PL141275B1 - Method of obtaining novel n-/3-trifluoromethylphenyl/-n'-propargylpiperazine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej N-/3-trifluorometylofenylo/-N'-pro- pargilopiperazyny o wzorze 1 oraz jej fizjologicznie tolerowanych soli addycyjnych z kwasami.Nowy zwiazek wytwarza sie przerwprowadzenie do gotowej N-/3-trifluorometylofenyl©/-pipera¬ zyny podstawnika propargilowego.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku polega na tym, ze do N-/3-trifluorometylofenylo/- -piperazyny wprowadza sie grupe propargilowa droga propargilowania, jak na przyklad przez trak¬ towanie zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza latwo anionowo odszczepialna grupe, jak atom chlorowca lub grupa alkilo- wzglednie arylosulfonyloksylowa, w temperaturach mie¬ dzy temperatura pokojowa i temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej, lub jako srodowisko reakcji korzystnie stosuje sie rozpuszczalnik obojetny w warunkach reakcji: np. przydatnym rozpuszczalnikiem jest acetonitryl. Jezeli w reakcji zostaje uwalniany kwas, wówczas stosu¬ je sie ewentualnie dodatki sluzace do wiazania kwasu. Wchodza tu w rachube, np. wodoroweglan sodu albo weglan sodu.Zwiazki wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 albo sa juz znane, albo mozna je latwo wytwa¬ rzac zwyklymi metodami. Odsyla sie tu do metod opisanych blizej w opisie patentowym RFN nr DE-PS 2 442 158. Potrzebna jako zwiazek wyjsciowy N-/3-trifluorometylofenylo/-piperazyne mo¬ zna wytworzyc metoda podana w irlandzkim opisie patentowym nr 28 880. wytworzona sposobem wedlug wynalazku N-arylopiperazyne o wzorze 1 mozna w zwykly spo¬ sób przeprowadzic w fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami. Odpowiednia sola addycyjna zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku z kwasami jest przykladowo sól otrzy¬ mana przez reakcje z nieorganicznym kwasem, jak np. chlorowodorek, bromowodorek, fosforan albo siarczan, albo tez sól otrzymana przez reakcje z organicznym kwasem, jak np. metanosul- fonian, maleinian, octan, szczawian, mleczan, winian, 8-chloroteofilinat, salicylan, cytry¬ nian, /3 -naftoesan, adypinian lub 191-metylenobis-/2-hydroksy-3~naftoesan/f albo sól pocho¬ dzaca od kwasowej zywicy syntetycznej, jak np. od sulfonowanej zywicy polistyrenowej.2 141 275 Zwiazek o wzorze 1 wzglednie Jego fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami wykazuja w doswiadczeniu ze zwierzetami cenne wlasciwosci lecznicze, zwlaszcza przeciwbó¬ lowe. Odznacza sie on w przeciwienstwie do znanych substancji przeciwbólowychf jak np. do preparatu metamizpl-sód, daleko idacym brakiem dzialan ubocznych* Na podstawie przeprowa¬ dzonych doswiadczen farmakologicznych mozna wnioskowac, ze chodzi tu o nowy typ zwiazków przeciwbólowych.Przedstawiane w tablicy farmakologiczne dane wskazuja na cenne wlasciwosci wytworzo¬ nego sposobem wedlug wynalazku chlorowodorku N-/3-trifluorometylofenylo/-N#-propargilopi- perazyny w porównaniu do znanego srodka przeciwbólowego metamizol /Novalgin /.Tablica Zwiazek A. 'Wytworzony sposobem wedlug wynalazku N-/3-trifluorometylofenylo/-N'-pro- pargilopiperazyna. HC1 B. Porównawczy Metamizol-sód /NovalginR/ Test Writhing a ED50 /podskórnie/ doustnie /mg/kg/ 5,3/43 25/80 Test^ Gait'a SD50 podskórnie /mg/kg/ 2,8 97 Test miazgi zeba królika /podskórnie/ miv okolo 10 okolo 560 Literatura: 1. Test Writhing'a: Linne, Ph., J. Pharmacol. /Paris/ 3,4, 513-515 /1972/; 2. Test Gait'a: Atkinson, D.C. and Cowan, A.J. Pharm. Pharmacol. 26, 727- -728 /1974/; 3. Test miazgi zeba królika: Hoffmeister, F., Arzneimittelf. 16 /Beiheft/, 1968.Pojedyncza dawka substancji wytworzonych sposobem wedlug wynalazku wynosi 50 - 500 mg, korzystnie 75 - 200 mg, przy stosowaniu doustnym, a 15 - 150 mg, korzystnie 25 - 75 mg, przy stosowaniu pozajelitowym.Substancje czynne wytworzone sposobem wedlug wynalazku wzglednie ich sole mozna prze¬ prowadzic w zwykle galenowe postacie zastosowania, jak tabletki, drazetki, roztwory, emul¬ sje, proszki, kapsulki albo postacie o przedluzonym dzialaniu, przy czym do ich wytworze¬ nia mozna stosowac zwykle farmaceutyczne substancje pomocnicze oraz zwykle metody wykonania.Odpowiednie tabletki mozna otrzymac przykladowo przez zmieszanie substancji czynnych ze zna¬ nymi substancjami pomocniczymi, na przyklad obojetnymi rozcienczalnikami, jak weglanem wap¬ nia, fosforanem wapnia albo z cukrem mlekowym, srodkami kruszacymi, jak skrobia kukurydzia¬ na lub kwasem alginowym, ze srodkami wiazacymi, jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami sma¬ rujacymi, jak stearynianem magnezu albo talkiem, i/albo ze srodkami sluzacymi do uzyskania przedluzonego dzialania, jak karboksypolimetylenem, karboksymetyloceluloza, octano-ftaia- nem celulozy albo polioctanem winylu.Tabletki moga takze skladac sie z kilku warstw. Odpowiednio drazetki mozna wytworzyc przez powleczenie otrzymanych analogicznie do tabletek jader zwyklymi srodkami stosowanymi do powlok drazetkowych, przykladowo kollidonem albo szelakiem, guma arabska, talkiem, dwu¬ tlenkiem tytanu albo cukrem. W celu uzyskania przedluzonego dzialania albo dla unikniecia niezgodnosci równiez jadro moze skladac sie z kilku warstw. Podobnie otoczka drazetki, dla uzyskania przedluzonego dzialania, moze skladac sie takze z kilku warstw, przy czym mozna stosowac wymienione wyzej przy tabletkach substancje pomocnicze.Soki wytworzonych sposobem wedlug wynalazku substancji czynnych wzglednie kombinacji substancji czynnych moga zawierac dodatkowo jeszcze srodki slodzace, jak sacharyne, cykla- "mat /sól kwaa cykloheksanosulfaminowego/, gliceryne albo cukier, jak równiez srodek popra¬ wiajacy smak, np. substancje zapachowe, jak waniline albo ekstrakt pomaranczowy* Moga one zawierac poza tym pomocnicze substancje rozpraszajace albo zageszczajace, jak sól sodowa141275 3 karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, na przyklad produkty kondensacji alkoholi tlu¬ szczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne, jak p-hydroksybenzoesany.Roztwory do wstrzykiwan wytwarza sie w zwyczajny sposób, np. przy dodaniu srodków kon¬ serwujacych, jak p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak kompletsonow, i napelnia nimi fiolki do wstrzykiwan albo ampulki. Kapsulki zawierajace substancje czynne wzglednie kombinacje substancji czynnych mozna wytwarzac przykladowo w ten sposób, ze substancje czyn¬ ne miesza sie z obojetnymi nosnikami, jak z cukrem mlekowym albo sorbitem, i mieszanine ota¬ cza kapsulkami zelatynowymi. Odpowiednie czopki mozna wytwarzac przykladowo przez zmiesza¬ nie przeznaczonych don substancji czynnych wzglednie kombinacji substancji czynnych ze zwyklymi nosnikami, jak z obojetnymi tluszczami albo glikolem polietylenowym wzglednie je¬ go pochodnymi. Substancje wytworzone sposobem wedlug wynalazku nadaja sie takze do lacze¬ nia z innymi farmakodynamicznie skutecznymi substancjami, jak np. srodkami odprezajacyai.Ponizsze przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac go.Przyklad. Chlorowodorek N-/3-trifluorometylofeoylo/-N'-propargilopiperazyuy: 1. Chlorowodorek N-/3-trifluorometylofenylo/-piperazyny. 71,4 g /0,4 mola/ chlorowo¬ dorku di-/2-chloroetylo/-aminy i 64,4 g /0,4 mola/ 3-trifluorometyloaniliny rozprasza sie w 500 ml n-butanolu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna, ^stepujacy podczas reak¬ cji kwasny odczyn buforuje sie wodoroweglanem sodu. Powstajaca przy tym wode usuwa sie azeotropowo. Postepowanie to powtarza sie dwukrotnie po kazdorazowych 24 godzinach stosu¬ jac po 12,9 g /0,08 mola/ 5-trifluorometyloaniliny. Po zakonczeniu reakcji zawiesine ochla¬ dza sie do temperatury 10°C i krysztaly odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Równiez pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie n-butanol. Odsaczone pod zmniejszonym cisnie¬ niem krysztaly i pozostalosc po destylacji rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje kilkakro¬ tnie eterem. Faze wodna alkalizuje sie weglanem sodu i ekstrahuje obficie eterem. Po wy¬ suszeniu siarczanem sodu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostala zasade prze¬ prowadza zwyklym sposobem w chlorowodorek. Otrzymuje sie biale krysztaly z etanolu o tem¬ peraturze topnienia 236-237°C /rozklad/. Wydajnosc: 65,2 g, czyli 61,1^ wydajnosci teore¬ tycznej. 2. Chlorowodorek N-/3-trifluorometylofenylo/-N'-propargilopiperazyny. 3,2 g /0,012 mola/ chlorowodorku N-/3-trifluorometylofenylo/-piperazyny. 0,9 g /O,012 mola/ chlorku propargilu i 2,5 g /0,024 mola/ weglanu sodu w 50 ml absolutnego acetonitrylu ogrzewa sie przy mieszaniu do temperatury 60°C. W ciagu 15 godzin dodaje sie dalsze 0,34 g /0,0046 mola/ chlorku propargilu i 0,5 S /O,0046 mola/ weglanu sodu. Sole nieorganiczne usuwa sie przez odsaczenie pod zmniejszonym cisnieniem i roztwór reakcyjny zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc po destylacji rozpuszcza sie w toluenie i produkt ekstrahuje sie obliczona iloscia rozcienczonego kwasu solnego. Faze wodna alkalizuje sie soda i zasade ekstrahuje eterem. Po wysuszeniu siarczanem sodu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i zasade przeprowadza w chlorowodorek w zwykly sposób. Otrzymuje sie biale krysztaly z acetonitrylu o temperaturze topnienia 218-219°C /rozklad/. Wydajnosc: 2,7 g, czyli 73t8 % wydajnosci teoretycznej.Wystepowanie tych zwiazków potwierdzono analiza elementarna i widmem.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowej N-/3-trifluorometylofenylo/-N'-propargilopiperazyny o wzo¬ rze 1, znamienny tym, ze do N-/3-trifluorometylofenylo/-piperazyny wprowa¬ dza sie grupe propargilowa za pomoca zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza la¬ two anionowo odszczepialna grupe, jak atom chlorowca lub grupa alkilo- wzglednie arylosul- fonyloksylowa i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasa¬ mi wzglednie w wolna amine o wzorze 1, jezeli wytworzy sie je w postaci soli.141 275 CF3 ^3 N N—CH2—C=CH WZdR 1 HC=C—CH2-X WZtfR 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.