JP4864724B2 - キノリン化合物を含有する新規な組成物 - Google Patents
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Description
、以下、中性形と呼ぶが、即ち式(I)で示されるものである。
発明の概要
本発明を踏まえて、1価または多価カチオンを有する式(I)の3−キノリンカルボキサミド誘導体の塩として含有する安定な個体医薬製剤およびその製剤を製造するプロセスを提供する。そのプロセスは3−キノリンカルボキサミド誘導体の塩を含有するカプセルまたは錠剤を形成および医薬賦形剤から解離するいかなるプロトンを中和できる均一に分布したアルカリ性反応成分を含み、それにより、3−キノリンカルボキサミドを式(II)の塩形に保持することを含む。
発明の説明
上記米国特許で開示された中性形の3−キノリンカルボキサミド誘導体のいくつかは、固体で、特に医薬製剤中で化学分解を受けやすい。本発明の主目的はこの安定性の問題を克服することにある。前記安定性問題に対する本発明の解決法は式(I)の化合物の塩形は上記化合物の中性形と比較して高い化学安定性を有するという驚くべき予期せぬ発見に基づいている。
式(I)の化合物の分解が注意深く調査された。本発明者は式(I)の化合物のアニリン部分が予期せず除去され高度に反応性のケテンが形成されることを示した。このケテンは速やかに、例えばROH化合物と反応する。
対応する式(I)の3−キノリンカルボキサミド誘導体の中性形に比較して高い安定性を有する。
2 「貯蔵期間」は、化合物が分解0.5%を超えず所定の条件で貯蔵できる期間を示す。
3 同一結果が貯蔵24ヶ月後で得られる。
しかしながら、上記ナトリウム塩が従来の固体医薬製剤に調合された場合、+40℃および相対湿度75%で貯蔵したとき、5%を超える分解物質のレベルで許容できない速度でやはり分解される(表3)。このようなレベルは問題ありと考えられる。このような条件下、分解の許容限度は6ヶ月貯蔵後で0.5%分解を超えないと判断される。この限度は室温での3年の貯蔵期間を示すものと考えられる。一方、アルカリ性反応成分を有する従来の固体医薬製剤も許容できない分解速度を示す。重要な工程は、式(II)の塩、アルカリ性反応成分および全医薬賦形剤の分子レベルでの均一な分布を得ることである。
2 「 貯蔵期間」は、化合物が分解0.5%を超えず所定の条件で貯蔵できる期間を示す。
3 組成:化合物Aナトリウム 1mg、水酸化ナトリウム 0.112mg、注射用添加1ml、7.5にpHを調整
4 組成:化合物Aナトリウム 0.3mg(0.19%)、微結晶セルロース 49.8%、乳糖1水和物 48.5%、クロスカルメロースナトリウム 0.5%、ステアリルフマル酸ナトリウム 1%
5 組成:化合物Aナトリウム 0.3mg(0.19%)、前ゲラチン化スターチ 66%、マンニトール 29.8%、炭酸ナトリウム 3.0%、ステアリルフマル酸ナトリウム 1.0%
6 組成:実施例10による。
7 貯蔵2ヶ月後の関連物質の配合
本発明により、3−キノリンカルボキサミド誘導体の塩形の組成物を提供し、その組成物は、長期間、即ち、少なくとも3年、室温貯蔵で高い安定性を有する3−キノリンカルボキサミドの新規な医薬製剤の開発を可能とする改良された貯蔵安定性を示す。
a) 式(II)のカルシウム塩を含有する錠剤コアは、式(II)のカルシウム塩と医薬賦形剤との混合物に酢酸カルシウム溶液を噴霧し、その混合物を適当な濃度に顆粒化し、乾燥それから顆粒を圧縮することにより製造される、または
b) 水に溶けにくい式(II)の塩を含有する錠剤コアは、医薬賦形剤の混合物にアルカリ性反応成分の溶液を噴霧し、その混合物を適当な濃度に顆粒化し、乾燥し、水に溶けにくい式(II)の結晶塩を混合しそれから顆粒を圧縮することにより製造される、または
c) 式(II)のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩含有する錠剤コアは、医薬賦形剤の混合物に、式(II)の塩とアルカリ性反応成分の溶液を噴霧し、その混合物を適当な濃度に顆粒化し、乾燥それから顆粒を圧縮することにより製造され、および
d) 滑剤は任意選択的に圧縮前顆粒に添加してもよい、および
e) コーティング層は任意選択的に前記コアに従来のコーティング医薬賦形剤を用いて付加してもよい。
f) 式(II)のカルシウム塩を含有する錠剤コアは、医薬賦形剤の混合物に、式(II)のナトリウム塩とアルカリ性反応成分の溶液を噴霧し、その混合物を適当な濃度に顆粒化し、乾燥それから顆粒を圧縮することにより製造される。滑剤は任意選択的に顆粒に圧縮前、添加してもよく、コーティング層は任意選択的に前記コアに従来のコーティング医薬賦形剤を用いて付加してもよい。
g) 式(II)のカルシウム塩を含有する混合物は、式(II)のカルシウム塩と医薬賦形剤との混合物に酢酸カルシウム溶液を噴霧し、その混合物を適当な濃度に顆粒化し、引き続き顆粒を乾燥することにより製造される、または
h) 水に溶けにくい式(II)の塩を含有する混合物は、医薬賦形剤の混合物にアルカリ性反応成分の溶液を噴霧し、その混合物を適当な濃度に顆粒化し、顆粒を乾燥し、水に溶けにくい式(II)の結晶塩を混合することにより製造される、または
i) 式(II)のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩含有する混合物、より好ましくは、ナトリウム塩は、医薬賦形剤の混合物に、式(II)の塩とアルカリ性反応成分の溶液を噴霧し、その混合物を適当な濃度に顆粒化し、引き続き顆粒を乾燥することにより製造される、
j) 滑剤は任意選択的に混合物に添加してもよい、および
k) 最終混合物は硬質ゼラチンカプセルに充填される。
分解速度は、以下、反応性指標と称するが、式(I)の化合物が溶液で決定される。Roquinimex (メルクインデックス、第12版、No. 8418 LinomideRLS2616、N−メチル−N−フェニル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド)が、反応性指標1.0の参照化合物として選択された。n−プロパノール中1%、0.01M塩酸を媒体に選択した。反応温度は45〜60℃の範囲であった。式(I)の3−キノリンカルボキサミド誘導体をn−プロパノール溶液に添加した。その反応によって化合物がn−プロピルエステルに変換される。反応を0.2時間および4時間後で停止し、UV検出のHPLCを用いて分析した。3−キノリンカルボキサミド誘導体の消失を反応性指標の評価に用いたが、代替として、n−プロピルエステルの形成も用いられる。反応性指標1.0は60℃で時間当たり13%の分解速度に相当し、反応性指標2.0は時間当たり26%の分解速度に相当する。式(I)の化合物中いくつかの反応性指標を表1に示す。
化合物Bは、N−エチル−N−フェニル−5−エチル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドである。
化合物Cは、N−メチル−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドである。
化合物Dは、N−メチル−N−(4−トリフルオロフェニル)−1,2−ジヒドロ−1,5−ジメチルー4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドである。
化合物Eは、N−エチル−N−フェニル−5,6−メチレンジオキシ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドである。
化合物Fは、N−エチル−N−フェニル−5−メチルチオ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドである。
N−エチル−N−フェニル−5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド(28mmol、10.0g)を99.5%のエタノール(150ml)に分散させて、5M塩酸水溶液(28.4mmol、5.68ml)を添加した。反応混合物を室温で30分攪拌した。得られた結晶沈殿物をろ過して分離し、速やかに冷エタノールで2回洗浄し(2×150ml)、P2O5上で真空下乾燥し、標題化合物(9.5g、収率90%)を得た。分析:C19H16ClN2O3Naの計算値:C,60.2: H,4.26; N,7.40 測定値:C,60.4; H,4.20; N,7.32。水に対する室温での溶解性は138mg/ml。
N−エチル−N−フェニル−5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドのナトリウム塩(2.63mmol、1.0g)をエタノール(10.5ml)と水(5.3ml)の混合物に溶解させた。その溶液を70℃に加熱し、酢酸カルシウム水和物水溶液(1M溶液、1.05当量、1.38mmol、1.38ml)を添加した。得られた懸濁液を30分攪拌し、それから冷却し、そして結晶をろ過分離し、水で洗浄し真空下乾燥した(966mg、収率98%)。分析:C38H32Cl2N4O6Caの計算値: C,60.7; H,4.29; N,7.45. 測定値:C,60.5; H,4.34: N,7.41。水に対する室温での溶解性は約1.0mg/ml。塩は水にわずかにしか溶解しないと考えられる。
N−エチル−N−フェニル−5−クロロ−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミドのナトリウム塩(5.0g、13.2mmol)を水(80ml)に40℃で溶解し、クロロホルム(100ml)を添加した。硫酸鉄(III)ペンタ水和物(0.95当量、2.09mmol、1.023g)を水(30ml)に溶解した溶液を添加した。2層系を激しく攪拌し、水層を1MのNaOHでpHを8に調整した。濃赤橙色の層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去して標題化合物を赤色の非晶質ガラス状物(4.22g、収率85%)として得た。MS-ESI: m/z 1122 [MH]+。ガラス状物をメタノールに溶解し、標題化合物の赤色結晶を形成した。その結晶をろ別し、メタノールで洗浄し、真空下乾燥して標題化合物(3.96g、収率80%)を得た。分析:C57H48N6O9Cl3Feの計算値;C,61.0; H,4.31,; N,7.48。測定値:C,62.7; H,4.37, N,7.27。EDTA滴定法により鉄(III)の含有量は4.90%(理論値は4.97%)であった。
N−エチル−N−フェニル−5−エチル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド(4.39mmol、1.539g)をエタノール(7.5ml)に分散し、水酸化リチウム水和物(1.05当量、4.61mmol、195mg)を水(1.5ml)に溶解した溶液を添加した。その混合物を4時間攪拌し、酢酸エチル(30ml)を添加した。1時間攪拌後に、結晶をろ別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下乾燥し標題化合物(1.31g、収率84%)を得た。分析:C21H21N2O3Liの計算値: C,70.8; H,5.94: N7.86。測定値:C,70.5; H,5.22; N,8.01。水に対する室温での溶解性は約18mg/ml。
N−エチル−N−フェニル−5−エチル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド(5.0g、14.2mmol)を1MのNaOH(14.26mmol、14.26ml)とエタノール(30ml)の混合物に溶解した。7.5にpHを調整した。その溶液を70℃に加熱し、水(7ml)中の酢酸カルシウム水和物(1.05当量、7.5mmol、1.335g)を5分間で滴下して加えた。加熱を止め、混合物を室温で1時間攪拌し、結晶をろ別し、エタノール/水(I/1)で洗浄し、真空下乾燥し標題化合物(5.16g、収率98%)を得た。分析:C42H42N4O6Caの計算値:C,68.3; H,5.73; N,7.58。測定値:C,68.4; H,5.72; N,7.63。EDTA滴定法によりカルシウムの含有量は5.42%(理論含有量は5.42%である)であった。水に対する室温での溶解性は0.3mg/ml。
N−エチル−N−フェニル−5−エチル−1,2−ジヒドロ−4−ヒドロキシ−1−メチル−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド(1.0g、2.85mmol)を1MのNaOH(2.95mmol、2.95ml)とエタノール(6.0ml)の混合物に溶解した。クロロホルム(20ml)および水(40ml)を添加し、次いで酢酸亜鉛2水和物(3.0mmol、660mg)を添加した。2層混合物を10分間激しく攪拌し、橙色層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をメタノールで再結晶して標題化合物(823mg、収率76%)を得た。分析:C42H42N4O6Znの計算値:C,66.01; H,5.54; N,7.33。測定値:C,65.4; H,5.68; N,7.29。EDTA滴定法により亜鉛の含量は8.45%(理論含有量は8.56%である)。水に対する室温での溶解性は0.3mg/ml。
本発明による医薬製剤は、カプセルの形で以下の組成を有して製造された。
2 水は乾燥の間に除去される。
本発明による医薬製剤は、カプセルの形で以下の組成を有して製造された。
2 水は乾燥の間に除去される。
本発明による医薬製剤は、錠剤の形で以下の組成を有して製造された。
2 水は乾燥の間に除去される。
本発明による医薬製剤は、錠剤の形で以下の組成を有して製造された。
2 水は乾燥の間に除去される。
本発明による医薬製剤は、錠剤の形で以下の組成を有して製造された。
2 水は乾燥の間に除去される。
Claims (12)
- 安定した固体医薬組成物であって、式(II)で表される塩の有効量
An+はNa+、
Rは直鎖状もしくは分岐状C1−C4のアルキルまたはC 2 −C 4 のアルケニルまたは環状C3−C4のアルキル、
R5は直鎖状もしくは分岐状、C1−C4のアルキルまたはC2−C4 のアルケニル、環状C3−C4のアルキル、直鎖状もしくは分岐状C1−C4のアルキルチオ、環状C3−C4のアルキルチオ、直鎖状もしくは分岐状C1―C4のアルキルスルフィニル、環状C3−C4のアルキルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、および
R6は水素または、
R5およびR6は結合してメチレンジオキシ、
R´は水素、直鎖状もしくは分岐状、C1−C4のアルキルまたはC2−C4 のアルケニル、環状C3−C4のアルキル、直鎖状もしくは分岐状C1−C4のアルコキシ、環状C3−C4のアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチル、および
R´´は水素、フルオロまたはクロロ、但し、R´がフルオロまたはクロロのときだけはR´´はフルオロまたはクロロ)、および
少なくともpHが8を超えて保持するアルカリ性反応成分、
少なくとも1つの医薬賦形剤からなることを特徴とする固体医薬組成物。 - 式(II)の塩が、組成物の0.01〜10重量%の量で存在する請求項1に記載の固体医薬
組成物。 - 式(II)の塩が、組成物の0.1〜2重量%の量で存在する請求項1に記載の固体医薬
組成物。 - アルカリ性反応成分が、酢酸、炭酸、クエン酸およびリン酸のナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム塩から選択される、請求項1,2又は3に記載の固体医薬組成物。
- アルカリ性反応成分が、組成物の0.1〜99重量%の量で存在する、請求項1,2,3又は4に記載の固体医薬組成物。
- アルカリ性反応成分が、組成物の1〜20重量%の量で存在する、請求項1,2,3又は4に記載の固体医薬組成物。
- 医薬賦形剤が、固体粉末担体、結合剤、崩壊剤および滑剤から選択される、請求項1,2,3,4,5又は6に記載の固体医薬組成物。
- 固体粉末担体がマンニトール、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウムおよびスターチから選択される、請求項7に記載の固体医薬組成物。
- 結合剤が、ポリビニルピロリドン、スターチおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項7又は8に記載の固体医薬組成物。
- 崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、スターチ・グリコール酸ナトリウム塩およびポリビニルピロリドンから選択される、請求項7,8又は9に記載の固体医薬組成物。
- 滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクおよび水素化植物油から選択される、請求項7,8,9又は10に記載の固体医薬組成物。
- 式(II)の塩を安定化させるプロセスであって、
A n+ はNa + 、
Rは直鎖状もしくは分岐状C 1 −C 4 のアルキルまたはC 2 −C 4 のアルケニルまたは環状C 3 −C 4 のアルキル、
R5は直鎖状もしくは分岐状、C 1 −C 4 のアルキルまたはC 2 −C 4 のアルケニル、環状C 3 −C 4 のアルキル、直鎖状もしくは分岐状C 1 −C 4 のアルキルチオ、環状C 3 −C 4 のアルキルチオ、直鎖状もしくは分岐状C 1 −C 4 のアルキルスルフィニル、環状C 3 −C 4 のアルキルスルフィニル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ、および
R6は水素または、
R5およびR6は結合してメチレンジオキシ、
R´は水素、直鎖状もしくは分岐状、C 1 −C 4 のアルキルまたはC 2 −C 4 のアルケニル、環状C 3 −C 4 のアルキル、直鎖状もしくは分岐状C 1 −C 4 のアルコキシ、環状C 3 −C 4 のアルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモまたはトリフルオロメチル、および
R´´は水素、フルオロまたはクロロ、但し、R´がフルオロまたはクロロのときだけはR´´はフルオロまたはクロロ)、
医薬賦形剤または医薬賦形剤の混合物に、式(II)の塩およびアルカリ性反応成分の溶液を噴霧することにより、式(II)の塩を安定化させるプロセス。
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