CS240997B2 - Production method of n-(3-trifluormethylphenyl)-n-propargylpiperazine - Google Patents
Production method of n-(3-trifluormethylphenyl)-n-propargylpiperazine Download PDFInfo
- Publication number
- CS240997B2 CS240997B2 CS841274A CS127484A CS240997B2 CS 240997 B2 CS240997 B2 CS 240997B2 CS 841274 A CS841274 A CS 841274A CS 127484 A CS127484 A CS 127484A CS 240997 B2 CS240997 B2 CS 240997B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- trifluoromethylphenyl
- propargylpiperazine
- formula
- active ingredient
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMPULLSOELSTKH-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC#C)CC2)=C1 NMPULLSOELSTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- -1 starch or gelatin Chemical class 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- GNIRDOTZBWPMDC-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC#C)CC2)=C1 GNIRDOTZBWPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- DGNLGWJZZZOYPT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CC[NH2+]CC2)=C1 DGNLGWJZZZOYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N Allyxycarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(N(CC=C)CC=C)C(C)=C1 FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phosphoric acid Chemical compound CC(O)=O.OP(O)(O)=O IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)NC1=CC=CC=C1 SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000006702 propargylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Vynález popisuje nový N-/3-trifluormethylfenyl/-N-propargylpipera2in V2orce I
a jeho fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami, způsob výroby této látky a její použití jako léčiva.
Shora uvedenou novou sloučeninu je možno v souladu s vynálezem připravit tak, že se do do N-3-trifluormethylfenylpiperazinu zavede propargylový substituent.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazinu shora uvedeného vzorce I a jeho fyziologicky snášitelných edičních solí в kyselinami, vyznačující se tím, že se do N-/3-trifluormethylfenyl/piperazinu zavede propargylová skupina pomocí sloučeniny obecného vzorce II
HC S C - CH2 - X /II/ ve kterém
X představuje snadno anionicky odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo alkyl-, popř ípadě ary1sulionyloxyskupinu, načež se popřípadě získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo v případě, že rezultuje jako sůl, na volný amin vzorce I.
Shora zmíněné zavádění propargylové skupiny lze uskutečnit obvyklými propargylačními metodami, při nichž se pracuje při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi. Jako rozpouštědlo se osvědčil zejména acetonitril.
К zachycování kyseliny uvolňující se při reakci je možno používat vhodné akceptory kyseliny, к nimž náležejí například hydrogenuhličitan sodný nebo uhličitan sodný.
N-/3-trifluormethylfenyl/piperazin, potřebný jako výchozí materiál při práci postupem podle vynálezu, je možno připravit postupem popsaným v irském patentovém spisu č. 28 880.
N-arylpiperazin vzorce I podle vynálezu je možno obvyklým způsobem převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli в kyselinami.
Vhodnou adiční solí sloučeniny podle vynálezu s kyselinou je například sůl vznikající reakcí s anorganickou kyselinou, jako například hydrochlorid, hydrobromid, fosfát nebo sulfát, nebo také sůl, kterou lze získat reakcí s organickou kyselinou, jako například methansulfonát, maleát, acetát, oxalát, laktát, tartrát, 8-chlortheofylinát, salicylát, citrát, beta-naftoát, adipát, l,l-methylen-bis/2-hydroxy-3-naftoát/, nebo sůl odvozená od kyselé syntetické pryskyřice, jako například od sulfonové polystyrénové pryskyřice.
Sloučenina vzorce I, popřípadě její fyzilogicky snášitelné adiční soli в kyselinami, vykazují při testech na zvířatech cenné terapeutické, zejména analgetické vlastnosti. Zmíněné látky se oproti známým analgetikům, jako je například Metamizol-natrium, vyznačují podstatnou absencí vedlejších účinků. Z provedených farmakologických pokusů vyplývá, že se v tomto případě jedná o nový typ analgetický účinných sloučenin.
Níže uvedené farmakologické údaje dokládají cenné vlastnosti N-/3-trifluormethylfenyl/N-propargylpiperazin-hydrochloridu podle vynálezu ve srovnáníse známým analgotikem Metamizolem /Novalgin ®/.
bolestivé křeče
EDgo/mj/kg/ /sc/po/ sloučenina koordinace pohybů zubní dřeň králíka
ED5Q/mg/kg /sc/ /sc/
N-/3-triflooimethylfenyl/-N'-propargylpiperazin-hydrochlorid podle vynálezu
5,3/43
2,8 cca 10
MettunizoÓ -natrlim /Novalgin ®/ jako srovnávací látka
25/80 cca 560
Legenda:
Literatura
1. test na myyích v bolestivých křečích; Linné Ph., J. Pharmicco. /Paris/ 3, 4, str. 513 - 515 /1972,/
2. test na koordinaci pohybů; D. C. Atkinson a A. J. Cowan, Pharm. Phaurmacl. 26,
727 - 728 /1974/
3. test na zubní dřeni králíka; HoOfIniesttr F., Αηιή^ιΐΗ^. ' 16 /Beiheett/, 1968 sc = subkutánní podání po orální podání
Jednotková dávka látek podle vynálezu se pohybuje od 50 do 500 mg, s výhodou od 75 do 200 mg /orálně/, popřípadě od 15 do 150 mg, s výhodou od 25 do 75 mg /pdenterrině/.
Účinnou látku podle vynálezu, popřípadě její soli, je možno za pouHtí obvyklých farmaceutických pomocných látek a postupů zpracovávat na běžné lékové formy, jako jsou tablety, dražé, roztoky, emi^e, prášky, kapsle, nebo depotní formy.
Tablety je možno získat například smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, jako jsou inertní ředidla, například uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý či mléčný cukr, látky způsobuje! rozpad tablet, například kukuřičný- škrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, například stearát hořečnatý nebo mmatek, nebo/a činidla k docílení depotního účinku, . - například karboxjymehylen, karlboχylithhlcctulosa, acetátf tdát, celulosy nebo polyvinylacetát.
Tablety mohou rovněž ' sestávat z několika vrstev. Ohbdobně je možno získat dražé povlékánm jader dražé, připravených analogi^i^l^ý^m způsobem jako tablety, prostředky běžně používanými při povlékání jader dražé, jako jsou například kolidin nebo šelak, arabská guma, maatek, oxid titaničitý nebo cukr.
K docílení depotního účinku nebo k eliminaci inkomiatibUiity jednotlivých složek mohou jádra dražé rovněž sestávat z několika vrstev. K . dosažení depotního účinku mohou rovněž povlaky dražé sestávat z několika vrstev, přičťmž k jejich výrobě je možno používat - pomocné látky uvedené výše u popisu tablet.
Sirupy obsahující účinnou látku pcoU^e vynálezu, popřípadě ko^mbi^e^a^i účinných látek, mohou kromě toho obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i látky pro zlepšení organoleptických vlastnoosí, například aromdcké přísady, jako vandin nebo pommrančový extrakt. ,
Tyto prostředky mohou mimoto obsahovat pomocná suspendační činidla nebo zahušěovadla, jako natriumkarboxymethylcelulosu, smáčedla, jako kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují běžným způsobem, například za přídavku konservačních činidel, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako komplexonů, a plní se do injekčních lahviček nebo ampulí.
Kapsle obsahující účinnou látku nebo kombinaci účinných látek je možno připravit například tak, že se účinná látka smísí s inertními nosiči, jako s mléčným cukrem nebo sorbitem, a směsí se plní želatinové kapsle.
Vhodné čípky lze připravit například smísením účinné látky nebo kombinace účinných látek s běžnými nosiči, jako jsou neutrální tuky nebo\polyethylenglykol, popřípadě jeho deriváty.
Látky podle vynálezu lze rovněž kombinovat s jinými farmakodynamicky účinnými sloučeninami, například s trankvilizačními Činidly.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. '
Přikladl
N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazinhydrochlorid
1.1. N-/3-trifluormethylfenyl/piperazin-hydrochlorid
71,4 g /0,4 mol/ bls/2-chlorethyl/amin-hydrochloridu a 64,4 g /0,4 mol/ trifluormethylanilinu se suspenduje v 500 ml n-butanolu a suspenze se zahřívá к varu pod zpětným chladičem, přičemž při reakci vznikající kyselina se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným a reakční ? voda se odstraňuje azeotropičky.
í
Za shora uvedených reakčních podmínek se dvakrát vždy po 24 hodinách к směsi znovu přidá
12,9 /0,008 mol/ 3-trifluormethylanilinu.
Po ukončení reakce se vzniklá suspenze ochladí na 10 °C, krystaly se odsají a n-butanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Odsáté krystaly spolu s destilačním zbytkem se rozpustí ve vodě a roztok se několikrát extrahuje etherem.
Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem sodným a důkladně se extrahuje etherem. Po vysušení síranem sodným se extrakt odpaří za sníženého tlaku a zbylá báze se obvyklým způsobem převede na hydrochlorid.
Produkt rezultuje ve formě bílých krystalů tajících po krystalizaci z ethanolu za rozkladu při 236 až 237 °C. Výtěžek činí 65,2 g /61,1 % teorie/.
1.2. N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazin-hydrochlorid
3,2 g /0,012 mol/ N-/3-trifluormethylfenyl/piperazin-hydrochloridu, 0,9 g /0,012 mol/ propargylchloridu a 2,5 g /0,024 mol/ uhličitanu sodného se v 50 ml absolutního acetonitrilu za míchání zahřeje na £0 °C а к směsi se během 15 hodin přidá dalších 0,34 g /0,0046 mol/ propargylchloridu a 0,5 g /0,0046 mol/ uhličitanu sodného.
Anorganické soli se odsají, reakční roztok se odpaří za sníženého tlaku, destilační zbye tek se rozpustí v toluenu a produkt se extrahuje vypočteným množstvím zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se zalkalizuje uhličitanem sodným a báze se extrahuje etherem.
Po vysušení síranem sodným se extrakt odpaří 2a sníženého tlaku a báze se obvyklým způsobeny převede na hydroohlorid.
Produkt rezultuje ve· fozmě bílých krystalů tajících po krystalizaci 2 acetonl-trHu za rozkladu při 218 až 219 °C. Výtěžek produktu činí 2,7 g /73,8 % teorie/.
Existenci této sJ-oučen^y potvrzuje elementární analýza a spektrum. V následující · ^ásti jsou popsány příklady prostředků obsahujících účinnou látku vyrobenou · způsobem podle vynálezu.
1. Tablety
N-/3-trfljcrmethy1feny1/-N*-prcpargylpiperazin—hydrcchlcrid 75,0 mg kukuřičný škrob 164,0 mg monoOyУdoognno8fcrečnan vápenatý 240,0 mg stearát hořečnatý 1,0 mg celkem 480,0 mg
Příprava: .
Jed nedivé složky se důkladně promísí a směs se obvyklým způsobem granuluúe. Z tohoto granulátu se pak vylisují tablety o tamCnncti látky.
2. želatinové kapsle
N-73-trff jcomethylfeny1/-N*-propargylpipera2ie-hydrcchlcrid kukuřičný škrob
Příprava:
Shora uvedené složky se důkladně promísí kapsle vhodné velikosti. Každá kapsle obsahuji
3. Depotní dražé
Složení jádra:
N-/3—trffjcomethylfeeyf/-N *-propargylpipera2fe-hydrcchlcrid kárboxiymthhlcelulcsa kyselina octová acetátftalát celulosy
480 mg, z nichž každá obsahuje 75 mg účinné
50,0 mg
200,0 mg celkem 250,0 mg a směsí se v dávkách po 250 mg plní želatinové ! 50 mg účinné látky.
60,0 g 295,0 g
45,0 g
40,0 g
440,0 g
Příprava:
Účinná látka, karboxyyíthhIcclulcsa a kyselina stearová se důkladně promís! a směs se za pouužtí roztoku acetátftalátu celulosy ve 200 ml sms^:i ethanolu a etheru obvyklým způsobem granul^e. Z granulátu se vylisují jádra dražé o tanoCnncSi 440 mg, které se obvyklým způsobem povlékají 5% vodným roztokem polyvinylpyrrclddonu s obsahem cukru. Každé dražé obsahuje mg účinné látky.
4. Tablety
N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazin-hydrochlorid diazepam mléčný cukr kukuřičný škrob koloidní kyselina křemičitá pOlyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý rozpustný škrob celkem
| 75 | #0 | g |
| 10 | /0 | g |
| 164 | ,0 | g |
| 194 | #0 | g |
| 14 | #0 | g |
| 6 | #0 | g |
| 2 | #0 | g |
| 10 | Я | |
| 475 | #0 | g |
Příprava:
Směs účinné látky# mléčného cukru# kukuřičného škrobu# koloidní kyseliny křemičité a polyvinylpyrrolidonu se po intensivním promíchání obvyklým způsobem granuluje ža použití vodného roztoku rozpustného Škrobu. Granulát se promísí se stearátem hořečnatým a ze směsi se vylisuje 1.000 tablet o hmotnosti 475 mg, které obsahují vždy 75 mg první a 10,0 mg druhé účinné látky.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby N-/3-trifluormethylfenyl/-N'-propargylpiperazinu vzorce I /X/ a jeho fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se do N-/3-trifluormethylfenyl/piperazinu pomocí sloučeniny obecného vzorce IIHC C - CH2 - X /II/ ve kterémX představuje snadno anionicky odšťěpitelnou skupinu, jako atom halogenu nebo alkyl-, * popřípadě árylsulfonyloxyskupinu, načež se zavede propargylová skupina# popřípadě získaná sloučenina převede na adiční sůl s kyselinou nebo v případě, že rezultuje jako sůl, na volný amin vzorce I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306964 DE3306964A1 (de) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Neues n-arylpiperazin und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS127484A2 CS127484A2 (en) | 1985-06-13 |
| CS240997B2 true CS240997B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=6192038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS841274A CS240997B2 (en) | 1983-02-28 | 1984-02-23 | Production method of n-(3-trifluormethylphenyl)-n-propargylpiperazine |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4699910A (cs) |
| EP (1) | EP0117531B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59210074A (cs) |
| KR (1) | KR910005413B1 (cs) |
| AT (1) | ATE22289T1 (cs) |
| AU (1) | AU562643B2 (cs) |
| CA (1) | CA1240327A (cs) |
| CS (1) | CS240997B2 (cs) |
| DD (1) | DD218096A5 (cs) |
| DE (2) | DE3306964A1 (cs) |
| DK (1) | DK158729C (cs) |
| ES (7) | ES530073A0 (cs) |
| FI (1) | FI77658C (cs) |
| GB (1) | GB2135997B (cs) |
| GR (1) | GR79822B (cs) |
| HU (1) | HU190546B (cs) |
| IE (1) | IE56938B1 (cs) |
| IL (1) | IL71068A (cs) |
| NO (1) | NO158803C (cs) |
| NZ (1) | NZ207289A (cs) |
| PH (1) | PH21982A (cs) |
| PL (1) | PL141275B1 (cs) |
| PT (1) | PT78155B (cs) |
| SU (1) | SU1223844A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA841418B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03176457A (ja) * | 1989-12-04 | 1991-07-31 | Nippon Paint Co Ltd | 新規プロパルギル化合物、その製法ならびに該化合物を含む被覆材 |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| HK1206297A1 (en) | 2012-04-04 | 2016-01-08 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993899A (en) * | 1958-03-31 | 1961-07-25 | Miles Lab | Acetylenically unsaturated piperazine derivatives |
| NL6607959A (cs) * | 1965-06-10 | 1966-12-12 | ||
| DE1545561A1 (de) * | 1965-08-23 | 1969-12-11 | Acraf | Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen |
| FR2187311B1 (cs) * | 1972-06-02 | 1975-06-20 | Bouchara Emile | |
| GB1560271A (en) * | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| US4180574A (en) * | 1978-12-26 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | Certain ovicidal piperazines |
| US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
-
1983
- 1983-02-28 DE DE19833306964 patent/DE3306964A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-23 AT AT84101894T patent/ATE22289T1/de active
- 1984-02-23 GR GR73907A patent/GR79822B/el unknown
- 1984-02-23 CS CS841274A patent/CS240997B2/cs unknown
- 1984-02-23 DE DE8484101894T patent/DE3460733D1/de not_active Expired
- 1984-02-23 EP EP84101894A patent/EP0117531B1/de not_active Expired
- 1984-02-23 FI FI840743A patent/FI77658C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DK DK102084A patent/DK158729C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DD DD84260319A patent/DD218096A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 NZ NZ207289A patent/NZ207289A/en unknown
- 1984-02-27 IL IL71068A patent/IL71068A/xx unknown
- 1984-02-27 IE IE460/84A patent/IE56938B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 PL PL1984246418A patent/PL141275B1/pl unknown
- 1984-02-27 CA CA000448370A patent/CA1240327A/en not_active Expired
- 1984-02-27 JP JP59035872A patent/JPS59210074A/ja active Granted
- 1984-02-27 NO NO840732A patent/NO158803C/no unknown
- 1984-02-27 ES ES530073A patent/ES530073A0/es active Granted
- 1984-02-27 PT PT78155A patent/PT78155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 ZA ZA841418A patent/ZA841418B/xx unknown
- 1984-02-27 PH PH30304A patent/PH21982A/en unknown
- 1984-02-27 AU AU25085/84A patent/AU562643B2/en not_active Ceased
- 1984-02-27 SU SU843706206A patent/SU1223844A3/ru active
- 1984-02-27 HU HU84771A patent/HU190546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-28 GB GB08405113A patent/GB2135997B/en not_active Expired
- 1984-02-28 KR KR1019840000990A patent/KR910005413B1/ko not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536414A patent/ES536414A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536415A patent/ES536415A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536411A patent/ES536411A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536413A patent/ES8603444A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536416A patent/ES8603447A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536412A patent/ES536412A0/es active Granted
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,525 patent/US4699910A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4042700A (en) | Quaternary N-β-substituted N-alkyl-nortropine benzilates | |
| KR100543614B1 (ko) | 4-페닐피페리딘 화합물 | |
| US20060247278A1 (en) | Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester | |
| US7273623B2 (en) | Process for preparing tannate tablet, capsule or other solid dosage forms | |
| JP2008509953A (ja) | ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用 | |
| DE3827727A1 (de) | Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion | |
| JPS6156227B2 (cs) | ||
| CS240997B2 (en) | Production method of n-(3-trifluormethylphenyl)-n-propargylpiperazine | |
| US4166859A (en) | 2-Bromo-6-fluoro-N-(2-imidazolidinylidene)-benzamine and salts thereof and the use to treat hypertension | |
| SU927111A3 (ru) | Способ получени оксимэфиров или их солей | |
| DE69215482T2 (de) | 2,2'-Alkylendiindolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung als Ulcustherapeutikum | |
| HU198454B (en) | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds | |
| CZ20014458A3 (cs) | Polymorfní formy krystalického (2-benzhydryl-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)-(5-isopropyl-2-methoxybenzyl) amoniumchloridu jako antagonisté receptoru NK-1 | |
| EP0040947B1 (en) | Use of guanidines for manufacturing antidiarrhoeal medicaments and antidiarrhoeal compositions containing these guanidines | |
| JPS6334865B2 (cs) | ||
| JPS6257606B2 (cs) | ||
| US20050069584A1 (en) | Diphenhydramine tannate solid dose compositions and methods of use | |
| FI61484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av z-3-(4-bromfenyl)-n-metyl-3-(3-pyridyl)-allylamin med antidepressiv och aongestdaempande verkan | |
| US6566396B2 (en) | Antitussive/antihistaminic compositions | |
| US4010158A (en) | 1-(2'-Ethynyl-phenoxy)-2-hydroxy-3-butylamino-propanes and salts | |
| JPS588385B2 (ja) | コウウツビヨウカツセイオユウスル カゴウブツノセイゾウホウ | |
| EP0140492B1 (en) | L-arginine isoxicamate | |
| US3377245A (en) | Methods and compositions for treating hypertension | |
| PL100050B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu | |
| KR800001144B1 (ko) | 2-(4-페닐-4-시아노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5(H)-피리도-[4,3-b]-인돌의 제조방법 |