JPS6040424B2 - アリ−ルピリダジニルヒドラジン塩、その製法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアリールピリダジニルヒドラジン塩、それを含
有する医薬組成物ならびに該塩および該組成物の製法に
関する。 ベルギー国特許第８３０１５８号（特関昭５１−１３７
８２号に対応）には、式：〔式中、各環は種々の、通常
の置換基で置換されていてもよく、Ｒはイソブロピル、
ｔープチルまたはフェニルェチルを意味する〕で示され
る、８−アドレナリン遮断および血管拡張作用を有する
一群のアリールピリダジニルヒドラジン化合物が記載さ
れている。 これらの化合物において、ヒドロキシ基が結合する炭素
原子は不斉炭素原子であり、通常の合成法によると等量
の２つの光学異性体からなるラセミ体として得られる。
これらの具体的な化合物のうち、特に記載されているの
はＲがｔーブチルの式〔１〕の化合物、すなわち、３一
〔２−（３一ｔーブチルアミノ−２一ヒドロキシプロポ
キシ）フヱニル〕一６−ヒドラジノピリダジン〔ロ〕で
あり、その製法は該ベルギー国特許第８３０１５８号の
実施例２に開示されている。本発明はこの化合物の特定
の形状に係るものである。ベルギー国特許第８３０１５
８号では、治療用には、これらの化合物はその塩基形ま
たは塩酸、臭化水素酸、ョウ化水素酸、硫酸、酢酸、ク
エン酸およびマレィン酸を包含する医薬上許容される酸
との付加塩の形で処方した医薬組成物として使用できる
旨開示されている。該化合物〔ロ〕について記載されて
いる唯一の形状は、ベルギー国特許第８３０１５８号の
実施例２に示されるへミ硫酸塩・ヘミ水化物で、他の具
体的な化合物は無定形のクエン酸塩、硫酸塩または遊離
塩基の形で得る旨開示されている。化合物〔ロ〕および
ベルギー国特許第８３０１５８号の他の化合物は３つの
塩基性構造、すなわち、ヒドラジノ基、連結した一対の
異頃窒素涼子および第２級アミノ基を有し、一塩基性酸
のモノ−、ジ−およびトリ−塩ならびに前記へミ硫酸塩
も含め、二塩基性酸の対応する塩を形成することができ
る。また、該化合物は化合物〔ロ〕のへミ硫酸塩・ヘミ
水化物のように結晶溶媒を含有する固体結晶状の塩を形
成する能力も示す。化合物〔ロ〕のラセミ体の特定の形
状の塩が医薬組成物に処方するのにことに適しており、
同様に調べた他の多くの塩が示さない薬効を有すること
を見出した。 化合物

〔０〕のラセミ体が結晶性の二塩酸塩・一水化物
を形成し、これが非常に安定で、製錠に適した非吸湿性
固体で、適当な溶媒から良好な体積効率で、一貫して再
結晶できることが判明した。 この結晶固体は約１．１モル（４．５重量％）の結晶水
を含み、カール・フィッシャー（ＫａｒＩＦｉｓｃｈｅ
ｒ）法または熱重量法（Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒＴＣ
Ｓ／１熱天秤）による分析によりこの水分含量に対応す
る一定した結果が得られる。対して、化合物

〔０〕のラ
セミ体の固体へミ硫酸塩・ヘミ水化物は吸湿性あるいは
その他の理由から放置により劣化しやすく、さらに、こ
のへミ硫酸塩の結晶溶媒の量は標準的な条件下で結晶化
した後の水分含量が予知しえないほど変化することを示
す。したがって、ヘミ硫酸塩形は錠剤、カプセル入り粉
末のような固体経口投与形の商業的製造に使用するには
都合よくない。その上、該二塩酸塩はへミ硫酸塩よりも
安定な水性溶液を与える。また、該二塩酸塩・一水化物
を高用量で０甫乳類に経口投与しても、対応する量のへ
ミ硫酸塩・ヘミ水化物を投与した場合よりも下痢発生の
傾向が非常に少ないことも判明した。調査した化合物〔
ロ〕のラセミ体の他の塩のうち、一塩酸塩は非結晶性の
油であり、三塩酸塩は再結晶の困難な結晶として得られ
、その水性溶液は非常に酸性で静脈内投与には適さない
。 二臭化水素酸塩は放置により結晶する油で分析デー外こ
乏しく、二ョウ化水素酸塩は再結晶できないが、分析デ
ータは充分である。また、１モル当量のクエン酸または
マレィン酸から得られた塩あるいは１および２モル当量
の酢酸から得られた塩は結晶できない。他の多くの医薬
上許容される酸から得られた塩、例えば、オルトリン酸
、パルミチン酸、ステアリン酸、安息香酸、コハク酸、
フマル酸、マロン酸、グルタル酸、ィタコン酸、グリコ
ール酸、Ｄ・Ｌーリンゴ酸、Ｌ−（一）−酒石酸、アス
パラギン酸またはパーモ酸と造塩したジプロトン化塩（
ｄｉｐｒｏのｎａｔｅｄｓａｌｔ）は全て油状で、結晶
化できない。しかして、本発明はラセミ・３−〔２一（
３−ｔーブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フ
ェニル〕−６一ヒドラジノピリダジンの二塩酸塩・一水
化物を提供するものである。 この二塩酸塩・一水化物は無色針状晶を形成するが、脱
水的に分解し、固相から液相への移転が明確に定められ
ないのでその融点は特性を表わす物理的性質としては確
実なものではない。 非密封のキャピラリーを用い、１３００○から出発して
１分間３℃の割合で昇温させる融点測定において、該化
合物は１５４〜１６８ｑｏの範囲のいずれかの温度にお
いて、数度の温度幅で溶解する。該化合物を開放容器中
、１分間に１ｏｏ○の割合で昇温させる差動走査熱量熱
重量分析（ＤＳＣ−ＴＧＡ）に付すと２つの転移温度範
囲が観察される。１つは１１０〜１４５Ｃ０の範囲で、
この間に４．２〜４．３％の重量減が生じる。 もう１つは１５０〜１８０ｑＣの範囲で、この間０．２
％の重量減が生じる。融解はこの第２の重量減の間、通
常、１５４〜１５９００で起こる。水１モル部分に対応
する重量城の計算値は４．２７％であり、全重量減は約
４．５％と、これよりかなり高い。この二塩酸塩・一水
化物を密封容器中でＤＳＣ−ＴＧＡに付すと１４３００
で融解する。該二塩酸塩・一水化物の試料５夕をＤＳＣ
−ＴＣＡ装置中、１００００で１．虫時間加熱した場合
、４．３１％の重量減が記録された。 この試料を室温まで放冷し、１５分間標準大気にさらし
、再分析した。装置を１分間に１ｏｏ○の割合で４０ｏ
○から１８０ｏｏまで走査するようにプログラムした場
合、１１０〜１４５００の範囲で３．８９％の重量減が
起こった。このことは、加熱により一水化物が脱水され
、生じた無水二塩酸塩が冷却により、大気中の水分を吸
収し、一水化物が再形成されることを示している。該二
塩酸塩・一水化物の試料１５雌を【ａー４０ＱＯで１６
時間、‘ｂー五酸化リン上室温で１６時間、‘ｃ｝０．
５柳Ｈｇ、五酸化リン上室温で１６時間保存したところ
、ほとんど重量減はなかった（０．３％以下）。 二塩酸塩・一水化物の試料０．６夕を２２℃、湿度９０
％で３週間保存したところ０．７％の重量増加を示した
。すなわち、二塩酸塩・一水化物は通常の温度および湿
度条件では安定な状態であり、固形の医薬組成物に適し
ていることが明らかである。化合物

〔０〕の遊離塩基お
よびその酸付加塩の製法はベルギー国特許第８３０１５
８号に記載されている。本発明の製法はラセミ・３−〔
２一（３−ｔ−ブチルアミノー２一ヒドロキシプロポキ
シ）フエニル〕−６−ヒドラジノピリダジンまたは該化
合物の二塩酸塩以外の酸付加塩を二塩酸塩・一水化物を
生成させるに必要な量の塩化水素および水と反応させ、
該二塩酸塩・一水化物を固体粒状塩として単離するラセ
ミ・３−〔２一（３一ｔ−ブチルアミノ−２一ヒドロキ
シプロポキシ）フエニル〕−６一ヒドラジノピリダジン
の二塩酸塩・一水化物の製法である。 必要な塩化水素量はピリダジン塩基１モル当量に対し、
２モル当量の塩化水素を供給する化学量論量であるが、
より多量または少量を使用することもできる。例えば、
１．８モル当量のようなより少量または２．２モル当量
のようなより多量を使用しても、単離工程における一塩
酸塩または三塩酸塩としての原料ロスは許容しうる程度
である。最初の工程で二塩酸塩の水性溶液を調製する場
合、必要な塩酸の量はｐＨ３〜４の溶液を調製するのに
必要な量である。一方、一水化物を形成させるには過剰
の水を導入させることができ、過剰量は単離の間に除去
できる。好ましくは、該ヒドラジノピリダジンの、必要
な量の塩化水素と水を含有する溶媒中溶液から二塩酸塩
・一水化物の固体粒子を沈澱させ、この粒子を分離する
。 溶媒としては、水や、ジクロロメタン、エタノール、ｎ
ープロ／ぐ／一ル、イソプロパノールまたはｔーブタノ
ールのような有機溶媒を用いることができる。固体粒子
の沈澱は該溶媒から直接または塩酸もしくは水の添加に
より行なうことができる（例えば、該ピリダジン塩基の
ジクロロメタン中溶液に塩酸を、あるいは該無水二塩酸
塩のｎ−プロパノール中溶液に水を加える）。また、該
二塩酸塩・一水化物の溶液、例えば、４・過剰の水を含
有するｎ−プロパノールまたはｔーブタノール中溶液（
例えば、７〜９重量％の水を含有するｎ−プロパノール
中溶液）を冷却しても沈澱を生じさせることができる。
沈澱はまた、溶媒を気相で除去することにより（例えば
、減圧下で蒸発させて）、あるいは溶媒中の二塩酸塩・
一水化物の溶解度を減少させる稀釈剤、例えば、テトラ
ヒドロフラン、エーテルまたはトルエンを添加すること
により行なうこともできる。好ましくは、分離した生成
物の粒子は加熱して痕跡の溶媒（過剰の水を含む）を除
去する。例えば、粒子を流動床とし、５０〜６０ｏ０の
気流中で加熱するか、減圧下で加熱する（例えば、０．
５側Ｈｇ、９０ｑｏ）。かかる処理は水化した水の一部
または全部の損失を生じさせる場合があるが、水化した
水が失なわれた場合、生成物は冷却により再水化させ、
これは湿潤空気中に放置するのみで簡単に行なうことが
できる。塩化水素は水性または非水性の形で加え、化合
物〔ロ〕の異なった塩を用いてァニオン交換を行なうこ
とにより供給できる。 アニオン交換は化合物〔ｍの塩の溶液を過剰の塩素イオ
ン型アニオン交換樹脂と接触させるか、最初に化合物〔
０〕と結合していた別のアニオンと不溶性の塩を形成す
る金属の可溶性塩化物を加えることにより行なえる。例
えば、１モル当量の濃塩化カルシウム溶液を化合物〔０
〕のへミ硫酸塩２モル当量の溶液に加え、不溶性の硫酸
カルシウムを裾去して化合物〔Ｄ〕の一塩酸塩の溶液を
得、これに１モル当量の塩酸を加えて二塩酸塩を得るこ
とにより化合物ｍ〕のへミ硫酸塩を二塩酸塩に変えるこ
とができる。また、本発明は該二酸塩酸・一水化物と医
薬上許容される稀釈剤または担体からなる医薬組成物お
よび該二塩酸塩・一水化物を稀釈剤または担体と合する
ことによるかかる医薬組成物の製法も提供するものであ
る。 これらの組成物は経口投与用に固体または液体の剤形に
、また、静注用に溶液とすることができる。これらの医
薬組成物は非毒性かつ、高血圧症の患者に抗高血圧作用
を生じさせるに充分な量のラセミ・３−〔２−（３−ｔ
−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フエニル
〕−６−ヒドラジノピリダジン二塩酸塩・一水化物を医
薬上許容される稀釈剤または担体と合して通常の投与単
位形にすることができる。好ましくは、該組成物は投与
単位当り５０〜３００雌の該活性成分を含有する。組成
物は固体の二塩酸塩・一水化物を｛ａーカプセルに入れ
るか、｛ｂ｝固体稀釈剤または担体と混合して投与単位
形とするか、‘ｃ｝液体稀釈剤または担体中で分散液を
形成させることによって製造できる。該医薬組成物は固
体成分を混合し、頚粒化し、打錠して錠剤とすることが
でき、これはスプレー・コートしてもよい。また、成分
を混合し、溶解し、液体組成物とすることができる。該
組成物は湿潤した成分が遷移金属および重金属の塩、こ
とに鉄塩と接触しないような工程で製造することが好ま
しい。用いる医薬担体は固体でも液体でもよい。 嵐体担体の例としては、乳糖、トウモロコシ澱粉、馬鈴
薯澱粉、各種化工澱粉、リン酸カルシウム、白胸士、シ
ョ糖、セルロース類、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステア
リン酸が挙げられる。液体坦体の例としては、シロップ
、落花生油、オリーブ油、アルコール、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコールおよび水が挙げられる
。園体担体を用いた場合、組成物は錠剤、粉末もしくは
顎粒入りカプセル、トローチもしくはロゼンジとするこ
とができる。投与単位形における固体担体の量は、通常
、約２５の９〜約３００の９である。液体恒体を用いた
場合、組成物はシロップ、ェマルジョン、複ェマルジョ
ン、滅菌注射液、水性もしくは非水性溶液、懸濁液とす
ることができる。保存料のような添加物、例えば、抗酸
化剤または抗菌剤および／またはフレーバーや着色料な
どを添加することもできる。滅菌液はアンプル入り、多
重投与用薬瓶入り、あるいは単位用量小出し系入りとし
て製造できる。つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳
しく説明する。 実施例 １ラセミ・３−〔２−（３一ｔーブチルアミノ
ー２−ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕一６−クロロ
ピリダジンの塩酸塩１０夕を蝿拝しながら、ヒドラジン
水化物４０の‘（１００％）に加え、この混合液を２時
間加熱還流させる。 ３０ｏｏに冷却すると、３−〔２−（３−ｔ−ブチルア
ミノー２−ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕一６−ヒ
ドラジノピリダジン塩基が油として分離し、この混合液
をジクロロメタン１０の‘で３回抽出し、抽出液を、薄
層クロマトグラフィー〔シリカゲル、展開溶媒：クロロ
ホルムーメタノール（４：１）、発色剤：ョウ化白金酸
カリウム試薬（いずれのヒドラジンも周囲がハロゲンで
漂白されたヒドラジノピリジンの青色スポットとして表
われる）〕がヒドラジンの存在を示さなくなるまで少量
の水でくり返し洗浄する。 このようにして、ヒドラジノピリダジン塩基のラセミ体
８．９３夕（０．０２７モル）のジクロ。 メタン３０の‘中溶液を得る。この溶液にｎ−プロパノ
ール４０机上および濃塩酸４．４５の‘（０．０５４モ
ル）を加え、蒸気温度が８５００になるまでこの溶液を
蒸留してジクロロメタンを除去し、水２の‘を加え、室
温まで放冷する。冷却の間に生成した二塩酸塩・一水化
物の結晶を炉取し、オーブン中、減圧下（０．５肋Ｈｇ
）、９０００で６時間加熱して溶媒を除去し、ついで乾
燥していない空気中に４時間放置して一水化物の完全な
再生を確実にするに充分な量の水をとり込ませる（収量
９．０夕）。実施例 ２前記実施例１の方法に従い、ラ
セミ・３一〔２−（３−ｔーブチルアミノ−２−ヒドロ
キシプロポキシ）フヱニル〕−６−クロロピリダジン塩
酸塩２００夕を用いて二塩酸塩・一水化物の結晶を得、
流動床乾燥機中、６０００で１．母音間乾燥し、二塩酸
塩・一水化物１９０夕を得る。 実施例 ３ 激しく塊拝し、外部冷却した前記実施例１と同様にして
得られたラセミ・ヒドラジノピリダジン塩基７８９夕（
２．３５モル）のジクロロメタン３．０ク中溶液に、１
０分間を要して濃塩酸（比重１．１８）３９２の上（４
．７モル）を加える。 氷水裕中で１時間渡洋後、混合液を炉過して沈澱した固
体の二塩酸塩・一水化物を分離する。集めた乾燥してい
ない固体をジクロロメタンで洗浄し、ｎ−プロパノール
３．２夕から再結晶させる。ついで、再結晶させた一水
化物を減圧下、９０ｏＣで３時間加熱して溶媒を除去し
た後、トレイ上に置き、乾燥していない空気中、室温で
１曲時間保持して一水化物の再形成を完全にさせる（収
量８００夕）。融点１５７〜１６０ｑｏ実施例 ４前記
実施例１と同様にして、ラセミ・３−〔２一（３−ｔー
ブチルアミノ−２一ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕
−６ークロロピリダジン塩酸塩１．９８ｋ９から得られ
たラセミ・ヒドラジノピリダジン塩基のジクロロメタン
７．５そ中溶液に外部冷却しながら濃塩酸（比重１．１
８）０．９１２夕を加える。 冷却して晶出した固体を炉取し、室温で一夜風乾する。
この部分的に乾燥した物質２．７ｋ９をｎープロパノー
ル１６そ中に懸濁させ、この混合液を出口温度が９．３
００に達するまで蒸留する。このようにして３一〔２一
（３一ｔ−ブチルアミノー２一ヒドロキシフ。ロポキシ
）フエニル〕一６一ヒドラジノピリダジン二塩酸塩１．
９５ｋ９のｎープロパノール１０そ中溶液を得る。この
溶液を炉遇し、水０．５〆を加え、室温まで冷却し、晶
出した固体を集める。ｎ−プロパノールでよく洗浄し、
９０ｏｏ、０．５肋Ｈｇ下で乾燥し、トレイ上に置き、
乾燥していない空気中、室温で１筋時間保持して二塩酸
塩・一水化物の再形成を完全にさせる（収量１．９４ｋ
９）。融点１６３〜１６６００実施例 ５ ヒドラジン水化物（６４％ヒドラジン）１３１ｋ９およ
びラセミ・３−〔２一（３一ｔ−ブチルアミノー２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フエニル〕−６−クロロピリダジ
ン塩酸塩３０ｋ９の混合物を２．期時間加熱還流させ、
２０００に冷却する。 ジクロロメタン７４そを加え、混合液を鷹拝し、ジクロ
ロメタン層を分取する。ヒドラジン層をジクロロメタン
２０そおよび１６そで２回抽出し、ジクロロメタン抽出
液を合し、水で５回洗浄する。水性塩酸（比重１．１８
）１５．７ｋ９およよびｎ−プロパノール１２０夕をジ
クロロメタン溶液に加え、容器温度が９３００になるま
で蒸留する。混合液を１５〜２０ｏｏに冷却し、３０分
間損拝し、結晶固体を遠心分離し、ｎープロパノールで
洗浄する。送風オーブン中、室温で該固体を３印寺間保
持して溶媒を除去する。この固体をＮＯ．６メッシュの
節に通し、流動床乾燥機中、５５℃で３時間乾燥してラ
セミ・３一〔２−（３−ｔ−ブチルアミノー２−ヒドロ
キシブロポキシ）フェニル〕−６一ヒドラジノピリダジ
ン二塩酸塩・一水化物２７．２ｋ９を得る。好ましくは
、ｎ−プロパノール中溶液を冷却する前に混合物中の水
分含量をカール・フィッシャー法でチェックし、水分含
量が７〜９重量％の範囲外の場合は水を加えるか、ｎー
プロパノールを加え、さらに蒸留して調整する。 実施例 ６ ラセミ．６一〔２一（３−ｔ−ブチルアミノ−２一ヒド
ロキシプロポキシ）フエニル〕−３−（が）‐ピリダジ
ンチオン１夕を、擬伴しながらヒドラジン水化物４の【
に加え、１．５時間加熱還流させる。 ３−〔２−（３一ｔ−ブチルアミノ−２一ヒドロキシプ
ロポキシ）フエニル）−６−ヒドラジノピリダジン塩基
が油状に分離したらこの溶液を２５〜３００のこ冷却す
る。 ジクロロメタン１０の‘を加えて塩基を溶解させ、混合
液、分離した有機層を分取し、水洗する（３×１Ｍ）。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて
除去し、褐色油状の塩基０．９８夕（２．９ミリモル）
を得る。この油をエタノール３の‘に溶解し、濃塩酸（
比重１．１８）０．４８の‘（５．８ミリモル）および
エーテル３の‘を加える。結晶を炉取し、バキューム・
オーブン中、９０００、０．５肋Ｈｇで１曲寺間加熱し
て乾燥する。ついで、室温で二塩酸塩・一水化物を再形
成するに充分な水を雰囲気からとり込ませる。融点１５
６〜１６４℃実施例 ７ 前記実施例６と同様にして得られた油状のラセミ．３−
〔２−（３−ｔーブチルアミノー２一ヒドロキシプロポ
キシ）フエニル〕−６−ヒドラジノピリダジンの遊離塩
基４．８夕（０．０１４モル）を６０℃でｔ−ブタノー
ル１０の〃こ熔解し、濃塩酸（比重１．１８）２．４地
（０．０２４モル）を加え、混合液を加熱沸騰させ、完
全な溶液となるまで水を滴下する。 この溶液を０℃で一夜冷却し、二塩酸塩・一水化物の結
晶が沈澱したら炉取し、９０００、０．５肌Ｈｇで６時
間乾燥し、室温で乾燥していない空気にさらして二塩酸
塩・一水化物４．０夕を得る。融点１６７〜１７０℃実
施例 ８ 前記実施例６と同様にして得られた油状のラセミ・３−
〔２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ）フエニル〕−６−ヒドラジノピリダジンの遊離塩
基をｎ−プロパノール２５机（中で加温して溶解し、濃
塩酸（比重１．１８）２．５２の上（０．０２５モル）
を加える。 得られた溶液を２０００に冷却し、沈澱した結晶を炉取
して二塩酸塩・一水化物３．５夕を得る。融点１５４〜
１６０００実施例 ９ラセミ・３−〔２−（３−ｔ−ブ
チルアミノ−２一ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕一
６−ヒドラジノピリダジン・ヘミ硫酸塩・ヘミ水化物１
００の９を０．１Ｎ塩酸１．２７の上に溶解し、この溶
液に室温で、最小量の水で熔解した塩化カルシウム六水
化物３０の９を加える。 硫酸カルシウムを炉去し、減圧下で炉液を蒸発させて固
体残澄１０１松９を得る。これをｎープロパノールから
再結晶させ、乾燥し４てし、ない空気中に放置して二塩
酸塩・一水化物を形成させる（収量６６の９）。実施例
１０ 蒸留水１０の【中、ラセミ・３−〔２−（３−ｔ−ブチ
ルアミノ−２一ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕−６
−ヒドラジノピリダジン・ヘミ硫酸塩・ヘミ水化物４８
．６の９（０．１２３モル）をアンバーライトＩＲＡ−
４００（塩素イオン型）１０羽のカラムタ に通し、蒸
留水３０奴で溶出させる。 アンバーライトＩＲＡ−４００は８％架橋ポリスチレン
ージビニルベンゼンのマトリックスを有する４級アンモ
ニウムイオン交換樹脂である。溶出液に１．０Ｎ塩酸０
．１２４の‘を加え、凍結乾燥し、この乾燥粉末をご０
らに８０午０、１肋Ｈｇで２独特間乾燥する。得られ
た固体を、８重量％の水を含有するｎープロパノールか
ら再結晶させ、生成物を８０００、１側Ｈｇで８時間乾
燥させる。これを乾燥していない空気中に放置して二塩
酸塩・一水化物を得る。ＤＳＣ−タＴＧＡによる重量減
は４．９４％であった。実施例 １１つぎのようにして
経口投与用の錠剤形の医薬組成物を製造する。 ラセミ．３−〔２−（３−ｔ−プチルアミノ−０２−ヒ
ドロキシプロポキシ）フエニル〕−６−ヒドラジノピリ
ダジン・二塩酸塩・一水化物１０６部を微結晶セルロー
ス８３部および極微４・シリカ１部の混合物に加え、混
合する。 これにステアリン酸マグネシウム２部およびグリコール
酸ナトリウム−澱粉１＄部を混合する。この混合物の半
分を押出しにより造粒し、Ｎｏ．１０メッシュの節に通
し、残りの半分の混合物と混合する。これを、通常の９
．仇吻または１１．仇吻の凹パンチおよびダイを用いて
打錠する。この錠剤を加溢し、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース６０夕、エチルセルロース１５夕、フタル
酸ジェチル９夕および適当な着色料のメタノール１そお
よびジクロ。メタン１そ中混合液をスプレ−して被覆し
、微粉末カルナバワックスと共に転動させる。９．仇伽
のダィおよびパンチを用いると二塩酸塩・一水化物１２
７の９を含有する錠剤が、また、１１．仇舷のダィおよ
びパンチを用いると２５４の９の二抜塩酸塩・一水化物
を含有する錠剤が得られる。実施例 １２ つぎのようにして静注用の医薬組成物を製造する。 ラセミ．３−〔２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２一ヒド
ロキシプロポキシ）フヱニル〕一６一ヒドラジノピリダ
ジン・二塩酸塩・一水化物を新たに蒸留した蒸留水に溶
解し、１地当り１２．７４の９の二塩酸塩・一水化物を
含有する溶液を得、０．８ミクロンのフィルターを通し
、窒素雰囲気下、５の‘のフリントガラスアンプルに入
れる。 アンプルをヒート・シールし、１１５〜１１６つ０で３
０分間滅菌する。別法として、二塩酸塩・一水化物３１
．８節９を含有する溶液を調製し、２の‘のアンプルに
封入する。実施例 １３ つぎのようにして経口投与用の医薬組成物を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ラセミ・３−〔２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
   ヒドロキシプロポキシ）フエエニル〕−６−ヒドラジノ
   ピリダジン・二塩酸塩・一水化物。 ２ ラセミ・３−〔２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
   ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕−６−ヒドラジノピ
   リダジンまたは該化合物の二塩酸塩以外の酸付加塩を二
   塩酸塩・一水化物を生成させるに必要な量の塩化水素お
   よび水と反応させ、該塩を固体粒状塩として単離するこ
   とを特徴とするラセミ．３−〔２−（３−ｔ−ブチルア
   ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕−６−ヒ
   ドラジノピリダジン・二塩酸塩・一水化物の製法。 ３ 該ヒドラジノピリダジンの、必要な塩化水素および
   水を含有する溶媒中溶液から二塩酸塩・一水化物の粒状
   固体を沈澱させ、これを分取する前記第２項の製法。 ４ 塩酸または水を加えて該溶媒から直接二塩酸塩・一
   水化物を沈澱させる前記第３項の製法。 ５ 溶液を冷却して沈澱を生じさせる前記第３項の製法
   。 ６ 分離した粒子を加熱して痕跡の溶媒を除去し、加熱
   により水化した水が失なわれたら冷却しながら再水化さ
   せる前記第３〜５項いずれかの製法。 ７ ラセミ・３−〔２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−
   ヒドロキシプロポキシ）フエニル〕−６−ヒドラジノピ
   リダジン・二塩酸塩・一水化物および医薬上許容される
   稀釈剤または担体からなることを特徴とする抗高血圧剤
   組成物。 ８ カプセル入り、固体担体または稀釈剤と混合した投
   与単位形または液体担体または稀釈剤に懸濁させた剤形
   である前記第７項の組成物。