CS240997B2 - Production method of n-(3-trifluormethylphenyl)-n-propargylpiperazine - Google Patents
Production method of n-(3-trifluormethylphenyl)-n-propargylpiperazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS240997B2 CS240997B2 CS841274A CS127484A CS240997B2 CS 240997 B2 CS240997 B2 CS 240997B2 CS 841274 A CS841274 A CS 841274A CS 127484 A CS127484 A CS 127484A CS 240997 B2 CS240997 B2 CS 240997B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trifluoromethylphenyl
- propargylpiperazine
- formula
- compound
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Vynález popisuje nový N-/3-trifluormethylfenyl/-N-propargylpipera2in V2orce I
a jeho fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami, způsob výroby této látky a její použití jako léčiva.
Shora uvedenou novou sloučeninu je možno v souladu s vynálezem připravit tak, že se do do N-3-trifluormethylfenylpiperazinu zavede propargylový substituent.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazinu shora uvedeného vzorce I a jeho fyziologicky snášitelných edičních solí в kyselinami, vyznačující se tím, že se do N-/3-trifluormethylfenyl/piperazinu zavede propargylová skupina pomocí sloučeniny obecného vzorce II
HC S C - CH2 - X /II/ ve kterém
X představuje snadno anionicky odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo alkyl-, popř ípadě ary1sulionyloxyskupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo v případě, že rezultuje jako sůl, na volný amin vzorce I.
Shora zmíněné zavádění propargylové skupiny lze uskutečnit obvyklými propargylačními metodami, při nichž se pracuje při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Jako rozpouštědlo se osvědčil zejména acetonitril.
К zachycování kyseliny uvolňující se při reakci je možno používat vhodné akceptory kyseliny, к nimž náležejí například hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný.
N-/3-trifluormethylfenyl/piperazin, potřebný jako výchozí materiál při práci postupem podle vynálezu, je možno připravit postupem popsaným v irském patentovém spisu č. 28 880.
N-arylpiperazin vzorce I podle vynálezu je možno obvyklým způsobem převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli в kyselinami.
Vhodnou adiční solí sloučeniny podle vynálezu s kyselinou je například sůl vznikající reakcí s anorganickou kyselinou, jako například hydrochlorid, hydrobromid, fosfát nebo sulfát, nebo také sůl, kterou lze získat reakcí s organickou kyselinou, jako například methansulfonát, maleát, acetát, oxalát, laktát, tartrát, 8-chlortheofylinát, salicylát, citrát, beta-naftoát, adipát, l,l-methylen-bis/2-hydroxy-3-naftoát/, nebo sůl odvozená od kyselé syntetické pryskyřice, jako například od sulfonové polystyrénové pryskyřice.
Sloučenina vzorce I, popřípadě její fyzilogicky snášitelné adiční soli в kyselinami, vykazují při testech na zvířatech cenné terapeutické, zejména analgetické vlastnosti. Zmíněné látky se oproti známým analgetikům, jako je například Metamizol-natrium, vyznačují podstatnou absencí vedlejších účinků. Z provedených farmakologických pokusů vyplývá, že se v tomto případě jedná o nový typ analgetický účinných sloučenin.
Níže uvedené farmakologické údaje dokládají cenné vlastnosti N-/3-trifluormethylfenyl/N-propargylpiperazin-hydrochloridu podle vynálezu ve srovnáníse známým analgotikem Metamizolem /Novalgin ®/.
bolestivé křeče
EDgo/mj/kg/ /sc/po/ sloučenina koordinace pohybů zubní dřeň králíka
ED5Q/mg/kg /sc/ /sc/
N-/3-triflooimethylfenyl/-N'-propargylpiperazin-hydrochlorid podle vynálezu
5,3/43
2,8 cca 10
MettunizoÓ -natrlim /Novalgin ®/ jako srovnávací látka
25/80 cca 560
Legenda:
Literatura
1. test na myyích v bolestivých křečích; Linné Ph., J. Pharmicco. /Paris/ 3, 4, str. 513 - 515 /1972,/
2. test na koordinaci pohybů; D. C. Atkinson a A. J. Cowan, Pharm. Phaurmacl. 26,
727 - 728 /1974/
3. test na zubní dřeni králíka; HoOfIniesttr F., Αηιή^ιΐΗ^. ' 16 /Beiheett/, 1968 sc = subkutánní podání po orální podání
Jednotková dávka látek podle vynálezu se pohybuje od 50 do 500 mg, s výhodou od 75 do 200 mg /orálně/, popřípadě od 15 do 150 mg, s výhodou od 25 do 75 mg /pdenterrině/.
Účinnou látku podle vynálezu, popřípadě její soli, je možno za pouHtí obvyklých farmaceutických pomocných látek a postupů zpracovávat na běžné lékové formy, jako jsou tablety, dražé, roztoky, emi^e, prášky, kapsle, nebo depotní formy.
Tablety je možno získat například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, jako jsou inertní ředidla, například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý či mléčný cukr, látky způsobuje! rozpad tablet, například kukuřičný- škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, například stearát hořečnatý nebo mmatek, nebo/a činidla k docílení depotního účinku, . - například karboxjymehylen, karlboχylithhlcctulosa, acetátf tdát, celulosy nebo polyvinylacetát.
Tablety mohou rovněž ' sestávat z několika vrstev. Ohbdobně je možno získat dražé povlékánm jader dražé, připravených analogi^i^l^ý^m způsobem jako tablety, prostředky běžně používanými při povlékání jader dražé, jako jsou například kolidin nebo šelak, arabská guma, maatek, oxid titaničitý nebo cukr.
K docílení depotního účinku nebo k eliminaci inkomiatibUiity jednotlivých složek mohou jádra dražé rovněž sestávat z několika vrstev. K . dosažení depotního účinku mohou rovněž povlaky dražé sestávat z několika vrstev, přičťmž k jejich výrobě je možno používat - pomocné látky uvedené výše u popisu tablet.
Sirupy obsahující účinnou látku pcoU^e vynálezu, popřípadě ko^mbi^e^a^i účinných látek, mohou kromě toho obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i látky pro zlepšení organoleptických vlastnoosí, například aromdcké přísady, jako vandin nebo pommrančový extrakt. ,
Tyto prostředky mohou mimoto obsahovat pomocná suspendační činidla nebo zahušěovadla, jako natriumkarboxymethylcelulosu, smáčedla, jako kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují běžným způsobem, například za přídavku konservačních činidel, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako komplexonů, a plní se do injekčních lahviček nebo ampulí.
Kapsle obsahující účinnou látku nebo kombinaci účinných látek je možno připravit například tak, že se účinná látka smísí s inertními nosiči, jako s mléčným cukrem nebo sorbitem, a směsí se plní želatinové kapsle.
Vhodné čípky lze připravit například smísením účinné látky nebo kombinace účinných látek s běžnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo\polyethylenglykol, popřípadě jeho deriváty.
Látky podle vynálezu lze rovněž kombinovat s jinými farmakodynamicky účinnými sloučeninami, například s trankvilizačními Činidly.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. '
Přikladl
N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazinhydrochlorid
1.1. N-/3-trifluormethylfenyl/piperazin-hydrochlorid
71,4 g /0,4 mol/ bls/2-chlorethyl/amin-hydrochloridu a 64,4 g /0,4 mol/ trifluormethylanilinu se suspenduje v 500 ml n-butanolu a suspenze se zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž při reakci vznikající kyselina se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a reakční ? voda se odstraňuje azeotropičky.
í
Za shora uvedených reakčních podmínek se dvakrát vždy po 24 hodinách к směsi znovu přidá
12,9 /0,008 mol/ 3-trifluormethylanilinu.
Po ukončení reakce se vzniklá suspenze ochladí na 10 °C, krystaly se odsají a n-butanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Odsáté krystaly spolu s destilačním zbytkem se rozpustí ve vodě a roztok se několikrát extrahuje etherem.
Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem sodným a důkladně se extrahuje etherem. Po vysušení síranem sodným se extrakt odpaří za sníženého tlaku a zbylá báze se obvyklým způsobem převede na hydrochlorid.
Produkt rezultuje ve formě bílých krystalů tajících po krystalizaci z ethanolu za rozkladu při 236 až 237 °C. Výtěžek činí 65,2 g /61,1 % teorie/.
1.2. N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazin-hydrochlorid
3,2 g /0,012 mol/ N-/3-trifluormethylfenyl/piperazin-hydrochloridu, 0,9 g /0,012 mol/ propargylchloridu a 2,5 g /0,024 mol/ uhličitanu sodného se v 50 ml absolutního acetonitrilu za míchání zahřeje na £0 °C а к směsi se během 15 hodin přidá dalších 0,34 g /0,0046 mol/ propargylchloridu a 0,5 g /0,0046 mol/ uhličitanu sodného.
Anorganické soli se odsají, reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku, destilační zbye tek se rozpustí v toluenu a produkt se extrahuje vypočteným množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem sodným a báze se extrahuje etherem.
Po vysušení síranem sodným se extrakt odpaří 2a sníženého tlaku a báze se obvyklým způsobeny převede na hydroohlorid.
Produkt rezultuje ve· fozmě bílých krystalů tajících po krystalizaci 2 acetonl-trHu za rozkladu při 218 až 219 °C. Výtěžek produktu činí 2,7 g /73,8 % teorie/.
Existenci této sJ-oučen^y potvrzuje elementární analýza a spektrum. V následující · ^ásti jsou popsány příklady prostředků obsahujících účinnou látku vyrobenou · způsobem podle vynálezu.
1. Tablety
N-/3-trfljcrmethy1feny1/-N*-prcpargylpiperazin—hydrcchlcrid 75,0 mg kukuřičný škrob 164,0 mg monoOyУdoognno8fcrečnan vápenatý 240,0 mg stearát hořečnatý 1,0 mg celkem 480,0 mg
Příprava: .
Jed nedivé složky se důkladně promísí a směs se obvyklým způsobem granuluúe. Z tohoto granulátu se pak vylisují tablety o tamCnncti látky.
2. želatinové kapsle
N-73-trff jcomethylfeny1/-N*-propargylpipera2ie-hydrcchlcrid kukuřičný škrob
Příprava:
Shora uvedené složky se důkladně promísí kapsle vhodné velikosti. Každá kapsle obsahuji
3. Depotní dražé
Složení jádra:
N-/3—trffjcomethylfeeyf/-N *-propargylpipera2fe-hydrcchlcrid kárboxiymthhlcelulcsa kyselina octová acetátftalát celulosy
480 mg, z nichž každá obsahuje 75 mg účinné
50,0 mg
200,0 mg celkem 250,0 mg a směsí se v dávkách po 250 mg plní želatinové ! 50 mg účinné látky.
60,0 g 295,0 g
45,0 g
40,0 g
440,0 g
Příprava:
Účinná látka, karboxyyíthhIcclulcsa a kyselina stearová se důkladně promís! a směs se za pouužtí roztoku acetátftalátu celulosy ve 200 ml sms^:i ethanolu a etheru obvyklým způsobem granul^e. Z granulátu se vylisují jádra dražé o tanoCnncSi 440 mg, které se obvyklým způsobem povlékají 5% vodným roztokem polyvinylpyrrclddonu s obsahem cukru. Každé dražé obsahuje mg účinné látky.
4. Tablety
N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazin-hydrochlorid diazepam mléčný cukr kukuřičný škrob koloidní kyselina křemičitá pOlyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý rozpustný škrob celkem
| 75 | #0 | g |
| 10 | /0 | g |
| 164 | ,0 | g |
| 194 | #0 | g |
| 14 | #0 | g |
| 6 | #0 | g |
| 2 | #0 | g |
| 10 | Я | |
| 475 | #0 | g |
Příprava:
Směs účinné látky# mléčného cukru# kukuřičného škrobu# koloidní kyseliny křemičité a polyvinylpyrrolidonu se po intensivním promíchání obvyklým způsobem granuluje ža použití vodného roztoku rozpustného Škrobu. Granulát se promísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se vylisuje 1.000 tablet o hmotnosti 475 mg, které obsahují vždy 75 mg první a 10,0 mg druhé účinné látky.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazinu vzorce I /X/ a jeho fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se do N-/3-trifluormethylfenyl/piperazinu pomocí sloučeniny obecného vzorce IIHC C - CH2 - X /II/ ve kterémX představuje snadno anionicky odšťěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo alkyl-, * popřípadě árylsulfonyloxyskupinu, načež se zavede propargylová skupina# popřípadě získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo v případě, že rezultuje jako sůl, na volný amin vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306964 DE3306964A1 (de) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Neues n-arylpiperazin und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS127484A2 CS127484A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240997B2 true CS240997B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=6192038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841274A CS240997B2 (en) | 1983-02-28 | 1984-02-23 | Production method of n-(3-trifluormethylphenyl)-n-propargylpiperazine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4699910A (cs) |
| EP (1) | EP0117531B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59210074A (cs) |
| KR (1) | KR910005413B1 (cs) |
| AT (1) | ATE22289T1 (cs) |
| AU (1) | AU562643B2 (cs) |
| CA (1) | CA1240327A (cs) |
| CS (1) | CS240997B2 (cs) |
| DD (1) | DD218096A5 (cs) |
| DE (2) | DE3306964A1 (cs) |
| DK (1) | DK158729C (cs) |
| ES (7) | ES530073A0 (cs) |
| FI (1) | FI77658C (cs) |
| GB (1) | GB2135997B (cs) |
| GR (1) | GR79822B (cs) |
| HU (1) | HU190546B (cs) |
| IE (1) | IE56938B1 (cs) |
| IL (1) | IL71068A (cs) |
| NO (1) | NO158803C (cs) |
| NZ (1) | NZ207289A (cs) |
| PH (1) | PH21982A (cs) |
| PL (1) | PL141275B1 (cs) |
| PT (1) | PT78155B (cs) |
| SU (1) | SU1223844A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA841418B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03176457A (ja) * | 1989-12-04 | 1991-07-31 | Nippon Paint Co Ltd | 新規プロパルギル化合物、その製法ならびに該化合物を含む被覆材 |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| WO2013152105A1 (en) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | IVAX International GmbH | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993899A (en) * | 1958-03-31 | 1961-07-25 | Miles Lab | Acetylenically unsaturated piperazine derivatives |
| NL6607959A (cs) * | 1965-06-10 | 1966-12-12 | ||
| DE1545561A1 (de) * | 1965-08-23 | 1969-12-11 | Acraf | Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen |
| FR2187311B1 (cs) * | 1972-06-02 | 1975-06-20 | Bouchara Emile | |
| GB1560271A (en) * | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| US4180574A (en) * | 1978-12-26 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | Certain ovicidal piperazines |
| US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
-
1983
- 1983-02-28 DE DE19833306964 patent/DE3306964A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-23 DE DE8484101894T patent/DE3460733D1/de not_active Expired
- 1984-02-23 GR GR73907A patent/GR79822B/el unknown
- 1984-02-23 EP EP84101894A patent/EP0117531B1/de not_active Expired
- 1984-02-23 CS CS841274A patent/CS240997B2/cs unknown
- 1984-02-23 FI FI840743A patent/FI77658C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 AT AT84101894T patent/ATE22289T1/de active
- 1984-02-24 DD DD84260319A patent/DD218096A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DK DK102084A patent/DK158729C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 ZA ZA841418A patent/ZA841418B/xx unknown
- 1984-02-27 CA CA000448370A patent/CA1240327A/en not_active Expired
- 1984-02-27 AU AU25085/84A patent/AU562643B2/en not_active Ceased
- 1984-02-27 PH PH30304A patent/PH21982A/en unknown
- 1984-02-27 IE IE460/84A patent/IE56938B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 PL PL1984246418A patent/PL141275B1/pl unknown
- 1984-02-27 PT PT78155A patent/PT78155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 SU SU843706206A patent/SU1223844A3/ru active
- 1984-02-27 JP JP59035872A patent/JPS59210074A/ja active Granted
- 1984-02-27 ES ES530073A patent/ES530073A0/es active Granted
- 1984-02-27 NO NO840732A patent/NO158803C/no unknown
- 1984-02-27 IL IL71068A patent/IL71068A/xx unknown
- 1984-02-27 NZ NZ207289A patent/NZ207289A/en unknown
- 1984-02-27 HU HU84771A patent/HU190546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 KR KR1019840000990A patent/KR910005413B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 GB GB08405113A patent/GB2135997B/en not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536413A patent/ES536413A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536411A patent/ES536411A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536412A patent/ES8601174A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536414A patent/ES8603445A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536415A patent/ES536415A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536416A patent/ES536416A0/es active Granted
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,525 patent/US4699910A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4042700A (en) | Quaternary N-β-substituted N-alkyl-nortropine benzilates | |
| US6306904B1 (en) | Antihistaminic/antitussive compositions | |
| US7273623B2 (en) | Process for preparing tannate tablet, capsule or other solid dosage forms | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| JP2002503248A (ja) | ４−フェニルピペリジン化合物 | |
| DE3827727A1 (de) | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion | |
| ES2280607T3 (es) | Medicamento neuroprotector. | |
| JPS6156227B2 (cs) | ||
| CS240997B2 (en) | Production method of n-(3-trifluormethylphenyl)-n-propargylpiperazine | |
| US20040266790A1 (en) | Risperidone monohydrochloride | |
| SU927111A3 (ru) | Способ получени оксимэфиров или их солей | |
| DE69215482T2 (de) | 2,2'-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum | |
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| CZ20014458A3 (cs) | Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl) amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| EP0040947B1 (en) | Use of guanidines for manufacturing antidiarrhoeal medicaments and antidiarrhoeal compositions containing these guanidines | |
| JPS6257606B2 (cs) | ||
| US20050069584A1 (en) | Diphenhydramine tannate solid dose compositions and methods of use | |
| JPS6334865B2 (cs) | ||
| TWI285204B (en) | Polymorphs of a crystalline azabicyclo[2,2.2]octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions | |
| US6566396B2 (en) | Antitussive/antihistaminic compositions | |
| US4010158A (en) | 1-(2'-Ethynyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-butylamino-propanes and salts | |
| JPS588385B2 (ja) | コウウツビヨウカツセイオユウスル カゴウブツノセイゾウホウ | |
| US3377245A (en) | Methods and compositions for treating hypertension | |
| EP0140492B1 (en) | L-arginine isoxicamate | |
| KR800001144B1 (ko) | 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법 |