ia IA

O

1=» <0

Д4

A jq a

CCONH

«	* о
CA	Μ	o
10		10
’Ф	10	*3
•	Ol	0
CM	to
	m	σι
		<n
ΓΊ	to
	/—Ч	lA
cn	Я
Я		·»
и	CM	Z“»
	o	Я
a	1
1	«*	Ю
	W	Q
со	&	M
to	o	ЭД
Μ	h	lA
σι	•H
	XO	II
		*□
τ-	M
•	CM	to
*-		Ό

№

CO CM

И и о

I (0

CM ’ф )N

O

OO lA aí <*? (A

lA	o	o
fr-	t-	10
10	10	10
-	-	—
		л
o	o	ΙΑ
lA
V—	t*·	V—
—	-	-
	*
O	Φ	©
as	CO	OO
		ř-
		—

		10
CM		•Φ·
			z-ч
			«
*3	A		А
co		a	Μ
	N		N
σι	O	’Ф	О
»—	(4	’Ф	Сч
		*—	’ч*»

Sk	tu	O «rt	/*>	1
CO			t	·>	1	40	4_Z	CM
	to		ř-	z”.				ад
			O	CM			o	EJ
И	*	Ό		M		WS		o
	e			S	5	CM		o
			z—4	I	00		m	o
		M	1					1
	0		<4	*	II	o

I

bulka 17 pokračování

СО

О

ДЧ гЧ

В

А

Η

(A IA VO

O CH ί-

OO

СП

ж

А

СП ΙΑ

СП 1А

С— гп СО ч*

1А	о	1Л	О
О	«ъ			й
·»		•и	II	•н
		МО		МО
	Я1
хх		Я		ж*
ГП	л	СМ	Ό	см
я	/'\	хх		XX
о	жж		·»
СП		1А	Я	см
X*		1А		КО
OJ	ω
Я		СП		(А

СП ΙΑ

	О	II	смо	О
Я	40		•к	я		о	hj XX
		•-э	ХЧ	о	1	1
	04		СП	см			* СП
		44	я	ж	•4	X	Ό O
(М	*,	♦*	о	ϋ	СО	W	•О *
t-	XX		см	1			04
	СП	•4	Я1		44		*

ΙΑ tчо о СП ΓΙΑ СО к а 18 pokračování

В О со Е4 а й •Н Й

Φ ю д о гЧ<М ω о4

A4

Η

Л &

о.

/·>

о

Ό i

*·* o í	Т/й	·
o*8	к	-*2 1
~ 1	1 \θ II К	M M o

x-s ttí o	Ш *-*
M
o	t*
№	\0*
O	и ·
«
O	Ъ «

>N ř* o

ΙΑ

K0

KO

t

o ίCKI o co rř- ко

ο 4A СО КО b- K0

b·

IA v b“

1Л IA

CO b~ b- KO ιΑ bIA O CO 00 ř- ко

O b*
r-
o	ia
CO	b-
b*	KO
	—

bulka 18 pokračování

IA <*)

b·

IA
	r4		r4
<0			Л4
	H		«
	o	lA	o
IA		(M

<0 •0

a

V4 £

Ρ

Ρ ο

X

MC4 Μ · o tf>

ο řΜΟ

W

CD

ΙΑ CM

к а 19 pokračování

	* см
		я			Ш о	GQ
	-Γ-	гл			СЛ -
	ΙΑ	К«*			v©
	М		z~k	01		И
	сл	о	я		СЛ м
о		1Л	1		СП ®
КО		«к	ί-		л
	/X	1Л	ο	-г-	СЛ О	О
О\	1	СЛ л		см	Ό	О
	stl	ж /
η	ο-	о <	N	СО	LA	со
	ι	СМ	Я		ad

li ►о	СП W* -V сл	О' КО	Í
•к	СЛ	•к	II
*d	о	Х-Ч
	* -г	Д
	СЛ *	1
М	1А	ί-	«к
«I -	аР	ο	•о
	о ®
со	X-Z	1	я
w Í—	и 1А	см
•ъ	Í О'	w
СП
	* “Γ-	л	сл
«ъ	ΟΟ	о	со
Z**4	*	о	•к

Příklad 4

Roztok 2,5 g dihydrátu kyseliny aeeitylensulfonové ve 20 Dl ethylacetátu ее přidá к roztoku 5,93 g pivaloyloxysethylesteru 7~[2-/2-a*inothlazol-4-ylZ-2»/syn/«>aethoxyli!iinoасеtánido] -3* [2·/5-nethyl-l, 2,3,4—tetrazolyl/жеthyl] -3-cefen-4-karboxylové kyseliny v 50 ai ethylacetátu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, pronyjí ethylacetátea a suší. Získá se 7,39 g /výtěžek 93,2 %/ seli kyseliny же šity len sulfonová s pivaloyloxyaethylestere* 7-[2~/2-aainothiazol-4-yl/-2-syn/-nethoxyiminoacetenido]-3-[2-/5-Bethyl-1,2, 3^4-tetrazolyl/nethyl] -3-cefen-4-karboxylové kyseliny, nající teplotu tání 218 až 220 °C /rozki·/.

IB /КВг/ ď’: v_c_₀ 1 782, 1 745, 1 680

/, 2,43 /ЗН, 8, *''>-qH₃

ШК /dg-DMSO/ ppa: 1,15 /9Н, a, -C/CHj/y, 2,14 (3H, s,CH₃

2,53 /6Н, a,

3,52 /2Н, íiroký в, С₂-Я/, 3,93 /ЗН, a, -OCHy, 5,20 /1Н, d

J « 5H«, C₆-H/, 5,56 /2Н, íiroký a, S /, 5,78 /1Н, dd, J » 5Hz, J » 8Н», Ογ-Η/, ‘ . i | ·. Η v *í ! : -yw ; J· .Ji ! . . t

5,85 /2Н, 8, -COOOHgO-/, 6,50 /ЗН, široký а, -fa₃/, 6,75 /2Н, a,

so₃-/, 6,93 /1Н, 8,

Κ-χ—/, 9,81 /1Н, d, J ’ 8H«, -CONH-/. S^S

Příklad 5

I. V6il H,N-di*ethylfor*aaldu se suspenduje 1,72 g 2-aninothlazol-4-yl-glyoiylové kyseliny. К výsledně suspenzi se přlkape při -20 °C 3,3 g oxychloridu fosforečného, reakční s*ěs se nechá reagovat 3 hodiny při -5 °C. Dále se připraví suspenze 5 g seli kyseliny ělavelová s plvaloyloiymethylesteren 7-anino-3-[2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/ ethyl]-3-cefea«>4-karbo2grlové kyseliny ve 20 nl bezvodého nethylenchloridu, к výsledné suspenzi se přidá 1,01 g triethylaalnu přl -30 °C. Tato suspenze se přikape к výěe uvedené reakční směsi při teplotě -30 až -20 °C« Výsledná sněs se nechá reagovat 1 hodinu při stejně teplotě a pak při teplotě *ezl -Ю až 0 °C 30 ninut. Po .ukončení reakce se nethylenchlorid oddestiluje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 60 nl ethylacetátu. Pak se pH upraví na hodnotu 4,0 hydrogenuhličitanen sodným.

Odstraní se nerozpustné látky a organická vrstva se oddělí a suší bezvodýn síranem hořečnatýn. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chroaatografií /eluční činidlo: benzen - ethylacetát = 2:1/. Získá se 3,5 g /výtěžek 62,1 %/ pivaloyloxynothylesteru '³[/2-a*lnothiazol-4-yl/-glyoxilamido]-3-[2-/5-methyl-1,

2,3,4-tetrazolyl/mathylJ-3-cefem-4-karboJ^lové kyseliny sajícího teplotu tání 99 až 102 °C Zrozkl.Z.

IR ABr/ _CB'’sv _CbQ 1 785, 1 745, I 685, 1 660

H\

NMR /d₆-BMSO/ ppa: 1,21 /9Н, a, -C/CHj/·/, 2,54 /ЗН, a, >-CH₃/, 3,65 /2Н, široký a,

N

C₂-H/, 5,40 /1Н, d, J » 5Ha, Cg-H/, 5,81 /2Н, široký а, 5,88 až 6,25 /ЗН, ,

C₇-H, -OCÍ^O-/, 7,59 /2Н, ítroký a, -NH₂/, ⁸’^{07 /,H}« ·» ^МПСГ^/» ¹⁰»’° ^/’^H' ^d> ^J “ ^9Hz· s д

-С0КН-/. Stejným způsobe* se získají následující sloučeniny:

pivaloyloxyethylester 7- [/2-aminothiazol-4-yl/-glyoxylamido]-3-[2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny /výtěžek 61 %./.

Teplota tání 106 až 109 °C /rozkl./.

IR /KBr/ cm¹: v_c=0 1 780, 1 740, 1 680, 1 660.

NMR /dg-DMSO/ ppm: 1,18 /9Н, s, -C/GHyy, 1,56 /ЗН, d, J * 6Hz, -СН-/, 2,51 /ЗН, s,

^CH₂-/, 5,80 až 6,15 /1Н, ш, C_rH/, 6,90 až 7,25 /1Н, , -СД-/, 7,54 /2Н, široký a, CH₃

-NH₂/, 8,03 /1Н, а, N-j^-/, ^,0>^{07 /,H}» ⁴ - ^9Hz> -С0ЯН-/.

pivaloyloxyethylester 7-[/2-aminothiázol-4-yl/-glyoxylaiBÍdoJ-3-£/3”Chlor-1,2,4-triazolyl/ methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny /výtěžek 60 %/.

Teplota tání:111 až 114 °C /rozkl./.

IR /KBr/ cm¹: v_c=0 1 780, 1 740, 1 680, 1 660.

NMR /dg-DMSO/ ppa: 1,19 /9Н, s, -C/CH^/, 1,56 /ЗН, d, J = 6Hz, -СН-/, 3,57 /2Н, Široký a, ch₃ с₂-и/, 5,17 až 5,52 /ЗН, n, Cg-H, ^Lch₂-/, 6,85 až 7,28 /1Н, n, -СН-/, 7,55 /2Н, široký ch₃ a, -NH₂/, 8,03 /1Н, a/N-u—/, 8,24 /1Н, a, S &

K·

9,85 /1Н, d, J = 9Ha, -СОНН-/.

-karboxylová kyseliny a za chlazení ledem ее přidá hydrochlorid methoxyaminu, reakční směs se pak nechá reagovat 12 hodin při teplotě 15 až 20 °C. Po reakci se reakční směs vlije do směsi 250 ml vody a 250 ml ethylacetátu. pH se upraví hydrogenuhličitanem sodným narhóénotu 4,0, organická vrstva se oddělí a suší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddělí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diethylether. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se 4,7 g /výtěžek 84,7 %/ pivaloyloxyeethylesteru 7-[2-/2-aminothiazol-4-y 1/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3- [2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methylJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, mající teplotu tání 127 až 128 °C /rozkl./.

Stejným způsobem se získají následující sloučeniny: pivaloyloxyethylester 7-^2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3- [2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/ methylJ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny /výtěžek 85 %/·

Teplota tání: 127 až 130 °C /rozkl./.

Pivaloyloxy ethyle ster 7- [2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxy iminoacetamido -chlor-1,2,4**>triazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny /výtěžek 84 %/i

Teplota tání: 145 až 147 °C.

Tyto sloučeniny nají stejné fyzikální vlastnosti jako produkty získané v příkladu 3·

Příklad 6 . I

1« V 6,6 nl Ν,Ν-dimethylácetamidu se suspenduje 2,2 g 2-fornanidothiazol-4-yl-glyoxylové kyseliny»a 1,8 g oxychloridu fosforečného se к této výsledné suspenzi přikape při -20 °C, při této teplotě se pak reakční sněs ponechá 2 hodiny· Dále se suspenduje 5 g kyseliny šlevelové s plvaloyloxymethylestařen 7-anino-3-[2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/ aethylj-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 20 nl bezvodého methylenchloridu, při -30 °C se к výsledné suspenzi přidá 1,01 g triethylaminu. Výsledná sněs se pak při teplotě -30 °C až -20 °C přikape к výěe uvedené reakční směsi. Výsledná sněs se nechá reagovat při téže teplotě 1 hodinu· Po reakci se methylenchlorid odstraní destilací sa sníženého tlaku· Ke zbytku se přidá 70 nl vody a 70 ni ethylacetátu· pH se pak upraví na 3,5 hydro· genuh^ičitaném sodným, oddělí se nerozpustná látky· Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a nasyceným vodným chloridem sodným v toňte pořadí, pak se suší bezvodým síranem hořečnatýn· Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku· Ke zbytku se přidá diothylether a vyloučené krystaly se oddělí filtrací· Promyjí se a získá se 4,74 g /výtěžek 80,1 %/ pivaloyloxymetkyleatoru 7-[/2-fornanidothiazol-4-yl/-glyoxylamideJ-3-[2*/5-nethyl-

1,2,3,4-tetrazolyl/methylJ-3-cefem-4-karboxylové kysellny, teplota tání 129 až 132 °C /rozkl./.

IR /KBr/ cm^-1: v_c=Q i 705, 1 755, 1 695, 1 670

NMR /dg-DMSO/ ppm: 1,16 /9Н, s,

С/СНуу, 2,47 /ЗН, s, >

•CH₃/,

3,57 /2Н, široký s, a»

C₂-H/, 5,29 /1Н, d, <J « 5Hs, C₆-H/, 5,65 /2Н, široký

C₇-H, -OCHgO-/, 8,44 /1Н, a, N-j—/, ⁸.59 /1Н, a, НС-/, 9,95 /1Н,

12,37 /1Н, široký a, -CONH-/.

1,20 /9Н, β»

5,50 /ЗН, «·

8,26 /1Н, e>

-C/CH₃/₃/, 1,56 /ЗН, d, J » 6Hz, -СН-/, 3,67 /2Н, široký e, Cg-H/, 5,17 .ž ca₃

Cg-H, ^СЦ₂-/, 5,83 až 6,18 /1Н, а, С_?-В/, 6,93 až 7,30 /1Н, e, -Cfl-/,

CH-i

8,64 /1Н, s, N-д—/, 8,81 /1Н, а, НС-/, 10,18 /1Н, d, J « 9Hz,

W S Ц o

-CONH-/, 12,97 /1Н, široký s, -ННСО-/.

2« Ve 25 nl Ν,Ν-dinethylacetamidu se rozpustí 5,92 g pivaloyloxynothylesteru 7[/2-fornanidothiazol-4-yl/-glyoxylamidoJ-3-[2-/5-methyl-4,2,3,4-tetrazelyl/mothyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny a za chlazení leden se к výslednému roztoku přidá 1,67 g hydrochloridu methoxyaminu· Reakční směs se pak nechá reagovat 3 hodiny při 15 až 20 °C. Po ukončení reakce se reakční sněs vlije do sněsi 250 nl vody a 250 nl ethylacetátu· Organická vrstva se oddělí, promyje nejdříve vodou a pak nasyconýn roztokem chloridu sodného ve vodě· Pak se suší bezvodým síranem hořečnatýn, rozpouštědle se pak oddestiluje za sníženého tlaku· Ke zbytku se přidá diethylether a vyloučené krystaly se odfiltrují, získá se 5,27 g /výtěžWc 84,9 %/ pivaloyloxynethyleateni 7-[2-/2-fornanidothiazol-4-yl/-2-/8yn/-nethoxyiminoacotamido]-3-[2-/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefen-4-karboxylové kyseliny, mající teplotu tání 132 až 135 °C·

IR /KBr/ cm’: v_Ce0 1 785, 1 752, 1 680

NMR /d₆-DMSO/ ppm: 1,2« /9Н, a, -C/CHjZj/, 2,51 /ЗН, a, J>-CH₃/, 3,61 /2Н, široký a,

C₂-B/', 3,97 /3H, β, -OCHy, 5,38 /1H, d, J = 5Hz, C^H', 5,77 /2H, široký s, S /, '

6,05 /2H, s, -OCH^OA 6,11 /Uí, dd, J - 5Hz, J - 8Hz, C₂-H/, 7,60 /1И, a, N/—7,

S 2

8,73 /1H, s, Hj./, 10,00 /IH. d, J = 8Hz, -^CON^/, 12,63 /1H, široký s, -CXNH-Λ

O

Stejným způsobem se lískají následující sloučeniny:

¹ '-pi.va^j^oxyethylester 7--(/?--f o iaamidoo^tlaao^oM~^-l/-g^lyo^xylaMÍdo/-3-»[2-/5“me tíhl-¹,2, ^3,4-te^oi’ezol^et/mithy^c]-»^e-eeí^,eDi«4bkarbo^vrlové kyseliny.

Teplota tání: ¹³⁶ až ^{139 * * *} °C /'rozkle/'·

IR /KBr/ ^cm~4 v_Cs0 1 755’ 1 740, 1 690’ 1 665

NMR /df-IMSO/ ppm: 1,19 /9H, s, -C/CHy y, 1,56 /3H, d, J =» 6Hz, -CH/, 2,53 /3H, s,

Chj

Νχ >-CHy, 3,67 /2H, široký s, CyV, 5,42 /1H, d, J = 5Hz, C^H/ 5,75 /2H, široký s, ^1-¾¼ 6,06 /1И, dd, J = 9Hz, Cy-H, 6,95 až 7,35 /1H, a, -^1-/, 8,68 /1Щ s, ' CH₃

Nj-—/, ^{8 *},83 /Ή» 3 HC-/’ Ю’03 /1H, d, J = 9Hz, -COÍNH/, 12,82 /1H, široký s, -NHCCO/, H O ¹ '«^ρiva^lk^ylkχ^yet/^lleater 7-[/2™^koιαa8^oLdGthíazol“⁴“^yl/“.gl^yo2^ylaϊaido]«>³~ ^-d/lor-l ,2’4^tгiazk^lll/oet/pl]^-3“CΟfeO“4-kt^lr^bo::ι^χllkV^é kyselin^1,

Teplota tání: 141 ®ž 143 °^C /rozkl·/·

IR /KBr/ cm^-1: v_c=0 1 785’ 1 745’ 1 690’ 1 665.

NMR /d₆-IMSO/ ppm:

Stejným způsobem ae získají následující sloučeniny:

1-'·^p:^л^8^·k^^ylox^^,e^t/^].es^ter T- ^-ZS^ďoímasddcthi.azol-⁴-^yl/-^2«7a^yΏ/-oe^t/k^χyioinoacetaoidok*~3-[³3-c^/lcr™!?^,,4“taiozo^ly0/It/th^ylJ-.^ce,ce^oe4-^l''·kíb^oox^ylkvé ^/v^ytšže^{k 83} $/2 oojící teplotu ^tání ¹⁵¹ a^{ž 154} °^{C /k}r^ystalov^áno z oetl/mn^/·

IR /KBr/ ^co¹: vC_sQ 1 785’ 1 745’ 1 680

NMR /dg-lMSO/ ppa: 1,17 /98, s, -C/dyy’ 1,53 /3H, d, J = 6Hz, -CH/, 3,50 /2H, široký s, C CH₃ s, C₂-H', 3,90 /3H, 8, -OCHy, 4,93 až 5,46 /3H, a, C_ó-H, S /, 5,92 /1И, dd, J = 5Hz, . >^CH₂“ _K

J = 3Hs, C₇-HH, 6,83 až 7,08 /1H, a, 7,40 /1H, u, N.-/, 0,04 /1H, a,

CH3 S H W

8,50 /1H, s, HCC/, 9,75 /1H, d, J = 8Кг, -COUH/, 12,64 /1H, Široký a, -COUH/.

я

O '-plvaloyloxyothylester 7“[2-/2~formraidothiazol-4“yl/-2-/3yn/-net.hoxyimino.cetMiidoj-3-[2~/5-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl/aethyl]-3“cefem-4«karboxylové kyseliny /výtěžek 85 S»/ mající teplotu tání 203 až 205 °C /rozkl./.

IR /KBr·/ cm*¹: v_c=0 1 790, 1 750, 1 725, 1 680

NMR dg-DMSO/ ppm; 1,18 /9Н, e, -С/СНуу, 1,53 /ЗН, d, J 6Hz, -СН/, 2,50 /ЗН, s, ^-CH₃/, 3,71 /2Н, Široký s, C₂-H/» M<> /ЗН, s, -OCH-j/, 5,35 /1Н, d, J = 6Hz, Cg-H/, 5,68 /211, Široký s, S /, 6,02 /1Н, dd, J = 6Hz, J = 9Hz, Ογ-ΗΖ, 7,08 /1Н, в, -(j!H-/, ^cn₂ сн₃

7,58 /111, e, N<J--/, 8,70 /1Н, в, H^~/, 9,99 /ÍH, d, J = 9Hz, -CONH-/, 12,70 /1Н, s^'h 0 široký з, -С01Ш-/.

3. V 66 ml «ethanolu se suspenduje 6,55 g 1 *~pivaloyloxymethylesteru 7-f2-/2-foraa~ midothiaxol-4-yl/«2-./3yn/-«ethoxjdinlnoacetamldoJ-3-/3-chlíjr-?, 2_S 4-triezolyl/methyl“3* ~cefeHi~4~karboxylové kyseliny získaného v odstavci 2 a za chlazení ledem se přidá 4,2 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové к této suspenzi. Výsledná směn se nechá reagovat 2 hodiny při teplotě 5 až 10 °C. Pak se reakční srnče vlije do 660 ml vody a pH se upraví hydro* genuhliČitanem sodným na hodné-tu 5,0. Vyloučené krystaly se odfiltrují, získá⁴ ее 5,73 g /výtěžek 91 _s 4 1 '-pivfiloyloxyethylesteru 7* 2«. /2-aninothiazol/methyl -3-cefem*»

-4-karboxylové kyseliny o teplotě tání 145 až 147 °C.

Stejným způsobem se získají následující sloučeniny:

pivaloyloxymethylester 7- [2-/2-csminothiazol-4-yl/“2-/8yn/methoxyiminoaceta]iido]“3- [2-/5•*methyl-1,2,3,4“tetrazolyl/methyl]-3~cefem-4-karbojQrlové kyseliny, mající teplotu tání 127 až 128 °C /rozkl./.

'-pivaloyloxy ethyle ster 7» [2-/2-aBinothiazol-4-yl/-2-/ayn/-methoxylminoacetamidoJ->»3-f2-/5-methyl-1,2,3_ř4-tetrazolyl/metbyl]-3“Cefem-4-karboxylové kyseliny, mající teplotu tání 127 až 130 °C /rozkl./.

Fyzikální charakteristiky těchto sloučenin jsou shodné & charakteristikami sloučenin získaných v příkladu 3.

Příklad 7

1. Stejným způsobem jako v příkladu 6 se získá pivaloyloxymethylester 7-[²-/2-«®inothiazol-4-yl/-2-/syn/-ethoxyiminoncetemidoJ-3*[2-/5-M»thyl-i,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové kyseliny.

Teplota tání: 99 až 102 °C /rozkl./.

IR /КВг/ cm“¹: *_с=0 1 785, 1 745, 1 675, 1 615

2. Stejným způsobem jeko v příkladu 4 se získá ze sloučeniny připravené v odstavci následující sloučenina:

sůl kyseliny mesitylensulfonové s pivaloyloxymethylesterem 7-[2-/2-aminothiaí®l-4-yl/2-/8yn/-ethoxyiminoacetamidoJ-3-[2-/5-methyl«1,2,3,4-totrazolyl/methylJ-3-cefeii-4-kerboxylové kyseliny.

Teplota tání: vyšší než 1⁹° °C.

IR /КБг/ cm“¹: v_G=0 1 780, 1 745, t 680.

PreparaČní příklad 1

Prestředek, jehož složení je uvedeno dáXe, se vyrobí tak, že se nejdříve hlavní složka smíchá a rozetře s laktozou. Ke směsi se přidá vodný roztok hydroaxypoppylceulozy. Výsledná směs se proiměte, vysuší a uprášloije. Prášek se smíchá se atearátem horečnatým, který byl předem rozetřen se škrobem. Pak se z výsledné smšsi vyrobí tablety.

Prostředek ^hydrochlorid pivate^o^methy testeru 7-[2-/2-aainpth±azpl~4-yl/·“2-/syn/-methoxyiainoacetí^mL^dP^Ί-3-f2-/5··шethy¹·1_í2,

3,4“tetrazolyl/methylJзЗce®ímm-4-karboxllpvé kyseeiny	113 mg
laktóza	20 mg
škrob	444 rag
hydro^yrroplcelulóza	5,4 mg
stearát hořečnatý	0,6 mag
	200 mAableta

Jestliže se místo 3hora uvedené sloučeniny použžjí jiné sloučeniny, pak se mohou podobným způsobem připravit obdobné tablety.

PreparaČní příklad 2

Prostředek, jehož složení je uvedeno dále, se vyrobí tak, že se část škrobu smíchá a rozetře se stearátem hořečnatým. TOkto rozetřená směs se smíchá se zbylém škrobem s hydrooxypropylcelulozou a s účinnou složkou. Ze získané směsi se obvyklým způsobem vyrobí kapsle.

Prostředek ^drochlorid pivato^ox^ethLesteru ⁷-[2-./2-iminothiazol- ' ~4-^y 1^-²^/^/s^yn^/-^aietho^xy^imLn^i^(^(^'^ta^i^(^oJ-³- ^[2-/5«methyl¹,2,3,4-eetrazol^yl/meth^yl]з3ctefem44o^aarbpχ^ylpv^é kyseldny I³⁶ mg škrob ' 54 mg hydrpxypr^yleelulpza stearan hořečnatý4· mg

200 ·

Jestliže se místo výše uvedené sloučeniny použijí jiné sloučeniny, mohou se podobným způsobem vyrábět obdobné prostředky ve formě kapslí.

PreparaČní příklad 3

Prostředek, jehož složení je uvedeno dále, se vyrobí tak, že se nejdříve smísí hlavní složka s laktozou a směs ae rozetře· К rozetřené směsi se přidá vodný roztok hydroxypropylcelulózy. Výsledná směs se prohněte a upráškuje. Prášek se smíchá se stearanem hořečnatým, který byl předem rozetřen se Škrobem. Pak se z výsledné směei vyrobí tablety·

Prostředek sůl kyseliny mešitylensulfonové в pivaloyloxymethylesterem

7- [2-/2-aminothiazoÍ7-4-y 1/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3- [2-/5-methyl-1, 2,3,4-tetrazolyl/iaethyl]-3“Cefem-4-karboxylové kyseliny 130mg laktoza 20mg škrob 44mg hydroxypropylcelulóza 5,4 mg stearan hořačnatý 0,6 mg

200 mg/tableta

Jestliže se místo shora uvedené sloučeniny použijí jiné sloučeniny, pak se podobným způsobem získají obdobné tablety·

Preparační příklad 4

Prostředek, jehož složení je uvedeno dále, se vyrobí tak, že se část škrobu smíchá a rozetře se stearanem hořečnatým. Takto rozetřená směs se smíchá se zbylým škrobem, s hydroxypropylcelulo^zzou a s hlavní složkou. Ze získané směsi se obvyklým způsobem vyrobí kapsle.

Prostředek sůl kyseliny mesitylensulfonové s pivaloyloxymethylesterem 7-[2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/syn/-methoxyiminoacetamido]-3-[2-/5-aethy1-1,2,3,4-tetrazolyl/methyl]-3-cefem-4-karboxylové Kyseliny 136 mg škrob 54 mg hydroxypropylceluloza 6 mg stearan hořečnatý 4 mg

200 mg/kapsle

Jestliže se místo shora uvedené sloučeniny použij jiné sloučeniny, mohou se podobným způsobem připravit obdobné prostředky ve formě

Preparační příklad 5

Směs hydrogennLhld.či.tanu so^dněho se T-^-^-minothiazol-^-VAS-Zsyn/maetho^iminoacetamido]-3-^f2~/5-me^ethli1,2,3,4“^etrrazilyl/eetyyl^-33-eefem-4-^aarboxylovou kyselinou se zpracuje obvyklým způsobem tak, aby se získala lyofilZzovíná sterilní sodná sůl. Injekce se připraví rozpuštěním jednoho gramu /síla/ sodné soli oe 20 ml fyziologického roztoku /solného/.

Preparační příklad 6

Injekce, které se před použitím ředí, se vyrobí rozpuštěním jednoho gramu /síla/ lyofilizovnjého produktu vyrobeného podle preparačního příkladu 5 oe 4 ml 0,5 % /hmotnostní díly na objemové díly/ vodného roztoku hydrochlorlOu lidokalnu.

Preparační příklad 7 ^zpuštěním jednoho gramu /síla/ liofili ováného produktu vyrobeného podle preparačního příkladu 5 ve 20 ml 5% roztoku glukózy se vyrobí injekce.

Díle mohou být v zdpozOdojícícl lyoflitovaných produktech /sodných solích/ nebo v injekcích formulovány také jiné sloučeniny /volné karbo^lové kyseliny/ obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, postuppjee-i se stejrým způsobem jeko v preparačních příkladech 5 až 7.

Claims (3)

1. Způsob přípravy cefalcsporinů obecného vzorce 1 (I) kde ^r1 znamen^á atom vofóto ne^bo C_lβ ^gpLkyl^, °iffeΏy^lm¢ϊtl^ll.^, fenyl, a-torto^f βιφΐ,

1 '4pioalzylzx^lbeΏzy^{l, C}иγa¢ylz:^χr-^Cи58LL]kгl^, ί.»¹¹⁰¹1, nefa skupinu vzorce -CHOR^

R⁶

5 5 6 nebo -CHOCOOR-' kde R^y znamená C, ^alkylovou skupinu a R znamená atom vodíku nebo ^r6 “ o

C^elkylovou skupiny ^R znamená ^fen^ylzozu^, zozu^, C_^ga^lk'aюoylíminooou^, benzoyl^a^inovou₉ :fUroylninzoou, 1,2,3-triítδzlylovzu, 1_s2,4-trlazzllloozu nebo 1,2,3,4

4tetrazzlylzvzu skupinu, uvedené triaZzlllzoé a tβtrazzlllzoé skupiny jsou připojeny k exomaeřlrlenzvé skupině v poloze 3 cefemového kruhu vazbou uhlík-dusík a mohou být substituovány alespoň jedním substituentem vybraný! ze skupiny zahrnnjjcí atomy halo genu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminostopinu, C^^aHilové skupiny, kyanostopinu, festovou skupinu, C^aHylthl o skupiny, C_lw^alloxykarbonylové skupiny, ^Oβε^,alkoz^χУlr^rbzyl-⁴1βв5l^aL^lylzo^é stopiny a C₂_^ga^lkanoy^la^m.nostopiny, ^r3 znamená adaoshpinu, formylam.no stop inu, chloracetylimlnoskupinu, a

A znamená stopinu vzorce toe ^r4 znamen^{á C} _- ^aa^lkyloozu stopinu a vaz^ba ал přetavuje

N

Ír⁴ syn nebo antl-izomer nebo jejich směs, nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II)

Y^CH₂»2

COOR^1a kde R^1a znamená atom vodíku nebo chránící skupinu karboxylové skupiny, R^° znamená amino2 skupinu, která může být popřípadě chráněna a R má výše uvedený význam, nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III)

A kde R má výše uvedený význam, nebo s její solí, a pak se, je-li to žádoucí, odštěpí chránící skupina, atom vodíku karboxylové skupiny v poloze 4 cefemového kruhu se převede na jiný význam uvedený u R^, nebo se produkt převede na sůl·

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde R^ je 1,2,4-triazolyl, 3-methy1-1,2,4-triazolyl, 3-methylthio-l,2,4-triazolyl, 3~ethoxykarbonyl-1,2,4-triazolyl, 3-chlor-1,2,4-triazolyl, 3-acetylamino-1, 2,é-triazolyl, 4,5-dimethoxykarbonyl-1,2,3-triazolyl, 4-kyano-5-fenyl-1,2,3-triazolyl,

1.2.3.4- tetrazolyl, 5-methy1-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-ethy1-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-methylthio-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-amino-1,2,3,4-tetražolyl, 5- ethoxykarbonyl-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-fenyl-1,2,3,4-tetrazolyl, 5-acetylamino-1,2,3,4-tetrazolyl nebo 5-ethoxykarbonylmethyl-

1.2.3.4- tetrazolylovou skupinu a ostatní substituenty mají výše uvedený význam.

3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačují se tím, že se reakce provádí při.teplotě 0 až 100 °C.