DK158729B - N-(3-trifluormethylphenyl)-n'-propargylpiperazin, farmaceutiske praeparater, der indeholder det, dets anvendelse, samt en fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat - Google Patents
N-(3-trifluormethylphenyl)-n'-propargylpiperazin, farmaceutiske praeparater, der indeholder det, dets anvendelse, samt en fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat Download PDFInfo
- Publication number
- DK158729B DK158729B DK102084A DK102084A DK158729B DK 158729 B DK158729 B DK 158729B DK 102084 A DK102084 A DK 102084A DK 102084 A DK102084 A DK 102084A DK 158729 B DK158729 B DK 158729B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- preparation
- reaction
- trifluoromethylphenyl
- compound
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
DK 158729B
Opfindelsen angår den hidtil ukendte forbindelse N-(3~trifluormethylphenyl)-N'-propargyl-piperazin med formlen 5 & ^ - tsT \ -ch2-csch 1 10 samt fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf, farmaceutiske præparater, der indeholder den, dens anvendelse til fremstilling af farmaceutika, samt en fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præpa-15 rater.
Fra GB-patentansøgning nr. 2.Q78746A og fra US-patentskrift nr. 2.993.899 kendes forbindelser, der er nært beslægtede med forbindelsen ifølge opfindelsen.
De nærmest beslægtede forbindelser ifølge disse skrifter 20 er N-(3-trifluormethylphenyl)-N'-allylpiperazin x HC1 og N-phenyl-N'-propargylpiperazin x HC1, som imidlertid overraskende har væsentligt ringere analgetiske egenskaber og højere toksicitet end forbindelsen ifølge nærværende opfindelse (jvt. tabellen senere i nær-25 værende beskrivelse).
Den hidtil ukendte forbindelse kan fremstilles ved, at man enten opbygger piperazinringen eller i den færdige N-3-trifluormethylphenylpiperazin indfører pro-pargylsubstituenten eller fremstiller den ved omdannelse.
30 Hertil kan der benyttes følgende fremgangsmåder: a) Omsætning af en forbindelse med den almene
formel II
CF,
35 - /W
\=/ XCH2-CH2-X
2
DK 1S8729B
hvori X betegner en anionisk let, fraspaltelig gruppe, såsom et halogenatom eller en alkyl- eller arylsulfonyl-oxygruppe, med N-propargylamin med formlen
HC Ξ C - CH0 - NH~ III
5 2 2 ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt, b) Omsætning af en forbindelse med den almene formel ch2-ch2-x 10 / tv
HC=C-CHo-N IV
2 \
CH2-CH2-X
hvori X har de ovennævnte betydninger, med trifluorme- thylanilin med formlen 15 cf3 20 / ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.
c) Omsætning af en forbindelse med formlen 25 CFj
V—i VI
-KH-CH2-CH2-NH-CH2-C3CH 1 med en. forbindelse med den almene formel
X - ch2 - ch2 - X VII
^ hvori X har de ovennævnte betydninger, ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.
d) Indføring af propargylgruppen i forbindelsen N-(3- trifluormethylphenyl)-piperazin ved hjælp af sædvanlige propargyleringsmetoder, som f.eks. behandling med en forbindelse med den almene formel 5 3
DK 158729B
HC s C - CH2 - X VIII
hvori X har den ovenfor angivne betydning, ved temperaturer mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt .
e) Reduktion af dionen med formlen 10 cf3 o
\>-N N-CH5-C=CH IX
- Wv-r o med reducerende hydrider ved temperaturer mellem ca. 0° C og reaktionsblandingens kogepunkt.
20 f) Reduktion af dionen med formlen CF3 0 O-N \f-CHp-CSCH x \j_/ 0 med reducerende hydrider ved temperaturer mellem ca. 0* C og reaktionsblandingens kogepunkt.
30 g) Reduktion af dionen med formlen CF~ 0 0 A J4 35
\_>λ y CH2-CECH
med reducerende hydrider ved temperaturer mellem ca. 0°C og reaktionsblandingens kogepunkt.
DK 158729B
4
De ovennævnte fremgangsmåder gennemføres på i og for sig kendt måde,.
5 Som reaktionsmedium anvender man hensigtsmæssigt et opløsningsmiddel, der er inert under reaktionsbetingelserne. For fremgangsmåderne a) og b) anvendes f. eks. en lavere alifatisk alkohol, såsom butanol, for fremgangsmåden c) f.eks. toluen. For fremgangsmåden d) 10 har acetonitril været anvendt med succes, medens især ethere, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran, kan benyttes ved fremgangsmåderne e), f) og g).
Hvis der ved omsætningen frigives syre, kan man lade tilsætningsstoffer være til stede for at opfange 15 syren. Hertil kommer f.eks. natriumhydrogencarbonat eller natriumcarbonat (fremgangsmåde a), b), d)) eller organiske baser, som f.eks. triethylamin (især ved fremgangsmåde c)), i betragtning.
Hydrider, såsom lithiumaluminiumhydrid eller bor-20 hydrid, egner sig som reduktionsmidler ved fremgangsmåderne e), f) og g).
For udgangsforbindelserne med de almene formler II til XI gælder det, at de enten er kendte på forhånd eller lader sig fremstille let ved sædvanlige fremr-25 gangsmåder. Der henvises til de i DE-PS 2 442 158 nærmere beskrevne fremgangsmåder. Den til fremgangsmåden d) benyttede udgangsforbindelse N-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin kan fremstilles ved den fremgangsmåde, der er beskrevet i det irske patentskrift nr. 28.880.
30 Udgangsforbindelserne for fremgangsmåderne e) til g) kan fremstilles ifølge de nedenstående reaktionsskemaer : cf3 cf3 i-^ Cl CH2-C00H /ch2-cooh
35 // -2-> N
\—/ 2 \—7 ^ch2-cook / o
(A) CF3 . II
HjH-CHj-eCK L_ 1 /0¾-'\ ° *—- €>v_/ *2 II o
DK 158729B
5
Cl OH« COOH HOOC-CH-.
h^-ch.-o.ch -2-► H00C.CH22>ch2-c,ch 5 o
Jc---""o.
. (A) /
χ <:- O N-GHg-CsCH
10 I CH^
O
15 CF3 CF5 ^ ^-iÆ-CH2-CK2-0H-} ^ ^-NE-CH2-CH2-3r
20 H^i-CH2-C=CH
cf3
OatC-O-Alkyl I
0=0-0-Alkyl J/ Cv S/ XI 4--- (/ CH2-KH-CH2- C=CE 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2 H-arylpiperazinet med formlen I ifølge opfindel 3 sen kan på sædvanlig måde omdannes til dets fysiologisk 4 acceptable syreadditionssalte.
5
Et egnet salt af forbindelsen ifølge opfindelsen 6 er f. eks. et salt, som kan opnås ved omsætning med en 7 uorganisk syre, som f. eks. et hydrochlorid, hydrobrom- 8 id, phosphat eller sulfat, eller et salt, som kan opnås 9 ved omsætning med en organisk syre, som f. eks. et me- 10 thansulfonat, maleinat, acetat, oxalat, lactat, tartrat, 11 8-chlortheophyllinat, salicylat, citrat, Ø-naphthoat, adipat, 1,1-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat) eller et salt, som afledes af en sur, syntetisk harpisk, som f. eks. en sulfoneret polystyrenharpiks.
DK 158729 B
6
Forbindelsen med formlen I eller dens fysiologisk acceptable syreradditionssalte udviser under dyreforsøg værdifulde terapeutiske egenskaber, især analgetiske 5 egenskaber. De udmærker sig i forhold til kendte analgetiske stoffer, som f.eks. metamizol-natrium, ved i stor udstrækning ikke at have bivirkninger. På basis af de gennemførte farmakologiske eksperimenter kan det fastslås, at det drejer sig om'- analgetiske forbindelser.
10 De nedenfor angivne farmakologiske data viser de værdifulde egenskaber for N-(3-trifluormethylphenyl)—N* — propargylpiperazinhydrochloridet ifølge opfindelsen sammenlignet med det kendte analgetikum metamizol (Novalgin ®), N-(3-trifluorphenyl-N1-allylpiperazin x HCL 15 ifølge GB-patentansøgning nr. 2078746A og N-phenyl-N propargylpiperazin x HC1 ifølge US-patentskrift nr.
2.993.899. Det ses at forbindelsen ifølge opfindelsen har en væsentligt lavere ED,-Q-værdi ved Writhing-testen (•s.c) og ved Gait-testen end de øvrige forbindelser og 20 en meget lavere ED^-værdi ved kanintandpulpatesten end metamizol-natrium og N-phenyl-N'-propargylpiperazin x HC1 og en lavere værdi ved denne test end N-(3-tri-fluorphenyl)-N'-allylpiperazin x HC1. Samtidig har forbindelsen ifølge opfindelsen en væsentligt lavere 25 toksicitet udtrykt ved højere LD5Q-værdi end de øvrige forbindelser. Det fremgår klart at forbindelsen ifølge opfindelsen har bedre analgetiske egenskaber end sammenligningsforbindelserne .
DK 158729 B
7
Writhing-Test Gait-Test Kanintand-Forbindelse ,0)50 s.c./p.o. (s.c.) Pulpa- . (s.c./p.o.) [mg/kg] E050 (s-cJ Mus __________[mq/kq] ίυ1 V__[mq/kq] ^ A. -Opfindelse N-(3-Trifluor- 5,3/43 2,8 ca. 10 >600*/940 methylpheny])-N'-propargyl-piperazin . HC1 Θ. Sammenligning
Metamizol- 25/80 97 ca. 560 jq Natrium C. Samnenliqninq N-(3-Tr i fluor- 18/31 10,1 14 470/550 methylphenyl)-N'-allyl-piperazin . HCl' D. Samarit igning 15 N-Phenyl- 40/25-30 - >30**, 240/420 N'-propar^yl- -piperazin . HCl * På grund af stoffets relativt dårlige opløselighed udføres testen ikke med doser på over 600 mg/kg.
20 ** Indtil 30 mg, ingen virkning.
Litteratur 25 1. Writhing-Test
Linné, Ph., J. Pharmacol. (Paris) 3,4 side 513-515 (1972) 2. Gait-Test 30 Atkinson, D.C. og Cowan, A.J. Pharm. Pharmacol. 26, 727-728 (1974) 3. Kanin-tandpulpa-Test
Hoffmeister, F., Arzneimittelf. 16 (Beiheft), 1968.
DK 158729B
s
Enhedsdosen for forbindelserne ifølge opfindelsen er på mellem 50 og 500 mg, fortrinsvis 75 og 200 mg (oralt) eller 15 og 150 mg, fortrinsvis 25 og 75 mg (par-enteralt).
5 De virksomme stoffer ifølge opfindelsen eller de res salte kan oparbejdes i de sædvanlige galeniske anvendelsesformer, såsom tabletter, dragéer, opløsninger, emulsioner, pulvere, kapsler eller depotformer. Ved fremstillingen af disse kan sædvanlige farmaceutiske 10 hjælpestoffer samt sædvanlige oparbejdningsmetoder tages i anvendelse. Passende tabletter kan f.eks. fremstilles ved blanding af det virksomme stof med kendte hjælpestoffer, f.eks. inerte fortyndingsmidler, såsom calciumcarbonat, calciumphosphat eller lactose, spræng-15 midler, såsom majsstivelse eller alginsyre, bindemidler, såsom stivelse eller gelatine, smøremidler, såsom magne-siumstearat eller talkum,og/eller midler til opnåelse af en depoteffekt, såsom carboxypolymethylen, carboxyme-thylcellulose, celluloseacetatphthalat eller polyvinyl-20 acetat.
Tabletterne kan også bestå af flere lag. Dragéer kan på passende måde fremstilles ved overtrækning af kærner, der er fremstillet analogt med tabletterne, med midler, der sædvanligvis anvendes til dragéovertræk, 25 f.eks. kollidon eller shellak, gummi arabicum, talkum,, titandioxid eller sukker. Kærnen kan også bestå af flere lag for at opnå en depoteffekt eller for at undgå uforenelighed mellem komponenterne. Dragéskallen kan ligeledes bestå af flere lag for at opnå en depoteffekt.
30 Hertil kan de ovenfor ved tabletterne nævnte hjælpestoffer anvendes.
Safter, indeholdende virksomme stoffer eller kombinationer af virksomme stoffer ifølge opfindelsen, kan yderligere indeholde et sødemiddel, såsom saccharin, 35 cyclamat, glycerol eller sukker, samt et smagsforbedrende middel, f.eks. aromastoffer, såsom vanillin eller orangeekstrakt.
De kan desuden indeholde suspensionsmidler eller
DK 158729 B
9 fortykningsmidler, såsom natriumcarboxymethylcellulose, overfladeaktive stoffer, f.eks. kondensationsprodukter af fedtalkoholer med ethylenoxid, eller konserveringsmidler, såsom p-hydroxybenzoat.
5 Injektionsopløsninger fremstilles på sædvanlig måde, f.eks. under tilsætning af konserveringsmidler, som p-hydroxybenzoater, eller stabilisatorer, såsom kom-pleksoner, og fyldes i injektionsflasker eller ampuller.
Kapsler, indeholdende virksomme stoffer eller 10 kombinationer af virksomme stoffer, kan f.eks. fremstilles, ved at man blander de virksomme stoffer med inerte bærere, som lactose eller sorbitol, og indkapsler i gelatinekapsler.
Egnede stikpiller kan f.eks. fremstilles ved 15 blanding af de dertil beregnede virksomme stoffer eller kombinationer af virksomme stoffer med sædvanlige bærermidler, som neutrale fedtstoffer eller polyethylengly-col, eller derivater deraf.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er også egnede 20 til kombinationer med andre farmakodynamisk virksomme stoffer, som f.eks. beroligende midler.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Eksempel 1 2 N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-propargylpiperazin-hydro- 3 chlorid (ved fremgangsmåden a).
4 16,5g (0,3 mol) propargylamin dryppes ved stue 5 temperatur lidt efter lidt til 28,6g (0,1 mol) N,N-bis- 6 (2-chlorethyl)-3-(trifluormethyl)-analin i n-butanol, og 7 reaktionen afsluttes ved opvarmning til nas:ved 100°C un 8 der kontrol ved hjælp af kromatografi. Efter afsluttet 9 reaktion destilleres n-butanolen fra under reduceret 10 tryk.
11
Remanensen gøres alkalisk med den ækvivalente mængde natriumcarbonat i vand. N-Propargyl-N'-(3-tri-fluormethylphenyl)-piperazinet ekstraheres med ether.
Efter tørring med natriumsulfat inddampes der under re- DK 1587298 ίο duceret tryk, og basen omdannes ad sædvanlig vej til hy-drochloridet under anvendelse af den støkiometriske mængde hydrogenchlorid. Allerede små mængder dihydro-chlorid påvirker smeltepunktet.
5 Hvide krystaller fra acetonitril, smp. 218-219°C
(dekomponering).
Denne omsætning kan gennemføres analogt med N,N-bis-(2-methylsulfonyloxy-ethyl)-3-(trifluormethyl)-anilin, fremstillet ifølge Mertes, M.P. et al., J. Med.
10 Chem. 12. (5), 825-28 (1969).
Eksempel 2 N-(3-Trifluormethylphenyl)-Ν'-propargylpiperazin-hydro-chlorid (ved fremgangsmåden b).
15 En blanding af 16,1 g (0,1 mol) 3-(trifluorme- thyl)-anilin og 21,6 g (0,1 mol) N,N-bis-(2-chlorethyl)-N-propargylamin-hydrochlorid i 150 ml n-butanol opvarmes under tilbagesvaling. Ændringer i pH som følge af den sure reaktion, der indtræder under reaktionsforløbet, 20 afbødes af en natriumhydrogencarbonatpuffer. Det herved dannede vand fjernes azeotropt. Under omsætningen, der kontrolleres ved hjælp af kromatografi, kan et overskud af 3-(trifluormethyl)-anilin være nødvendigt.
Efter endt reaktion afkøles suspensionen til 10°C, 25 og det faste produkt suges fra. n-Butanolen destilleres fra under reduceret tryk, det frasugede produkt og destillationsremanensen opløses i vand og ekstraheres flere gange med ether. Vandfasen gøres alkalisk med den ækvivalente mængde natriumcarbonat, og reaktionsproduk-30 tet ekstraheres med ether. Efter tørring med natriumsulfat inddampes der under reduceret tryk, og den tilbageblivende base omsættes på sædvanlig måde med den støkiometriske mængde hydrogenchlorid Hl hydrochloridet.
Hvide krystaller fra acetonitril, smp. 218-219°C 35 (dekomponering).
DK 158729 B
11
Eksempel 3 N-(3-Trifluormethylphenyl)-N1-propargylpiperazin-hydro- chlorid (ved fremgangsmåden c).
5 3.1. N-(2-Chlorethyl)-3-(trifluormethyl)-anilin-hy- drochlorid.
20,5g (0,1 mol) N-(2-hydroxyethyl)-3-(trifluormethyl) -anilin optages i 100 ml absolut me-thylenchlorid og afkøles til 0°C. Ved denne tem-10 peratur tildryppes 14,3g (0,12 mol) thionylchlor- id. Man lader omsætningen ske under omrøring ved stuetemperaturogopvarmer under tilbagesvaling under kromatografisk kontrol, indtil omsætningen er bragt til ende. Efter fjernelse af opløsnings-15 midlet og det overskydende thionylchlorid anven des det således fremstillede råprodukt til videre omsætning.
3.2. N-Propargyl-N'-(3-trifluormethylphenyl)-ethylen-diamin.
20 16,5g (0,3 mol) propargylamin opløses i 100 ml absolut methylenchlorid og tilsættes portionsvis ved stuetemperatur det under det forrige trin fremstillede N-(2-chlorethyl)-3-(trifluormethyl)-anilin-hydrochlorid. Der opvarmes under kromato-25 grafisk kontrol, indtil reaktionen er bragt til ende.
Efter at reaktionen er bragt til ende, ekstraheres reaktionsopløsningen med den beregnede mængde natriumcarbonatopløsning. Efter tørring med natriumsulfat inddampes der under redu-30 ceret tryk. Den således opnåede olieagtige base omsættes videre. (Ved stærke forureninger anbefales en omkrystallisation som dihydrochlo-rid) .
3.3. N-Propargyl-N'-(3-trifluormethylphenyl)-pipera- 35 zin-hydrochlorid.
En blanding, bestående af det under det forrige trin opnåede N-propargyl-N1-(3-trifluormethylphenyl ) -ethylendiamin og 20,2g (0,2 mol) tri-ethylamin, opvarmes i 500 ml absolut toluen til
DK 158729B
12 100°C, medens 18,8g (0,1 mol) dibromethan til-dryppes. Der opvarmes, indtil reaktionen ifølge kromatografisk kontrol er bragt til ende.
Efter at omsætningen er bragt til ende, 5 ekstraheres reaktionsopløsningen med den beregne de mængde natriumcarbonatopløsning. Efter tørring med natriumsulfat inddampes der under reduceret tryk, og den tilbageblivende base omsættes på sædvanlig måde med den støkiometriske mængde 10 hydrogenchlorid til hydrochloridet.
Hvide krystaller fra acetonitril, smp.
218-219°C (dekomponering).
Eksempel 4.
15 N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-propargylpiperazin-hydro-chlorid (ved fremgangsmåden d).
4.1. N-(3-Trifluormethylphenyl)-piperazin-hydro- chlorid.
71,4g (0,4 mol) bis-(2-chlorethyl)-amin-20 hydrochlorid og 64,4g (0,4 mol) 3-trifluormethyl- anilin suspenderes i 500 ml n-butanol og opvarmes under tilbagesvaling. Ændringer i pH som følge, af den sure reaktion, der indtræder under reaktionsforløbet, afbødes af en natriumhydrogencar-25 bonatpuffer. Det herved dannede vand fjernes azeotropt. Denne fremgangsmåde gentages to gange med 24 timers mellemrum, hver gang med 12,9 g (0,08 mol) 3-trifluormethylanilin.
Efter at reaktionen er bragt til ende, af-30 køles suspensionen til 10°C, og krystallerne su ges fra. n-Butanolen destilleres fra under reduceret tryk. De frasugede krystaller og destillationsremanensen opløses i vand og ekstraheres flere gange med ether. Vandfasen gøres alkalisk 35 med natriumcarbonat og ekstraheres indgående med ether. Efter tørring med natriumsulfat inddampes der under reduceret tryk, og den tilbageblivende base omsættes på sædvanlig måde til hydrochlori-
DK 158729 B
13 det.
Hvide krystaller fra ethanol. Smp. 236 -237°C (dekomponering). Udbytte: 65,2 g (61,1% af det teoretiske).
5 4.2. N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-propargylpipera- z in-hydrochlorid.
3,2 g (0,012 mol) N-(3-Trifluormethylphe-nyl)-piperazin-hydrochlorid, 0,9 g (0,012 mol) propargylchlorid og 2,5 g (0,024 mol) natriumcar-10 bonat opvarmes under omrøring i 50 ml absolut acetonitril til 60°c.
I løbet af 15 timer tilsættes yderligere 0,34 g (0,0046 mol) propargylchlorid og 0,5 g (0,0046.mol) natriumcarbonat.
15 De uorganiske salte suges fra, og reak tionsopløsningen inddampes under reduceret tryk. Destillationsremanensen opløses i toluen, og produktet ekstraheres med den beregnede mængde fortyndet saltsyre. Vandfasen gøres alkalisk 20 med natriumcarbonat, og basen ekstraheres med ether. Efter tørring med natriumsulfat inddampes der under reduceret tryk, og basen omsættes på sædvanlig måde til hydrochloridet.
Hvide krystaller fra acetonitril, smp.
25 218-219°,C (dekomponering) . Udbytte: 2,7 g (73,8% af det teoretiske).
At disse forbindelser foreligger, blev bekræftet ved elementarænalyse og spektroskopi. 1 2 3 4 5 6
Eksempel 5.
2 N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-propargyl-piperazinhydro- 3 chlorid (ved fremgangsmåden e).
4 5.1. 3-(Trifluormethylphenyl)-iminodieddikesyre.
5 3-(Trifluormethylphenyl)-iminodieddikesyre 6 fremstilles ud fra 3-(trifluormethyl)-anilin ved en fremgangsmåde analogt med A. Reissert, Ber. dtsch. chem. Ges. 57, 993 (1924) eller N.B. Tien, J. Org. Chem. 23, 186 (1958).
14
DK 158729B
5.2. 1-Propargyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-pipera-zin-2f6-dion.
Den ifølge 5.1. opnåede forbindelse overføres til syrearihydridet og omsættes dernæst med 5 propargylamin til 1-propargyl-4-(3-trifluorme thylphenyl )-piperazin-2,6-dion.
5.3. Reduktion til slutproduktet.
Den ifølge 5.2. fremstillede dion reduceres til slutproduktet med boran/tetrahydrofuran eller 10 lithiumaluminiumhydrid i ether, i hvert tilfælde ved tilbagesvalingstemperaturen (analogt med D.W. Henry, J. Het. Chem. 3^, 503 (1966) eller G. Cig-narella, J. Med. Chem. ,7, 242 (1964). Hydro-chloridet fremstilles i overensstemmelse med 15 eksempel 1, smp. 218-219°C (dekomponering).
Eksempel 6.
N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-propargyl-piperazin-hydro- chlorid (ved fremgangsmåden f).
20 6.1. Propargyliminodieddikesyreanhydrid.
Propargyliminodieddikesyren fremstilles først ud fra propargylamin og ch1oreddikesyre, hvorefter den omdannes til anhydridet.
6.2. 4-Propargyl-1-(trifluormethylphenyl)-piperazin- 25 2,6-dion.
Omsætning af det ifølge 6.1. opnåede syre-anhydrid med 3-(trifluormethyl)-anilin giver den ovennævnte dion.
6.3. Reduktion til slutproduktet.
30 Den ifølge 6.2. opnåede dion reduceres ved samme fremgangsmåde som i eksempel 5 ved hjælp af boran/tetrahydrofuran eller lithiumaluminiumhydrid ved temperaturer indtil tilbagesvalingstemperatur. . Smp. 218-219°C (dekomponering).
35
DK 158729 B
15
Eksempel 7.
N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-propargylpiperazin-hydro-chlorid (ved fremgangsmåden g).
5 Kondensation af den ifølge 3.2. opnåede N-propar- gyl-N'-O-trifluormethylphenyD-ethylendiamin med oxal-syrediethylester giver 1-propargyl-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin-2,3-dion. Denne forbindelse reduceres og oparbejdes på samme måde som i eksempel 5 til 10 titelforbindelsen med lithiumaluminiumhydrid eller boran . . .
Hvide krystaller, smp. 218-219°C. (Dekompone- ring).
Med HC1 kan den frie base også omdannes ved hjælp 15 af f.eks. HBr, H^SO^, HNO^, CHgCOOH og andre syrer til de tilsvarende salte.
B. Præparateksempler.
20 1. Tabletter.
N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-propargylpiperazin-hydrochlorid 75,0 mg
Majsstivelse 164,0 mg sek. calciumphosphat 240,0 mg i 25 Magnesiumstearat 1,0 mg 480.0 mg
Fremstilling: De enkelte bestanddele blandes indgående med hinanden, og blandingen granuleres på sædvanlig måde. Granulatet komprimeres til 30 tabletter med en vægt på 480 mg, af hvilke 75 mg er virksomt stof.
2. Gelatinekapsler.
Kapslernes indhold har følgende sammensætning: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N1-propargyl-35 piperazin-hydrochlorid 50,0 mg
Majsstivelse 200,0 mg 250.0 mg
Fremstilling: Kapselindholdets bestanddele bian-
DK 158729B
16 des indgående sammen, og portioner på 250 mg af blandingen fyldes i gelatinekapsler af passende størrelse.
Hver kapsel indeholder 50 mg virksomt stof.
5 3. Depotdragéer.
Kærne: N-(3-Trifluormethylphenyl)-N*-propargylpiperazin · HCl 60,0 g
Carboxymethylcellulose (CMC) 295,0 g 10 Stearinsyre 45,0 g
Celluloseacetatphthalat (CAP) 40,0 g 440.0 g
Fremstilling: Det virksomme stof, CMC og stea rinsyren blandes indgående, og blandingen granule-15 res på sædvanlig måde, hvortil man anvender en opløsning af CAP i 200 ml af en blanding af ethanol/etheracetat. Granulatet komprimeres dernæst til kærner af 440 mg. Disse overtrækkes på sædvanlig måde med en sukkerholdig 5%'s opløsning 20 af polyvinylpyrrolidon i vand. Hver dragé inde holder 60 mg virksomt stof.
4. Tabletter.
N-(3-Trifluormethylphenyl)-N'-pro-pargylpiperazin-hydrochlorid 75,0 g 25 Diazepam 10,0 g
Lactose 164,0 g
Majsstivelse 194,0 g kolloid kiselsyre 14,0 g
Polyvinylpyrrolidon 6,0 g 30 Magnesiumstearat 2,0 g opløselig stivelse 10,0 g 475.0 g
Fremstilling: Det virksomme stof granuleres på sædvanlig måde efter indgående blanding sammen med 35 lactosen, magsstivelsen, den kolloide kiselsyre og polyvinylpyrrolidonet, hvortil man anvender en vandig opløsning af den opløselige stivelse. Granulatet blandes med magnesiumstearat og komprimeres til
Claims (4)
1. N-(3-Trifluormethylphenyl)“N'-propargylpiperazin med formlen CF, 10 \1_ ^
7. K K - CH-- C 5 CH \==/ \_y 15 samt dets fysiologisk acceptable syreadditionssalte.
2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som virksomt stof indeholder forbindelsen med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, sammen med sædvanlige hjælpe- og/eller 20 bærerstoffer.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at man oparbejder forbindelsen med formlen I eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf med 25 sædvanlige galeniske hjælpe- og/eller bærerstoffer til sædvanlige farmaceutiske anvendelsesformer.
4. Anvendelse af forbindelsen med formlen I ifølge krav 1 eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf til fremstilling af’ farmaceutiske 30 præparater til-behandling af smertetilstande.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306964 DE3306964A1 (de) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Neues n-arylpiperazin und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3306964 | 1983-02-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK102084D0 DK102084D0 (da) | 1984-02-24 |
| DK102084A DK102084A (da) | 1984-08-29 |
| DK158729B true DK158729B (da) | 1990-07-09 |
| DK158729C DK158729C (da) | 1990-11-19 |
Family
ID=6192038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK102084A DK158729C (da) | 1983-02-28 | 1984-02-24 | N-(3-trifluormethylphenyl)-n'-propargylpiperazin, farmaceutiske praeparater, der indeholder det, dets anvendelse, samt en fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4699910A (da) |
| EP (1) | EP0117531B1 (da) |
| JP (1) | JPS59210074A (da) |
| KR (1) | KR910005413B1 (da) |
| AT (1) | ATE22289T1 (da) |
| AU (1) | AU562643B2 (da) |
| CA (1) | CA1240327A (da) |
| CS (1) | CS240997B2 (da) |
| DD (1) | DD218096A5 (da) |
| DE (2) | DE3306964A1 (da) |
| DK (1) | DK158729C (da) |
| ES (7) | ES8504754A1 (da) |
| FI (1) | FI77658C (da) |
| GB (1) | GB2135997B (da) |
| GR (1) | GR79822B (da) |
| HU (1) | HU190546B (da) |
| IE (1) | IE56938B1 (da) |
| IL (1) | IL71068A (da) |
| NO (1) | NO158803C (da) |
| NZ (1) | NZ207289A (da) |
| PH (1) | PH21982A (da) |
| PL (1) | PL141275B1 (da) |
| PT (1) | PT78155B (da) |
| SU (1) | SU1223844A3 (da) |
| ZA (1) | ZA841418B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03176457A (ja) * | 1989-12-04 | 1991-07-31 | Nippon Paint Co Ltd | 新規プロパルギル化合物、その製法ならびに該化合物を含む被覆材 |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| JP6177875B2 (ja) | 2012-04-04 | 2017-08-09 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ | 併用療法のための医薬組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993899A (en) * | 1958-03-31 | 1961-07-25 | Miles Lab | Acetylenically unsaturated piperazine derivatives |
| NL6607959A (da) * | 1965-06-10 | 1966-12-12 | ||
| DE1545561A1 (de) * | 1965-08-23 | 1969-12-11 | Acraf | Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen |
| FR2187311B1 (da) * | 1972-06-02 | 1975-06-20 | Bouchara Emile | |
| GB1560271A (en) * | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| US4180574A (en) * | 1978-12-26 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | Certain ovicidal piperazines |
| US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
-
1983
- 1983-02-28 DE DE19833306964 patent/DE3306964A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-23 FI FI840743A patent/FI77658C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 DE DE8484101894T patent/DE3460733D1/de not_active Expired
- 1984-02-23 GR GR73907A patent/GR79822B/el unknown
- 1984-02-23 CS CS841274A patent/CS240997B2/cs unknown
- 1984-02-23 AT AT84101894T patent/ATE22289T1/de active
- 1984-02-23 EP EP84101894A patent/EP0117531B1/de not_active Expired
- 1984-02-24 DD DD84260319A patent/DD218096A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DK DK102084A patent/DK158729C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 JP JP59035872A patent/JPS59210074A/ja active Granted
- 1984-02-27 PH PH30304A patent/PH21982A/en unknown
- 1984-02-27 ZA ZA841418A patent/ZA841418B/xx unknown
- 1984-02-27 IE IE460/84A patent/IE56938B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 NO NO840732A patent/NO158803C/no unknown
- 1984-02-27 IL IL71068A patent/IL71068A/xx unknown
- 1984-02-27 SU SU843706206A patent/SU1223844A3/ru active
- 1984-02-27 ES ES530073A patent/ES8504754A1/es not_active Expired
- 1984-02-27 CA CA000448370A patent/CA1240327A/en not_active Expired
- 1984-02-27 AU AU25085/84A patent/AU562643B2/en not_active Ceased
- 1984-02-27 PT PT78155A patent/PT78155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 PL PL1984246418A patent/PL141275B1/pl unknown
- 1984-02-27 NZ NZ207289A patent/NZ207289A/en unknown
- 1984-02-27 HU HU84771A patent/HU190546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 KR KR1019840000990A patent/KR910005413B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 GB GB08405113A patent/GB2135997B/en not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536416A patent/ES536416A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536415A patent/ES536415A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536413A patent/ES536413A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536411A patent/ES536411A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536414A patent/ES536414A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536412A patent/ES536412A0/es active Granted
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,525 patent/US4699910A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3880842B2 (ja) | １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法 | |
| CA1039282A (en) | 1-(3-(naphth-1-yloxy)-2-hydroxy-propyl)-piperazine derivatives | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| JPH06502183A (ja) | 新規な４−アリールピペラジン類および４−アリールピペリジン類 | |
| JPH10502920A (ja) | アリールピペラジンから誘導される新規なピペラジド、それらの製造法、それらの医薬としての使用、およびそれらを含んでなる医薬組成物 | |
| DK162629B (da) | 2-substituerede 1-aralkyl-imidazoler og farmaceutiske midler der indeholder disse, anvendelse heraf til fremstilling af farmaceutiske midler samt fremgangsmaade til fremstilling heraf | |
| JPS6253504B2 (da) | ||
| KR850000216B1 (ko) | 피페라진 유도체의 제조방법 | |
| JPH04273870A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と医療における使用 | |
| BE897828A (nl) | Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit. | |
| US20090093652A1 (en) | Crystalline forms cinacalcet fumarate and cinacalcet succinate and processes for preparation thereof | |
| TW454005B (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
| JPH0517904B2 (da) | ||
| DK158729B (da) | N-(3-trifluormethylphenyl)-n'-propargylpiperazin, farmaceutiske praeparater, der indeholder det, dets anvendelse, samt en fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat | |
| JPS59141558A (ja) | ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物 | |
| CA2518999A1 (en) | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation | |
| EP0314363A2 (en) | Anti-anxiety agents | |
| JPH05117243A (ja) | ２−アミノピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、その製造と治療における応用 | |
| JPS5888369A (ja) | 新規な４−フエニルキナゾリン誘導体、その製法及びその医薬品としての利用 | |
| JPS635025B2 (da) | ||
| US20110207745A1 (en) | Solid forms of 4--n,n-diethylbenzamide, compositions thereof, and uses therewith | |
| ES2908812T3 (es) | Proceso para la preparación de un agente farmacéutico | |
| JPH0451554B2 (da) | ||
| US4104398A (en) | 3-Lower alkoxycyproheptadines as serotonin inhibitors | |
| JPS6410512B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |