NO337235B1 - Nye sammensetninger inneholdende kinolinforbindelser - Google Patents

Nye sammensetninger inneholdende kinolinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO337235B1
NO337235B1 NO20063931A NO20063931A NO337235B1 NO 337235 B1 NO337235 B1 NO 337235B1 NO 20063931 A NO20063931 A NO 20063931A NO 20063931 A NO20063931 A NO 20063931A NO 337235 B1 NO337235 B1 NO 337235B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
cyclic
branched
straight
salt
Prior art date
Application number
NO20063931A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20063931L (no
Inventor
Anders Björk
Karl Jansson
Tomas Fristedt
Hans Wannman
Original Assignee
Active Biotech Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Active Biotech Ab filed Critical Active Biotech Ab
Publication of NO20063931L publication Critical patent/NO20063931L/no
Publication of NO337235B1 publication Critical patent/NO337235B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører stabile faste farmasøytiske sammensetninger inneholdende et salt av et 3-kinolinkarboksamidderivat som angitt i krav 1, fremgangsmåter for å stabilisere et slikt salt som angitt i krav 13, 14 og 15 og fremgangsmåter for fremstillingen av et krystallinsk salt av slike forbindelser som angitt i krav 16 samt slike krystallinske salter som angitt i krav 18.
Bakgrunn for oppfinnelsen
3-kinolinkarboksamidderivater er beskrevet i US patent nr. 4 547 511, 6 077 851, 6 133 285 og 6 121 287. Betegnelsen "3-kinolinkarboksamidderivat" som anvendt i denne beskrivelsen, bestemmer den udissosierte syreformen, heretter kalt nøytral form, av forbindelsen med formel (I), det vil si formen som gitt i formel (I).
Det ble uventet funnet at noen 3-kinolinkarboksamidderivater i den nøytrale formen beskrevet i US-patentene nevnt over er mottakelige for kjemisk degradering i fast form, og spesielt i farmasøytiske formuleringer. Noen salter av 3-kinolinkarboksamid-derivatene med formel (I) er kjent fra nevnte US-patenter. Imidlertid beskri-ver ingen av de ovennevnte pasientbeskrivelsene en mulig fremgangsmåte for å tilveie-bringe 3-kinolinkarboksamidderivater med formel (I) i stand til degradering i en tilstrekkelig stabil farmasøytisk form og forerslår heller ikke noen spesiell fordel ved anvendelse av saltformen av et 3-kinolinkarboksamidderivat i farmasøytiske formuleringer.
Oppsummering av oppfinnelsen
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en stabil fast farmasøytisk formulering som inneholder et salt av et 3-kinolinkarboksamidderivat med formel (I) med et monovalent eller multivalent kation som angitt i krav 1 og en fremgangsmåte for fremstilling av formuleringen. Fremgangsmåten omfatter å danne en kapsel eller tablett inneholdende et salt av et 3-kinolinkarboksamidderivat og en og a jevnt for-delt alkalireagerende komponent i stand til å nøytralisere noe proton dissosiert fra eksipientene, og derved holde 3-kinolinkarboksamidet i saltformen med formel (II) som angitt i krav 1.
Alternativt omfatter fremgangsmåten danning av en kapsel eller en tablett inneholdende et salt av et 3-kinolinkarboksamidderivat tungt løselig i vann og et salt med et divalent metallkation i stand til å redusere spaltingen av et salt med formel (II) til ion som angitt i krav 1.
Den alkalireagerende komponenten ifølge denne oppfinnelsen er typisk natriumkarbonat, og saltet med et divalent metallkation er typisk kalsiumacetat. Den faste formuleringen ifølge oppfinnelsen inkluderer farmasøytiske eksipienter, slike som faste pulveriserte bærere, bindemidler, desintegrerende midler og smøremidler.
Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere en fremgangsmåte for fremstillingen av et krystallinsk salt av et 3-kinolinkarboksamidderivat med formel (I) med et motion som er et multivalent metallkation som angitt i krav 13, 14 og 15.
Foreliggende oppfinnelse løser problemet oppvist av de 3-kinolinkarboksamidderivatene som er mottakelige for kjemisk degradering i en fast farmasøytisk formulering.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Noen 3-kinolinkarboksamidderivater i den nøytrale formen beskrevet i ovennevnte US-patenter er mottakelige for kjemisk degradering i fast tilstand og spesielt når de er i farmasøytiske formuleringer. Et primært mål med foreliggende oppfinnelse er å overvinne dette stabilitetsproblemet. Løsningen på stabilitetsproblemet fremstilt i foreliggende oppfinnelse er basert på det overraskende og uventede funnet av at saltform av en forbindelse med formel (I) innehar en forbedret kjemisk stabilitet sammenlignet med den nøytrale formen av forbindelsen.
Degraderingen av forbindelsene med formel (I) ble nøye undersøkt. Foreliggende oppfinnere har vist at anilinenheten av forbindelsen med formel (I) uventet elimine-res og et høyreaktivt keten dannes. Dette ketenet reagerer raskt med f.eks. ROH-forbindelser.
Ved lagring uten at det tas spesielle forhåndsregler degraderes noen 3-kinolinkarboksamidderivater med formel (I) i en uakseptabel hastighet. Ved lagring under akselererte betingelser, det vil si 40 °C og en relativ fuktighet på 75 % kan degraderingen av noen 3-kinolinkarboksamidderivater overskride 2 % i en periode på 6 måneder (tabell 1). Mens degraderingshastigheten for 3-kinolinkarboksamidderivater med formel (I) under normale lagringsbetingelser er lavere, er det likevel ønskelig å oppnå en fysisk form av et 3-kinolinkarboksamidderivat, som fremviser bedret stabilitet.
Overraskende og uventet har det nå blitt funnet at 3-kinolinkarboksamidderivatene med formel (I), når konvertert til en saltform med et mono- eller multivalent metallkation med den strukturelle formel (II),
hvori
n er et heltall av 1, 2 eller 3;
A<n+>er et mono- eller multivalent metallkation valgt fra Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>,Mn2+, Cu<2+>, Zn<2+>, Al<3+>og Fe<3+>;
R er et rett eller forgrenet C!-C4-alkyl eller -alkenyl eller et cyklisk C3-C4-alkyl;
R5 er et rett eller forgrenet, mettet eller umettet C!-C4-alkyl eller -alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet C!-C4-alkyltio, et cyklisk C3-C4-alkyltio, et rett eller forgrenet C1-C4-alkylsulfinyl, et cyklisk C3-C4-alkylsulfinyl, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller trifluormetoksy; og
R6 er hydrogen; eller
R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy;
R' er hydrogen, et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller
-alkenyl eller et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkoksy, et cyklisk C3-C4-alkoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl; og
R'' er hydrogen, fluor eller klor, med det forbehold at R'' er fluor eller klor bare når R' er fluor eller klor;
har en forbedret stabilitet sammenlignet med den tilsvarende nøytrale formen av 3-kinolinkarboksamidene med formel (I).
En foretrukken gruppe av 3-kinolinkarboksamidsalter med formel (II) er de hvoriA<n+>er Li<+>, Na<+>og Ca<2+>.
En annen foretrukket gruppe av 3-kinolinkarboksamidsalter med formel (II) er de saltene som er tungt løselige i vann inkludert Ca<2+->, Zn<2+->og Fe<3+->salter.
Et salt med formel (II) av et 3-kinolinkarboksamid fremstilles ved å reagere et 3-kinolin-karboksamid med formel (I) med et mono- eller multivalent metallsalt. Eksempler på slike salter og reaksjonsbetingelser er gitt under. Generelt er den vandige løseligheten til salter med formel (II) høyere enn den for saltene med monova- lente kationer, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt, enn forsaltene med multivalente kationer f.eks. et kalsium-, sink-, kobber(II)- eller jern (Ill)-salt. Som et eksempel er natriumsaltene lett løselige i vann, men de har en begrenset løselighet i mindre polare løsemidler, f.eks. kloroform. I motsetning er et jern(III)-salt nesten uløselig i vann, men har en høy løselighet i kloroform og en lav løselighet i metanol. Ved anvendelse av kun vandig løsemiddel for presipiteringen av et multivalent salt f.eks. et kalsiumsalt med formel (II), kan et amorft presipitat dannes grunnet den svært lave løseligheten i vann. Ved å øke temperaturen og ved å tilsette et vannblandbart organisk løsemiddel, f.eks. etanol, i hvilket saltet har noe høyere men fremdeles en begrenset løselighet, kan imidlertid en krystallinsk forbindelse presipiteres. Fortrinnsvis anvendes blandinger av vann og etanol inneholdende 10-95 % etanol for å sikre krystallinske forbindelser. I slike blandinger avhenger presipitatets partikkel-størrelse av reaksjonstermperaturen, høyrere temperatur resulterer i større krystaller. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 0 °C opp til refulkstemperaturen. Alternativt kan et krystallinsk salt fremstilles fra et amorft salt ved å blande med et lø-semiddel i hvilket den krystallinske forbindelsen har en begrenset løselighet som vist i eksempel 4 og 7.
Lagringsstabiliteten til en forbindelse med formel (II) er vesentlig forbedret. Dette er tydelig fra en sammenligning av N-etyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (heretter kalt forbindelse A) med natriumsaltet av N-etyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (heretter kalt forbindelse A-natrium). Mens mindre enn 0,01 % av forbindelse A-natrium i fast form ved 40 °C og en relativ fuktighet på 75 % konverteres til degraderingsprodukter på en periode på 24 måneder, degraderes 0,31 % av forbindelse A i løpet av en 6 måneder periode. Et annet eksempel på et 3-kinolinkarboksamidderivat mottakelig for degradering er N-etyl-N-fenyl-5-etyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (heretter kalt forbindelse B), se tabell 1.
Generelt forverres enhver tendens av ustabilitet når en forbindelse med formel (II) formuleres med ulike eksipienter. Dette er vist ved resultatene fra et kompatibili-tetsstudie som sammenligner forbindelse A med forbindelse A-natrium vist i tabell 2. Det er klart at saltformen er foretrukket som legemiddelsubstans i enhver binær blanding av forbindelsen.
Tabell 2. Kompatibilitetsstudier som sammenligner forbindelse A med forbindelse A-natrium
Prøvene er binære blandinger (1:1) av eksipient og testsubstans Lagringsbetingelser: + 40 °C/75 % RH
Natriumsaltet, når det er formulert i vanlig fast farmasøytisk formulering, blir imidlertid fremdeles degradert i en uakseptabel hastighet med et nivå av degraderings produkter som overskrider 5% på 6 måneder når lagret ved + 40 °C og en relativ fuktighet på 75 % (tabell 3). Et slikt nivå vurderes som problematisk. En aksepta-bel degraderingsgrense under disse betingelsene vurderes til å være mindre enn 0,5 % degradering etter 6 måneder lagring. Grensen vurderes som indikasjon på en 3-års lagringstid ved romtemperatur. På den andre side viser også en vanlig fast farmasøytisk formulering med en alkalireagerende komponent en uakseptabel degraderingshastighet. Det sentrale trinnet er å oppnå en enhetlig distribusjon av saltet med formel (II), den alkalireagerende komponenten og alle de farmasøytiske eksipientene på et molekylnivå.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer sammensetninger som angitt i krav 1 av en saltform av et 3-kinolinkarboksamidderivat, slike sammensetninger fremviser forbedret lagringsstabilitet som muliggjør utviklingen av nye farmasøytiske formule ringer av et 3-kinolinkarboksamid med forbedret stabilitet under langsiktig, dvs. minst 3 år, lagring ved romtemperatur.
Her bør uttrykket et "3-kinolinkarboksamidderivat mottakelig for degradering" for-stås som en substans med en reaktivitetsindeks > 1,0 (se Eksempler, Undersøkelse av degraderingshastigheten under). Mekanistiske studier av ketendegraderingen har vist at degraderingen omfatter en intramolekylær overføring av enolprotonet i 4-posisjonen på kinolinringen til nitrogenatomet av 3-karboksamidenheten (skjema 1). Det er tenkt at en stabil doseringsform av en forbindelse med formel (I) vil oppnås dersom forbindelsen konverteres til saltformen med formel (II). Til tross for den forbedrede kjemiske stabiliteten av saltet i fast tilstand finnes det imidlertid fremdeles en uakseptabel grad av ustabilitet i vanlige doseringsformer av saltene med formel (II). Grunnen til ustabiliteten til salter med formel (II) i vanlige doseringsformer er nå antatt å være forbundet med utvekslingen av motionet for et proton kombinert med dannelsen av saltet i den faste formen.
Røntgenstudier av natriumsaltet av forbindelse A viser at dannelsen av det faste saltet er slik at den eksocykliske karbonylgruppen bøyes bort fra enolatoksygena-tomet i 4-posisjonen. Dette fører til en åpen bane mellom nitrogenatomet i 3-karboksamidenheten og enolatnatriumatomet på 4-posisjonen. Uten å ønske å være bundet til noen virkningsteori, antas det at denne tilpasningsegenskapen av saltene med formel (II) resulterer i den uakseptable degraderingshastigheten i vanlige doseringsformer straks saltets motion byttes med et proton som kan oppnås fra eksipientene.
Fra det som er sagt over om stabilitetsegenskapene til 3-kinolinkarboksamidderivater, er det klart at en stabil doseringsform av en forbindelse med formel (I) oppnås når forbindelsen er tilstede og forblir i saltformen med formel (II). For kli-nisk anvendelse blir et salt med formel (II) ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs. den aktive ingrediensen, passende formulert i farmasøytiske faste formuleringer for oral administrasjon. Den omhyggelige forebyggingen av enhver konvertering av saltet til den nøytrale formen ville føre til forbedret stabilitet for saltene ved fremstilling og ved lagring av den farmasøytiske formuleringen. Eksempler på slike formuleringer er tabletter og kapsler. Vanligvis er mengden aktiv ingrediens omkring 0,01 til 10 vekt% av formuleringen, fortrinnsvis omkring 0,1 til 2 vekt% av formuleringen.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder et salt med formel (II) i kombinasjon med minst en komponent som hemmer degradering av den aktive ingrediensen og farmasøytiske eksipienter. Disse sammensetningene er et mål ved denne oppfinnelsen.
I en utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter sammensetningen en alkalireagerende komponent som nøytraliserer protonene. Mengden av den alkalireagerende komponenten avhenger av egenskapen til den alkalireagerende komponenten og er omkring 0,1 til 99 vekt% av formuleringen, fortrinnsvis omkring 1 til 20 %. pH til en spesifikk sammensetning bestemmes ved å sette 2 g av sammensetningen til 4 g avionisert vann og deretter måle pH av den resulterende slurryen. pHen bør fortrinnsvis være over 8. Passende alkalireagerende komponenter velges fra natrium-, kalium-, kalsium- og aluminiumsalter av eddiksyre, karbonsyre, sitronsyre, fosforsyre, svovelsyre eller andre passende svake uorganiske eller organiske syrer.
I en annen utførelsesform omfatter sammensetningen et salt med et divalent metallkation, fortrinnsvis kalsiumacetat og et kalsiumsalt med formel (II). Ethvert annet salt med et divalent metallkation passende med hensyn til den tiltenkte påfø-ringen av sammensetningen kan anvendes, f.eks. sink- og mangansalter. Mengden salt er omkring 1 til 99 vekt% av formuleringen avhengig av saltet som velges. Det antas at tilsetningen av salt inneholdende et divalent metallkation til den farmasøy-tiske sammensetningen vil redusere dissosiasjon av saltet med formel (II) til ioner. Et salt med formel (II) med et divalent metallmotion har begrenset løselighet. Således undertrykkes protoneringen av anionet av saltet med formel (II), hvilket resulterer i en økt stabilitet.
Sammensetninger og farmasøytiske formuleringer inneholdende forbindelsene med formel (II) beskrevet over fremstilles som beskrevet under.
I fremstillingen av farmasøytiske formuleringer i form av doseringsenheter for oral administrasjon blandes forbindelsen (II) med et salt med et divalent metallkation eller en alkalireagerende komponent og med vanlige farmasøytiske eksipienter. Passende eksipienter kan velges blant faste pulveriserte bærere, f.eks. mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumhydrogenfosfat, kalsiumsulfat, og stivelse; bindemidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon, stivelse og hydroksypropylmetylcellulose; desintegrerende midler, f.eks. natriumcroscarmellose, natriumstivelseglykolat og polyvinylpyrrolidon samt smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, natriumstearylfuma rat, talkum og hydrogenert vegetabilsk olje slik som Sterotex NF. Blandingen bear-beides deretter til tabeletter eller granuler for kapsler.
I henhold til et aspekt tilveiebriner foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille en tablett omfattende som en aktiv ingrediens et 3-kinolinkarboksamidderivat med forbedret kjemisk stabilitet, hvori en tablettkjerne inneholdende et salt med formel (II) og en alkalireagerende komponent eller et salt med et divalent metallkation, samt passende farmasøytiske eksipienter fremstilles. Det sentrale trinnet er å oppnå en tablettkjerne med en enhetlig distribusjon, på molekylnivået, av den alkalireagerende komponenten for å nøytralisere alle protonene som spres fra de farmasøytiske eksipientene eller av saltet med et divalent metallkation for å undertrykke dissosiasjonen til ion av saltet med formel (II).
Fremgangsmåter for fremstilling av en tablett ifølge oppfinnelsen er som følger:
a) en tablettkjerne inneholdende et kalsiumsalt med formel (II) fremstilles ved å spraye en kalsiumacetatløsning på en blanding av kalsiumsaltet med formel (II) og de farmasøytiske eksipientene, granulere blandingen til riktig konsistens, tørke og deretter komprimere granulatet; eller b) en tablettkjerne inneholdende et salt med formel (II) tungt løselig i vann fremstilles ved å spraye en løsning av en alkalireagerende komponent på en blanding av de farmasøytiske eksipientene, granulere blandingen til riktig konsistens, tørke, blande med et krystallinsk salt med formel (II) tungt løselig i vann og deretter komprimere sluttblandingen; eller c) en tablettkjerne inneholdende et litium-, natrium- eller kaliumsalt med formel (II) fremstilles ved å spraye en løsning av saltet med formel (II) og en alkalireagerende komponent på en blanding av de farmasøytiske eksipientene, granulere blandingen til riktig konsistens, tørke og deretter komprimere granulatet; og
d) et smøremiddel kan eventuelt tilsettes til granulatet før komprimering; og
e) et belegg tilsettes eventuelt til kjernen anvendende vanlige beleggfarmasøytiske
eksipienter.
En foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av en tablett ifølge oppfinnelsen er: f) en tablettkjerne inneholdende et natriumsalt med formel (II) fremstilles ved å spraye en løsning av et natriumsalt med formel (II) og en alkalireagerende
komponent på en blanding av de farmasøytiske eksipientene, granulere blandingen til riktig konsistens, tørke og deretter komprimere granulatet. Et smø-remiddel kan eventuelt tilsettes til granulatet før komprimering, og et belegg tilsettes eventuelt til kjernen anvendende vanlige beleggfarmasøytiske eksipienter.
I henhold til et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille en kapsel omfattende som en aktiv ingrediens et 3-kinolinkarboksamidderivat med forbedret kjemisk stabilitet.
Fremgangsmåter for fremstilling av en kapsel ifølge oppfinnelsen er som følger:
g) en blanding inneholdende et kalsiumsalt med formel (II) fremstilles ved å spraye en kalsiumacetatløsning på en blanding av kalsiumsaltet med formel (II)
og de farmasøytiske eksipientene, granulere blandingen til riktig konsistens og deretter tørke granulatet; eller
h) en blanding inneholdende et salt med formel (II) tungt løselig i vann fremstilles ved å spraye en løsning av en alkalireagerende komponent på en blanding av de
farmasøytiske eksipientene, granulere blandingen til riktig konsistens, tørke granulatet og blande det med et krystallinsk salt med formel (II) tungt løselig i vann; eller
i) en blanding inneholdende et litium-, natrium- eller kaliumsalt med formel (II),
mer foretrukket et natriumsalt, fremstilles ved å spraye en løsning av saltet med formel (II) og en alkalireagerende komponent på en blanding av de farma-søytiske eksipientene, granulere blandingen til riktig konsistens og deretter tør-ke granulatet;
j) et smøremiddel tilsettes eventuelt til blandingen; og
k) sluttblandingen fylles i harde gelatinkapsler.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av et salt med formel (II), som deretter må være tungt løselig i vann, er å oppløse den tilsvarende forbindelsen med formel (I) i den nøytrale formen i en løsning av en alkalireagerende komponent slik som natriumkarbonat, således produsere saltet med formel (II) på stedet og deretter følge fremgangsmåtene som beskrevet over.
Eksempler
Eksemplene under er gitt for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1
Undersøkelse av degraderingshastigheten
Degraderingshastigheten, heretter kalt reaktivitetsindeksen, av forbindelse med formel (I) ble bestemt i løsning. Roquinimex (Merck Index 12. utgave., Nr. 8418; Linomide<®>, LS2616, N-metyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid) ble valgt som en referanseforbindelse med reaktivitetsindeksen definert som 1,0. Et medium på 1 % 0,01 M saltsyre i /7-propanol ble valgt. Reaksjonstemperaturen var i området på 45 til 60 °C. 3-kinolinkarboksamid-derivatet med formel (I) ble satt til n-propanolløsningen. Reaksjonen overfører forbindelsen til en/7-propylester. Reaksjonen ble stanset etter 0, 2 og 4 timer, og ana-lyser ble utført ved hjelp av HPLC med UV-påvisning. Forsvinningen av 3-kinolin-karboksamidderivatet ble anvendt for evaluering av reaktivitetsindeksen, men som et alternativ kan også dannelsen av n-propylesteren anvendes. En reaktivitetsindeks på 1,0 tilsvarere en degraderingshastighet på 13 % per time ved 60 °C, en reaktivitetsindeks på 2,0 tilsvarer en degraderingshastighet på 26 % per time etc. Reaktivitetsindeksene for noen forbindelser med formel (I) er vist i tabell 1. Forbindelse A er N-etyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid;
Forbindelse B er N-etyl-N-fenyl-5-etyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid;
Forbindelse C er N-metyl-N-(2,4-difluorfenyl)-5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid;
Forbindelse D er N-metyl-N-(4-trifluorfenyl) -l,2-dihydro-l,5-dimetyl-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid;
Forbindelse E er N-etyl-N-fenyl-5,6-metylendioksy-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid og
Forbindelse F er N-etyl-N-fenyl-5-metyltio-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid.
Følgende detaljerte eksempler 2 til 7 illustrerer fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formel (II), som anvendes i de farmasøytiske formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 2
N - etyl - N - fenyl - 5 - klor - 1 . 2 - dihydro - 4 - hydroksy - l - metyl - 2 - okso - 3 - kinolinkarboksamidnatriumsalt
N-etyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (28 mmol, 10,0 g) ble suspendert i 99,5 % etanol (150 ml) og 5 M vandig natriumhydroksidløsning (28,4 mmol, 5,68 ml) ble tilsatt. Reaksjons-blandingen ble omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Det resulterende krystallinske presipitatet ble isolert ved filtrering, raskt vasket to ganger med kald etanol (2 x 150 ml) og tørket i vakuum over P205for å gi tittelforbindelsen (9,5 g, 90 % utbytte). Anal. beregnet for C19H16CIN203Na: C, 60,2; H, 4,26; N, 7,40. Funnet C, 60,4; H, 4,20; N, 7,32.
Løseligheten i vann ved romtemperatur var 138 mg/ml.
Eksempel 3
N - etvl - N - fenvl - 5 - klor - 1 . 2 - dihvdro - 4 - hvdroksv - l - metvl - 2 - okso - 3 - kinolinkarboksamidkalsiumsalt
N-etyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboks-amidnatriumsalt (2,63 mmol, 1,0 g) ble løst i en blanding av etanol (10,5 ml) og vann (5,3 ml). Løsningen ble varmet til 70 °C og en løsning av kalsiumacetathydrat i vann (1 M løsning, 1,05 ekv., 1,38 mmol, 1,38 ml) ble tilsatt. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 30 minutter, deretter avkjølt, og krystallene ble isolert ved filtrering, vasket med vann og tørket under vakuum (966 mg, 98 % utbytte). Anal. beregnet for C38H32Cl2N406Ca: C, 60,7; H, 4,29; N, 7,45. Funnet C, 60,5; H, 4,34; N, 7,41.
Løseligheten i vann ved romtemperatur var omkring 1,0 mg/ml. Saltet vurderes som tungt løselig i vann.
Eksempel 4
N - etyl - N - fenyl - 5 - klor - l , 2 - dihydro - 4 - hydroksy - l - metyl - 2 - okso - 3 - kinolinkarboksamidiem ( III ) salt
N-etyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboks-amidnatriumsalt (5,0 g, 13,2 mmol) ble løst i vann (80 ml) ved 40 °C og kloroform (100 ml) ble tilsatt. En løsning av jern(III)sulfatpentahydrat (0,95 ekv., 2,09 mmol, 1,023 g) oppløst i vann (30 ml) ble tilsatt. Tofasesystemet ble omrørt kraftig og pH
i den vandige fasen ble justert til 8 med 1 M NaOH. Den dyprøde organiske fasen ble separert, tørket med natriumsulfat, og løsemidler ble fjernet for å gi tittelforbindelsen som en rød amorf glassaktig masse (4,22 g, 85 % utbytte). MS-ESI: m/z 1122 [MH] + . Den glassaktige massen ble løst i metanol og røde krystaller av titteI-forbindelsen ble dannet. Krystallene ble filtrert, vasket med metanol og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,96 g, 80 % utbytte). Anal. beregnet for C57H48N609CI3Fe: C, 61,0; H, 4,31; N, 7,48. Funnet C, 62,7; H, 4,37; N, 7,27. ED-TA-titriometrisk bestemmelse av jern (III) ga et innhold på 4,90 % (teoretisk innhold er 4,97 %).
Eksempel 5
N - etvl - N - fenvl - 5 - etvl - l . 2 - dihvdro - 4 - hvdroksv - l - metvl - 2 - okso - 3 - kinolinkarboksamidlitiumsalt
N-etyl-N-fenyl-5-etyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (4,39 mmol, 1,539 g) ble suspendert i etanol (7,5 ml) og en løsning av litium-hydroksidhydrat (1,05 ekv. 4,61 mmol, 195 mg) løst i vann (1,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 4 t og etylacetat (30 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 11 ble krystallene filtrert, vasket med etylacetat og tørket under vakuum for å gi tittel-produktet (1,31 g, 84 % utbytte). Anal. beregnet for C21H21N2O3U: C, 70,8; H, 5,94; N, 7,86. Funnet C, 70,5; H, 5,22; N, 8,01.
Løseligheten i vann ved romtemperatur var 18 mg/ml.
Eksempel 6
N - etyl - N - fenyl - 5 - etyl - l , 2 - dihydro - 4 - hydroksy - l - metyl - 2 - okso - 3 - kinolinkarboksamidkalsiumsalt
N-etyl-N-fenyl-5-etyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (5,0 g, 14,2 mmol) ble løst i en blanding av 1 M NaOH (14,26 mmol, 14,26 ml) og etanol (30 ml), og pH ble justert til 7,5. Løsningen ble varmet til 70 °C og kalsiumacetathydrat (1,05 ekv., 7,5 mmol, 1,335 g) i vann (7 ml) ble tilsatt dråpe-vis i 5 minutter. Oppvarmingen ble avbrutt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11, krystallene ble filtrert, vasket med etanol/vann 1/1 og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (5,16 g, 98 % utbytte). Anal. beregnet for C42H42N406Ca: C, 68,3; H, 5,73; N, 7,58. Funnet C, 68,4; H, 5,72; N, 7,63. EDTA-titriometrisk bestemmelse av kalsium ga et innhold på 5,42 % (teoretisk innhold er 5,42 %).
Løseligheten i vann ved romtemperatur var 0,3 mg/ml.
Eksempel 7
N - etvl - N - fenvl - 5 - etvl - 1 . 2 - dihvdro - 4 - hvdroksv - l - metvl - 2 - okso - 3 - kinolinkarboksamidsinksalt
N-etyl-N-fenyl-5-etyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (1,0 g, 2,85 mmol) ble løst i en blanding av IM NaOH (2,95 mmol, 2,95 ml) og etanol (6,0 ml). Kloroform (20 ml) og vann (40 ml) ble tilsatt etterfulgt av til-setning av sinkacetatdihydrat (3,0 mmol, 660 mg). Tofaseblandingen ble omrørt kraftig i 10 min., den organiske fasen ble seperert og tørket med natriumsulfat og løsemidlene fjernet. Residuet ble omkrystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (823 mg, 76 % utbytte). Anal. beregnet for C42H42N406Zn: C, 66,01; H, 5,54; N, 7,33. Funnet C, 65,4; H, 5,68; N, 7,29. EDTA-titriometrisk bestemmelse av sink ga et innhold på 8,45 % (teoretisk innhold er 8,56 %).
Løseligheten i vann ved romtemperatur var 0,3 mg/ml.
Eksempel 8
Beskrivelse av fremstilling
En farmasøytisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, i form av kapsler, med følgende sammensetning ble fremstilt:
Forbindelse A-natrium ble løst i vandig natriumkarbonat og våtgranulert sammen med mannitol og ytterligere natriumkarbonat. Alle eksipiensene nødvendige for kapselfylling bortsett fra smøremidlet var tilstede i granuleringstrinnet. Det resulterende granulatet ble tørket på vanlig måte og passert gjennom en sil av passende størrelse. De tørre granulene ble blandet godt med natriumstearylfumarat og den oppnådde blandingen ble fylt i kapsler. Kapslene inneholdt passende mengder av den aktive ingrediensen.
Eksempel 9
Beskrivelse av fremstilling
En farmasøytisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, i form av kapsler, med følgende sammensetning ble fremstilt:
En forblanding av forbindelse B-kalsium, mannitol og mikrokrystallinsk cellulose ble fremstilt. Forblandingen var våtgranulert med en vandig kalsiumacetatløsning. Alle eksipientene nødvendige for kapselfylling var til stede i granuleringstrinnet. Det resulterende granulatet ble tørket på vanlig måte og passert gjennom en sil av passende størrelse. De tørre granulene ble fylt i kapsler. Kapslene inneholdt passende mengder av den aktive ingrediensen.
Eksempel 10
Beskrivelse av fremstilling
En farmasøytisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, i form av tabletter, med følgende sammensetning ble fremstilt:
Forbindelse A-natrium ble løst i vandig natriumkarbonat og våtgranulert sammen med mannitol, pregelatinisert stivelse og ytterligere natriumkarbonat. Alle eksipienter nødvendige for tablettering bortsett fra smøremidlet var til stede i granuleringstrinnet. Det resulterende granulatet ble tørket på vanlig måte og passert gjennom en sil av passende størrelse. De tørre granulene ble blandet godt med natriumstearylfumarat og blandingen oppnådd ble komprimert til tabletter. Tablettene ble belagt med en film på Opadry 03B28796 hvit. Tablettene innneholdt passende mengder av den aktive ingrediensen.
Eksempel 11
Beskrivelse av fremstilling
En farmasøytisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, i form av tabletter, med følgende sammensetning ble fremstilt:
Forbindelse A-natrium ble oppløst i vandig løsning av en natriumkarbonat/natrium-hydrogenkarbonatblanding og våtgranulert sammen med mannitol og mikrokrystallinsk cellulose. Alle eksipienter nødvendig for tablettenng bortsett fra smøremidlet var til stede i granuleringstrinnet. Det resulterende granulatet ble tørket på vanlig måte og passert gjennom en sil av passende størrelse. De tørre granulene ble blandet godt med natriumstearylfumarat og den oppnådde blandingen ble komprimert til tabletter. Tablettene inneholdt passende mengder av den aktive ingrediensen.
Eksempel 12
Beskrivelse av fremstilling
En farmasøytisk formulering ifølge foreliggende oppfinnelse, i form av tabletter, med følgende sammensetning ble fremstilt:
Forbindelse A-natrium ble løst i vandig natriumkarbonatløsning og våtgranulert sammen med mannitol, kalsiumsulfatdihydrat og ytterligere natriumkarbonat. Alle eksipienter nødvendig for tablettering bortsett fra smøre midlet var til stede i granuleringstrinnet og den resulterende granulen ble tørket på vanlig måte. De tørre granulene ble blandet godt med natriumstearylfumarat og den oppnådde blandingen ble komprimert til tabletter. Tablettene inneholdt passende mengder av den aktive ingrediensen.

Claims (18)

1. Stabil fast farmasøytisk sammensetning bestående hovedsakelig av en effektiv mengde av et salt med formel (II)
hvori n er et heltall av 1, 2 eller 3; A<n+>er et mono- eller multivalent metallkation valgt fra Li<+>, Na<+>, K<+>, Mg<2+>, Ca<2+>,Mn2+, Cu<2+>, Zn<2+>, Al<3+>og Fe<3+>; R er et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl eller et cyklisk C3-C4-alkyl; R5 er et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyltio, et cyklisk C3-C4-alkyltio, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkylsulfinyl, et cyklisk C3-C4-alkylsulfinyl, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller trifluormetoksy, og R6 er hydrogen eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy; R' er hydrogen, et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller - alkenyl, et cyklsik C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkoksy, et cyklsik C3-C4-alkoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl; og R'' er hydrogen, fluor eller klor, med det forbehold at R'' er fluor eller klor bare når R' er fluor eller klor; en alkalireagerende komponent inneholdende pHen fortrinnsvis over 8, eller et salt med et divalent metallkation; og minst en farmasøytisk eksipient.
2. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, hvori saltet med formel (II) er et litium- eller kalsiumsalt av N-etyl-N-fenyl-5-klor-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid eller et litium-, kalsium- eller sinksalt av N-etyl-N-fenyl-5-etyl-l,2-dihydro-4-hydroksy-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid.
3. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 1 eller 2, hvori saltet med formel (II) er til stede i en mengde på 0,01 til 10 vekt% av sammensetningen, fortrinnsvis 0,1 til 2 vekt% av sammensetningen.
4. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 1-3, hvori den alkalireagerende komponenten velges fra natrium-, kalium-, kalsium- og aluminiumsalter av eddiksyre, karbonsyre, sitronsyre og fosforsyre.
5. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 1-4, hvori den alkalireagerende komponenten er til stede i en mengde på 0,1 til 99 vekt% av sammensetningen, fortrinnsvis 1 til 20 vekt% av sammensetningen.
6. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 1-3, hvori saltet med et divalent metallkation er kalsiumacetat.
7. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, hvori kalsiumacetatet er til stede i en mengde på 1 til 10 vekt% av sammensetningen.
8. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 1-7, hvori den farmasøytiske eksipienten velges fra faste pulveriserte bærere, bindemidler, desintegrerende midler og smøremidler.
9. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8, hvori de faste pulveriserte bærerne velges fra mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, kalsium hyd rogenfosfat, kalsiumsulfat og stivelse.
10. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge kravene 8 eller 9, hvori bindemidle-ne velges fra polyvinylpyrrolidon, stivelse og hydroksypropylmetylcellulose.
11. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 8-10, hvori de desintegrerende midlene velges fra natriumcroscarmellose, natriumstivelseglykolat og polyvinylpyrrolidon.
12. Fast farmasøytisk sammensetning ifølge ethvert av kravene 8-11, hvori smøremidlene velges fra magnesiumstearat, natriumstearylfumarat, talkum og hydrogenert vegetabilsk olje.
13. Fremgangsmåte for å stabilisere et salt med formel (II)
hvori n er 2; A<n+>er Ca<2+>; R er et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl eller et cyklisk C3-C4-alkyl; R5 er et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyltio, et cyklisk C3-C4-alkyltio, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkylsulfinyl, et cyklisk C3-C4-alkylsulfinyl, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller trifluormetoksy; og R6 er hydrogen eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy; R' er hydrogen, et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller - alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-Q-alkoksy, et cyklisk C3-C4-alkoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl; og R'' er hydrogen, fluor eller klor, med det forbeholdt at R'' er fluor eller klor bare når R' er fluor eller klor; ved å spraye en kalsiumacetatløsning på en blanding av kalsiumsaltet med formel (II) og minst en farmasøytisk eksipient.
14. Fremgangsmåte for å stabilisere et a salt med formel (II)
hvori n er et heltall av 2 eller 3; A<n+>er et multivalent metallkation valgt fra Ca<2+>, Zn<2+>og Fe<3+>; R er et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl eller et cyklisk C3-C4-alkyl; R5 er et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyltio, et cyklisk C3-C4-alkyltio, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkylsulfinyl, et cyklisk C3-C4-alkylsulfinyl, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller trifluormetoksy; og R6 er hydrogen eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy; R' er hydrogen, et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller - alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkoksy, et cyklisk C3-C4-alkoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl; og R'' er hydrogen, fluor eller klor, med det forbehold at R'' er fluor eller klor bar når R' er fluor eller klor; ved å spraye en løsning av en alkalireagerende komponent på en farmasøytisk eksipient eller en blanding av farmasøytiske eksipienter, granulere til riktig konsistens, tørke granulatet således oppnådd og blande det tørkede granulatet med saltet med formel (II)..
15. Fremgangsmåte for å stabilisere et salt med formel (II)
hvori n er 1; A<n+>er et monovalent metallkation valgt fra Li<+>, Na<+>og K<+>; R er et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl eller et cyklisk C3-C4-alkyl; R5 er et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyltio, et cyklisk C3-C4-alkyltio, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkylsulfinyl, et cyklisk C3-C4-alkylsulfinyl, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller trifluormetoksy; og R6 er hydrogen eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy; R' er hydrogen, et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller - alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-Q-alkoksy, et cyklisk C3-C4-alkoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl; og R'' er hydrogen, fluor eller klor, med forbeholdt at R'' er fluor eller klor bare når R' er fluor eller klor; ved å spraye en løsning av saltet med formel (II) og en alkalireagerende komponent på en farmasøytisk eksipient eller en blanding av farmasøytiske eksipienter, fremgangsmåten gir et salt med formel (II) som er hovedsakelig stabilt i en fast farmasøytisk sammensetning under lagring ved romtemperatur i en periode på minst 3 år.
16. Fremgangsmåte for fremstillingen av et krystallinsk salt med formel (II)
hvori n er et heltall av 2 eller 3; A<n+>er et multivalent metallkation valgt fra Mg<2+>, Ca<2+>,Mn<2+>,Cu<2+>,Zn<2+>,Al<3+>, og Fe<3+>; R er et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl eller et cyklisk C3-C4-alkyl; R5 er et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyltio, et cyklisk C3-C4-alkyltio, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkylsulfinyl, et cyklisk C3-C4-alkylsulfinyl, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller trifluormetoksy; og R6 er hydrogen eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy; R' er hydrogen, et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller - alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-Q-alkoksy, et cyklisk C3-C4-alkoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl; og R'' er hydrogen, fluor eller klor, med det forbehold at R'' er fluor eller klor bare når R' er fluor eller klor; ved å reagere den nøytrale formen eller natriumsaltet av et 3-kinolinkarboksamidderivat med et salt inneholdende det multivalente metallkationet i en flytende fase bestående av vann og minst et vannblandbart organisk løsemiddel, i hvilken flytende fase saltet med formel (II) er tungt løselig.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, hvori den flytende fasen er en blanding av vann og etanol, inneholdende 10-95 % etanol.
18. Krystallinsk salt med formel (II)
hvori n er et heltall av 2 eller 3; A<n+>er et multivalent metallkation valgt fra Mg<2+>, Ca<2+>,Mn<2+>,Cu<2+>,Zn<2+>,Al<3+>, og Fe<3+>; R er et rett eller forgrenet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl eller et cyklisk C3-C4-alkyl; R5 er et rett eller forgrenet, mettet eller umettet Ci-C4-alkyl eller -alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet Ci-Q-alkyltio, et cyklisk C3-C4-alkyltio, et rett eller forgrenet Ci-C4-alkylsulfinyl, et cyklisk C3-C4-alkylsulfinyl, fluor, klor, brom, trifluormetyl eller trifluormetoksy; og R6 er hydrogen eller R5 og R6 tatt sammen er metylendioksy; R' er hydrogen, et rett eller forgrenet, mettet eller umettet C!-C4-alkyl eller - alkenyl, et cyklisk C3-C4-alkyl, et rett eller forgrenet C!-C4-alkoksy, et cyklisk C3-C4-alkoksy, fluor, klor, brom eller trifluormetyl; og R'' er hydrogen, fluor eller klor, med det forbehold at R'' er fluor eller klor bar når R' er fluor eller klor.
NO20063931A 2004-02-06 2006-09-04 Nye sammensetninger inneholdende kinolinforbindelser NO337235B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0400235A SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 New composition containing quinoline compounds
PCT/EP2005/050485 WO2005074899A2 (en) 2004-02-06 2005-02-04 New compositions containing quinoline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20063931L NO20063931L (no) 2006-09-04
NO337235B1 true NO337235B1 (no) 2016-02-15

Family

ID=31885235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20063931A NO337235B1 (no) 2004-02-06 2006-09-04 Nye sammensetninger inneholdende kinolinforbindelser

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7589208B2 (no)
EP (1) EP1720531B1 (no)
JP (1) JP4864724B2 (no)
KR (3) KR20120062029A (no)
CN (1) CN1980669B (no)
AP (1) AP2395A (no)
AT (1) ATE505186T1 (no)
AU (1) AU2005210174B2 (no)
BR (1) BRPI0506906B1 (no)
CA (1) CA2552463C (no)
CY (1) CY1111697T1 (no)
DE (1) DE602005027445D1 (no)
DK (1) DK1720531T3 (no)
ES (1) ES2364754T3 (no)
HK (1) HK1105866A1 (no)
IL (1) IL176255A (no)
NO (1) NO337235B1 (no)
NZ (1) NZ548469A (no)
PL (1) PL1720531T3 (no)
PT (1) PT1720531E (no)
RU (1) RU2339622C2 (no)
SE (1) SE0400235D0 (no)
SI (1) SI1720531T1 (no)
UA (1) UA90463C2 (no)
WO (1) WO2005074899A2 (no)
ZA (1) ZA200605619B (no)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8314124B2 (en) * 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
US20080234353A1 (en) * 2004-03-24 2008-09-25 Reynir Eyjolfsson Formulations of Ramipril
ES2656017T3 (es) 2004-06-24 2018-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
NZ591443A (en) * 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
JP5832716B2 (ja) 2005-10-19 2015-12-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドナトリウムの結晶，及びその製造方法
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
AU2016219571B2 (en) * 2005-12-28 2018-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013201426B2 (en) * 2005-12-28 2016-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
SI2035001T1 (sl) * 2006-06-12 2012-03-30 Teva Pharma Stabilni pripravki lakvinimoda
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
CA2704826A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ohara Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing granulated preparation
PL2682120T3 (pl) 2007-12-20 2017-02-28 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stabilne preparaty lakwinimodu
WO2010001257A2 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of laquinimod and its sodium salt
NZ591315A (en) * 2008-09-03 2012-08-31 Teva Pharma 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
CN104940928B (zh) * 2008-12-05 2018-03-30 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 结合SPARC的scFv
DE102008064379A1 (de) * 2008-12-22 2010-07-15 Siemens Aktiengesellschaft Magnetspulenanordnung mit festen und beweglichen Spulen
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5503192B2 (ja) * 2009-06-03 2014-05-28 大原薬品工業株式会社 生理活性物質含有粒子の製造方法
EP3028572A1 (en) * 2009-06-19 2016-06-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with laquinimod
AU2010276748A1 (en) * 2009-07-30 2012-03-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of Crohn's disease with laquinimod
HUE029983T2 (en) 2009-08-10 2017-04-28 Teva Pharma Treatment of BDNF-related diseases with laquinimod
WO2011086470A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd Treatment of multiple sclerosis
WO2011089623A2 (en) * 2010-01-20 2011-07-28 Cadila Healthcare Limited Process for preparing pitavastatin and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN102781240A (zh) 2010-03-03 2012-11-14 泰华制药工业有限公司 用拉喹莫德和甲氨蝶呤的组合治疗类风湿性关节炎
SG183512A1 (en) 2010-03-03 2012-09-27 Teva Pharma Treatment of lupus nephritis using laquinimod
SG183515A1 (en) * 2010-03-03 2012-10-30 Teva Pharma Treatment of lupus arthritis using laquinimod
EP2549991B1 (de) * 2010-03-23 2017-11-22 Vifor (International) AG Fe(iii)-komplexverbindungen zur behandlung und prophylaxe von eisenmangelerscheinungen und eisenmangelanämien
WO2012006538A1 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Deuterated n-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
EP3056205A1 (en) * 2010-07-09 2016-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof
MX2013004169A (es) 2010-10-14 2013-06-05 Immunahr Ab 1, 2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas como activadores del receptor de hidrocarburo aromatico.
US20140248342A1 (en) 2011-05-31 2014-09-04 Vifor (International) Ag Fe(III) 2,4-Dioxo-1-Carbonyl Complexes For Treatment And Prophylaxis Of Iron Deficiency Symptoms And Iron Deficiency Anaemias
MX2014004420A (es) 2011-10-12 2014-07-09 Teva Pharma Tratamiento de esclerosis multiple con combinacion de laquinimod y fingolimod.
EA201491460A1 (ru) 2012-02-03 2015-01-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. ПРИМЕНЕНИЕ ЛАХИНИМОДА В ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С БОЛЕЗНЬЮ КРОНА, У КОТОРЫХ НЕ ЭФФЕКТИВНА ТЕРАПИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ АНТИ-TNFα
WO2013123419A1 (en) 2012-02-16 2013-08-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-di-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinoline carboxamide, preparation and uses thereof
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US20130259856A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate
TW201350467A (zh) * 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
AR091706A1 (es) * 2012-07-11 2015-02-25 Teva Pharma Formulaciones de laquinimod sin agentes alcalinizantes
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
EP2916915A4 (en) 2012-11-07 2016-06-22 Teva Pharma LAQUINIMOD AMINE SALTS
RU2641030C2 (ru) * 2012-12-21 2018-01-15 Вифор (Интернациональ) Аг Комплексные соединения трехвалентного железа для лечения и профилактики симптомов дефицита железа и железодефицитных анемий
US9233927B2 (en) 2013-03-14 2016-01-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
MX2015010967A (es) 2013-03-14 2015-10-26 Teva Pharma Formulaciones transdermicas de laquinimod.
RU2530626C1 (ru) * 2013-10-21 2014-10-10 Ооо "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
WO2015168103A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status
CN107108510B (zh) 2014-09-23 2020-10-23 活跃生物技术有限公司 用于治疗多发性骨髓瘤的喹啉甲酰胺
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
CN107072989B (zh) 2014-11-19 2020-07-03 活跃生物技术有限公司 用于治疗白血病的喹啉甲酰胺
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
KR20180065223A (ko) 2016-12-07 2018-06-18 순천향대학교 산학협력단 천식의 치료 또는 완화용 약학 조성물
CA3108448A1 (en) 2018-08-15 2020-02-20 Pharmacyl Ab Substituted benzamides and their use in therapy
KR20210045414A (ko) 2018-08-15 2021-04-26 파마실 아베 병리학적 염증에 대한 새로운 의학적 치료
US20230203003A1 (en) * 2020-05-21 2023-06-29 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Notch Inhibitors and Uses Thereof
MX2023000903A (es) 2020-07-23 2023-04-20 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Proteinas s100 como nuevos objetivos terapeuticos en neoplasias mieloproliferativas.
KR20230133317A (ko) 2021-01-18 2023-09-19 액티브 바이오테크 에이비 골수이형성 증후군의 치료에 이용하기 위한 타스퀴니모드또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077851A (en) * 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
US5077851A (en) * 1989-02-27 1992-01-07 Guma Juan M Method and apparatus for treating corded fabrics
SE8902076D0 (sv) 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
HUT60458A (en) 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB9402275D0 (en) * 1994-02-07 1994-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5540934A (en) * 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
DE69625046T2 (de) * 1995-12-22 2003-04-10 Kowa Co., Ltd. Pharmazeutische zusammensetzung stabilisiert mit einem basischen medium
WO1997041108A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
SE9801474D0 (sv) * 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
CN100390148C (zh) * 1999-10-25 2008-05-28 活跃生物技术有限公司 用于治疗恶性肿瘤的药物
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
SE0201778D0 (sv) 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6077851A (en) * 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2552463C (en) 2013-05-14
CN1980669B (zh) 2011-11-30
KR101189557B1 (ko) 2012-10-12
AU2005210174A1 (en) 2005-08-18
UA90463C2 (ru) 2010-05-11
RU2006132070A (ru) 2008-03-20
KR20120062029A (ko) 2012-06-13
IL176255A0 (en) 2006-10-05
IL176255A (en) 2011-11-30
US20050192315A1 (en) 2005-09-01
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06
JP2007520529A (ja) 2007-07-26
KR20060130191A (ko) 2006-12-18
ES2364754T3 (es) 2011-09-13
BRPI0506906B1 (pt) 2018-05-15
BRPI0506906A (pt) 2007-05-29
KR101457463B1 (ko) 2014-11-04
PL1720531T3 (pl) 2011-09-30
ZA200605619B (en) 2007-11-28
DK1720531T3 (da) 2011-08-01
AP2395A (en) 2012-04-10
CN1980669A (zh) 2007-06-13
DE602005027445D1 (de) 2011-05-26
AU2005210174B2 (en) 2010-10-07
EP1720531B1 (en) 2011-04-13
CA2552463A1 (en) 2005-08-18
KR20130012084A (ko) 2013-01-31
PT1720531E (pt) 2011-06-27
NZ548469A (en) 2010-05-28
EP1720531A2 (en) 2006-11-15
WO2005074899A3 (en) 2007-04-19
NO20063931L (no) 2006-09-04
HK1105866A1 (en) 2008-02-29
WO2005074899A2 (en) 2005-08-18
ATE505186T1 (de) 2011-04-15
RU2339622C2 (ru) 2008-11-27
SI1720531T1 (sl) 2011-08-31
JP4864724B2 (ja) 2012-02-01
CY1111697T1 (el) 2015-10-07
US7589208B2 (en) 2009-09-15
AP2006003674A0 (en) 2006-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO337235B1 (no) Nye sammensetninger inneholdende kinolinforbindelser
US8754104B2 (en) Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
JP6689333B2 (ja) 固形医薬組成物
CA2160423A1 (en) Salts of nefazodone having improved dissolution rates
CN116406261A (zh) 激酶抑制剂的药物组合物
JPH06157565A (ja) ４−クロロフェニルチオメチレンビスホスホン酸ジナトリウム一水和物、当該化合物の製造方法および当該化合物を含む薬剤組成物
AU2013338098A1 (en) Solid salt form of alpha-6-mPEG6-o-hydroxycodone as opioid agonists and uses thereof
US20040198794A1 (en) Ondansetron forms and processes of making the same
MXPA06007356A (en) New compositions containing quinoline compounds
WO2024115680A1 (en) Ribociclib salts and formulations thereof
EP2945948A1 (en) Crystalline form ii of anagrelide hydrochloride monohydrate

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees