FI64585B - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt arylpyridazinylhydrazinsalt - Google Patents

Description

It.‘taTTl Γβΐ ««* KUULUTUSJULKAISU

JSTff UTLÄGG N I NGSSKRI FT 64 5 85 C (45) Fat·::.', M 1.' y 12 12 1933 'S ^ ^ (51) Kv.fk.^nt.a. ^ C 07 D 237/20 SUOMI — FINLAND (21) F·*·"**'·»1»"»* — P*tenwn*eknlng 782705 (22) H»k*ml*plNI— An*0knlng*J»g 09 78 (El) ' * ' (23) AlkupUvt — Giltlghetsdtg OU . 09.78 (41) Tullut julkiseksi — Bllvtt offentllg Q2 Qq

Patentti- ja rekisterihallitus (44) NlhtMkilpanon ja kuwLJulkrtun pvm.- ’'

Patent- och registerstyrelsen Antökm utiagd och uti.skriften pubiicend . uo. 0 j (32)(33)(31) Pyydetty etuolkeui— Begird pr lorit et 0U. 08.78

Englanti-England(GB) 32312 (71) Smith Kline & French Laboratories Limited, Mundells, Welwyn Garden City, 1 le r t fo rd s hi re, Englanti -Engl and (GB) (72) Brimi Eric Burpitt, Stevenage, Hertfordshire, Michael James Graham,

Welwyn Garden City, Hertfordshire, Anthony Maitland Roe, Hatfield, Hertfordshire, Englanti-Fhgland(GB) (7¾) Berggren Oy Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen aryylipyridatsinyylihydratsiini-suolan vai niistämiseksi — Förfarande för framställning av ett terapeu— tiskt aktivt arylpyridazinylhydrazinsalt Tämä keksintö koskee menetelmää uuden aryylipyridatsinyylihydr-atsiinisuolan valmistamiseksi.

Belgialaisessa patentissa 830 158 kuvataan ryhmää aryylipyridatsi-nyylihydratsiini-yhdisteitä, joilla on kaavan I mukainen perusrakenne:

aOCH2CHOHCH2NHR

NHNH2 jossa renkailla voi olla monenlaisia nimeltä mainittuja substitu-entteja, R on isopropyyli, tertiäärinen butyyli tai fenyylietyyli; yhdisteiden on todettu sekä toimivan adrenergisinä p;-saIpaajina että laajentavan verisuonia. Näissä yhdisteissä on se hiiliatomi, johon hydroksyy1iryhmä on tarttunut, asymmetrinen, joten normaaleilla synteesimcnetoLmi1Lä saadaan rasemaatti, joka sisältää kumpaakin 2 64585 optista isomeeriä yhtä paljon. Erikseen on mm. mainittu rakenteen I mukainen yhdiste, jossa R on tertiäärinen butyyli, yhdiste on nimeltään 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli7-6-hyurat-siinipyridatsiini (II) ja sen valmistusmenetelmä on esitetty belgialaisen patentin 830 158 esimerkissä 2. Esillä oleva keksintö käsittelee tämän yhdisteen erityismuotoa. Belgialaisen patentin 830 158 mukaan voivat kyseiset yhdisteet olla terapeuttiseen käyttöön tarkoitetuissa farmaseuttisissa seoksissa joko perusmuodossaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen suoloina, kuten suola-, bromi-, jodi-, rikki-, etikka-, sitruuna- tai maleiinihapon suoloina. Ainoa muoto, jossa yhdiste II on annettu, on belgialaisen patentin 830 158 esimerkin 2 hemisulfaattihemihydraatti, muut spesifiset yhdisteet on valmistettu amorfisena sitraattina, sulfaattina tai vapaana emäksenä.

Yhdisteen II, samoin kuin belgialaisessa patentissa 830 158 mainittujen yhdisteiden, rakenteella on kolme peruspiirrettä: hyaratsiini-ryhmä, heterosyklinen rengas, jossa kaksi typpiatornia on vierekkäisinä rengasatomeina sitoutunut toisiinsa, sekä sekundäärinen amino-ryhmä, ja yhdisteet voivat muodostaa yksiemäksisten happojen kanssa mono-, di- tai trisuoloja ja kaksiemäksisten happojen kanssa vastaavia suoloja, hemisulfaatti mukaan lukien. Yhdisteiden on myös todettu muodostavan helposti suoloja, jotka kiinteinä kiteinä saattavat sisältää kiteyttämisliuotinta, kuten esimerkiksi yhdisteen II hemisulfaattihemihydraatti .

Nykyisin on todettu, että yhdisteen II rasemaatin spesifisellä muodolla on sellaista arvokasta farmaseuttista ja lääketieteellistä käyttöä, jota ei ole voitu osoittaa olevan monilla muilla tutkituilla yhdisteillä.

On todettu, että yhdisteen II rasemaatti muodostaa kiteisen di-hydrokloridimonohydraatin, joka on erityisen pysyvä, ei-hygroskoop-pinen, kiinteä aine, josta voidaan valmistaa hyvin tabletteja ja joka voidaan yhdenmukaisesti kiteyttää uudelleen hyvällä tilavuus-hyötysuhteella sopivasta liuottimesta: tällainen kiteinen kiinteä aine sisältää noin 1,1 moolia (4,5 paino-%) kidevettä, tämä vesimäärä on saatu analysoimalla sekä Karl Fischer-menetelraällä että termogravimetrisellä menetelmällä (Perkin-Elmer TGS/1 lätnpövaaka) . Yhdisteen II raseenisen hemisulfaattihemihydraatin on sitä vastoin 3 64585 todettu huonontuvan, jos se joutuu seisomaan, joko hygroskooppisuuden takia tai jostain muusta syystä; edelleen standardioloissa suoritetun kiteytyksen jälkeen tämän hemisulfaatin kiteiden sisältämän liuotinmäärän vesipitoisuus vaihtelee ennalta arvaamattomalla tavalla. Tämän takia hemisulfaattisuolaa ei voi myydä kiinteänä, suun kautta nautittavaksi tarkoitettuina annoksina, kuten tabletteina tai jauheella täytettyinä kapseleina. Edelleen dihydrokloridin vesiliuokset ovat pysyvämpiä kuin hemisulfaatin vesiliuokset. On myös todettu, että jos imettäväisille annetaan suun kautta suuria annoksia dihydrokloridimonohydraattia, se aiheuttaa ripulia vähemmässä määrin kuin jos annetaan vastaavia määriä hemisulfaattihemihydraat-tia.

Muitakin yhdisteen II rasemaatin suoloja tutkittiin: monohydroklo-ridi oli kiteytymätön öljy, trihydrokloridi saatiin kiteisenä, mutta sen uudelleen kiteyttäminen oli vaikeaa ja sen vesiliuokset eivät sovi kovin hyvin laskimon kautta tapahtuvaan annosteluun, koska ne ovat erittäin happamia:, dihydrobromidi oli öljy, joka kiteytyi seisoessaan ja siitä saadut analyyttiset tiedot olivat huonoja, di-hydrojodidia ei saatu uudelleenkiteytettyä, eikä siitä saatu näytettä, josta olisi saatu tyydyttäviä analyyttisiä tietoja. Yhdisteen II rasemaatin suoloja, jotka valmistettiin käyttämällä moolisesti ekvivalentteja määriä sitruuna-, maleiini- tai etikkahappoa sekä suolaa, joka valmistettiin käyttämällä kaksinkertainen moolimäärä etikkahappoa, ei saatu kiteytymään. Suoloja, jotka valmistettiin monista muista farmaseuttisesti hyväksyttävistä hapoista, esimerkiksi ortofosfori-, palmitiini-, steariini-, bentsoe-, meripihka-, fu-maari-, maloni-, glutaari-, itakoni-, glykoli-, D,L-maali-, L(-)-tartaari-, asparagiini- ja pamoiinihapon diprotonoidut suolat, olivat kaikki öljyjä, joita ei pystytty kiteyttämään.

Dihydrokloridimonohydraatti muodostaa värittömiä neulasia, joiden sulamispistettä ei voida pitää yhdistettä karakterisoivana, luotettavana fysikaalisena arvona, koska yhdiste hajoaa vettä luovuttaen ja siirtymistä kiinteästä faasista nestefaasiin ei voida määrittää selvästi. Määritettäessä sulamispistettä avonaisessa kapillaari-putkessa siten, että lähtölämpötila oli 130°C ja lämpötilan annettiin kohota 3° minuutissa, yhdiste suli siten, että sulaminen tapahtui useiden asteiden aikana, missä tahansa lämpötilassa välillä 154-168°C. Kun yhdisteelle suoritettiin DSC-TG-analyysi (differen- 4 64585 tial scanning calorimetric thermogravimetric analysis) avoimessa astiassa antamalla lämpötilan kohota 10° minuutissa, havaittiin kaksi siirtymälämpötila-aluetta: lämpötila-alueella 110-145°C tapahtui 4,2-4,3 prosentin painonmenetys ja alueella 150-180°C tapahtui 0,2 prosentin painonmenetys; sulaminen tapahtui tämän toisen painonmenetyksen aikana normaalisti alueella 154-159°C. Yhtä vesi-moolia kohti laskettu painonvähennys olisi 4,27 % ja kokonaispainon-menetys oli johdonmukaisesti suurempi kuin tämä arvo, noin 4,5 %.

Kun dihydrokloridimonohydraatille suoritettiin DSC-TG-analyysi suljetussa astiassa, havaittiin sen sulavan 143°C:ssa.

Kun 5 mg dihydrokloridimonohydraattinäytettä kuumennettiin 100°C:ssa 1,5 tunnin ajan DSC-TGA-laitteessa havaittiin 4,31 prosentin painonmenetys. Näytteen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se saatettiin normaalipaineeseen 15 minuutiksi ja analysoitiin uudelleen. Kun laite ohjelmoitiin siten, että lämpötila nousi 40°:eesta 180°:eeseen 10;ssä minuutissa, tapahtui lämpötila-alueella 110-145°C 3,89 prosentin painonmenetys. Tämä osoittaa, että monohydraatista irtoaa vettä kuumennettaessa, ja jäähtyessään vedetön dihydrokloridi absorboi vettä ilman kosteudesta ja muuttuu jälleen monohydraatiksi.

Kun 15 g dihydrokloridimonohydraattinäytettä säilytettiin (a) 16 tuntia 40°C:ssa,(b) huoneenlämpötilassa fosforipentoksidin yläpuolella 16 tuntia, (c) huoneen lämpötilassa ja 0,5 mm Hg paineessa fosforipentoksidin yläpuolella 16 tuntia, tapahtui mitätön (alle 0,3 prosentin) painonmenetys. Kun 0,6 g dihydrokloridimonohydraattinäytettä säilytettiin 22°C:ssa kosteuden ollessa 90 % 3 viikkoa, näytteen paino lisääntyi 0,7 %. Täten kävi ilmi, että dihydrokloridimonohyd-raatti on pysyvä muoto normaaleissa lämpö- ja kosteusoloissa ja se sopii kiinteisiin farmaseuttisiin seoksiin.

Belgialaisessa patentissa 830 158 on esitetty yhdisteen II vapaan emäksen ja sen happoadditiosuolojen valmistus.

Tämän keksinnön menetelmässä raseemista 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli7-6-hydratsiinipyridatsiinin dihydrokloridi-monohydraattia valmistetaan siten, että annetaan raseemisen 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyylf7-6-hydratsi inipyridatsii-nin tai tämän yhdisteen jonkin muun happoadditiosuolan reagoida di-hydrokloridimonohydraatin muodostamiseen tarvittavan suolahappo- ja 5 64585 vesimäärän kanssa ja dihydrokloridimonohydraatti eristetään kiinteänä erillisenä suolana. Kutakin pyridatsiiniemäsekvivalenttia kohti tarvitaan kaksi ekvivalenttia suolahappoa, vaikkakin pienempää tai suurempaa suolahappomäärää voidaan käyttää, esimerkiksi niinkin vähän kuin 1,8 tai niinkin paljon kuin 2,2 mooliekvivalenttia, jos sallitaan se, että muodostuu monohydrokloridia tai trihydrokloridia ja dihydrokloridimonohydraattia muodostuu vastaavasti vähemmän. Jos alkuvauheessa valmistetaan dihydrokloridin vesiliuos, riippuu tarvittavan suolahapon määrä konsentraatiosta ja on sellainen, että se aiheuttaa pH:n muutoksen arvosta 3 arvoon 4. Monohydraatin muodostamiseen voidaan vettä käyttää ylimäärin ja ylimäärä voidaan poistaa tuotteen eristämisen yhteydessä.

Mieluiten hydratsiinipyridatsiiniliuos saatetaan nestemäiseen väliaineeseen, jossa on tarvittava määrä suolahappoa ja vettä, tällöin saadaan kiinteiden dihydrokloridimonohydraatti-partikkelien muodostama saostuma, joka voidaan eristää. Nestemäinen väliaine voi olla vesi tai orgaaninen liuotin, esimerkiksi dikloorimetaani, etanoli, n-propanoli, isopropanoli tai t-butanoli. Kiinteiden partikkelien saostumista suoraan väliaineesta voidaan tehostaa, saostumiseen voidaan vaikuttaa suolahapon tai veden lisäyksellä, kuten tapahtuu, jos suolahappo lisätään pyridatsiiniemäksen dikloorimetaaniliuokseen tai vesi lisätään vedettömän dihydrokloridin n-propanoliliuokseen. Saostumiseen voidaan vaikuttaa myös jäähdyttämällä dihydrokloridi-monohydraattiliuosta, esimerkiksi jos liuottimena on n-propanoli tai t-butanoli, joka sisältää pienen ylimäärän vettä, esimerkiksi n-propanoli, joka sisältää 7-9 paino-% vettä. Saostumiseen voidaan vaikuttaa poistamalla liuotinta kaasufaasiin, esimerkiksi haihduttamalla alennetussa paineessa tai lisäämällä laimenninta, joka alentaa dihydrokloridimonohydraatin liukoisuutta liuotinväliaineeseen; lai-mennin voi olla esimerkiksi tetrahydrofuraani, eetteri tai tolueeni.

Tuotetuista eristetyistä partikkeleista poistetaan mielellään liuo-tinjäämät (myös ylimääräinen vesi) kuumentamalla, esimerkiksi vir-taavan kaasun avulla 50-60°C:ssa, tai kuumentamalla alennetussa paineessa, esimerkiksi 0,5 mm Hg, 90°C:ssa. Tällaiset käsittelyt saattavat aiheuttaa hydratoitumisveden, tai osan siitä, häviämisen; mikäli tuotteen hydratoitumisvesi häviää, tuotteen annetaan hydra-toitua uudelleen jäähdytettäessä, tämä voidaan saada aikaan yksinkertaisesti kostean ilman avulla.

6 64585

Suolahappoa voidaan saada lisäämällä suolahapon vesiliuosta tai vedetöntä suolahappoa ja vaihtamalla yhdisteen II eri suolojen anionit. Anioninvaihto voidaan saada aikaan siten, että saatetaan yhdisteen II suolan liuos anionihartsin kanssa kosketukseen tai siten, että lisätään jonkin metallin sellaista liukenevaa kloridia, joka muodostaa alunperin yhdisteen II kanssa yhteydessä olevan anio-nin kanssa liukenemattoman suolan, esimerkiksi yhdisteen II hemisul-faatti voidaan muuttaa dihydrokloridiksi lisäämällä yhdisteen II hemisulfaattiliuokseen väkevöityä kalsiumkloridiliuosta; kalsiumklo-ridia lisätään 1 mooliekvivalentti kahta hemisulfaatin mooliekviva-lenttia kohti, liukenematon kalsiumsulfaatti suodatetaan ja saadaan yhdisteen II monohydrokloridiliuos, johon lisätään mooliekvivalentti suolahappoa ja saadaan dihydrokloridi.

Tämä keksintö koskee myös farmaseuttisia seoksia, jotka sisältävät dihydrokloridimonohydraattia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää lai-menninta tai kantajaa sekä menetelmää, jolla tehdään tällaisia farmaseuttisia seoksia: dihydrokloridimonohydraatti saatetaan laimenti-men tai kantajan yhteyteen. Tällaiset kompositiot voivat olla joko suun kautta annosteltavassa kiinteässä tai nestemuodossa tai ne voivat olla laskimoruiskeina annosteltavia liuoksia. Nämä farmaseuttiset seokset valmistetaan tavanomaiseen annosyksikkömuotoon viemällä farmaseuttisesti hyväksyttävään laimentimeen tai kantajaan sellainen ei-toksinen määrä raseemista 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipro-poksi)fenyyli/-6-hydratsiinipyridatsiinin dihydrokloridimonohydraattia, joka alentaa liiallisesta verenpaineesta kärsivien potilaiden verenpainetta. Mieluiten kompositio sisältää annosyksikköä kohti 50 mg:sta 300 mg:an aktiivista ainetta. Kiinteästä dihydrokloridi-monohydraatista voidaan tehdä lääkevalmiste joko (a) muodostamalla kapseli tai (b) sekoittamalla se kiinteään laimentimeen tai kantajaan ja muotoilemalla seos annosyksikkömuotoon tai (c) siten, että dispergoidaan dihydrokloridimonohydraatti nestemäiseen laimentimeen tai kantajaan. Farmaseuttiset kompositiot voidaan tehdä joko sekoittamalla, rakeistamalla ja puristamalla kiinteät ainekset tablettien muotoon, jotka voidaan päällystää suihkuttamalla tai sitten kompositiot voidaan tehdä sekoittamalla ja dissosioimalla ainekset neste-valmisteeksi. Mieluiten seokset tehdään menetelmällä, jossa märät ainekset eivät joudu kosketuksiin siirtymä- tai raskaiden metallien suolojen kanssa, erityisesti rautasuolojer. kanssa.

7 64585

Farmaseuttinen kantaja voi olla kiinteä tai neste. Esimerkiksi kiinteänä kantajana voi olla laktoosi, maissitärkkelys, perunatärkkelys tai modifioitu tärkkelys, dikalsiumfosfaatti, terra alba, sakkaroosi, selluloosat, talkki, gelatiini, agar agar, pektiini, akaasia, magnesiumstearaatti ja steariinihappo. Nestemäisenä kantajana voi olla esimerkiksi siirappi, maapähkinäöljy, oliiviöljy, alkoholi, propyleeniglykoli, polyetyleeniglykolit ja vesi.

Mikäli käytetään kiinteää kantajaa kompositio voidaan valmistaa joko tabletiksi tai kapseliksi, jonka sisällä on jauhetta tai rakeita, lääkehelmeksi tai pastilliksi. Annosyksikön kiinteän kantajan määrä on yleensä noin 25 mg:sta 300 mg:an. Jos käytetään nestemäistä kantajaa, seos voi olla joko siirappina, emulsiona, kerrannaisemul-siona (multiple emulsion), steriilinä injektioliuoksena tai vesi-tai ei-vesiliuoksena tai nestemäisenä suspensiona. Mukaan voidaan laskea myös muut lisäaineet, kuten esimerkiksi säilöntäaineet, anti-oksidantit tai antibakteeriset aineet ja/tai makua, tai väriäanta-vat aineet. Steriilit liuokset voidaan valmistaa joko ampulleiksi, moniannospulloiksi tai yksikköannoksina käytettäviksi systeemeiksi.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkeissä on lämpötilat annettu celsiusasteina (°C).

Esimerkki 1

Raseeminen 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli/-6-klooripyridatsiinihydrokloridi (10 g) lisättiin sekoittaen hydrat-siinihydraattiin (40 ml, 100 %) ja seosta kuumennettiin palauttajan alla 2 tuntia. Jäähdytettäessä 30°:seen 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli7-6-hydratsiinipyridatsiiniemäs erottui öljynä ja seos ekstrahoitiin dikloorimetaanilla (3 x 10 ml) ja uutos pestiin useita kertoja pienellä vesimäärällä, kunnes hydratsiinia ei enää ollut, mikä osoitettiin ohutkerroskromatografiän avulla, adsorbenssina käytettiin silikageeliä, levyt kehitettiin klorofor-mi/metanoli-liuoksella (4:1) ja ruiskutettiin kaliumjodiplatinaatti-reagenssilla; mikäli hydratsiinia on vähänkin jäljellä näkyy hyd-ratsiinipyridiinistä saadun sinisen pisteen ympärillä vaalea kehä.

Täten saatiin liuos, jossa oli raseemista hydratsiinipyridatsiini-emästä (8,93 g, 0,027 mol) dikloorimetaanissa (30 ml). Tähän liuokseen lisättiin n-propanolia (40 ml) ja väkevää suolahappoa (4,45 ml, 0,054 mol) ja liuosta tislattiin kunnes höyryn lämpötila oli 85° 8 64585 (dikloorimetaanin poistamiseksi), lisättiin vettä (2 ml) ja liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Jäähtymisen aikana muodostuneet dihydrokloridimonohydraattikiteet suodatettiin erilleen ja kuumennettiin uunissa alennetussa paineessa (0,5 mm Hg) 90°:ssa 6 tuntua liuottimen poistamiseksi, tämän jälkeen kiteiden annettiin seistä neljän tunnin ajan kuivaamattomassa ilmassa, tänä aikana kiteet ennättivät sitoa riittävästi vettä ja monohydraatin (9,0 g) täydellinen muodostuminen varmistui.

Esimerkki 2

Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistettiin 200 g:sta rasee-mista 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli/-6-kloori-pyridatsiinihydrokloridia dihydrokloridimonohydraattikiteitä, jotka kuivattiin kaasuvirran avulla 60°:ssa 1,5 tuntia ja saatiin dihydro-kloridimonohydraattia (190 g).

Esimerkki 3

Esimerkin 1 mukaisella menetelmällä saatuun raseemisen hydratsiini-pyridatsliniemäksen (789 g, 2,35 mol) dikloorimetaaniliuokseen (3,0 litraa dikloorimetaania) sekoitettiin väkevää suolahappoa (SG 1,18, 392 ml, 4,7 mol) 10 minuutin kuluessa voimakkaasti sekoittaen ja astiaa jäähdytettiin samalla ulkopuolelta. Seosta sekoitettiin jäävesihauteessa 1 tunti ja sen jälkeen erotettiin saostunut kiinteä dihydrokloridimonohydraatti. Kerääntynyt kuivaamaton kiinteä aine pestiin dikloorimetaanilla ja kiteytettiin uudelleen n-propa-nolista (3,2 litraa), uudelleenkiteytettyä monohydraattia kuumennettiin alennetussa paineessa 90°:ssa 6 tuntia liuottimen poistamiseksi, minkä jälkeen sen annettiin olla alustalla kuivaamattomassa ilmassa 16 tuntia, mikä varmisti tuotteen täydellisen muuttumisen monohydraatiksi (800 g), sp. 157-160°.

Esimerkki 4

Raseemisen hydratsiinipyridatsiiniemäksen dikloorimetaaniliuokseen (7,5 litraa), joka oli saatu raseemisesta 3-/2-(3-t-butyyliamino- 2-hydroksipropoksi)fenyyli7~6-klooripyridatsiinihydrokloridistä (1,98 kg) esimerkin 1 mukaisella menetelmällä, lisättiin väkevää suolahappoa (SG 1,18, 0,912 litraa), astiaa jäähdytettiin samanaikaisesti ulkopuolelta. Jäähdytettäessä muodostunut kiinteä osa suodatettiin ja ilmakuivattiin huoneenlämpötilassa yli yön. Osittain kuivunut materiaali (2,7 kg) suspensoitiin n-propanoliin (16 litraa) ja seosta tislattiin kunnes lämpötila saavutti 93°. Tällöin 64585 saatiin 3-/2- (3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi) fenyyli.7-6-hydrat-siinipyridatsiinidihydrokloridin (1,95 kg) n-propanoliliuos (10 litraa); tähän liuokseen lisättiin vettä (0,5 litraa) ja seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, kiinteä kiteytynyt aine otettiin talteen, pestiin hyvin n-propanolilla ja kuivattiin 90°C:ssa 0,5 mm Hg:n paineessa ja annettiin seistä alustalla kuivaamattomassa ilmassa huoneen lämpötilassa 16 tuntia, mikä varmisti tuotteen täydellisen muuttumisen dihydrokloridimonohydraatiksi (1,94 kg), sp. 163-166°C.

Esimerkki 5

Hydratsiinihydraatin (64 % hydratsiinia, 131 kg) ja raseemisen 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli7-6-klooripyridat-siinihydrokloridln (30 kg) seosta kuumennettiin palauttajan alla 2,5 tuntia ja seoksen annettiin jäähtyä 20°:seen. Seokseen lisättiin dikloorimetaania (74 litraa), seosta sekoitettiin ja dikloorikerros erotettiin. Hydratsiinifaasi ekstrahoitiin dikloorimetaanilla kahdesti (20 ja 16 litralla), yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin viidesti vedellä. Dikloorimetaaniliuokseen lisättiin suolahapon vesiliuosta (SG 1,18, 15,7 kg) ja n-propanolia (120 litraa) ja seosta tislattiin kunnes lämpötila astiassa oli 93°. Seoksen annettiin jäähtyä 15-20°:seen, sekoitettiin 30 minuuttia ja kiinteät kiteet sentrifugoitiin erilleen ja pestiin n-propanolilla. Liuotin poistettiin asettamalla kiinteä aine paineilmauuniin 36 tunniksi. Kiinteä aine saatettiin menemään läpi suodattimen (n:o 6 mesh) ja kuivattiin kaasuvirran avulla 55°:ssa 3 tuntia, tuotteeksi saatiin raseemista 3-/2- (3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi) fenyyl j.7-6-hydratsiinipy-ridatsiinidihydrokloridimonohydraattia (27,2 kg).

Seoksen vesisisältö tarkistetaan Karl Fischer -menetelmällä mieluiten ennen kuin n-propanoli-liuoksen annetaan jäähtyä, ja mikäli vesimäärä ei ole 7-9 paino-%, se täytyy järjestää tälle alueelle joko lisäämällä vettä tai lisäämällä n-propanolia ja tislaamalla seosta edelleen.

Esimerkki 6

Raseeminen 6-/2- (3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi) fenyyli.7-3-(2h)-pyridatsiinitioni (1 g) lisättiin sekoittaen hydratsiinihyd-raattiin (4 ml) ja kuumennettiin palauttajan alla 1,5 tuntia. Liuos jäähdytettiin 25-30°:seen, jolloin 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi- 10 64585 propoksi)fenyyli/-6-hydratsiinipyridatsiiniemäs erottui öljynä.

Emäksen ja orgaanisen kerroksen dissosioimiseksi lisättiin dikloori-metaania (10 ml), ravistettiin, erotettiin ja pestiin vedellä (3 x 1 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jäljelle jäi emäs ruskeana öljynä (0,98 g, 2,9 mmol). Tämä öljy liuotettiin etanoliin (3 ml) ja siihen lisättiin väkevää suolahappoa (SG 1,18, 0,48 ml, 5,8 mmol) ja eetteriä (3 ml). Kiteet suodatettiin erilleen ja kuivattiin vakuu-miuunissa 90°:ssa ja 0,5 mm Hg paineessa 16 tuntia, sen jälkeen niiden annettiin ottaa ilmasta kosteutta riittävästi ja saatiin di-hydrokloridimonohydraattia, sp. 156-164°.

Esimerkki 7

Esimerkin 6 mukaisella menetelmällä saatu öljymäinen raseeminen vapaa 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli/-6-hydratsiini-pyridatsiiniemäs (4,8 g, 0,014 mol) liuotettiin t-butanoliin (10 ml) 60°:ssa ja siihen lisättiin väkevää suolahappoa (SG 1,18, 2,4 ml, 0,024 mol), seos kuumennettiin kiehuvaksi ja siihen lisättiin vettä tipottain kunnes liukeneminen oli täydellistä. Liuoksen annettiin jäähtyä 0°:seen yli yön, jolloin dihydrokloridimonohydraatti-kiteet saostuivat, sen jälkeen ne suodatettiin ja kuivattiin 90°:ssa ja 0,5 mm Hg:n paineessa 6 tuntia ja niiden annettiin olla kuivaamat-tomassa ilmassa huoneenlämpötilassa, jolloin saatiin dihydrokloridi-monohydraattia, (4,0 g), sp. 167-170°.

Esimerkki 8

Esimerkin 6 mukaisella menetelmällä saatu öljymäinen raseeminen vapaa 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli7-6-hydrat-siinipyridatsiiniemäs liuotettiin lämmittäen n-p^opanoliin (25 ml) ja siihen lisättiin väkevää suolahappoa (SG 1,18, 2,52 ml, 0,025 mol); saatu liuos jäähdytettiin 20°:seen ja saostuneet kiteet suodatettiin ja tuotteeksi saatiin dihydrokloridimonohydraattia, (3,5 g), sp. 154-160°.

Esimerkki 0

Raseeminen 3-/2-(3-t-bu tyy1iam Lno-2-hydroksipropoksi)fonyy1/7-6-hydratsiinipyridatsiinihomisulfaattihemihydraatti (100 mg) liuotettiin 0,1-n suolahappoon (1,27 ml) ja liuokseen lisättiin huoneen lämpötilassa mahdollisimman pieneen vesimäärään liuotettu kalsium-kloridiheksahydraatti (30 mg). Kalsiumsulfaatti poistettiin suodat- 11 6 4 5 8 5 tamalla ja liuos haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatiin kiinteä jäännös (101 mg), joka kiteytettiin uudelleen n-propanolis-ta ja sen annettiin seistä kuivaarnattomassa ilmassa, tällöin muodostui dihydrokloridimonohydraattia (66 mg).

Esimerkki 10

Raseemista 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli/-6-hydratsiinipyridatsiinihemisulfaattihemihydraattia (48,6 mg, 0,123 mmol) liuotettiin tislattuun veteen (10 ml) ja liuos laitettiin menemään Amberlite IRA-400-kolonnin (10 ml, kloridimuodossa) läpi, eluointiliuoksena käytettiin tislattua vettä (30 ml). Amberlite IRA-400 on kvaternäärinen ammoniumioninvaihtohartsi, jonka matriisiin on tarttuneena 8 % polystyreeni-divinyylibentseeniä ristikytky-sidoksin. Eluaattiin lisättiin suolahappoa (1,0-n, 0,124 ml), seos kylmäkuivattiin ja kuivattu jauhe kuivattiin edelleen 80°:ssa ja 1 mm Hg paineessa 20 tuntia. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen n-propanolista, jossa oli 8 paino-% vettä; tuote kuivattiin 80°:ssa ja 1 mm hg paineessa 8 tuntia ja sen annettiin seistä kuivaamatto-massa ilmassa, ja saatiin dihydrokloridimonohydraattia, jolle tapahtui 4,94 prosentin painohäviö DSC-TG-analysaattorissa.

Esimerkki 11

Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten valmistettiin tablettimuotoinen farmaseuttinen seos seuraavalla menetelmällä. Raseemista 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksipropoksi)fenyyli7-6-hydratsiinipyridat-siinin dihydrokloridimonohydraattia (106 osaa) lisättiin seokseen, jossa oli mikrokiteistä selluloosaa (83 osaa) ja mikrohienoa kvartsia (1 osa) ja seosta sekoitettiin. Seokseen sekoitettiin mukaan magnesiumstearaattia (2 osaa) ja natriumglykolaatti-tärkkelystä (10 osaa). Puolet tästä seoksesta rakeistettiin puristamalla ja seulottiin läpi seulan n:o 10 ja sekoitettiin tämän jälkeen jäljelle jääneen puoliskon kanssa, sekoitettiin ja puristettiin tableteiksi käyttämällä 9,0 mm:n tai 11,0 mm:n standardi koveromuottia (concave punches and dies). Tabletit lämmitettiin, päällystettiin kalvolla suihkuttamalla niille seosta, jossa metanolin (1 litra) ja dikloorimetaanin (1 litra) seoksessa oli hydroksipropyylimetyyli-selluloosan (60 g), etyyliselluloosan (15 g), dietyyliftalaatin (9 g) ja hyväksytyn väriaineen seos, sen jälkeen pyöritettiin hienoksi jauhetussa karnaubavahassa. 9,0 mm:n muottia käyttämällä saa tiin tabletteja, joissa oli 127 mg dihydrokloridimonohydraattia ja 64585 12 11,0 mmsn muottia käyttämällä saatiin tabletteja, jotka sisälsivät 254 mg dihydrokloridimonohydraattia.

Esimerkki 12

Laskimoruiskeena annosteltava farmaseuttinen seos valmistettiin seu-raavalla menetelmällä. Raseemista 3-/2-(3-t-butyyliamino-2-hydroksi-propoksi)fenyyli/-6-hydratsiinipyridatsiinin dihydrokloridimonohydraattia liuotettiin juuri tislattuun veteen siten, että saatiin liuos, jossa millilitraa kohti oli 12,74 mg dihydrokloridimonohydraattia ja liuos suodatettiin 0,8 mikronin suodattimena ja pantiin sen jälkeen typpi-ilmakehässä 5 ml:n kvartsilasiampulleihin. Ampullit kuumasuljettiin ja steriloitiin 115-116°:een lämpötilassa 30 minuuttia. Vaihtoehtoisesti valmistettiin liuos, jossa millilitraa kohti oli 31,86 mg dihydrokloridimonohydraattia ja tämä suljettiin 2 ml:n ampulleihin.

Esimerkki 13

Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten valmistettiin farmaseuttinen seos siten, että sekoitettiin raseemista 3-/2-(3-t-butyyliamino- 2-hydroksipropoksi)fenyyli7-6-hydratsiinipyridatsiinin dihydrokloridimonohydraattia (100 osaa) laktoosin (30 osaa) ja magnesiumstea-raatin (1 osa) kanssa. Seos seulottiin ja sillä täytettiin kovakuoriset gelatiinikapselit numero 1 siten, että kussakin kapselissa oli 254 mg dihydrokloridimonohydraattia.