KR101189557B1 - 퀴놀린 화합물을 포함하는 신규 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유효량의 식(II)로 표시되는 염과, 바람직하기로는 pH8 이상을 유지시키는 알카리 반응성 화합물 또는 2가 금속 양이온을 가지는 염, 및 하나 이상의 약학적 부형제를 필수적으로 포함하며, 상기 식(II)로 표시되는 염은 3년 이상 실온 저장시 본질적으로 안정적인 것을 특징으로 하는, 안정한 고형의 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 식(II)로 표시되는 염의 안정화 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 식(II)의 결정형 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112006063041981-pct00010
퀴놀린 화합물, 약학적 조성물

Description

퀴놀린 화합물을 포함하는 신규 조성물{NEW COMPOSITIONS CONTAINING QUINOLINE COMPOUNDS}
본 발명은 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 염을 포함하는 안정적인 조성물, 상기 염의 제조 방법 및 장기간 실온 저장에 대한 안정성이 증가된 고형의 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
3-퀴놀린카르복사미드 유도체는 미국 특허 4,547,511, 6,077,851, 6,133,285 및 6,121,287에 개시되어 있다. 본 발명에서, 용어 "3-퀴놀린카르복사미드 유도체"는 식(I)의 화합물, 즉 식(I)로 표시되는 형태의 비해리성 산 형태, 이하 중성 형태를 지칭한다.
Figure 112006063041981-pct00001
전술한 미국 특허들에 개시되어 있는 중성 형태의 3-퀴놀린카르복사미드 유도체 몇 종이 고체 상태에서 화학적으로 분해되기 쉬우며, 특히, 약학적 조성물중에서 화학적으로 분해되기 쉬운 것으로 확인되었는데, 이는 예상치 못한 것이었다. 식(I)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드 유도체들의 염들중 일부가 상기 미국 특허들에 공지되어 있다. 그러나, 전술한 특허들에는 매우 안정적인 약학적 형태에서 분해되기 쉬운 식(I)의 3-퀴놀린카르복사미드 유도체를 제공할 수 있는 방법, 또는 약학적 제형에 3-퀴놀린카르복사미드 유도체들의 염 형태를 이용함에 있어서의 구체적인 이점이 기재되어 있지 않다.
발명의 개요
본 발명은 식(I)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 염과, 1가 또는 다가 양이온을 포함하는 안정한 고형의 약학적 제형, 및 상기 제형의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 3-퀴놀린카르복사이드 유도체의 염과 부형제에서 해리되는 모든 프로톤을 중화시킬 수 있는 균일하게 분포된 알카리 반응성 화합물을 포함하는 캡슐 또는 정제를 제조하는 단계를 포함하며, 따라서 3-퀴놀린카르복사미드는 식(II)의 염 형태로 저장된다.
대안적으로, 상기 방법은 수 난용성의 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 염과 식(II)로 표시되는 염의 이온 해리를 감소시킬 수 있는 이가 금속 양이온을 가진 염을 포함하는, 캡슐 또는 정제를 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 알카리 반응성 화합물은, 전형적으로 소듐 카보네이트이며, 2가 금속 양이온을 가진 염은 전형적으로 칼슘 아세테이트이다. 본 발명에 따른 고형의 제형은 고형의 분말 담체, 결합제, 붕괴제 및 윤활제와 같은 약학적 부형제를 포함한다.
본 발명은 부가적으로 식(I)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 다가 금속 양이온인 짝이온(counter ion)을 가지는 결정형 염의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 고형의 약학적 제형에서 화학적으로 분해되기 쉬운 3-퀴놀린카르복사미드 유도체에 의한 문제점을 해결한다.
발명의 상세한 설명
전술한 미국 특허들에 개시된 중성 형태의 3-퀴놀린카르복사미드 유도체들중 일부는 고체 상태, 특히 약학적 제형중에서 화학적으로 분해되기 쉽다. 본 발명의 일차 목적은 이러한 안정성 문제점을 해결하는 것이다. 본 발명에서 제공하는 상기 안정성 문제에 대한 해결책은, 식(I)의 화합물의 염 형태가 이 화합물의 중성 형태 보다 화학적으로 증강된 안정성을 가진다는, 놀랍고도 예상하지 못하였던 사실에 입각한 것이다.
반응식 1. 케텐 형성
Figure 112006063041981-pct00002
식(I)로 표시되는 화합물의 분해에 대해 면밀히 조사하였다. 본 발명의 발명자들은 식(I)로 표시되는 화합물의 아닐린 모이어티가 예상밖에 소거되어, 고반응성의 케텐이 형성된다는 것을 입증하였다. 이 케텐은 예컨대 ROH 화합물들과 신속하게 반응한다.
어떠한 특별 조치를 취하지 않고 저장할때, 식(I)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드 유도체들중 일부는 부적합한 비율로 분해된다. 가속화된 조건, 즉 40 ℃ 및 상대습도 75%에서 저장하는 경우, 3-퀴놀린카르복사미드 유도체들의 일부는 6개월동안 2% 이상 분해될 수 있다(표 1). 식(I)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 분해율은 정상적인 저장 조건에서는 보다 낮지만, 3-퀴놀린카르복사미드 유도체를 개선된 안정성을 나타내는 물리적 상태로 수득하는 것이 바람직하다.
현재, 식(I)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드 유도체들이, 식(II)의 1가- 또는 다가 금속 양이온과 함께 염 형태로 변환되는 경우, 식(I)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드의 중성 형태 보다 안정성이 증강된다는 놀랍고도 예측하지 못하였던 사실을 발견하였다.
Figure 112006063041981-pct00003
상기 식(II)에서,
n은 1, 2 또는 3의 정수이고;
An+는 Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ 및 Fe3+로 이루어진 군으로부터 선택된 1가 또는 다가 금속 양이온이고;
R은 선형 또는 분지형의 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐 또는 고리형의 C3-C4-알킬이고;
R5는 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, 고리형의 C3-C4-알킬, 선형 또는 분지형의 C1-C4-알킬티오, 고리형의 C3-C4-알킬티오, 선형 또는 분지형의 C1-C4-알킬설피닐, 고리형의 C3-C4-알킬설피닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
R6은 수소이거나; 또는
R5와 R6은 함께 메틸렌디옥시를 형성하고;
R'은 수소, 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐 또는 고리형의 C3-C4-알킬, 선형 또는 분지형의 C1-C4-알콕시, 고리형의 C3-C4-알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고;
R''은 수소, 플루오로 또는 클로로이고, 단 R'이 플루오로 또는 클로로일때만 R''이 플루오로 또는 클로로이다.
식(II)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드 염의 바람직한 군은, An+가 Li+ , Na+ 및 Ca2+인 화합물이다.
식(II)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드 염의 바람직한 다른 군은, Ca2+, Zn2+ 및 Fe3+ 염을 함유하는 수 난용성 염이다.
식(II)의 3-퀴놀린카르복사이드 염은, 식(I)로 표시되는 3-퀴놀린카르복사미드를 1가 또는 다가 금속 염과 반응시켜 제조한다. 상기 염과 반응 조건은 하기에 예시되어 있다. 일반적으로, 식(II)로 표시되는 염의 수용성은, 1가 양이온을 가진 염, 예컨대 소듐 염 또는 포타슘 염이, 다가 양이온을 가진 염, 예컨대 칼슘 염, 아연 염, 구리(II) 염 또는 철(III) 염보다, 더 우수하다. 예로서, 소듐 염은 수중에서 신속하게 용해되지만, 저극성 용매, 예컨대 클로로포름에서는 제한된 가용성을 나타낸다. 이와는 반대로, 철(III) 염은 수중에서는 거의 불용성이지만, 클로로포름에 대해서는 가용성이 높고, 메탄올에 대해서는 가용성이 낮다. 다가 염, 예컨대 식(II)의 칼슘 염의 침전시 단독으로 수계 용매를 사용하는 경우, 매우 낮은 수용성으로 인해 비결정질의 침전물이 형성될 수 있다. 그러나, 승온시키고 염이 다소 높지만 여전히 제한적인 가용성을 나타내는 수분산성 유기 용매, 예컨대 에탄올을 첨가함으로써, 결정형의 화합물을 침전시킬 수 있다. 결정형의 화합물을 확보하기 위해 10-95% 에탄올을 함유하는 물 및 에탄올 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 혼합물에서, 침전물의 입자 크기는 반응 온도에 의해 결정되며, 온도가 높을수록 결정은 더 커진다. 반응 온도는 0 ℃ 이상의 온도 내지 환류 온도의 범위로 다양할 수 있다. 대안적으로, 결정형 염은 실시예 4 및 7에 나타낸 바와 같이, 결정형 화합물이 제한된 가용성을 나타내는 용매에 혼합함으로써, 비결정질 염으로부터 제조할 수 있다.
식(II)에 따른 화합물의 저장 안정성은 크게 개선된다. 이는 N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드(이하, 화합물 A)와 N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드의 소듐 염(이하, 화합물 A 소듐)의 비교로부터 입증된다. 고체상태의 화합물 A 소듐은 40 ℃ 및 상대습도 75%에서 24개월간 0.001% 미만으로 분해되지만, 화합물 A는 6개월간 0.31% 분해된다. 분해되기 쉬운 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 다른 예로는, N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드(이하, 화합물 B)가 있다(표 1).
표 1. 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 안정성.
저장 조건: +40 ℃ / 75% 상대습도
화합물 분해1 저장 수명2
A 0.31% >6개월
A 소듐 <0.01%3 >6개월
B 2.0% <1개월
1 분해는 6개월간 저장한 후 관련 물질의 증가 %로 정량화함.
2 저장 수명은 주어진 조건에서 화합물의 분해율이 0.5%를 초과하지 않으면서 얼마나 오래 저장될 수 있는지를 나타냄.
3 24개월간 저장후 수득한 결과와 동일함.
일반적으로, 식(II)에 따른 화합물을 여러가지 부형제들과 제형화하는 경우에, 불안정성 경향은 심화된다. 이는 표 2에 나타낸 화합물 A와 화합물 A 소듐을 비교한 적합성 실험 결과에서 입증된다. 염 형태는 상기 화합물의 모든 이중 혼합물 형태에서 약물 물질로 바람직하다는 것이 명백하다.
표 2. 화합물 A와 화합물 A 소듐을 비교한 적합성 실험
샘플은 부형제와 테스트 물질의 이중 혼합물(1:1)이다.
저장 조건: +40 ℃ / 75% 상대습도
부형제 분해1
(화합물 A)		 분해1
(화합물 A 소듐)
미세결정형 셀룰로스(Avicel PH-101) 1.1% 0.31%
옥수수 전분 0.41% 0.05%
만니톨(Pearlitol 200SD) 0.45% 0.05%
콜로이달 실리카(Aerosil 200) 20% 1.5%
1 분해는 6개월간 저장한 후 관련 물질의 증가 %로 정량화함.
상기 소듐 염은 일반적인 고형의 약학적 제형으로 제형화되는 경우, +40 ℃ 및 상대습도 75%에서 6개월간 저장하였을때 분해 산물을 5% 초과로 형성하는, 여전히 부적합한 비율로 분해된다(표 3). 이러한 수치는 문제가 된다. 이러한 조건에서 적합한 분해율은 6개월간의 저장후 0.5% 미만으로 한다. 이러한 한정치는 실온에서의 저장 수명이 3년임을 나타내는 것으로 간주된다. 한편, 알카리 반응성 화합물이 첨과된 기존 고형의 약학적 제형 역시 부적합한 분해율을 나타낸다. 결정적인 단계는 식(II)의 염, 알카리 반응성 화합물 및 모든 약학적 부형제를 분자 수준에서 균일하게 분포시키는 단계이다.
표 3. 화합물 A 소듐의 여러가지 제형에 따른 안정성 데이타
제형 저장 조건 분해1 저장 수명2
수용액3 +2 ℃ 내지 +8 ℃ <0.01% >6개월
일반적인 정제 제형4(참조예)4 +40 ℃/75% 상대습도 6.8% <0.5개월
알카리 반응성 화합물이 첨가된 일반적인 정제 제형(참조예)5 +40 ℃/75% 상대습도 0.64%7 1개월
실시예 10(본 발명)6 +40 ℃/75% 상대습도 0.16% >6개월
1 분해는 6개월간 저장한 후 관련 물질의 증가 %로 정량화함.
2 저장 수명은 주어진 조건에서 화합물의 분해율이 0.5%를 초과하지 않으면서 얼마나 오래 저장될 수 있는지를 나타냄.
3 조성: 화합물 A 소듐 1 mg, 소듐 하이드록사이드 0.112 mg, 주사용 물 1 ml, pH 7.5로 조절
4 조성: 화합물 A 소듐 0.3 mg(0.19%), 미세결정형 셀룰로스 49.8%, 락토스 모노하이드레이트 48.5%, 소듐 크로스카르멜로스 0.5%, 소듐 스테아릴 푸마레이트 1%
5 조성: 화합물 A 소듐 0.3 mg(0.19%), 전-젤라틴화한 전분 66%, 만니톨 29.8%, 소듐 카보네이트 3.0%, 소듐 스테아릴 푸마레이트 1.0%
6 조성: 실시예 10
7 2개월간 저장후 관련 물질의 생성
본 발명은 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 염 형태로 구성된 조성물을 제공하며, 이러한 조성물은 장기간, 즉 적어도 3년 이상 실온 저장시 안정성이 증강된 3-퀴놀린카르복사미드의 신규한 약학적 제형을 개발할 수 있는, 개선된 저장 안정성을 가진다.
본원에서, 표현 "분해되기 쉬운 3-퀴놀린카르복사미드 유도체"는 반응성 지수(실시예 참조, 분해율 조사)가 1.0이상인 물질을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 케텐 분해에 대한 메카니즘 연구로, 분해시 퀴놀린 고리의 4번 위치의 에놀 프로톤이 3-카르복사미드 모이어티의 질소 원자로 전이되는 분자간 전이를 수반하는 것으로 확인되었다(반응식 1). 식(I)로 표시되는 화합물이 식(II)의 염 형태로 변환된다면 상기 화합물의 안정한 투여 형태를 수득할 수 있을 것으로 인식된다. 그러나, 상기 염의 고체 상태에서의 화학적 안정성 증가에도 불구하고, 여전히 식(II)의 염의 일반적인 고형 투여 형태에서 불안정성은 부적합한 수준으로 존재하고 있다. 일반적인 고형 투여 형태에서 식(II)로 표시되는 염이 불안정한 이유는, 현재 고체 상태에서 염의 배위(conformation)에 결합한 프로톤에 대한 짝이온의 교환과 관련있는 것으로 믿고 있다.
화합물 A의 소듐 염에 대한 X-레이 실험으로, 고형 염의 배위는 고체 염의 외향(exocyclic) 카르보닐기가 4번 위치의 에놀레이트 산소 원자로부터 멀리 떨어지게 구부려진다는 것을 확인하였다. 이는 3-카르복사미드 모이어티의 질소 원자와 4번 위치의 에놀레이트 소듐 원자 사이에 통로를 열어주게된다. 어떠한 이론에 결부되지 않고, 이러한 식(II)로 표시되는 염의 배위 특징으로, 염의 짝이온이 일반 부형제로부터 수득가능한 프로톤과 교체되면, 일반적인 고형의 투여 형태에서 부적합한 속도로 분해되게 된다.
3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 안정성 특징들에 관한 내용으로부터, 식(II)의 염 형태로 존재하고, 유지될때, 식(I)로 표시되는 화합물의 안정한 투여 형태가 수득된다는 것이 명백해진다. 임상적인 용도에 있어서, 본 발명에 따른 (II)의 염은 활성 성분으로서, 구강 투여용 고형의 약학적 제형으로 적정하게 제형화된다. 상기 염의 중성 형태로의 임의 변환을 엄격하게 방지함으로써 제조 과정중과 약학적 제형의 저장중에 상기 염의 안정성을 증가시킬 수 있다. 이러한 제형의 예는 정제와 캡슐제이다. 일반적으로 활성 성분의 함량은 제형에 대해 약 0.01 내지 10 중량%이며, 바람직하기로는 0.1 내지 2 중량%이다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분의 분해를 저해하는 적어도 한가지 이상의 성분과 그리고 약학적 부형제와 함께 식(II)의 염을 포함한다. 이러한 조성물은 본 발명의 한가지 목적이다.
본 발명의 일예에서, 조성물은 프로톤을 중화하는 알카리 반응성 화합물을 포함한다. 알카리 반응성 화합물의 함량은 알카리 반응성 화합물의 특성에 따라 의존적이며, 제형의 0.1 내지 99 중량%, 바람직하기로는 약 1 내지 20 중량%이다. 특정 조성물의 pH는 탈이온수 4 g을 상기 조성물 2 g에 첨가하여 제조되는 슬러리의 pH를 측정함으로꺼 결정한다. pH는 바람직하기로는 8 이상이어야 한다. 적합한 알카리 반응성 화합물은 아세트산, 카르본산, 시트르산, 인산, 설푸릭산 또는 그외 적정 무기 또는 유기 약산의 소듐, 포타슘, 칼슘 및 알루미늄으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 예로, 조성물은 2가 금속 양이온을 가지는 염, 바람직하기로는 칼슘 아세테이트, 및 식(II)의 칼슘 염을 포함한다. 2가 금속 양이온을 가지는 그외 조성물의 의도된 적용에 적합한 염으로, 예컨대 아연 및 망간 염을 사용할 수 있다. 상기 염의 함량은 선택한 염에 따라, 제형에 대해 약 1 내지 99 중량%이다. 2가 금속 양이온을 포함하는 염을 약학적 조성물에 첨가하면, 식(II)으로 표시되는 염의 이온 해리를 감소시킬 수 있을 것으로 여겨진다. 2가 금속 짝이온을 가지는 식(II)의 염은 제한된 가용성을 가진다. 따라서, 식(II)의 염의 음이온의 프로톤화가 억제되어, 그 결과 안정성이 증가된다.
전술한 식(II)의 화합물을 함유하고 있는 조성물 및 약학적 제형은 하기한 바와 같이 제조한다.
경구 투여용 투여 단위 형태로의 약학적 제형 제조에 있어서, 화합물(II)를 2가 금속 양이온을 가진 염이나 알카리 반응성 화합물과, 그리고 일반적인 약학적 부형제와 혼합한다. 적합한 부형제를, 고체 분말 담체들, 예컨대, 만니톨, 미세결정형 셀룰로스, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 칼슘 설페이트 및 전분; 결합제, 예로 폴리비닐피롤리돈, 전분 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 붕괴제, 예로 소듐 크로스카르멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 폴리비닐피롤리돈; 및 윤활제, 예로 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크 및 스테로텍스 NF와 같은 수소화된 식물성 오일들 중에서 선택할 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 상기 혼합물은 이후 정제나 캡슐용 과립제로 가공된다.
일 측면으로, 본 발명은 활성 성분으로서 화학적 안정성이 개선된 3-퀴놀린카르복사미드 유도체를 포함하는 정제 제조방법을 제공하며, 식(II)의 염과 알카리 반응성 화합물, 또는 2가 금속 양이온을 가지는 염 뿐만 아니라, 적정 약학적 부형제를 함유하는 상기 정제의 코어를 제조하는, 방법을 제공한다. 주된 단계는 약학적 부형제로부터 확산되는 모든 프로톤들을 중화하기 위해 알카리 반응성 화합물이나, 또는 식(II)의 염의 이온 해리를 억제하기 위해 2가 금속 양이온을 가진 염이 분자 수준에서 균일하게 분포된 정제 코어를 수득하는 단계이다.
본 발명의 정제 제조 방법은 다음과 같다:
a) 식(II)의 칼슘 염을 포함하는 정제 코어는, 식(II)의 칼슘 염과 약학적 부형제의 혼합물상에 칼슘 아세테이트 용액을 분무하는 단계, 상기 혼합물을 적절한 크기로 과립화하는 단계, 건조하는 단계 및 과립을 압착하는 단계에 의해 제조하거나; 또는
b) 수 난용성 식(II)의 염을 함유하고 있는 정제 코어는, 약학적 부형제들의 혼합물상에 알카리 반응성 화합물 용액을 분무하는 단계, 상기 혼합물을 적정 크기로 과립화하는 단계, 건조 단계, 수 난용성 식(II)의 결정형 염을 혼합하는 단계, 및 최종 혼합물을 압착하는 단계에 의해 제조하거나; 또는
c) 식(II)의 리튬, 소듐 또는 포타슘 염을 함유하고 있는 정제 코어는, 식(II)의 염과 알카리 반응성 화합물의 용액을 약학적 부형제들의 혼합물에 분무하는 단계, 상기 혼합물을 적절한 크기로 과립화하는 단계, 건조하는 단계 및 과립을 압착하는 단계에 의해 제조하며; 및
d) 윤활제는 선택적으로 압착 이전에 과립에 첨가될 수 있으며; 및
e) 통상적인 코팅 약학적 부형제를 사용하여 상기 코어에 코팅 층을 선택적으로 추가한다.
본 발명에 따른 정제의 바람직한 제조 방법은:
f) 식(II)의 소듐 염을 함유하고 있는 정제 코어는, 식(II)의 소듐 염과 알카리 반응성 화합물의 용액을 약학적 부형제들의 혼합물상에 분무하는 단계, 상기 혼합물을 적절한 크기로 과립화하는 단계, 건조하는 단계 및 과립을 압착하는 단계에 의해 제조된다. 압착하기 전에 과립에 윤활제를 선택적으로 첨가할 수 있으며, 통상적인 코팅 약학적 부형제를 이용하여 상기 코어에 추가적인 코팅 층을 적층한다.
본 발명의 또다른 측면은, 활성 성분으로서 화학적 안정성이 개선된 3-퀴놀린카르복사미드 유도체를 포함하는 캡슐의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 캡슐의 제조 방법은 다음과 같다:
g) 식(II)의 칼슘 염을 함유하는 혼합물은, 식(II)의 칼슘 염과 약학적 부형제의 혼합물에 칼슘 아세테이트 용액을 분무하는 단계, 상기 혼합물을 일정 크기로 과리화하는 단계 및 과립을 건조하는 단계에 의해 제조하거나; 또는
h) 수 난용성 식(II)의 염을 함유하는 혼합물은, 약학적 부형제들의 혼합물에 알카리 반응성 화합물의 용액을 분무하는 단계, 상기 혼합물을 적정 크기로 과립화하는 단계, 상기 과립을 건조하는 단계 및 수 난용성인 식(II)의 결정형 염을 혼합하는 단계에 의해 제조하거나; 또는
i) 식(II)의 리튬, 소듐 또는 포타슘 염, 바람직하기로는 소듐 염을 함유하는 혼합물은, 약학적 부형제들의 혼합물에 식(II)의 염 및 알카리 반응성 화합물의 용액을 분무하는 단계, 상기 혼합물을 적정 크기로 과립화하는 단계 및 상기 과립을 건조하는 단계에 의해 제조하며;
j) 윤활제를 상기 혼합물에 선택적으로 첨가하며; 및
k) 최종 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐내로 충진한다.
이후 물에 쉽게 용해되도록 식(II)의 염을 제조하는 방법은 소듐 카보네이트와 같은 알카리 반응성 화합물의 용액중에서 식(I)의 해당 화합물을 중성 형태로 용해시키는 방법이며, 따라서, 식(II)의 염이 인 시츄로(in situ)로 생성되고, 이후 전술한 바와 같이 방법을 따른다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
분해율 조사
분해율, 이하, 반응성 지수를 용액중의 식(I) 화합물에 대해 결정하였다. 반응성 지수가 1.0인 로퀴니멕스(Roquinimex)(Merck Index 12th Ed., No. 8418; Linomide® L52616, N-메틸-N-페닐-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드)를 참조 화합물로 선택하였다. n-프로판올중의 1%의 0.01M 하 이드로클로르산 매질을 선택하였다. 반응 온도는 45 내지 60 ℃이다. 식(I)의 3-퀴놀린카르복사미드 유도체를 n-프로판올 용액에 첨가하였다. 반응은 화합물을 n-프로필에스테르로 전이시킨다. 0.2 및 4 시간 후에 반응을 중지시켜, UV 검출기와 HPLC로 분석하였다. 3-퀴놀린카르복사미드 유도체의 소거를 반응성 지수 평가에 사용하였지만, 대안적으로 n-프로필에스테르 형성 역시 이용할 수 있다. 반응성 지수 1.0은 60 ℃에서 시간당 13% 분해율이며, 반응성 지수 2.0은 시간당 26%의 분해율에 해당된다. 식(I)로 표시되는 화합물들의 일부의 반응성 지수는 표 4에 나타낸다.
표 4. 식(I)로 표시되는 화합물들의 반응성 지수
화합물 화합물(I) 관련 구조 반응성 지수
R5, R6 R', R'' R
로퀴니멕스 H H 메틸 1.0(기준)
A 5-클로로 H 에틸 3.1
B 5-에틸 H 에틸 4.6
C 5-클로로 2,4-F2 메틸 2.6
D 5-메틸 4-CF3 메틸 >10
E 5,6-메틸렌디옥시 H 에틸 2.9
F 5-메틸티오 H 에틸 >10
화합물 A는 N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드이고;
화합물 B는 N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드이고;
화합물 C는 N-메틸-N-(2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드이고;
화합물 D는 N-메틸-N-(4-트리플루오로페닐)-1,2-디하이드로-1,5-디메틸-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드이고;
화합물 E는 N-에틸-N-페닐-5,6-메틸렌디옥시-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드이고; 및
화합물 F는 N-에틸-N-페닐-5-메틸티오-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드이다.
아래 구체적인 실시예 2 내지 7은 본 발명에 따라 약학적 제형에 사용되는 식(II)로 표시되는 화합물의 제조 방법에 대한 예시를 제공한다.
실시예 2
N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 소듐 염
N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드(28 mmol, 10.0 g)을 99.5 % 에탄올(150 ml)에 현탁하고, 5 M 소듐 하이드록사이드 수용액(28.4 mmol, 5.68 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 대기 온도하에서 30분간 교반하였다. 제조된 결정형의 침전물을 여과하여 분리한 다음, 차가운 에탄올(2 x 150 ml)로 2회 신속하게 세정한 다음, P2O5상에서 진공하에 건조시켜, 표제 화합물(9.5 g, 90% 수율)을 제조하였다. 계산치: C19H16ClN2O3Na: C, 60.2; H, 4.26; N, 7.40. 실측치: C, 60.4; H, 4.20; N, 7.32.
실온에서 수용성은 138 mg/ml이었다.
실시예 3
N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 칼슘 염
N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 소듐 염(2.63 mmol, 1.0 g)을 에탄올(10.5 ml)과 물(5.3 ml)의 혼합물에 용해하였다. 이 용액을 70 ℃로 승온한 다음, 수중의 칼슘 아세테이트 하이드레이트 용액(1M 용액, 1.05 eq., 1.38 mmol, 1.38 ml)을 첨가하였다. 제조되는 현탁물을 30분간 교반한 다음 냉각시키고, 여과로 결정을 분리한 다음 물로 세정하였고, 진공하에 건조하였다(966 mg, 98% 수율). 계산치: C35H32C12N4O6Ca: C, 60.7; H, 4.29; N, 7.45. 실측치: C, 60.5; H, 4.34; N, 7.41.
실온에서의 수용성은 약 1.0 mg/ml이었다. 염은 물에 난용성인 것으로 간주된다.
실시예 4
N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 철(III) 염
N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 소듐 염(5.0 g, 13.2 mmol)을 40 ℃에서 물(80 ml)에 녹이고, 클로로포름(100 ml)을 첨가하였다. 물(30 ml)에 녹인 철(llI)설페이트 펜타하이드레이트(0.95 eq., 2.09 mmol, 1.023 g) 용액을 첨가하였다. 2상 시스템을 세게 교반하 였고, 1 M NaOH를 이용하여 수상의 pH를 8로 조절하였다. 진한 붉은색의 유기상을 분리하여 소듐 설페이트로 건조한 다음, 용매를 제거하여, 붉은 색의 비결정형 유리 형상의 덩어리로 표제 화합물(4.22 g, 85 % 수율)을 수득하였다. MS-ESI: m/z 1122 [MHJ+. 유리 형상의 덩어리를 메탄올에 용해시켜, 붉은 결정의 표제 화합물을 제조하였다. 결정을 여과하여, 메탄올로 세척한 다음 진공하에 건조하여 표제 화합물(3.96 g, 80% 수율)을 수득하였다. 계산치: C57H45N6O9C13Fe: C, 61.0; H, 4.31; N, 7.48. 실측치: C, 62.7; H, 4.37; N, 7.27. 철(Ill)의 EDTA-티트리오메트릭 결정(titriometric determination)에 따른 함량은 4.90%(이론치는 4.97%)이었다.
실시예 5
N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 리튬 염
N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드(4.39 mmol, 1.539 g)를 에탄올(7.5 ml)에 용해하고, 물(1.5 ml) 에 용해한 리튬 하이드록사이드 하이드레이트(1.05 eq. 4.61 mmol, 195 mg) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물은 4시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ml)을 첨가하였다. 1시간 교반한 다음, 결정을 여과하여 에틸 아세테이트로 세척한 다음 진공하에 건조하여, 표제 화합물(1.31 g, 84% 수율)을 수득하였다. 계산치: C21H21N2O3Li: C, 70.8; H, 5.94; N, 7.86. 실측치: C, 70.5; H, 5.22; N, 8.01.
실온에서의 수용성은 18 mg/ml이었다.
실시예 6
N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 칼슘 염
N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드(5.0 g, 14.2 mmol)를 lM NaOH(14.26 mmol, 14.26 ml)과 에탄올(30 ml)의 혼합물에 녹이고, pH를 7.5로 조절하였다. 이 용액을 70 ℃로 승온하고, 수(7 ml)중의 칼슘 아세테이트 하이드레이트(1.05 eq., 7.5 mmol, 1.335 g)을 5분간 점적하였다. 승온을 중지하고, 혼합물은 1시간동안 실온에서 교반하였으며, 결정을 여과하고, 에탄올/물(1:1)로 세척한 다음 진공하에 건조하여 표제 화합물(5.16 g, 98% 수율)을 수득하였다. 계산치: C42H42N4O6Ca: C, 68.3; H, 5.73; N, 7.58. 실측치: C, 68.4; H, 5.72; N, 7.63. 칼슘의 EDTA-티트리오메트릭 결정(titriometric determination)에 따른 함량은 5.42%(이론치는 5.42%)이었다.
실온에서의 수용성은 0.3 mg/ml이었다.
실시예 7
N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 아연 염
N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드(1.0 g, 2.85 mmol)를 1M NaOH(2.95 nmmol, 2.95 ml) 및 에탄올(6.0 ml)의 혼합물에 녹였다. 물(40 ml)과 클로로포름(20 ml)을 첨가한 다음, 아연 아 세테이트 디하이드레이트(3.0 mmol, 660 mg)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 10분간 세게 교반하고, 유기상을 분리한 다음 소듐 설페이트로 건조하였고, 용매를 제거하였다. 잔여물은 메탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물(823 mg, 76 % 수율)을 수득하였다. 계산치: C42H42N4O6Zn: C, 66.01; H, 5.54; N, 7.33. 실측치: C, 65.4; H, 5.68; N, 7.29. 아연에 대한 EDTA-티트리오메트릭 결정시 함량은 8.45 %(이론치는 8.56 %임)이었다.
실온에서의 수용성은 0.3 mg/ml이었다.
실시예 8
제조 방법
본 발명에 따른 하기 조성을 가지는 캡슐 형태의 약학적 제형을 제조하였다.
과립 0.17%
고형 부형제 만니톨 96.8%
소듐 카보네이트 3.00%
과립 유액 화합물 A 소듐1 0.18%
소듐 카보네이트 0.03%
물(고형 부형제의 13.3%) na2

캡슐
최종 혼합 화합물 A 소듐 과립 0.17% 99.0%
소듐 스테아릴 푸마레이트 1.00%
1 상기 화합물은 본 발명의 다른 화합물로 치환가능하다.
2 물은 건조시 제거된다.
화합물 A 소듐을 소듐 카보네이트 수용액에 녹이고, 만니톨과 추가의 소듐 카보네이트와 함께 습식 과립화하였다. 윤활제를 제외한 캡슐 충진에 필요한 모든 부형제는 과립 단계에 제공하였다. 제조되는 과립을 통상의 방식으로 건조하고, 적정 크기의 스크린을 통과시켰다. 건조한 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트와 잘 혼합하고, 이 혼합물을 캡슐에 충진하였다. 캡슐은 적량의 활성 성분을 함유한다.
실시예 9
제조 방법
본 발명에 따른 하기 조성을 가지는 캡슐 형태의 약학적 제형을 제조하였다.
과립 0.18%
고형 부형제 화합물 B 소듐1 0.19%
만니톨 65.0%
미세결정 셀룰로스 32.0%
과립 유액 칼슘 아세테이트 3.00%
물(고형 부형제의 50.0%) na2
1 상기 화합물은 본 발명의 다른 화합물로 치환가능하다.
2 물은 건조시 제거된다.
화합물 B 소듐, 만니톨 및 미세결정 셀룰로스의 전혼합물을 제조하였다. 이를 칼슘 아세테이트 수용액으로 습식 과립화하였다. 캡슐 충진에 필요한 모든 부형제는 과립 단계에 제공하였다. 제조되는 과립을 통상의 방식으로 건조하고, 적정 크기의 스크린을 통과시켰다. 건조한 과립을 캡슐에 충진하였다. 캡슐은 적량의 활성 성분을 함유한다.
실시예 10
제조 방법
본 발명에 따른 하기 조성을 가지는 정제 형태의 약학적 제형을 제조하였다.
과립 0.19%
고형 부형제 만니톨 30.0%
전-젤라틴 처리한 전분 66.8%
소듐 카보네이트 2.84%
과립 유액 화합물 A 소듐1 0.20%
소듐 카보네이트 0.20%
물(고형 부형제의 35.8%) na2

정제
화합물 A 소듐 과립 0.19% 93.1%
소듐 스테아릴 푸마레이트 0.94%

코팅 현탁액
Opadry 03B28796 화이트 6.00%
1 상기 화합물은 본 발명의 다른 화합물로 치환가능하다.
2 물은 건조시 제거된다.
화합물 A 소듐을 소듐 카보네이트 수용액에 녹이고, 만니톨, 전-젤라틴 처리한 전분 및 추가적인 소듐 카보네이트를 첨가하여 습식 과립화하였다. 윤활제를 제외한 모든 정제 제조에 필요한 부형제를 과립 단계에 제공하였다. 제조되는 과립을 통상의 방식으로 건조하고, 적정 크기의 스크린을 통과시켰다. 건조한 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트와 잘 혼합하고, 이를 압착하여 정제를 제조하였다. 정제는 Opadry03B28796 화이트로 코팅하였다. 정제는 적량의 활성 성분을 함유한다.
실시예 11
제조 방법
본 발명에 따른 하기 조성을 가지는 정제 형태의 약학적 제형을 제조하였다.
과립 0.18%
고형 부형제 만니톨 32.0%
미세결정 셀룰로스 65.8%
과립 유액 화합물 A 소듐1 0.20%
소듐 카보네이트 0.20%
소듐 하이드로겐 카보네이트 1.80%
물(고형 부형제의 50.0%) na2

정제
화합물 A 소듐 과립 0.18% 99.0%
소듐 스테아릴 푸마레이트 1.00%
1 상기 화합물은 본 발명의 다른 화합물로 치환가능하다.
2 물은 건조시 제거된다.
화합물 A 소듐을 소듐 카보네이트/소듐 하이드로겐 카보네이트 혼합 수용액에 녹이고, 만니톨 및 미세결정 셀룰로스를 첨가하여 습식 과립화하였다. 윤활제를 제외한 모든 정제 제조에 필요한 부형제를 과립 단계에 제공하였다. 제조되는 과립을 통상의 방식으로 건조하고, 적정 크기의 스크린을 통과시켰다. 건조한 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트와 잘 혼합하고, 이를 압착하여 정제를 제조하였다. 정제는 적량의 활성 성분을 함유한다.
실시예 12
제조 방법
본 발명에 따른 하기 조성을 가지는 정제 형태의 약학적 제형을 제조하였다.
과립 0.18%
고형 부형제 만니톨 48.5%
칼슘 설페이트 디하이드레이트 48.3%
소듐 카보네이트 3.02%
과립 유액 화합물 A 소듐1 0.19%
소듐 카보네이트 0.01%
물(고형 부형제의 6.7%) na2

정제
화합물 A 소듐 과립 0.18% 99.0%
소듐 스테아릴 푸마레이트 1.00%
1 상기 화합물은 본 발명의 다른 화합물로 치환가능하다.
2 물은 건조시 제거된다.
화합물 A 소듐을 소듐 카보네이트 수용액에 녹이고, 만니톨, 칼슘 설페이트 디하이드레이트 및 추가의 소듐 카보네이트를 첨가하여 습식 과립화하였다. 윤활제를 제외한 모든 정제 제조에 필요한 부형제를 과립 단계에 제공하고, 제조되는 과립을 통상의 방식으로 건조하였다. 건조한 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트와 잘 혼합하고, 이를 압착하여 정제를 제조하였다. 정제는 적량의 활성 성분을 함유한다.

Claims (24)

  1. 유효량의, 식(II)로 표시되는 염;
    pH8 이상을 유지시키는 알카리 반응성 화합물, 또는 칼슘 아세테이트인 2가 금속 양이온을 가지는 염; 및
    하나 이상의 약학적 부형제를 포함하며,
    상기 식(II)로 표시되는 염은 3년 이상 실온 저장시 안정적이고,
    상기 알카리 반응성 화합물은 아세트산, 카르본산, 시트르산 및 인산의 소듐, 포타슘, 칼슘 및 알루미늄 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 안정한 고형의 약학적 조성물:
    Figure 712012002618145-pct00004
    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3의 정수이고;
    An+는 Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ 및 Fe3+로 이루어진 군으로부터 선택된 1가 또는 다가 금속 양이온이고;
    R은 선형 또는 분지형의 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐 또는 고리형의 C3-C4-알킬이고;
    R5는 선형 또는 분지형의, 포화 또는 불포화 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, 고리형의 C3-C4-알킬, 선형 또는 분지형의 C1-C4-알킬티오, 고리형의 C3-C4-알킬티오, 선형 또는 분지형의 C1-C4-알킬설피닐, 고리형의 C3-C4-알킬설피닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    R6은 수소이거나; 또는
    R5와 R6은 함께 메틸렌디옥시를 형성하고;
    R'은 수소, 선형 또는 분지형의 포화 또는 불포화 C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, 고리형의 C3-C4-알킬, 선형 또는 분지형의 C1-C4-알콕시, 고리형의 C3-C4-알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고;
    R''은 수소, 플루오로 또는 클로로이고, 단 R'이 플루오로 또는 클로로일때만 R''은 플루오로 또는 클로로이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 식(II)로 표시되는 염은 N-에틸-N-페닐-5-클로로-l,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드의 리튬 또는 칼슘 염이거나, 또는 N-에틸-N-페닐-5-에틸-1,2-디하이드로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드의 리튬, 칼슘 또는 아연 염인 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 조성물중의 식(II)로 표시되는 염의 함량은 0.01 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 조성물중의 상기 알카리 반응성 화합물의 함량은 0.1 내지 99 중량%인 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 조성물중의 상기 칼슘 아세테이트의 함량은 1 내지 10 중량%인 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  8. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 약학적 부형제는 고체 분말 형태의 담체, 결합제, 붕괴제 및 윤활제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 고체 분말 형태의 담체는 만니톨, 미세결정형 셀룰로스, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 설페이트 및 전분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  10. 제 8항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 전분 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  11. 제 8항에 있어서, 상기 붕괴제는 소듐 크로스카르멜로스(croscarmellose), 소듐 전분 글리콜레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  12. 제 8항에 있어서, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크 및 수소화된 식물성 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  13. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 조성물중의 식(II)로 표시되는 염의 함량은 0.1 내지 2 중량%인 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  14. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 조성물중의 상기 알카리 반응성 화합물의 함량은 1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 1항에 있어서, 캡슐 또는 정제 형태인 것을 특징으로 하는 고형의 약학적 조성물.
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