Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporynowych.Wynalazcy prowadzili badania majace na celu odkrycie zwiazków majacych szerokie spektrum przeciwjbakteryjne, wykazujacych bardzo silna czynnosc prizeciwibakteryjna w stosunku do bakte¬ rii Gram^dodatnich i Gram-ujemnych, opornych na {Maktamazy wytwarzane przez bakterie, a rów¬ noczesnie dobrze wchlanianych przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym i wykazujacych zna¬ komity efekt terapeutyczny w chorobach ludzi i zwierzat. W wyniku tych badan stwierdzono, ze wyzej wymienione wlasciwosci maja nowe cefalo- sporyny majace podstawiona lub niepodstawiona grupe arylowa, acyloaminowa, aromatyczna hete¬ rocykliczna, triazoiilowa lub tetrazolilowa przyla¬ czona do gmipy egzometylenowej w polozeniu 3 pierscienia cefemowego, gdzie aromatyczna grupa heterocykliczna jest przylaczona przez wiazanie wegiel—wegiel, a grupa triazoiilowa lufo tetrazoli- lowa jest przylaczona przez wiazanie wegiel—azot, a nastepna grupa jest przylaczona do grupy amino¬ wej w polozeniu 7. Grupe te przedstawia wzór 7, w którym A, R8 i R4 maja znaczenie podane po¬ nizej. iNowe cefalosporyny o wyzej wspomnianej cha¬ rakterystyce budowy chemicznej, maja. szerokie spektrum przeciwibakteryjne, sa odporne wobec (5- ^laktamaz wytwarzanych przez bakterie, wykazuja niska toksycznosc i sa dobrze wchlaniane, przy 10 15 20 25 podawaniu doustnym lub pozajeliitowyimr Daja one znakomity efekt terapeutyczny w chorobach ludzi i zwierzat.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci—C5-ailfcilowa, grupe dwu- fenylometylowa, grupe fenylowa, grupe 2-kairfoo- ksyfenylowa, grupe ftalidylowa, grupe Ca—Cs-acyl- oksymetylowa, grupe Ci—Cs-alkoksymetyiowa, gru¬ pe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe Cr—Cs- -alkilowa lub grupe fenylowa, wzglednie R1 ozna¬ cza grupe o wzorze -CH/fenyO/HOCOi/|Ci—Cs-alkil/ lub grupe o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe Ci—Cs-aikilowa, fenylowa lub Cs-^CT^cykloalkilo- wa, R2 oznacza grupe fenylowa, grupe p-hydroksy- fenylowa, grupe 2-kanboksytienylowa, grupe 2-/Ci— Cs-ailkoksy/karfoonylotienyiowa, grupe 2-karfooksy- furylowa, grupe 2-furoiloaminowa, grujpe benzoilo- aminowa, grupe C2—C6^acyloaminowa, grupe chlo- rowco-/C2—Cs-acyio/aminowa, grupe tetrazoMlowa ewentualnie podstawiona grupa Ci—Cs-alkilowa, grupa Ci-^-HCs-alkilotio, grupa fenyilowa, grupa ami¬ nowa, grupa Ci—C5-alkoksykarbonylowa, grupa Ci—C5-alkoksykarbonyao-Ci—C5-alkilowa lub grupa Ci—C5-acyloaiminowa, grupe l,2,4Htriazolilowa ewentualnie .podstawiona grupa Ci—Cg-alkilowa, grupa Ci—C5-acyloaiminowa, grupa Cr^Cs-alkilotio, grupa Ci—C5-alkoksykarbonylowa# lub atomem chlorowca, grupe 4Hcyjano-6-fenylo-l,2,3-triazolilo- wa lub grupe 4,5-dwui/|Ci—Cs-alkoksykairbonyio/- 135 446135 446 4 ^1^,3-ttriazol-l-ilowa, przy czym te grupy triazoli- lowe lub tetrazolilowe sa przylaczone do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemo- wego wiazaniem wegiel—azot, R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, A oznacza grupe o 5 wzorze —CH2— lub grupe o wzorze 4, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe Ci—C5-alkilo- wa, zas przedstawione falista wiazanie oznacza, ze zwiazek moze byc izomerem syn lub anti albo mieszanina tych izomerów, R4 oznacza atom wodo- i° ru, grupe aminowa, grupe fenyloaminowa, grupe Ci—Cs-acyioaniinowa, grupe chlorowco-C2—C5-acy- loaminowa, grupe benzyioksykarbonyloaminowa lub grupe Ci—C5-ailkoksykarbonyloanvno ichsole. 15 iW niniejszym opisie i zastrzezeniach patento¬ wych, o ile nie podano inaczej, okreslenie „grupa Ci—Cs^alkilowa" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 20 izopropylowa, n-butyiowa, izobutylowa, Il-rz. bu- tylowa, ninrz.Hbutylowa, pentylowa, itfl?. Okreslenie „grupa Ci—Cs^alkoksylowa" oznacza grupe -O-Ci— Cs-alkilowa, zawierajaca wyzej zdefiniowana grupe Ci—Cs-alkilowa. Okreslenie „grupa Ci—C5-alkilo- 25 tio" oznacza grupe -S-Ci—C5-alkilowa, zawierajaca wyzej zdefiniowana grupe Ci—Cs-alkilowa. Okres¬ lenie „grupa C3—C7-cykloalkilowa" oznacza np. grupe cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopenty- lowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, itp. Okres- 30 lenie „grupa C2—Cs-acylowa" oznacza np. grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa, piwaloilowa, itp. Okreslenie „grupa C2—C6^acylowa" oznacza grupy zdefiniowane jako „grupa C2—C5^acylowa" wraiz z grupa walerylowa. Okreslenie „grupa Ci— 35 Cs-acylowa" oznacza grupy zdefiniowane jako „grupa C2—C5-acylowa" wraz z grupa formylowa.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Grupa o wzorze 10 zawarta we wzorze 1, moze 40 miec postacie taiutomeryczne gdy R4 oznacza grupe aminowa luib fenyloaminowa i tautomery te sa równiez objete zakresem wynalazku. Równanie równowagi tautomeryioznej przedstawia schemat 1, na którym R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, 45 zas R4, we wzorze 11 oznacza grupe iminowa lub fenyloiminowa.Jako sole zwiazków o wzorze 1 mozna wymienic sole pochodne grupy zasadowej lub kwasowej, znane w chemii penicylin i cefalosporyn, w tym 50 sole z kwasami nieorganicznymi, jak kwas solny, kwas azotowy i podobne, sole z organicznymi kwa¬ sami karboksylowymi, jak kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas trójchloro- octowy, kwas trójfluorooctowy i podobne, i sole 55 z kwasami sulfonowymi, jak kwas metanosulfono¬ wy, etanosulfonowy, benzenosuifonowy, tolueno-2- -sulfonowy, tolueno-4HSulifonowy, mezytylenosulfo- nowy (2,4,6^rójmetyiobenzenosuifonowy), naftale- no-lnsulfonowy, naftaleno-2nsulfonowy, fenylome- 60 tanosuifonowy, benizenb-il,3Hdwusulfonowy,, tolue- no-S^dwusulfonowy, nadpalano-li,5-dwus'uilfonowy, nafitaleno-fi^ndwiusulifonowy, natftaleno-l2,,7-idwusul- fonowy, benzeno-zl^Htrójsulfoinowly, benzeno-1,2,4- 4rójisiulfonowy, nafrbail)eno-l,3,5-itrój!sul(fono.wy i po- 65 dobne (jako sole grupy zasadowej) i sole. z meta¬ lami alkalicznymi, jak sód, potas i podobne,, sole z metalami zdeim alkalicznych, jak wapn, magnez i podobne, sole amonowe, sole z organicznymi za^ sacDaimli azotowymi, jiak prokaina, dwiulbenzyioami- na, N^benizyllo^nfeneityloamina, lnefenamlina, N,N- -idwiuibenzyloetylenodwuamina, trójetyioaimina, trój- metyloamdina, trójbutyioamina,, pirydyna, dwiume- tyloiaoilina, N-imetylopiperydyna, N-metyilOimJorfoli- na, dwuetyioamina, dwuicykloheksyloamina i po¬ dobne (ijako sole grupy kwasowefl).Przedmiotem wynalazku objete sa wszystkie izo¬ mery optyczne, postacie racemiczne, postacie kry¬ staliczne i wodziany zwiazków o wzorze 1 oraz ich sole.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa te, w których A jest grupa o wzorze 4, a sposród nich najkorzystniejsze sa te, w których R5 jest atomem wodoru luib grupa metylowa. Gdy R5 ozna¬ cza grupe metylowa, to szczególnie korzystne sa izomery syn. Innymi przykladami korzystnych zwiazków sa te, w których R2 jest podstawiona lub niepodstawiona grupa^ triazolilowa lub tetra- zolilowa przylaczona do grupy egzometylenowej w polozeniu 3 pierscienia cefemowego, a wsród nich szczególnie korzystne sa te, w których R2 jest pod¬ stawiona lub niepodstawiona grupa 1,2,4-triazoli- lowa lub 2-/]l,2,3,4-tetrazoiilowa,/.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R6 oznacza grupe aminowa luib sililowana grupe aminowa, a R1 i H2 maja wyzej podane znaczenie, wzglednie sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze 6, w którym R3, R4 i A maja wyzej podane znaczenie luib reaktywna pochodna tego zwiazku otrzymana przez modyfikacje grujpy karboksylo¬ wej, po czym ewentualnie odszczepia sie grupe R1 zabezpieczajaca grupe karboksylowa lub powstaly zwiazek przeprowadza sie w sól.Jako reaktywne pochodne zwiazku o wzorze 6 mozna wymienic halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe, aktywne amidy kwasowe, aktywne estry i reaktywne pochodne zwiazków o wzorze 6 z od¬ czynnikiem Viismeiera. Jako mieszany bezwodnik kwasowy mozna zastosowac mieszane bezwodniki z weglana,rri monoalkilu,, jak weglan monoetyilu, weglan monoizobutyiu i podobne, mieszane bez¬ wodniki z nizszymi kwasami alkanokarboksylowy- mi, ewentualnie podstawionymi atomem chlorowca, jak kwas piwalowy, kwas trójchlorooctowy i po¬ dobne. Jako aktywny amid kwasowy mozna za¬ stosowac np. N-acylosacharyne, N-acyloimidazol, N-acyloibenzoiloamid, N,N'-dwucytolol}eksyio-N-acy- lomocznik, NHacylosulfonamid i podobne. Jako aktywny ester mozna stosowac np. estry cyjano- metylowe, podstawione estry fenylowe, podstawio¬ ne estry benzylowe, podstawowe estry tienylowe i podobne.Jako reaktywna pochodna z odczynnikiem Vils- meiera mozna uzyc reaktywna pochodna z odczyn¬ nikiem Vilsmeiera otrzymana przez dzialanie na amid kwasowy, jak dwumetyloformamid, N,N- ^dwumetyloacetamiid, itp. srodkiem chlorowcuja¬ cym, takim jak fosgen, chlorek tionylu, trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu, tlenochlorek fosforu.135 446 e 15 20 tlenobrómek fosforu, pieciochlorek fosforu, chloro- nirówczan trójchlorometylu, chlorek oksalilu i po¬ dobne.Gdy zwiazek o wzorze 6 stosuje sie w postaci wolnego kwasu lub soli, to stosuje sie odpowiedni 5 srodek kondensujacy. Jako srodek koodensujacy ¦mozna zastosowac N,N'^dwupodstawione karoo- dwuimidy, jak N,N/-dwucy,klóheksylokar!bodwuimid i podobne, zwiazek azolidowy, jak NrN'-tionylo- dwuimidazol i podobne, srodki odwadniajace, jak 10 N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-idwuhydiroksychino- lina, tlenochlorek fosforu, alkoksyacetylen i po¬ dobne, sole 2-chlorowcopirydyniowy, jak metylo- jodek 2^chloropirydyniowy, metylojodek 2- pirydyniowy i podobne.Reakcje acyiowania prowadzi sie zwykle w od¬ powiednim rozpuszczalniku, w obecnosci lub bez uzycia zasady. Jako rozpuszczalnik czesto stosuje sie chlorowcowane weglowodory, jak chloroform, dwuchlorek metylenu i podobne, etery, jak cztero- wodorofuran, dioksan i podobne, dwuanetyloform- aimad, dwiimetyloacetamid, aceton, wode i ich mie¬ szaniny. Jako zasade stosuje sie zasady nieorgani¬ czne, jak wodorotlenki metali alkalicznych, wodo¬ roweglany metali alkalicznych, weglany metali al- 25 kalicznych, octany metali alkalicznych i podobne, trzeciorzedowe aminy, jak trójmetyloamina, trój- etyloamina, trójfoutyloamina, pirydyna, Nnmetylo- piperydyna, Nnmetylomorfolina, lutydyna, kolidyna i podobne, i aminy drugorzedowe, jak dwucyklo- ^ heksyloamina, dwuetyloamina i podobne.Ilosc zwiazku o wzorze 6 lub jego reaktyw¬ nej pochodnej uzyta w reakcji acyiowania wynosi zwykle od 1 do kilku moli na 1 mol zwiazku o wzorze 5 lub jego soli. Reakcje przeprowadza sie *5 zwykle w zakresie temperatury od —'50 do +40°C, a czas reakcji wynosi zwykle od 10 minut do 48 godzin.Gdy zwiazkiem otrzymanym w reakcji acyiowa¬ nia jest zwiazek o wzorze 1, w którym R1 jest^ 40 grupa zabezpieczajaca grupe karboksylowa, to taki zwiazek mozna znanym sposobem przeprowadzic w odpowiedni' zwiazek lufo jego sól, w którym R1 jest atomem wodoru, a gdy jest nim zwiazek o wzorze 1, w którym R1 jest atomem wodoru, to 4* taki zwiazetó mozna w znany sposób przeprowadzic w odpowiedni zwiazek lufo jego sól, w którym R1 jest grupa zafoezpieczajaca grupe karboksylowa, zas gdy jest nim sól o wzorze 1, to mozna ja zna¬ nym sposobem przeprowadzic w odpowiedni zwia- 50 zek wolny.Gdy w reakcji acyiowania wsród podstawników R1, R2 i R4 wystepuje grupa reaktywna, to mozna ja zabezpieczyc znana grupa zabezpieczajaca, która po reakcji acyiowania mozna odszczepic w znany ® sposób. ' Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna wyodreb¬ niac znanymi sposobami.Zwiazki o wzorze 5 i ich sole mozna wytworzyc ze zwiazków o wzorze 12 w reakcji ziluistrowanej 60 dla wytwarzania zwiazków o wzorze 5' (R8=NH2) schematem 2, na którym R1 i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, -Z- oznacza -S- lub ^S/-*0/-, a R7 oznacza grupe Cj-^e-acyloksylówa.Sole zwiazków o wzorze 5' obejmuja zarówno w sole pochodne grupy kwasowej jak i sole pochodne^ grupy zasadowej, zwlaszcza sole wymienione przy omawianiu soli zwiazków o wzorze 1.W reakcji konwersji w pozycji 3 kwas 7-amino- -3Hpodstawiony-metylo-A8-cefem-4-kanboksyllowy. o wzorze 5' lub jego sól mozna otrzymac dzialajac na kwas cefalosporanowy o wzorze 12, lub jego sól, benzenem, fenolem, 24carfooksytiofenem, 2-/Ci— C5-a!koksy/ karbonylotiofenem, 2-fcarboksytfuranem, cyjanofuranem, benzonitrylem, !C\—C5-alkilo/ ni¬ trylem, chlorowco-/Ci—C4-alkilo/ nitrylem, 4-cyja- no-6-fenylo-1,2,3-triaeolem, 4,i5-dwu-/Ci—C5^alkoksy/ kaTbonylo-4,i2,3Htiriazolem^ wizgiejdinie tetorazolem lub l,2,4ntriazolem, który moze miec podstawniki zde¬ finiowane dla R2, w organicznym rozpuszczalniku w obecnosci kwasu lufo kwasowego kompleksu zwiazku i nastepnie, jezeli to jest pozadane, usu¬ wajac grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa lufo przeprowadzajac grupe karboksylowa w postac soli..Tak wiec w powyzszym procesie, dzialajac na zwiazek o wzorze 12 lub jego sól benzenem lub fenolem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5', lub jego sól, w których R2 oznacza grupe fenylowa lub p^hydroksyfenyiowa, dzialajac cyjanofuranem, benzonitrylem, /Ci—Cs-alkilo/ nitrylem lub chlo- rowcoHiCi—C4-alkilo/nitrylem otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 5' lufo jego sól, w których R2 ozna¬ cza grupe 2nfairyloaminowa, benzoiloaminowa, Cs— C6^acyloaminowa lub chlorowco=C2—C5-acyloamino- wa, dzialajac 2-karboksytiofenem, 2-/Ci—Cs-alko- ksy/ karbonylotiofenem lub 2-karfooksyfuranem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5' lufo jego sól, w których R2 oznacza grupe 24carboksytienylowa, 2-/Ci—Cs-alkoksy/karbonylotienylowa lub 24carfoo- ksyfurylowa, a dzialajac triazolem lub tetrazolem ewentualnie podstawionym podstawnikami zdefi-- niowanym) dla R2 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5' lub jego sól, w których R2 oznacza ewentualnie (podstawiona grupe triazolilowa lub tetrazolilowa.Jak to przedstawiono na schematach 3 i 4 i 5, pochodne triazolu i tetrazolu wystepuja w posta¬ ciach tautomerycznych. W reakcjach mozna stoso¬ wac wszystkie te izomery i ich mieszaniny.Na schematach 3, 4 i 5 R oznacza atom wodoru lub podstawnik okreslony powyzej jako R2, przy czym oba podstawniki moga byc takie same lub rózne.Triazole i tetrazole, które moga miec podstaw¬ niki przy atomach wegla w pierscieniu moga byc stosowane, jezeli to jest pozadane, w postaci soli zasadowej lufo kwasowej. Jako sole zasadowe i kwasowe moga byc stosowane takie same sole, jak te wymienione jako sole zwiazku o wzorze 1. Sól zwiazku o wzorze 12 mozna wyodrebnic przed uzyciem lub wytworzyc ja in situ w mieszaninie reakcyjnej. : Jako kwas lub kwasowy kompleks zwiazku sto¬ sowanego w powyzszych reakcjach mozna uzyc kwasów protonowych, kwasów Lewisa i zwiazków kompleksowych kwasów Lewisa. Jako kwasy pro¬ tonowe mozna wymienic kwas siarkowy, kwasy sulfonowe i super-kwasy (super-kwas oznacza kwas siarkowy o stezeniu ponad 100% i obejmuje nie¬ które sposród wyzej wymienionych kwasów; siar-135 446 kowyoh i sulfonowych). Jako kwas siarkowy moz¬ na stosowac kwas siarkowy, kwas chlorosiarkowy, kwas fluorosiarkowy i podobne, a poza tym, jako kwasy sulfonowe, kwasy alkano (jedno- lub dwu-) sulfonowe, metanosulfonowy, trójfluorometanosul- 5 fonowy i podobnie kwasy aryio (jedno-, dwu- lub trój-) sulfonowe, hp. kwas p-toiueno-sulfonowy, a jako supeaMkwasy kwas nadchlorowy, kwas ma¬ giczny (FSOaH-SbFs), FSOsH-AsFs, CFaSOsH-SbFs, HF-BF3, HaS04-S03 i podobne. Sposród kwasów 10 Lewisa mozna wspomniec np. trójfluorek boru.Jako kompleksowy zwiazek kwasu Lewisa mozna wymienic kompleksowa sól trójfluorku boru z ete¬ rem dwualkilowym, jak eter dwuetylowy, eter dwunriipropylowy, eter dwu-n-lbutylowy i podobne, 15 kompleksowe sole trójfluorku boru z aminami, jak etyloamina, n-propyloamina, n^butyloamina, trój- -etanoloamina i podobne, kompleksowe sole trój¬ fluorku boru z estrami kwasów karboksylowych, jak mrówczan etylu, octan etylu i podobne, kom- 20 pleksowe sole trójfluorku boru z kwasami alifa¬ tycznymi, jak kwas octowy, kwas propionowy i podobne, kompleksowe sole trójfluorku boru z ni¬ trylami, jak acetonitryf, propionitryl i podobne.Jako organiczny, rozpuszczalnik mozna w tej re- a akcji uzyc wszelkich rozpuszczalników nie wply¬ wajacych ujemnie na jej przebieg, takich jak ni- troalkany, np. nitrometan, nitroetan, nitropropan i podobne, organiczne kwasy karboksylowe, np. kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trójfluoro- * octowy^ kwas dwucMorooctowy, kwas propionowy* i podobne, ketony jak aceton, keton metyloetylo- wy, keton metylizobutylowy i podobne, etery, jak eter dwuetylowy, eter dwuizopropylowy, dioksan, czterowodorofuran, dwumetylowy eter glikolu ety- M lenowego, anizol i podobne, estry, jak mrówczan etylu, weglan dwuetyiu, octan metylu, octan etylu, chiorooctan etylu, octan butylu i podobne, nitryle, jak acetonitryl, butyronitryl i podobne, oraz sulfo- lany, jak sulfolan i podobne. 40 Rozpuszczalniki te moga byc stosowane same lub w mieszaninie dwóch lub wiecej. Ponadto jako rozpuszczalnik mozna uzyc zwiazków komplekso¬ wych utworzonych z tych organicznych rozpusz¬ czalników i kwasów Lewisa. Ilosc kwasu lub 45 kompleksowego zwiazku kwasu wynosi 1 mol lub wiecej na mol zwiazku o wzorze 12 lub jego soli moze sie zmieniac w zaleznosci od warunków.Szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu lub kompleksowego zwiazku kwasu w ilosci 2—10 moli M na mol zwiazku o wzorze 12. Gdy stosuje sie kom¬ pleksowy zwiazek kwasu, to moze on byc jako taki stosowany jako rozpuszczalnik lub w miesza¬ ninie dwóch lub wiecej zwiazków kompleksowych.Ilosc aromatycznego weglowodoru, nitrylu, aro- 55 matycznego zwiazku heterocyklicznego lub triazolu lub tetrazolu uzytego jako reagent w powyzszej reakcji wynosi 1 mol lub wiecej na mol zwiazku o wzorze 12 lub jego soli. Szczególnie korzystnie jest stosowac je w ilosci 1,0—5,0 mol\ na mol 60 zwiazku o wzorze 12 lub jego soli.Reakcje prowadzi sie zwykle w zakresie tempe¬ ratury 0—®0°C, a czas reakcji wynosi ogólnie od kilku minut do dziesiatek godzin. Jezeli w ukla¬ dzie reakcji znajduje sie woda, to wystepuje nie- w bezpieczenstwo niepozadanych reakcji ubocznych, jak laktonizacja zwiazku wyjsciowego lub pro¬ duktu i rozszczepienia pierscienia p-laktaimowego.Dlatego reakcje korzystnie jest prowadzic w wa¬ runkach bezwodnych. Dla spelnienia tego wyma¬ gania mozna dodac do ukladu reakcyjnego odpo¬ wiedni srodek odwadniajacy, taki jak zwiazek fosforu (przykladowo pieciotlenek fosforu, trój¬ chlorek fosforu, kwas polifosforowy, tlenochlorek fosforu-, itp.), organiczny czynnik silUujacy (np.N,OHbis/trójmetylosililo/acetamid, trójanetylosililo- acetamid, trójmetylochlorosilan, dwumetylodwu- chlorosilan, rtp., chlorek organicznego kwasu (np. chlorek acetylu, chlorek p-toluenasulfonylu, itp.), bezwodnik kwasowy (np. bezwodnik octowy, bez¬ wodnik trójfluorooctowy, itp.), nieorganiczny sro¬ dek suszacy (np. bezwodny siarczan magnezu, bez¬ wodny chlorek wapnia, sita molekularne, weglik wapnia, itp.), itp.Jezeli jako zwiazek wyjsciowy w powyzszej re¬ akcji stosuje sie ester o wzorze 12, to w .pewnych przypadkach mozna otrzymac, w zaleznosci od obróbki po reakcji, odpowiedni zwiazek o wzorze £' majacy wolna grupe karboksylowa w pozycji 4 pierscienia cefemowego. Jednakze odpowiedni zwiazek o wzorze 5' z wolna grupa karboksylowa mozna równiez otrzymac przeprowadzajac reakcje odszczepienia w znany sposób.Jezeli w powyzszej reakcji otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 5', w któarylth R1 jest atomem wodoru, to mozna go estryfikowac lub przeprowadzic w sól, w znany sposób. Gdy otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5', w którym R1 jest grupa estrowa, to mozna go poddac reakcji odszczepienia tej grupy prowadzonej w znany sposób, otrzymujac zwiazek o wzorze 5', w którym R1 jest atomem wodoru, który moze byc nastepnie ewentualnie przepro¬ wadzony w sól lub inny ester. Gdy otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5', w którym R1 jest grupa two¬ rzaca sól, to mozna go poddac reakcji odsalania, prowadzonej w znany sposób, otrzymujac zwiazek o wzorze 5', w którym R1 jest atomem wodoru i ewentualnie dalej przeprowadzic go w zwiazek, w którym R1 jest grupa estrowa.Wyniki prób czynnosci farmakologicznej typo¬ wych 'zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace: (1) Czynnosc przeciwbakteryjna Wedlug standardowej metody Japanese Chemo- therapeutic Society [Chomotnerapy, vol. 2V strony 1, 2 /l975], hodowle otrzymana przez hodowanie bakterii w bulionie Hearth Infusion (produkcji Eiken Kagakusha) w 37*10, w ciagu 20 godzin po¬ siano na pozywce agarowej Hearth Infusion (pro¬ dukcji Eiken Kagakusha) i prowadzono hodowle w 37°C, w ciagu 20 godzin, po czym wzrokowo badano wzrost bakterii. Minimalne stezenie ha¬ mujace, przy którym hamowany byl wzrost bakte¬ rii wyrazono jako MIC ,(ng/ml). Ilosc inokulowa- nych bakterii wynosila 104 komórek na plytke (106 komórek/ml). Badano zwiazki: (A) sól kwasu 7-(2-/2-aminotóazol-4Hilo/^2T/lsyn/-irne^ toksyimmoace^mido]-3-/Hacetaimido-lA4-triazolo7«- metylo^A8^efem-4-karboksylowego z kwasem trój- fkioroootowym *135 446 a 10 (B) sól kwasu 7-[2-/2-ammotiazol-4-Mo/-2-/syn/-Jme- toksyiiminoacetamido^ donA8jcefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluo- roootowym (C) sól kwasu 7^2V2-amiino(tiazol-4-ilo/-2-^syn/-ime- toksyimdnoacetamido]-9-acetamidometyloHA8^cefem- -4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (D) sól kwasu 7H;2V2-ainiiin PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL