JPS59210074A - 新規ピペラジン化合物 - Google Patents
新規ピペラジン化合物Info
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- JPS59210074A JPS59210074A JP59035872A JP3587284A JPS59210074A JP S59210074 A JPS59210074 A JP S59210074A JP 59035872 A JP59035872 A JP 59035872A JP 3587284 A JP3587284 A JP 3587284A JP S59210074 A JPS59210074 A JP S59210074A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
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- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規化合物としての式
で示されるＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−Ｎ／−プロパルギル−ピペラジンおよびその生理学的
に許容される酸付加塩、その製造方法、およびその医薬
品としての使用に関する。
−Ｎ／−プロパルギル−ピペラジンおよびその生理学的
に許容される酸付加塩、その製造方法、およびその医薬
品としての使用に関する。
本発明による新規化合物はピペラジン環を形成するか、
または生成されているＮ−６−） ＩＪフルオロメチル
フェニルピペラジンにプロパルギル置換基を導入するか
、または変法を用いるかにより製造できる。
または生成されているＮ−６−） ＩＪフルオロメチル
フェニルピペラジンにプロパルギル置換基を導入するか
、または変法を用いるかにより製造できる。
従って、次の方法が得られる：
（ａ）式達
（式中Ｘはアニオンとして容易に脱離できる基、たとえ
ばハロダン原子、またはアルキルもしくはアリールスル
ホニルオキシ基を表わす）の化合物を式 ％式％（） のＮ−プロパルギルアミンと、室温と反応混合物の沸と
う温度との間の温度で反応させる：（ｂｌ一般式 のトリフルオロメチルアニリンと、室温と反応混金物の
沸とう温度との間の温度で反応させる；ｔｃ１式 の化合物を一般式 ｘ −ｃ）（、−ＣＨ２−Ｘ （Ｖｌｌ）（
式中Ｘは前記意味を有する）の化合物と、室温と反応混
合物の沸とう温度との間の温度で反応させる； ｔｄｌ Ｎ −（３−） ｊＪフルオロメチルフェニル
）−一ペラジン化合物に、慣用のプロパルギル化方法に
より、たとえば一般式 ％式％（１） （式中又は前記意味を有する）の化合物により、室温と
反応混合物の沸とう温度との間の温度で処理することに
より、プロパルギル基を導入する；ｔｅ１式 ％式％ のジオンをほぼ０°Ｃと反応混合物の沸とうＹ炉１度と
の間の温度で、還元用水素化物により還元する；のジオ
ンを、はぼＯｏＣと反応混合物の沸とう温度との間の温
度で還元用水素化物により還元する；（ｇｌ式 のジオン乞はぼ０°Ｃと反応混合物の沸とう温度との間
の温度で還元用水素化物により還元する。
ばハロダン原子、またはアルキルもしくはアリールスル
ホニルオキシ基を表わす）の化合物を式 ％式％（） のＮ−プロパルギルアミンと、室温と反応混合物の沸と
う温度との間の温度で反応させる：（ｂｌ一般式 のトリフルオロメチルアニリンと、室温と反応混金物の
沸とう温度との間の温度で反応させる；ｔｃ１式 の化合物を一般式 ｘ −ｃ）（、−ＣＨ２−Ｘ （Ｖｌｌ）（
式中Ｘは前記意味を有する）の化合物と、室温と反応混
合物の沸とう温度との間の温度で反応させる； ｔｄｌ Ｎ −（３−） ｊＪフルオロメチルフェニル
）−一ペラジン化合物に、慣用のプロパルギル化方法に
より、たとえば一般式 ％式％（１） （式中又は前記意味を有する）の化合物により、室温と
反応混合物の沸とう温度との間の温度で処理することに
より、プロパルギル基を導入する；ｔｅ１式 ％式％ のジオンをほぼ０°Ｃと反応混合物の沸とうＹ炉１度と
の間の温度で、還元用水素化物により還元する；のジオ
ンを、はぼＯｏＣと反応混合物の沸とう温度との間の温
度で還元用水素化物により還元する；（ｇｌ式 のジオン乞はぼ０°Ｃと反応混合物の沸とう温度との間
の温度で還元用水素化物により還元する。
ｍ前記各方法はそれ自体既知のやり方で実砲できる。
反応条件下に不活性である溶媒を反応媒質として場合に
より使用でき、たとえば方法ｆａｌおよび（ｂｌでは低
級１脂肪族アルコール、たとえばブタノールな、そして
方法（ｃｊでは、たとえばトルエンを使用する。方法（
ｄ）では、アセトニトリルが溶媒として適当であること
が証明されており、他方方法（ｅ）、（ｆｌおよび（ｇ
＋では、エーテル、たとえばジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフランが％ＶＣ便用できる。
より使用でき、たとえば方法ｆａｌおよび（ｂｌでは低
級１脂肪族アルコール、たとえばブタノールな、そして
方法（ｃｊでは、たとえばトルエンを使用する。方法（
ｄ）では、アセトニトリルが溶媒として適当であること
が証明されており、他方方法（ｅ）、（ｆｌおよび（ｇ
＋では、エーテル、たとえばジエチルエーテルまたはテ
トラヒドロフランが％ＶＣ便用できる。
反応中に酸が放出される場合には、酸を捕獲する助剤を
添加できる。この目的には、たとえば炭酸水素ナトリウ
ムまたは炭酸ナトリウム〔方法（ａｌ、（ｂｉおよび（
ａｔ ） 、もしくは有機塩基、たとえばトリエチルア
ミン〔特に方法（ｃ）において〕を考慮できる。
添加できる。この目的には、たとえば炭酸水素ナトリウ
ムまたは炭酸ナトリウム〔方法（ａｌ、（ｂｉおよび（
ａｔ ） 、もしくは有機塩基、たとえばトリエチルア
ミン〔特に方法（ｃ）において〕を考慮できる。
方法（ｅｌ 、 （ｆｌおよび（ｇｌ用の還元剤として
は、リチウムアルミニウム水素化物またはホウ素水素化
物のような水素化物か適当である。
は、リチウムアルミニウム水素化物またはホウ素水素化
物のような水素化物か適当である。
一般式■〜Ｘの原料化合物は既知であるか、または慣用
の方法により容易に製造できるかのどちらかである。こ
のａＶｃついて、西ドイツ国特許第２．４１ ｄ ２，
１５８号明細書にさらに詳細に記載されている方法を参
照できる。
の方法により容易に製造できるかのどちらかである。こ
のａＶｃついて、西ドイツ国特許第２．４１ ｄ ２，
１５８号明細書にさらに詳細に記載されている方法を参
照できる。
方法（ｄ）で使用する原料化合物のＮ −（３−トＩＪ
フルオロメチルフェニル）−ピペラジンはアイル９７１
国特許第２８．８８０号の方法により製造できる。
フルオロメチルフェニル）−ピペラジンはアイル９７１
国特許第２８．８８０号の方法により製造できる。
方法ｔｅ＋〜（ｇｌの原料物質は次の反応経路に従い得
ることができる： 本発明による式１のＮ−アリールピペラジンは開用の方
法により、その生理学的に適合できる酸伺加塩に変換で
きる。
ることができる： 本発明による式１のＮ−アリールピペラジンは開用の方
法により、その生理学的に適合できる酸伺加塩に変換で
きる。
本発明による化合物の適当な酸付加塩は、たと火げ塩酸
基、臭化水素酸塩、リン醪堪または硫酸基のような無機
酸との反応により得ることができろ塩；もしくはたとえ
ばメタンスルホネート、マレイン酸塩、酢酸塩、ンユウ
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、８−クロルテオフィリン酸塩
、ナリチル酸増、クエン酸塩、β−ナフトニート、アジ
ピン酸塩、または１，１−メチレン−ぎスー（２−ヒげ
ロキンーろ−ナフトエート）ｎような有機酸との反応に
より得ることができる塩；もしくはたとえばスルホン化
ポリスチレン樹脂のような酸合成樹脂から誘導される塩
である。
基、臭化水素酸塩、リン醪堪または硫酸基のような無機
酸との反応により得ることができろ塩；もしくはたとえ
ばメタンスルホネート、マレイン酸塩、酢酸塩、ンユウ
酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、８−クロルテオフィリン酸塩
、ナリチル酸増、クエン酸塩、β−ナフトニート、アジ
ピン酸塩、または１，１−メチレン−ぎスー（２−ヒげ
ロキンーろ−ナフトエート）ｎような有機酸との反応に
より得ることができる塩；もしくはたとえばスルホン化
ポリスチレン樹脂のような酸合成樹脂から誘導される塩
である。
式ｌの化合物子たはその生理学的に適合できろ酸付加塩
は動物試験で有用な治療的な、特に鎮痛性を示す。既知
の鎮痛物質、たとえばメタミゾール（Ｍｅｔａｒｎｉｚ
ｏｌ ）ナトリウムに比較して、本発明の化合物は副作
用が実質的にないという特徴を宵する。薬理学的実験の
結果から、本発明の化合物は新しいタイプの鎮痛化合物
であると結論することができる。
は動物試験で有用な治療的な、特に鎮痛性を示す。既知
の鎮痛物質、たとえばメタミゾール（Ｍｅｔａｒｎｉｚ
ｏｌ ）ナトリウムに比較して、本発明の化合物は副作
用が実質的にないという特徴を宵する。薬理学的実験の
結果から、本発明の化合物は新しいタイプの鎮痛化合物
であると結論することができる。
下記の薬理学的データは本発明によるＮ −（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−Ｎ’−７’ロバルギルビペ
ラソン＋３酸塩が既知の鎮痛剤メタミゾールＣＮｏｖａ
１ｇｉｎ■〕に比較して有用な性質を有することを示し
ている。
フルオロメチルフェニル）−Ｎ’−７’ロバルギルビペ
ラソン＋３酸塩が既知の鎮痛剤メタミゾールＣＮｏｖａ
１ｇｉｎ■〕に比較して有用な性質を有することを示し
ている。
文献：
１もかき（Ｗｒｉｔｈ〕ｎｇ ）試験
Ｌｉｎｎｅ ％Ｐｈ＋、Ｊ＋Ｐｈａｒｍａｃｏｌ＋（Ｐ
ａｒｉｓ ） ３ ＋４．５１３〜５１５頁（１９７２
年）。
ａｒｉｓ ） ３ ＋４．５１３〜５１５頁（１９７２
年）。
２がイト（Ｃ）ａ、ｉｔ ）試験
Ａｔｋｉｎｓｏｎ 、 Ｄ、Ｃ，、およびｃｏｗａ−ｎ
、 Ａ、Ｊ、、Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
２６．７２７〜７２８頁（１９７４年）。
、 Ａ、Ｊ、、Ｐｈａｒｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
２６．７２７〜７２８頁（１９７４年）。
６ウナギの歯髄試験
Ｈｏｆｆｍｅｉｓｔｅｒ 、 Ｆ−５Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌｆ−１ｔ５（追補）（１９６８年）。
ｔｔｅｌｆ−１ｔ５（追補）（１９６８年）。
本発明ζ（ｆよる物質の星次投与遺はほぼ５０〜５０（
ｌｌｓｒ、好ましくは７５〜２００ ＋１１５１ （ｕ
口投与）、または１５〜１５０１１１＆、好ましくは２
５〜７５ｆｆ１９（非経口投与）である。
ｌｌｓｒ、好ましくは７５〜２００ ＋１１５１ （ｕ
口投与）、または１５〜１５０１１１＆、好ましくは２
５〜７５ｆｆ１９（非経口投与）である。
本発明による活性物質またはそれらの塩は慣用の投与調
剤形、たとえば錠剤、板懐錠剤、＃液、エマルジョン、
粉末、カプセルまたは持続放出形削にすることができ、
これらの製造ては慣用の製造方法を適用できる。適当な
錠剤は、たとえば活仲働１１日を税知の賦形剤、たとえ
ば炭酸カルシウム、１）ン酸カルンウムまたは乳糖のよ
うな不活性稀釈剤、トウモロコシデンソ０ンまたはアル
ギニン酸のよ５な崩壊剤、デンプンまたＶマゼラチンの
ような結合剤、ステア１１ンリン酸マグネシウムまたは
タルクのような潤滑剤、および（または）カルボキシポ
リメチレン。カルボキシメチルセルロース、セルロース
アセテートフタレートまたはポリビニルアセテートのよ
うな持続放出性をうるための助剤と混合するごとにより
得ることができる。
剤形、たとえば錠剤、板懐錠剤、＃液、エマルジョン、
粉末、カプセルまたは持続放出形削にすることができ、
これらの製造ては慣用の製造方法を適用できる。適当な
錠剤は、たとえば活仲働１１日を税知の賦形剤、たとえ
ば炭酸カルシウム、１）ン酸カルンウムまたは乳糖のよ
うな不活性稀釈剤、トウモロコシデンソ０ンまたはアル
ギニン酸のよ５な崩壊剤、デンプンまたＶマゼラチンの
ような結合剤、ステア１１ンリン酸マグネシウムまたは
タルクのような潤滑剤、および（または）カルボキシポ
リメチレン。カルボキシメチルセルロース、セルロース
アセテートフタレートまたはポリビニルアセテートのよ
うな持続放出性をうるための助剤と混合するごとにより
得ることができる。
錠剤はｆだ数層よりなることができる。従って、被覆錠
剤シま錠剤と同様の方法で製造した芯を被覆錠剤被覆に
慣用の材料、たとえばポリビニルピロリドンまたはシェ
ラツク、アラビヤゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖
で被覆することにより製造できる。持続放出性を得るた
めに、または不適合性を防止するために、芯はまた数層
よりなることができる。同様に、被覆錠外被はまた持続
放出性を得るためにｅ層よりなることができ、錠剤につ
いて前記した賦形剤を使用できる・ 本発明による活性物質ｆたは活性物質組合せのジュース
１ママだザツカリン、シクラメート、グリセロールまた
は糖のような甘味剤およびたとえばバニラ弐たはオレン
ジエキスのような芳香成分をさらに含有できる。
剤シま錠剤と同様の方法で製造した芯を被覆錠剤被覆に
慣用の材料、たとえばポリビニルピロリドンまたはシェ
ラツク、アラビヤゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖
で被覆することにより製造できる。持続放出性を得るた
めに、または不適合性を防止するために、芯はまた数層
よりなることができる。同様に、被覆錠外被はまた持続
放出性を得るためにｅ層よりなることができ、錠剤につ
いて前記した賦形剤を使用できる・ 本発明による活性物質ｆたは活性物質組合せのジュース
１ママだザツカリン、シクラメート、グリセロールまた
は糖のような甘味剤およびたとえばバニラ弐たはオレン
ジエキスのような芳香成分をさらに含有できる。
さらにまた、これらの製剤１はカルボキシメチルセルロ
ースのような懸濁助剤または増粘剤、脂肪アルコールと
エチレンオキ７ドとの縮合生成物のような湿潤剤、また
はｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存用物質を含
符できる。
ースのような懸濁助剤または増粘剤、脂肪アルコールと
エチレンオキ７ドとの縮合生成物のような湿潤剤、また
はｐ−ヒドロキシベンゾエートのような保存用物質を含
符できる。
注射用液は慣用の方法で、たと゛えばｐ−ヒドロキシベ
ンゾエートのような保存剤またはコンｆレキノンのよう
な安定化剤を加えて生成し、注射ビンまたはアンフ０ル
に充填する。
ンゾエートのような保存剤またはコンｆレキノンのよう
な安定化剤を加えて生成し、注射ビンまたはアンフ０ル
に充填する。
活性物質または活性物質組合せ乞倉荷するカプセルは、
たとえば活性物質を乳糖１コまソルビトールのような不
活性担体と混合し、これゲゼラチンカプセル用にカプセ
ル化することにより製造できる。
たとえば活性物質を乳糖１コまソルビトールのような不
活性担体と混合し、これゲゼラチンカプセル用にカプセ
ル化することにより製造できる。
適当な座薬１宵、たとえば所望の活性物質または活性物
質組合せを中性脂肪またはポリエチレン〃゛リコールま
たはその誘導体のような慣用の担体と混合することによ
り製造できる。本発明による化合物はまた、その他の薬
理学的に活性な物質、たとえばトランキライザーと組合
せるにも適している。
質組合せを中性脂肪またはポリエチレン〃゛リコールま
たはその誘導体のような慣用の担体と混合することによ
り製造できる。本発明による化合物はまた、その他の薬
理学的に活性な物質、たとえばトランキライザーと組合
せるにも適している。
従って、本発明は、式
で示される新規なＮ−了り−ルビペラジンおよびその生
理学的に許容される酸付加塩に関するものであって、こ
の新規化合物は、たとえばＮ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−ピペラジンとプロパルギルクロリドとの
反応によって製造することができ、そしてこの新規化合
物は鎮痛活性を有し、従って痛み症状の阻止用の医薬製
剤の活性物質として使用できる。
理学的に許容される酸付加塩に関するものであって、こ
の新規化合物は、たとえばＮ−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−ピペラジンとプロパルギルクロリドとの
反応によって製造することができ、そしてこの新規化合
物は鎮痛活性を有し、従って痛み症状の阻止用の医薬製
剤の活性物質として使用できる。
次側は本発明を制限することなく説明するものである。
例１
プロパルギルアミン１６．５ ｇ（０，３モル）をｎ−
ブタノール中のＮ、Ｎ−ビス−（２−クロルエチル）−
３−（，１−リフルオロメチル）−アニリン２ Ｂ、６
ｇ（０，１モル）に室温で徐々に滴下して加え、次い
でクロマトグラフィにより追跡しながら１００°Ｃに加
熱して、反応を完了させる。反応か終了した後に、ｎ−
ブタノールを減圧下に留去する。
ブタノール中のＮ、Ｎ−ビス−（２−クロルエチル）−
３−（，１−リフルオロメチル）−アニリン２ Ｂ、６
ｇ（０，１モル）に室温で徐々に滴下して加え、次い
でクロマトグラフィにより追跡しながら１００°Ｃに加
熱して、反応を完了させる。反応か終了した後に、ｎ−
ブタノールを減圧下に留去する。
蒸留残留物乞水中で当量の炭酸ナトリウムによりアルカ
リ性にする。Ｎ−プロパルギル−Ｎ／−（ろ−トリフル
オロメチルフェニル）−ピペラジンをエーテルで抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、生成物を減圧下
、に蒸発させ、得られた墳墓を化学量論量の塩化水累夕
用いて慣用の反応により塩酸塩を生成する。少量の２塩
酸塩が融点に影響を及ぼす。
リ性にする。Ｎ−プロパルギル−Ｎ／−（ろ−トリフル
オロメチルフェニル）−ピペラジンをエーテルで抽出す
る。硫酸ナトリウムで乾燥させた後に、生成物を減圧下
、に蒸発させ、得られた墳墓を化学量論量の塩化水累夕
用いて慣用の反応により塩酸塩を生成する。少量の２塩
酸塩が融点に影響を及ぼす。
了セトニトリルから白色結晶ヲ得る；融点＝２１８〜２
１９°Ｃ（分解）。
１９°Ｃ（分解）。
この反応はＭｅｒｔｅｓ Ｍ、Ｐ、等のＪ、 Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、、 。
Ｃｈｅｍ、、 。
１２、（５）、８２５〜８２８頁（１９６９年）に従い
製造したＮ 、 Ｎ−ビス−（２−メチルスルホニルオ
キシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−アニリン
を使用して同様に実施できる。
製造したＮ 、 Ｎ−ビス−（２−メチルスルホニルオ
キシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−アニリン
を使用して同様に実施できる。
例２
ｎ−ブタノール１５０ｄ中の６−（トリフルオロメチル
）−アニリン１６．１９ （０，１モル）およびＮ、Ｎ
−ビス−（２−クロルエチル）−Ｎ−プロパルギルアミ
ン塩酸塩２１．６９（０，１モル）の混合物を還流する
。反応中に生じる酸反応を炭酸水素ナトリウムにより緩
衝する。同時に得られた水は共沸により除去する。クロ
マトグラフィにより追跡した反応は過剰の６−（トリフ
ルオロメチル）−アニリンを必要とすることがある。
）−アニリン１６．１９ （０，１モル）およびＮ、Ｎ
−ビス−（２−クロルエチル）−Ｎ−プロパルギルアミ
ン塩酸塩２１．６９（０，１モル）の混合物を還流する
。反応中に生じる酸反応を炭酸水素ナトリウムにより緩
衝する。同時に得られた水は共沸により除去する。クロ
マトグラフィにより追跡した反応は過剰の６−（トリフ
ルオロメチル）−アニリンを必要とすることがある。
反応が終了した後に、懸濁液を１０°Ｃに冷却し、固形
生成物を吸引濾取する。ｎ−ブタノールを減圧下に留去
し、得られた生５′ｉ、物および蒸留残留物を水に溶解
し、エーテルで数回抽出する。水性相を当量の炭酸ナト
リウムによりアルカリ性にし、反応生成物をエーテルで
抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した後に、生成物を減
圧下に蒸発させ、残存する塩基を化学量論量の塊化水素
と慣用のとおりに反応させて、塩酸塩を生成する。
生成物を吸引濾取する。ｎ−ブタノールを減圧下に留去
し、得られた生５′ｉ、物および蒸留残留物を水に溶解
し、エーテルで数回抽出する。水性相を当量の炭酸ナト
リウムによりアルカリ性にし、反応生成物をエーテルで
抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した後に、生成物を減
圧下に蒸発させ、残存する塩基を化学量論量の塊化水素
と慣用のとおりに反応させて、塩酸塩を生成する。
アセトニトリルから白色結晶を得る；融点：２１８〜２
１９°Ｃ（分解）。
１９°Ｃ（分解）。
例ろ
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ろ−（トリフルオロメ
チル）−アニリ７２０．５ ｇ（Ｏｊモル）を無水塩化
メチレン１，０ＯＩｒＬｅ中に取り入れ、ｏ’ｃニ冷却
スる。この温度で、チオニルクロリド１４．５．９ （
０，１２モル）を滴下して加える。反応混合物を攪拌し
ながら室温に到達させ、還流をクロマトグラフィにより
追跡しながら反応が終了するまで行なう。溶媒および残
留するチオニルクロリドを除去した後に、かくして得ら
れた粗生成物を次の反応に使用する。
チル）−アニリ７２０．５ ｇ（Ｏｊモル）を無水塩化
メチレン１，０ＯＩｒＬｅ中に取り入れ、ｏ’ｃニ冷却
スる。この温度で、チオニルクロリド１４．５．９ （
０，１２モル）を滴下して加える。反応混合物を攪拌し
ながら室温に到達させ、還流をクロマトグラフィにより
追跡しながら反応が終了するまで行なう。溶媒および残
留するチオニルクロリドを除去した後に、かくして得ら
れた粗生成物を次の反応に使用する。
プロパルギルアミン１６．５．９ （０，３モル）ヲ無
水塩化メチレン１００ＴＬｌに溶解し、室温で前記工程
で得られたＮ−（２−クロルエチル）−３−（トリフル
オロメチル）−アニリン塩酸塩と少しづつ混合する。ク
ロマトグラフィにより追跡しながら、反応が完了するま
で加熱を行なう。反応が終了した後に、反応溶液を計算
量の炭酸ナトリウム溶液で抽出する。硫酸ナトリウムで
乾燥した後に、生成物を減圧下に蒸発させる。この方法
で得られた油状塩基を次いで反応させる。（強く不純で
ある場合には、生成物を２塩酸塩として再結晶させると
好ましい）。
水塩化メチレン１００ＴＬｌに溶解し、室温で前記工程
で得られたＮ−（２−クロルエチル）−３−（トリフル
オロメチル）−アニリン塩酸塩と少しづつ混合する。ク
ロマトグラフィにより追跡しながら、反応が完了するま
で加熱を行なう。反応が終了した後に、反応溶液を計算
量の炭酸ナトリウム溶液で抽出する。硫酸ナトリウムで
乾燥した後に、生成物を減圧下に蒸発させる。この方法
で得られた油状塩基を次いで反応させる。（強く不純で
ある場合には、生成物を２塩酸塩として再結晶させると
好ましい）。
オロメチルフェニル）−ピペラジン塩酸塩前記工程で得
られたＮ−プロパルギル−Ｎ／ −（６−トリフルオロ
メチルフェニル）−エチレンシアεノおよびトリエチル
アミン２０．２ ｇ（０−２モル）よりなる混合物を無
水トルエン５００ｄ中で、ジブロモメタン１８．８ 、
？ （０，１モル）を滴下して加えながら、１００°Ｃ
に加熱する。混合物をクロマトグラフィにより追跡する
ことにより指示されるように・ ″゛ ・ 反
応が終了するまで加熱する。反応が終了した後に、反応
溶液を計算量の炭酸すｌ−１１ウム溶液で抽出する。憾
酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥させた後に、生成物を減圧下
に蒸発させ、残留する塩基を慣用の方法で化学量論量の
塩化水漏と反応させ、塩酸塩に変換する。
られたＮ−プロパルギル−Ｎ／ −（６−トリフルオロ
メチルフェニル）−エチレンシアεノおよびトリエチル
アミン２０．２ ｇ（０−２モル）よりなる混合物を無
水トルエン５００ｄ中で、ジブロモメタン１８．８ 、
？ （０，１モル）を滴下して加えながら、１００°Ｃ
に加熱する。混合物をクロマトグラフィにより追跡する
ことにより指示されるように・ ″゛ ・ 反
応が終了するまで加熱する。反応が終了した後に、反応
溶液を計算量の炭酸すｌ−１１ウム溶液で抽出する。憾
酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥させた後に、生成物を減圧下
に蒸発させ、残留する塩基を慣用の方法で化学量論量の
塩化水漏と反応させ、塩酸塩に変換する。
アセトニトリルから白色結晶を得る；融点：２１８〜２
１９℃（分解）。
１９℃（分解）。
例４
Ｎ −（３−トリフルオロメチルフェニル） −Ｎ／−
プロパルギル−ピペラジン塩酸塩（方法ｄにょる） ビス＝（２−クロルエチル）−アミン驕酸塩７１．４
ｇ（０，４モル）および６−トリフルオロメチル了ニリ
ン６５Ａ ９ （Ｏ，Ａモル）をｎ−ブタノール５００
ｄに）′静濁し、次いで還流させる。反応中に生じる酸
反応を炭酸水素ナトリウムで緩衝する。得られた水は同
時に共沸により除去する。この処理を２４時間後にそれ
ぞれ２回行ない、各回毎に６−トリフルオロメチル了ニ
リン１２．９ 、！９（０，０８モル）乞使用する。反
応が終了した後に、懸濁液を１０’Ｏに冷却し、結晶を
吸引濾取する。
プロパルギル−ピペラジン塩酸塩（方法ｄにょる） ビス＝（２−クロルエチル）−アミン驕酸塩７１．４
ｇ（０，４モル）および６−トリフルオロメチル了ニリ
ン６５Ａ ９ （Ｏ，Ａモル）をｎ−ブタノール５００
ｄに）′静濁し、次いで還流させる。反応中に生じる酸
反応を炭酸水素ナトリウムで緩衝する。得られた水は同
時に共沸により除去する。この処理を２４時間後にそれ
ぞれ２回行ない、各回毎に６−トリフルオロメチル了ニ
リン１２．９ 、！９（０，０８モル）乞使用する。反
応が終了した後に、懸濁液を１０’Ｏに冷却し、結晶を
吸引濾取する。
ｎ−ブタノールを減圧下に留去する。得られた結晶およ
び蒸留残留物を水に溶解し、エーテルで数回抽出する。
び蒸留残留物を水に溶解し、エーテルで数回抽出する。
水性相を炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、エーテルで
十分に抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した後に、生成
物を減圧下に蒸発させ、残留する塩基を慣用の方法で反
応させて塩酸塩を生ｂｚする。エタノールから白色結晶
を得る；融点：２３６〜２６７°Ｃ（分解）。
十分に抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥した後に、生成
物を減圧下に蒸発させ、残留する塩基を慣用の方法で反
応させて塩酸塩を生ｂｚする。エタノールから白色結晶
を得る；融点：２３６〜２６７°Ｃ（分解）。
収−・：６５．２．！９（理論量の６１．１％）。
Ｎ−（ろ−トリフルオロメチルフェニル）−ピペラジン
塩酸塩３．２９ （０，０１２モル）、７０パルギルク
ロリド０．９ ＃ （０，０１２モル）および炭酸ナト
リウム２．５．９ （０，０２Ａモル）を無水アセトニ
ｌ−＋１ル５０ｒｎｌ中でｊ景拌しなから６０℃に加熱
する。１５時間の間に、フ０ロパルギルクロリド０．３
ｄ ９ （０，００４６モル）および炭酸ナトリウム
０．５ ｇ（０，００，４６モル）をさらに加える。無
機塩を吸引濾過により除去し、反応溶液を減圧下に蒸発
させる。蒸留残留物をトルエンに溶解し、生成物を計算
量の稀塩酸で抽出する。水性相を水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にし、塩基馨エーテルで抽出する。硫酸ナトリ
ウムで乾・腺させ、生成物を減圧下に蒸発させ、塩基を
慣用の方法で反応させて塩酸塩を生成する。了セトニト
リルから白色結晶を得る； 融点：２１８〜２１９°Ｃ（分解）。
塩酸塩３．２９ （０，０１２モル）、７０パルギルク
ロリド０．９ ＃ （０，０１２モル）および炭酸ナト
リウム２．５．９ （０，０２Ａモル）を無水アセトニ
ｌ−＋１ル５０ｒｎｌ中でｊ景拌しなから６０℃に加熱
する。１５時間の間に、フ０ロパルギルクロリド０．３
ｄ ９ （０，００４６モル）および炭酸ナトリウム
０．５ ｇ（０，００，４６モル）をさらに加える。無
機塩を吸引濾過により除去し、反応溶液を減圧下に蒸発
させる。蒸留残留物をトルエンに溶解し、生成物を計算
量の稀塩酸で抽出する。水性相を水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にし、塩基馨エーテルで抽出する。硫酸ナトリ
ウムで乾・腺させ、生成物を減圧下に蒸発させ、塩基を
慣用の方法で反応させて塩酸塩を生成する。了セトニト
リルから白色結晶を得る； 融点：２１８〜２１９°Ｃ（分解）。
収量： ２．７．９ （理論量の７６．８％）。
これらの化合物の存在は元素分析およびスペクトル分析
により確認する。
により確認する。
例５
る）
５．１．３− （トリフルオロメチルフェニル）−イミ
ノジ酢酸 Ａ＋Ｒｅ１ｓｓｅｒｔ 、 Ｂｅｒ＋ｄｔｓｃｈ＋ｃ
ｈｅｍ＋（）ｅｓ、 ５７．９９３ （１’ ９２４年
）またはＮ、Ｂ、Ｔｉｅｎ 、 Ｊ、 Ｏｒｇ。
ノジ酢酸 Ａ＋Ｒｅ１ｓｓｅｒｔ 、 Ｂｅｒ＋ｄｔｓｃｈ＋ｃ
ｈｅｍ＋（）ｅｓ、 ５７．９９３ （１’ ９２４年
）またはＮ、Ｂ、Ｔｉｅｎ 、 Ｊ、 Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｒｎ、 ２３．１８６（１９５８年）と同様にし
て、３−（トリフルオロメチルフェニル）−、イミノジ
酢酸を３−（トリフルオロメチル）−アニリンから製造
する。
て、３−（トリフルオロメチルフェニル）−、イミノジ
酢酸を３−（トリフルオロメチル）−アニリンから製造
する。
ジオン
５−１．１で従い得られた化合物を酸無水物に変え、次
いでプロパルギルアミンと反応させ、１−プロパルギル
−Ａ −（３−１−＋１ フルノｒロメチルフェニル）
−ピペラジン−２，６−ジオンを生成オる。
いでプロパルギルアミンと反応させ、１−プロパルギル
−Ａ −（３−１−＋１ フルノｒロメチルフェニル）
−ピペラジン−２，６−ジオンを生成オる。
５．２． ［従い得られたジオンをエーテル中のリチウ
ムアルミニウム水素化物またはｆラン／テトラヒドロフ
ランを用いてＭ流温度でｒＨ終生成物に還元するＣ Ｄ
、Ｗ、 Ｈｅｎｒｙ 、 Ｊ、 Ｂｅｔ、 Ｃｂｅｍ、
ろ、５０７（１９６６年）、また’ｔ’Ｌ ｆ）、 Ｃ
ｉｇｎ＋ｎｒｅｌｌａ 。
ムアルミニウム水素化物またはｆラン／テトラヒドロフ
ランを用いてＭ流温度でｒＨ終生成物に還元するＣ Ｄ
、Ｗ、 Ｈｅｎｒｙ 、 Ｊ、 Ｂｅｔ、 Ｃｂｅｍ、
ろ、５０７（１９６６年）、また’ｔ’Ｌ ｆ）、 Ｃ
ｉｇｎ＋ｎｒｅｌｌａ 。
Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、 ７．２．１２（１９＋６
，４年）と同様にする〕。例ＩＫ従い塩酸塩を傅る；融
点＝２１８〜２１９ ’Ｃ（分解）。
，４年）と同様にする〕。例ＩＫ従い塩酸塩を傅る；融
点＝２１８〜２１９ ’Ｃ（分解）。
例６
る）
プロパルギルアミノジ酢酸なプロパルギルアミンからク
ロル酢酸を用いて先ず製造し、次いで無水物に変装する
。
ロル酢酸を用いて先ず製造し、次いで無水物に変装する
。
６．２． Ａ−１０ロバルギル−１−（トリフルオロ
メオ ン′ ６．１．（＝ξｂ丁いり畳られた酸無水１勿とろ−（ト
リフルオロメチル）−アニリンとを反応させて、（票題
のジオンン倖ろ。
メオ ン′ ６．１．（＝ξｂ丁いり畳られた酸無水１勿とろ−（ト
リフルオロメチル）−アニリンとを反応させて、（票題
のジオンン倖ろ。
６．２−ｖｃ従い得られたジオンな還（Ｎ、 ｍｒ度ま
での温度で、ボラン／テトラヒドロフランザたけリチウ
ムアルミニウム水素化物を用いて還元する。処理方法は
例５と同様にする。融点：２１８〜２１９°Ｃ（分解）
。
での温度で、ボラン／テトラヒドロフランザたけリチウ
ムアルミニウム水素化物を用いて還元する。処理方法は
例５と同様にする。融点：２１８〜２１９°Ｃ（分解）
。
例７
る）
３．２． Ｖｔｃ従い得ることができるＮ−プロパルギ
ル−Ｎ’ −（３−ト１１フルオロメチルフェニル）−
エチレンソ了ミンをジエチルオキプレートと縮合させて
、１−−７°ロバルギル−４−（ろ−ト１１フルオロメ
チルフェニル）−哲ペラシ゛ンー２．３−ジオンを得る
。この化合物ナリチウムアルミニウム水素化′ＶＪまた
はジボランにより標題の化合物に還元し、次いで例５と
同ｊｉ＜ （・て処理する。白色結晶；融祖：２１８〜
２１９°Ｃ（分解）。
ル−Ｎ’ −（３−ト１１フルオロメチルフェニル）−
エチレンソ了ミンをジエチルオキプレートと縮合させて
、１−−７°ロバルギル−４−（ろ−ト１１フルオロメ
チルフェニル）−哲ペラシ゛ンー２．３−ジオンを得る
。この化合物ナリチウムアルミニウム水素化′ＶＪまた
はジボランにより標題の化合物に還元し、次いで例５と
同ｊｉ＜ （・て処理する。白色結晶；融祖：２１８〜
２１９°Ｃ（分解）。
、妊離塙基はＨＣｌの代りに、たとえばＨＢｒ 。
Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３、ＣＨ３Ｃ○ＯＢおよγ＆その他
の酸を用いて相当する塩に変（奥することもできる。
の酸を用いて相当する塩に変（奥することもできる。
Ｂ、製剤ｆｉ１
１、錠剤
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル） Ｎ／ −
プロパルギル−ピペラジン−塩酸ｊ４．
７５ 、 ＯＴｒＩ！７トウモロコシデンデン
１６！１．０＋１１＆第２リン酸カル
シウム ２１１０．０〜ステアリン酸
マグネシウム １．Ｏｍｙ乙８０．０＋
ｌ＋！／ 製法：各成分な相互に緊密に混合し、混合物？慣用の方
法で顆粒化する。この顆粒を重ｔ ４８０１１１夕の錠
剤に圧縮する；各錠は活・汁物質７５１牧を含有する。
プロパルギル−ピペラジン−塩酸ｊ４．
７５ 、 ＯＴｒＩ！７トウモロコシデンデン
１６！１．０＋１１＆第２リン酸カル
シウム ２１１０．０〜ステアリン酸
マグネシウム １．Ｏｍｙ乙８０．０＋
ｌ＋！／ 製法：各成分な相互に緊密に混合し、混合物？慣用の方
法で顆粒化する。この顆粒を重ｔ ４８０１１１夕の錠
剤に圧縮する；各錠は活・汁物質７５１牧を含有する。
２ゼラチンカプセル剤
カプセルの内容物は次の組成を宵する：Ｎ−（３−ト１
１フルオロメチルフェニル）Ｎ／−プロパルギル−ピペ
ラジン塩酸塩 ５０ｍｙトウモトウモ
ロコシデンプン ２００〜・５０Ｉｎｙ 製法：カプセル内容物の成分を緊密に混合し、混合物の
２５０ｍＣｌ部を適当な寸法のゼラチンカプセルに充填
する。各カプセルは活性物質５０１牧を含有する。
１フルオロメチルフェニル）Ｎ／−プロパルギル−ピペ
ラジン塩酸塩 ５０ｍｙトウモトウモ
ロコシデンプン ２００〜・５０Ｉｎｙ 製法：カプセル内容物の成分を緊密に混合し、混合物の
２５０ｍＣｌ部を適当な寸法のゼラチンカプセルに充填
する。各カプセルは活性物質５０１牧を含有する。
芯：
Ｎ−（３−１１フルオロメチルフエニル）−Ｎ／ −プ
ロパルギル−ピペラジン塩酸塩 ６
０．０９カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
２９５．Ｏ，！？ステアリン酸
４５．０ｇセルロースアセテートフタレー
ト（ＣＡＰ） ４０．０ｇ７１４０ ＋ ０
．！９ 製法：活性物質、Ｃ１，Ａ Ｃおよびステアリン酸を密
に混合し、混合物を慣用の方法でエタノールと酢酸エチ
ルとの混合物２００ｍ１中のＣＡＰの溶液を使用して顆
粒化する。顆粒を次いで４４ｏｍｙの芯に圧縮し、糖を
含有する水中のポリビニルピロリドンの５％溶液により
慣用の方法で被覆する。各被覆錠は活性物質６０ｍ’ｊ
を含有する。
ロパルギル−ピペラジン塩酸塩 ６
０．０９カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
２９５．Ｏ，！？ステアリン酸
４５．０ｇセルロースアセテートフタレー
ト（ＣＡＰ） ４０．０ｇ７１４０ ＋ ０
．！９ 製法：活性物質、Ｃ１，Ａ Ｃおよびステアリン酸を密
に混合し、混合物を慣用の方法でエタノールと酢酸エチ
ルとの混合物２００ｍ１中のＣＡＰの溶液を使用して顆
粒化する。顆粒を次いで４４ｏｍｙの芯に圧縮し、糖を
含有する水中のポリビニルピロリドンの５％溶液により
慣用の方法で被覆する。各被覆錠は活性物質６０ｍ’ｊ
を含有する。
４、錠剤
Ｎ −（３−トリフルオロメチルフェニル） Ｎ／−
プロパルギル−ピペラジン塩酸塩
７５，０，９ジ了ゼパム １
０．０．９乳糖 １
６．ｄ、０ｇトウモロコシデンプン
１９４．Ｏｇココロイ１ケイ酸
１４，０ｇポリビニルピロリドン ６
．０．９ステアリン酸マグネシウム ２−
０ｇ可溶性デンプン １．０，
０ｇ１１７５’、０ｇ 製法：活性物質を乳糖、トウモロコシデンプン、コロイ
ド状ケイ酸およびポリビニルピロリドンとともに密ＶＣ
混合した後に、慣用の方法で可溶性デンプンを使用して
顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグ不ノウムと混合し
、各重量４７５〜の１０００個の錠剤に圧縮する。６錠
１ま初めの活性物質７５ｍｙおよび第２の活性物質１０
．０ｍ５ｓを含有する。
プロパルギル−ピペラジン塩酸塩
７５，０，９ジ了ゼパム １
０．０．９乳糖 １
６．ｄ、０ｇトウモロコシデンプン
１９４．Ｏｇココロイ１ケイ酸
１４，０ｇポリビニルピロリドン ６
．０．９ステアリン酸マグネシウム ２−
０ｇ可溶性デンプン １．０，
０ｇ１１７５’、０ｇ 製法：活性物質を乳糖、トウモロコシデンプン、コロイ
ド状ケイ酸およびポリビニルピロリドンとともに密ＶＣ
混合した後に、慣用の方法で可溶性デンプンを使用して
顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグ不ノウムと混合し
、各重量４７５〜の１０００個の錠剤に圧縮する。６錠
１ま初めの活性物質７５ｍｙおよび第２の活性物質１０
．０ｍ５ｓを含有する。
代理人 浅 村 皓
５７７−
Claims (3)
- （１）式 で示される化合物およびその生理学的に許容される酸付
加塩。 - （２）活性物質として、式 で示される化合物またはその生理学的に許容される酸付
加塩を慣用の賦形剤および（または）担体と組合せて倉
荷する医桑製剤。 - （３）式 で示される化合物またはそれらの生理学的に許容される
酸付加塩の製造方法であって、 （ａｌ一般式 （式中Ｘはアニオンとして容易に脱離できる基を表わす
）の化合物を式 ％式％（１１０ のｆロハルイルアミンと反応させるか、または（ｂｌ一
般式 （式中又は前記意味を有する）の化合物を式の３−トリ
フルオロメチルアニリンと反応させるか、ｆたけ ｆｅ１式 の化合物を一般式 ｘ −ＣＨ２−ＣＨ，、−Ｘ （Ｖｉｌ）（式中又
は前記意味を有する）の化合物と反応させるか、または ｔａｌ Ｎ −（３−トリフルオロメチルフェニル）・
ピペラジン化合物に、一般式 ％式％（） （式中又はｆｉ■記意味を有する）の化合物により、プ
ロパルギル基を導入するか、または ｆｅ）式 のジオンを還元するか、または ｔｆ１式 のジオンを還元するか、または （ｇ）式 のジオンを還元し、 次いで所望により、（ａ）〜（ｇ＋に従い得られた化合
物を酸付加塩に変換するか、またはこれらの化合物が均
として得られた場合には、式１の遊離アミンに変換する
、ことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE33069646 | 1983-02-28 | ||
| DE19833306964 DE3306964A1 (de) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Neues n-arylpiperazin und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59210074A true JPS59210074A (ja) | 1984-11-28 |
| JPH056545B2 JPH056545B2 (ja) | 1993-01-26 |
Family
ID=6192038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59035872A Granted JPS59210074A (ja) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | 新規ピペラジン化合物 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4699910A (ja) |
| EP (1) | EP0117531B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59210074A (ja) |
| KR (1) | KR910005413B1 (ja) |
| AT (1) | ATE22289T1 (ja) |
| AU (1) | AU562643B2 (ja) |
| CA (1) | CA1240327A (ja) |
| CS (1) | CS240997B2 (ja) |
| DD (1) | DD218096A5 (ja) |
| DE (2) | DE3306964A1 (ja) |
| DK (1) | DK158729C (ja) |
| ES (7) | ES8504754A1 (ja) |
| FI (1) | FI77658C (ja) |
| GB (1) | GB2135997B (ja) |
| GR (1) | GR79822B (ja) |
| HU (1) | HU190546B (ja) |
| IE (1) | IE56938B1 (ja) |
| IL (1) | IL71068A (ja) |
| NO (1) | NO158803C (ja) |
| NZ (1) | NZ207289A (ja) |
| PH (1) | PH21982A (ja) |
| PL (1) | PL141275B1 (ja) |
| PT (1) | PT78155B (ja) |
| SU (1) | SU1223844A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA841418B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03176457A (ja) * | 1989-12-04 | 1991-07-31 | Nippon Paint Co Ltd | 新規プロパルギル化合物、その製法ならびに該化合物を含む被覆材 |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| JP6177875B2 (ja) | 2012-04-04 | 2017-08-09 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ | 併用療法のための医薬組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993899A (en) * | 1958-03-31 | 1961-07-25 | Miles Lab | Acetylenically unsaturated piperazine derivatives |
| NL6607959A (ja) * | 1965-06-10 | 1966-12-12 | ||
| DE1545561A1 (de) * | 1965-08-23 | 1969-12-11 | Acraf | Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen |
| FR2187311B1 (ja) * | 1972-06-02 | 1975-06-20 | Bouchara Emile | |
| GB1560271A (en) * | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| US4180574A (en) * | 1978-12-26 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | Certain ovicidal piperazines |
| US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
-
1983
- 1983-02-28 DE DE19833306964 patent/DE3306964A1/de not_active Withdrawn
-
1984
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