FI77658B - Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande salt av n-(3-trifluormetylfenyl)-n'-propargylpiperazin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande salt av n-(3-trifluormetylfenyl)-n'-propargylpiperazin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77658B FI77658B FI840743A FI840743A FI77658B FI 77658 B FI77658 B FI 77658B FI 840743 A FI840743 A FI 840743A FI 840743 A FI840743 A FI 840743A FI 77658 B FI77658 B FI 77658B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trifluoromethylphenyl
- dione
- piperazine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- NMPULLSOELSTKH-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC#C)CC2)=C1 NMPULLSOELSTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000012795 verification Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- -1 3-trifluoromethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M metamizole sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(N(CS([O-])(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 DJGAAPFSPWAYTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- GNIRDOTZBWPMDC-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC#C)CC2)=C1 GNIRDOTZBWPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGNLGWJZZZOYPT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CC[NH2+]CC2)=C1 DGNLGWJZZZOYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLBPNWVQOPKDCP-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CC(=O)N(CC#C)C(=O)C2)=C1 MLBPNWVQOPKDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229960000362 metamizole sodium Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N propargyl chloride Chemical compound ClCC#C LJZPPWWHKPGCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GWCSATTUAOHJDK-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylpiperazine Chemical compound C#CCN1CCNCC1 GWCSATTUAOHJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVBFZHJNSBTRS-UHFFFAOYSA-N 2-(carboxymethylamino)pent-4-ynoic acid Chemical compound C(C#C)C(C(=O)O)NCC(=O)O RMVBFZHJNSBTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKKYQWXGWLBFOR-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(2-methylsulfonyloxyethyl)-3-(trifluoromethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCN(CCOS(C)(=O)=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QKKYQWXGWLBFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYGUDHHPESCMIU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-propyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)N1C(CN(CC1)CCC)Cl)(F)F QYGUDHHPESCMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVHOOVDPUVXJR-UHFFFAOYSA-N 4-prop-2-ynyl-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-2,6-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1N1C(=O)CN(CC#C)CC1=O GGVHOOVDPUVXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000911 LD50 test Toxicity 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241001506137 Rapa Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120889 dipyrone Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCN1 MSQACBWWAIBWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- KQLAUNQWBRAIPG-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-chloroethyl)prop-2-yn-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)CC#C KQLAUNQWBRAIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGCREIBNSXNPZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NCCCl)=C1 NAGCREIBNSXNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N n-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound FC(F)(F)NC1=CC=CC=C1 SLFVYFOEHHLHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSHHZWUXDGIOMU-UHFFFAOYSA-N n-prop-2-ynyl-n'-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NCCNCC#C)=C1 OSHHZWUXDGIOMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
77658
Menetelmä valmistaa analgeettisesti vaikuttavaa N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-N'-propargyylipiperatsiinin suolaa - Förfarande för framställning av anal-getiskt verkande sait av N-(3-trifluormetylfenyl)-N'-propargylpiperazin
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa analgeettisesti vaikuttavia N- (3-tr ifluor imetyy1ifenyy1i)-N'-propargyylipiperatsi inin suolaa, jonka kaava on cf3 \ - CH2 - C Ξ CH (I)
Joitakin N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-N'-piperatsiineja on jo aikaisemmin kuvattu. Brittiläisessä patenttijulkaisussa 2.078.746 kuvataan esimerkiksi N-(3-trifluorimetyylifenyylii-N'-allyylipiperatsiineja, joilla sanotaan olevan analgeettisia vaikutuksia. Kuten jäljempänä esitetyistä vertailukokeista ilmenee on kuitenkin edellä kuvattujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaiku-tusprofiili edullisempi ja niiden myrkyllisyys pienempi kuin tunnettujen yhdisteiden. Lisäksi US-patentti julkaisussa 2 993 899 kuvataan iF-fenyyli-N' -propargyyl ipiperatsii ne ja, joita käytetään periferisuonien sairauksien hoitoon. Yhdisteiden analgeettisista vaikutuksista ei mainita mitään, tfyöskin tässä tapauksessa farmakologiset vertailukokeet osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat vaikutuksiltaan edullisimpia, jonka lisäksi ne ovat myrkyttömämpiä kuin vertailuyhdisteet.
Keksinnön mukaan voidaan uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa siten, että joko muodostetaan piperatsiinirengas tai valmiiseen N-3-trifluorimetyyli-fenyylipiperatsiiniin liitetään propargyylisubstituentti tai molekyyliä muuttamalla.
Tähän sopivat seuraavat menetelmät: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste CF3
U .CH2-CH2-X
(II)
X CH2 - CH2 - X
jossa X on helposti anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten halogeeni-atomi tai alkyyli- tai aryy 1isulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen N-propargyyliamiinin kanssa 2 77658 HC s C - CH2 - N«2 (III) lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötila n välillä.
b) Yleiskaavan 11/ mukainen yhdiste ch2-ch2-x HCSC-CH2-H (iy) \h2-ch2-x jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen trif1uorimetyylianiliinin kanssa ^ ^ - nh2 <v> lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumi slämpötilan välillä.
c) Kaavan VI mukainen yhdiste /s -nh-ch2-ch2-nk-ch2-c»ch (vi) saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa
II
77658
X - CHp - CH0 - X
2 2 (VII) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja reaktioseok sen kiehumislämpötila n välillä.
d) Propargyyliryhmä liitetään N-( 3-1rifluorimetyylife nyy1i ) -p ipe ra t si i ni i n tavanomaisilla p ropa rg y 1 o i n t im e ne t el m i 11 ä , kuten käsittelemällä yleiskaavan VIII mukaisella aineella hc=c-ch2-x (vm) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja rea ktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
e) Pelkistetään kaavan IX mukainen dioni CF„ 0 ^ (ix)
</ N-CH0-CSCH
\=/ ν_γ 2 o pelkistävillä hydrideillä lämpötiloissa, jotka ovat noin 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
f) Pelkistetään kaavan X mukainen dioni CF3 0 |_ (X)
” I
0 4 77658 pelkistävillä hydrideillä lämpötiloissa, jotka ovat noin 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
g) Pelkistetään kaavan (XI) mukainen dioni CF, 0 0
3 I
i—}-\ (XI)
_^N“CH2-C5CH
pelkistävillä hydrideillä lämpötiloissa, jotka ovat noin 0°C ja reaktioseok sen k iehumislämpötila n välillä.
Edelliset menetelmät suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Tarkoituksenmukaisesti käytetään reaktion väliaineena rea ktio-olosuhteissa inerttiä liuotinta, esimerkiksi mene-. . telmissä a) ja b) alempaa alifaattista alkoholia, kuten butanolia, menetelmässä c) esimerkiksi tolueenia. Menetelmässä d) liuottimeksi sopii asetonitrii1i, kun taas menetelmissä e) , f) ja g) voidaan erityisesti käyttää eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania.
Jos reaktioissa vapautuu happoa, voidaan hapon sitomiseksi lisätä sopivia aineita. Tällöin tulevat kysymykseen esimerkiksi natriumvetykarbonaatti tai natriumkarbonaatti (menetelmät a), b), d)) tai orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini (erityisesti menetelmässä c))-
Menetelmissä e), f) ja g) pelkistimiksi sopivat hydridit, kuten litiumalumiinihydridi tai boorivety.
Yleiskaavojen II - XI mukaiset lähtöyhdisteet ovat joko jo tunnettuja tai ne voidaan helposti valmistaa tavanomaisilla II: 77658 menetelmillä. Tätä varten käytetään patenttijulkaisussa Dt-PS 2 442 158 lähemmin kuvattuja menetelmiä. Menetelmässä d) lähtöaineena käytetty N-(3-trif1uorimetyylifenyyli)-piperatsiini voidaan valmistaa irlantilaisen patentin 28 880 mukaisella menetelmällä.
Menetelmien e) - g) lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavan kaavion mukaisesti:
Cf3 CF3
Ö| CH„-COOH
Cl CHo-C00H /7-\\ . / ^ "nh2 * \___y ' Ks^ch2-cooh (A) CF3 ck_” H2N-CH?-CrCH J-- ψ / 2 \
“ O- W
2 II
0
Cl CH0 COOH HOOC-CHo r-rK
H-N-CHp-CSCK ---y N-Chp-CrCn hooc-ck2/ o >1-/
s (A) / N-CH2-CSCH
x - o / C-C#2
Il o 77658 6 PL Tl vZy-^-C^-CHz-QH-> ^\-NH-CH.,-CHa-Br
HgN-CHg-CsCH
??3
0»C-0~Alkyyli I
. QsC-o-Aik.vyii X-.
XI 4--—--- // Vv V
<T_v>-nh-ch2-ch2-nh-ch2-cbch
Keksinnön mukainen kaavan I N-aryylipiperatsiini voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happo-additiosuoloikseen.
Keksinnön mukaisen yhdisteen sopiva happoaddit iosuola on esimerkiksi suola, joka voidaan saada saattamalla reagoimaan epäorgaanisen hapon kanssa, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti; tai myös suola, joka voidaan saada saattamalla reagoimaan orgaanisen hapon kanssa, kuten esimerkiksi metaan is ui fonaatti, maleinaatti, asetaatti, oksalaatti, laktaatti, tartraatti, 8-kloorite ofyl1inaa11i, sa1isylaatti, sitraatti, β-naftoaatti, adipaatti, l,l-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti), tai suola, joka on saatu happamesta synteettisestä hartsista, kuten esimerkiksi sulfonoid usta polystyreeniha rtsista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on eläinkokeissa arvokkaita . . terapeuttisia, erityisesti ana lgeet tisia ominaisuuksia.
Tunnettuihin ana 1 geet t isi i n aineisiin, kuten esimerkiksi
II
7 77658 metamitsoli-natriumiin verrattuna niille on tunnusomaista sivuvaikutusten puuttuminen lähes kokonaan. Suoritettujen farmakologisten kokeiden perusteella voidaan päätellä, että kysymys on uuden tyyppisestä analgeettisesta yhdisteestä.
Seuraavassa annetut farmakologiset tulokset osoittavat keksinnön mukaisen N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-N'-propargyylipiperatsiini-hydrokloridin arvokkaat ominaisuudet tunnettuun analgeettiin eli metamitsoliin (Novalgin® ) verrattuna.
Kaniinin
Writhing- Gait-testi hammas- LD50 testi (s.c.) ydin-testi sc/po.
ED50 sc/po. ED50 (s.c.) hiiri
Yhdiste_(mg/kg?_(mg/kg) EDIV (mg/kg) A. Keksintö N-(3-trifluorinne tyylif enyyli- 5,3/43 2,8 n. 10 >600*/940 N'-propargyyli-piperatsiini· HC1 B. Vertailu Metamitsoli- natrium 25/80 97 n. 560 (Novalgin 7 a 77658
Kaniinin
Writhing- Gait-testi hammas- LD5Q
testi (s.c.) ydin-testi sc/po.
ED50 sc/po. ED50 (s.c.) hiiri
Yhdiste (mg/kg) (mg/kg) EDjv (mg/kg) C. Vertailu N-(3-trifluori- metyylifenyyli- 18/31 10,1 14 470/550 Ν'-allyylipipe-ratsiini . HCl (BG 2 078 746) D. Vertailu N-fenyyli-Ν'- propargyylipipe- 40/25-30 - > 30** 240/420 ratsiini . HCl (US 2 993 899) * Yhdisteen suhteellisen heikon liukenevuuden johdosta ei yli 600 mg/kg annoksia kokeiltu **30 mg:aan saakka ei vaikutusta
Kirjallisuus 1. Writhing-testi
Linn6, Ph., J. Pharmacol. (Paris) 3,4, s. 51 - 515 (1972) 2. Gait-testi
Atkinson, D.C. ja Cowan, A.J.Pharm.Pharmacol. 26, 727-728 (1974) 3. Kaniinin hammasydin-testi
Hoffmeisteri, F., Arzneimittelf. 16 (Beiheft), 1968.
Keksinnön mukaisten aineiden yksittäisannos on 50 - 500 mg, parhaiten 75 - 200 mg (oraalisesti) tai 15 - 150 mg, parhaiten 25 - 75 mg (parenteraalisesti).
8 77658
Keksinnön mukainen tehoaine tai sen suolat voidaan tehdä tavanomaisiksi galeenisiksi käyttömuodoiksi, kuten tableteiksi, 1 ä äke ra k e i k si , liuoksiksi, emulsioiksi, jauheiksi, kapseleiksi tai depotti-muodoiksi, jolloin niiden valmistuksessa voidaan käyttää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita sekä tavanomaisia valmistusmenetelmiä. Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla tehoaine tunnettujen apuaineiden kanssa, joita ovat esimerkiksi inertit laimentimet, kuten ka Isiumkarbonaatti, ka 1 siumfosfaa11i ja maitosokeri, tehostusaineet, kuten maissitärkke1ys tai algiinihappo, sideaineet, kuten tärkkelys tai gelatiini, voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti tai talkki, ja/tai aineet, joilla saadaan aikaan depotti-vaikutus, kuten karboksipolymetyleeni, karboksimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti tai polyvinyy1 ia se taa11i.
Tabletit voivat muodostua myös useammasta kerroksesta. Vastaavasti voidaan valmistaa lääkerakeita päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet tavanomaisesti lääkerakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, a rab ikumilla , talkilla, titaan idiokls idilla tai sokerilla. Depotti-vaiku-tuksen aikaansaamiseksi tai yhteensopimattomuuden välttämiseksi myös ydin voi muodostua useammasta kerroksesta. Depotti-vaiku-tuksen aikaansaamiseksi voivat samoin myös lääkerakeen kuoret muodostua useammista kerroksista, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisen tehoaineen tai tehoaineyhdistelmien mehut voivat lisäksi sisältää makeutinta, kuten sakariinia, syklamaattia , glyseriiniä tai sokeria sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita, kuten vaniliinia tai j... o e is ii ni uu te 11 a .
Ne voivat lisäksi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyyliselluioosaa, kostu-tusainita, kuten rasva-alkoholien kondensaatiotuotteita
II
9 77658 etyleenioksidin kanssa tai suoja-aineita, kuten p-hydroksi- be nt soaa 11 ia .
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilytysaineita , kuten p-hydroksibentsoaatteja tai stabilointiaineita, kuten kompleksonia, minkä jälkeen täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Tehoainetta tai tehoaineyhdistelmiä sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että tehoaine sekoitetaan inerttien kantajien, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja täytetään gelatiinikapselei hin.
Sopivia puikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tähän tarkoitettu tehoaine tai tehoaineyhdistelmä tavanomaisten kantajien, kuten neutraalirasvojen tai poi yety1eeniglyköli n tai sen johdosten kanssa.
Keksinnön mukainen aine voidaan yhdistää myös muiden farmako-dynaamisesti tehokkaiden aineiden, kuten esimerkiksi trankvil- la nt tie n ka nssa .
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1 N-( 3-tri fluori me tyyli fenyylD-N'-proparqyylipipe ra tsiini-hydrokloridi (menetelmällä a) 16,5 g (0,3 moolia) propargyyl iamii nia lisätään huoneen lämpötilassa vähitellen tipottain seokseen, jossa on,28,6 g (0,1 moolia) N,N-bis-(2-kloorietyyli)-3-trifluorimetyyli)-* aniliinia n-bu ta no li ssa , ja reaktio saatetaan loppuun kuumen tamalla 100°C:een ja suorittamalla kontrolli kromatograa-fisesti. Loppuun tapahtuneen reaktion jälkeen n-butanoli 10 77658 tislataan pois alipaineessa.
Tislausjäännös tehdään alkaliseksi vedessä ekviva lenttimäärällä nat riumkarbonaattia. N-propargyyli-N'-(3-trifluorimetyylife-nyyli ) - pip eratsiini uutetaan eetterillä. Natriumsulfaa-tilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa ja emäs muutetaan tavalliseen tapaan hydrokloridiksi käyttämällä stökiömetrinen määrä kloorivetyä. Jo pienet määrät dihydro-kloridia vaikuttavat sulamispisteeseen.
Valkoisia kiteitä asetonitriili stä, sp. 218-219°C (hajoaa).
Tämä reaktio voidaan analogisesti suorittaa N,N-bis-(2-metyylisulfonyylioksi-etyyli)- 3-(trifluorimetyyli)-aniliinin kanssa, valmistus M.P. Mertes'in et ai. mukaisesti, J.
Med. Chem. 12. (5 ), 825-28 ( 1969 ).
Esimerkki 2 N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-Nl-proparqyylipiperatsiini-hydrokloridi (menetelmällä b)
Seosta, joka sisältää 16,1 g (0,1 moolia) 3-(tri fluorimetyyli )-aniliinia ja 21,6 g (0,1 moolia) N,N-bis-(2-kloorietyyli)-N-propargyy1iamiini-hydroklori dia 150 ml:ssa n-butanolia, kuumennetaan refluksoiden. Reaktion kuluessa tapahtuva hapan reaktio puskuroidaan natriumvetykarbonaatilla. Tällöin muodostunut vesi poistetaan aseotrooppisesti. Kromatograa-fisesti kontrolloidussa reaktiossa voi olla tarpeen käyttää ylimäärä 3-(tri fluormetyyli)-aniliinia.
Reaktion tapahduttua loppuun suspensio jäähdytetään 10°C:een ja kiinteä tuote erotetaan imulla, n-butanoli tislataan pois alipaineessa, imulla erotettu tuote ja tislausjäännös liuotetaan veteen ja uutetaan useita kertoja eetterillä.
Uesifaasi tehdään alkaliseksi ekvivalenttimäärällä natriumkarbonaattia ja reaktiotuote uutetaan eetterillä. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa
II
77658 ja jäljelle jäänyt emäs saatetaan tavalliseen tapaan reagoimaan hydroklori diksi käyttämällä stökiömetrinen määrä kloorivetyä.
Valkoisia kiteitä ase töni t riili s t ä, sp . 218-219°C (haj.)
Esimerkki 3 N - (3-tri fluorimetyyll fenyyli )-N ’-proparqyylipiperatsiini-hydrokloridi (menetelmällä c) 3. 1 N-(2-kloorietyyli)-3-(trifluorimetyyli)-aniliini-hydro-1 kloridi 20.5 g (0,1 moolia N-(2-hydroksietyyli )-2-1rif1uorimetyyli )-aniliinia otetaan 100 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja jäähdytetään 0°C:een. Tässä lämpötilassa lisätään tipottain 14,3 g (0,12 moolia) tionyy1ikloridia. Reaktioseoksen, jota sekoitetaan, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja kuumennetaan niin kauan re fl uksoiden, että reaktio on tapahtunut loppuun. Kontrolli tapahtuu kromatograafisesti. Liuottimen ja jäljelle jääneen ti ony yl iki ori di n poistamisen jälkeen näin saatu puhdistamaton tuote käytetään suoraan seuraavassa reaktiossa.
3.2. N-proparqyyli-N'-(3-tri fluorimetyyli-fenyyli)-etyleeni-diamii ni 16.5 g (0,3 moolia) propargyyliamiinia liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja huoneen lämpötilassa lisätään erittäin edellisessä vaiheessa saatua N-(2-kloori-etyyli-3-(tri fluori me tyyli)-ani li ini-hydroklori dia. Reaktiota seurataan kromatograafisesti ja kuumennetaan niin kauan, että reaktio on tapahtunut loppuun.
Loppuun tapahtuneen reaktion jälkeen reaktioliuos uutetaan lasketulla määrällä natiumkarbonaattiliuosta. Natriumsul-faatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa.
12 77658 Näin saatu öljymäinen emäs saatetaan reagoimaan edelleen.
(Kun epäpuhtauksia on paljon, on suositeltavaa kiteyttää dihydrokloridina) .
3.3. N-proparqyyli-N'-(3-trifluormetyylifenyyli)-piperatsiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on esivaiheessa saatua N-propargyyli - N'-(3-1ri-fl uori me t y yl i f eny yl i )-e ty 1 eeni di amii ni a ja 20,2 g (0,2 moolia) trietyy1 iamiinia, kuumennetaan 500 ml:ssa absoluuttista tolueenia 100°C:een samalla, kun lisätään tipottain 18,8 g (0,1 moolia) dibromimetaania. Kuumennetaan niin kauan, että kromatograafisen seurannan perusteella reaktio on tapahtunut loppuun.
Loppuun tapahtuneen reaktion jälkeen reaktioliuos uutetaan lasketulla määrällä natriumkarbonaattiliuosta. Natriumsul-faatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa ja jäljelle jäänyt emäs saatetaan tavalliseen tapaan reagoimaan hydrokloridiksi käyttämällä stökiömetrinen määrä kloorivetyä.
Valkoisia kiteitä ase t oni t ri i li s ta, sp . 218-219°C (hajoaa)
Esimerkki 4 N-O-trifluoriemtyyli-fenyyli-N'-proparqyyli-piperatsiini-hydrokloridi (menetemällä d) 1.1. N-(3-tri fluo rime tyyli fenyyli )-piperatsiini-hydrokloridi 71,4 g (0,4 moolia) bis-(2-kloorietyyi)-amiini-hydrokloridia ja 64,4 g (0,4 moolia) 3-trif1uorimetyylianiliinia suspen-doidaan 500 ml:aan n-butanolia ja kuumennetaan refluksoiden. Reaktion kuluessa tapahtuva hapan reaktio puskuroidaan natriumvetykarbonaati11 a. Tällöin muodostunut vesi poistetaan aseotrooppisesti. Tämä toimenpide toistetaan kaksi kertaa kulloinkin 24 tunnin kuluttua käyttämällä kummallakin kerralla
II
.13 77658 12,9 g (0,08 moolia) 3-1 ri fl uormet y yl iani lii nia .
Reaktion tapahduttua loppuun suspensio jäähdytetään 10°C:een ja kiteet erotetaan imulla, n-butanoli tislataan pois alipaineessa. Imulla erotetut kiteet ja tislausjäännös liuotetaan veteen ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Vesifaasi tehdään alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan runsaalla ee11erimääräl1ä. Natriumsulfaati11 a kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa ja jäljelle jäänyt emäs saatetaan tavalliseen tapaan reagoimaan hyd rok lori di k s i . Valkoisia kiteitä etanolista, sp. 236-237°C (hajoaa)
Saanto: 65,2 g (61,1 ?ό teoreettisesta).
1.2. N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-Nl-proparqyyli-piperatsiini-hyd rokloridi 3,2 g (0,012 moolia) N-(3-1rif1uorimetyy1ifenyyli )-piperat-siini-hydrokloridia, 0,9 g (0,012 moolia) propargyylik1 oridi a ja 2,5 g (0,024 moolia) natriumkarbonaattia 50 ml:ssa absoluuttista ase töni trii1iä kuumennetaan sekoittaen 60°C:ssa.
15 tunnin kuluessa lisätään vielä 0,34 g (0,0046 moolia) propargyy1ikloridia ja 0,5 g (0,0046 moolia) natriumkarbonaattia .
Epäorgaaniset suolat poistetaan imulla ja reaktioliuos haihdutetaan alipaineessa. Tis la usjäännös liuotetaan tolueeniin ja tuote uutetaan lasketulla määrällä laimeaa suolahappoa. Vesifaasi säädetään soodalla alkaliseksi ja emäs uutetaan eetterillä. Natriumsulfaati11a kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa ja emäs muunnetaan tavalliseen tapaan hydroklo-ridiksi. Valkoisia kiteitä asetoni trii lista , sp . 218-219°C (hajoaa).
Saanto: 2,7 g (73,8 % teoreettisesta).
Nimiin yhdisteen saaminen vahvistettiin alkuaineanalyysillä 14 77658 ja spektrin avulla.
Esimerkki 5 N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-N,-proparqyyli-piperatsiini-hydrokloridi (menetelmällä e) 5.1. 3-(tri fluorimetyylifenyyli)-imidodietikkahappo 3-trifluorimetyylifenyyli)-iminodietikkahappo valmistetaan 3-(tri f1uorimetyy1i)-ani1iinista A. Reissert'in, Ber. dtsch. chem. Ges. 5_7, 993 ( 1924), tai N.B. Tien'in, J. Org. Chem.
2 3, 186 (1958) mukaisesti.
5.2. l-proparqyyli-4-( 3-tri fluori metyyli fenyyli)-pip era tsiini- 2,6-di oni
Kohdassa 5.1. saatu yhdiste muunnetaan happoanhydridiksi ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan propargyyliamiinin kanssa l-propargyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperat-siini-2,6-dioniksi.
5.3. Pelkistäminen lopputuotteeksi
Kohdassa 5.2. saatu dioni pelkstetään boraani/tetrahydrofu-raanilla tai 1 i t i uma lumi i ni h y d ri d i 11 ä eetterissä lopputuotteeksi re f1uksointilämpötilassa (D.W. Henry'n. J. Het.
Chem. 2» 503 ( 1966 ), tai G. Gignarel1 a'n, J. Med. chem.
2, 242 (1964), mukaisesti). Hydrokloridi saadaan esimerkin 1 mukaisesti, sp. 218-219°C (hajoaa).
Esimerkk i 6 N-( 3- tri fluori metyyli Te nyyli)-N'-p ro parqyyli-pip e rats ii ni -hydrokloridi (menetelmällä f) 6.1. Proparqyyli-iminodiet ikkahappoanhydridi
II
15 77 6 5 8
Ensin valmistetaan propargyyliamiinista kloorietikkahapon avulla propargyy1i-iminodietikkahappo ja tämä muunnetaan anhydridiksi .
6.2. 4-proparqyyli-l-(trifluori metyyli fe ny yli)-pip era tsin- 2,6-d ioni
Kohdassa 6.1. saadun happoanhydridin reaktio 3-(trifluorime-ty yl i )-anil ii ni n kanssa tuottaa edellä mainitun dionin.
6.3. Pelkistäminen lopputuotteeksi
Kohdassa 6.2. saatu dioni pelkistetään boraani/tetrahydrofu-raanilla tai li tiumalumiinihydridi 11ä lämpötiloissa, jotka ulottuvat re f1uksointilämpötilaan asti. Toimitaan samalla tavoin kuin esimerkissä 5. Sp. 218-219°C (hajoaa).
Esimerkki 7 N - ( 3-tri fluori metyyli fenyyli )-N '-proparqyyl i-piperatsiini-hydrokloridi (menetelmällä g)
Kondensoimalla 3.2. kohdassa saatu N-p rapa rgy yl i-N ' - ΟΙ ri f luori me t y yl i f en y yl i )-e t yleeni diamii ni oksaalihappo-dietyy1ie s terin kanssa saadaan l-propargyyli-4-(3-tri-f1uorimetyy1ifenyy1i)-piperatsin-2,3-dioni. Tämä yhdiste pelkistetään esimerkin 5 mukaisesti otsikkoyhdisteeksi li t i uma lumi i ni hyd ri d i 11 ä tai boraanilla ja jatkokäsitell ään . Valkoisia kiteitä, sp. 218-219°C (hajoaa).
Suolahapon asemesta voidaan vapaa emäs muuntaa myös esimerkiksi bromivedyl1ä, rikkihapolla, typpihapolla, etikkahapolla tai muilla hapoilla vastaaviksi suoloiksi.
Claims (1)
- ie 77658 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa analgeettisesti vaikuttavia N-(3-trifluori-metyylifenyyli)-N'-propargyylipiperatsiinin suolaa, jonka kaava on CF3 /—N. // \y.N N - ch2 - c = CH (I) w w tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste CF3 y~\ /«2-«2-χ // \\-n (id \—./ ^ ch2 - ch2 - x jossa X on helposti anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen propargyyliamiinin kanssa HC = C - CH2 - NH2 (III) tai että b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste ^,CH2 - CH2 - X HC s C - CH2-N (IV) V^ch2 - CH2 - X jossa X tarkoittaa saunaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen 2-trifluorimetyylianiliinin kanssa II it 77658 cf3 ^ NH2 (V) tai että c) kaavan VI mukainen yhdiste CF3 b- NH-CH2-CH2-NH-CH2-N=CH (VI) saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa X - CH2 - CH2 - X (VII) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että d) propargyyliryhmä liitetään N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsiiniin yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen avulla HC s C - CH2 - X (VIII) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että e) pelkistetään kaavan IX mukainen dioni K- ^ // \y_N N-CH2-CsCH (IX) w o tai että 18 77658 f) pelkistetään kaavan X mukainen dioni CF3 0 y~\ ^ // \\_n N-CHo-ChCH (X) W Y_/ o tai että g) pelkistetään kaavan XI mukainen dioni /λ M (/ y -N^_^N-CH2-CsCH (XI) ja että kohtien a) - g) mukaisesti saadut yhdisteet haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloiksi tai kaavan I mukaiseksi vapaaksi amiiniksi, mikäli se saadaan suoloina. Il 19 77658 Förfarande för fraraställning av analgetiskt effektiva salter av N- (3-trif luormetylf eny.1) -N’ -propargylpiperazin med formeln CF3 - ch2 - C s ch (i) kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln II CF3 ' “2' * 1111 \—/ ^ ch2 - ch2 - x där X är en lätt anjoniskt spjälkbar grupp, omsättes med propargylamin med formeln III HC 5 C - CH2 - NH2 (III) e.l.ler att b) en förening med den allmänna formeln IV ^CH2 - CH2 - X HC s C - CH2-N (IV) 'NsCH2 - CH2 - X där X avser samma som ovan, omsättes med 2-trifluormetyl-anilin 20 77658 CP 3 NH2 (v) eller att c) en förening med formeln VI CF3 V-\ (VI) (f NH-CH2-CH2-NH-CH2-NhCH omsättes med en förening med den allmänna formeln VII X - ch2 - ch2 - X (VII) där X avser samma som ovan, eller att d) propargylgruppen anslutes tili N- (3-trif luormetylfenyl) - : piperazinet med ti.llhjälp av en förening med den allmänna for- meln VIII HC = C - CH2 X (VIII) där X avser samma som ovan/ eller att e) reduceras en dion med formeln IX “3 _J° (IX) /r\ / \ (f M—N n-ch2-c=ch eller att \nr~J ^ * 0 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833306964 DE3306964A1 (de) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Neues n-arylpiperazin und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3306964 | 1983-02-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840743A0 FI840743A0 (fi) | 1984-02-23 |
| FI840743L FI840743L (fi) | 1984-08-29 |
| FI77658B true FI77658B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77658C FI77658C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=6192038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840743A FI77658C (fi) | 1983-02-28 | 1984-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande salt av n-(3-trifluormetylfenyl)-n'-propargylpiperazin. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4699910A (fi) |
| EP (1) | EP0117531B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59210074A (fi) |
| KR (1) | KR910005413B1 (fi) |
| AT (1) | ATE22289T1 (fi) |
| AU (1) | AU562643B2 (fi) |
| CA (1) | CA1240327A (fi) |
| CS (1) | CS240997B2 (fi) |
| DD (1) | DD218096A5 (fi) |
| DE (2) | DE3306964A1 (fi) |
| DK (1) | DK158729C (fi) |
| ES (7) | ES530073A0 (fi) |
| FI (1) | FI77658C (fi) |
| GB (1) | GB2135997B (fi) |
| GR (1) | GR79822B (fi) |
| HU (1) | HU190546B (fi) |
| IE (1) | IE56938B1 (fi) |
| IL (1) | IL71068A (fi) |
| NO (1) | NO158803C (fi) |
| NZ (1) | NZ207289A (fi) |
| PH (1) | PH21982A (fi) |
| PL (1) | PL141275B1 (fi) |
| PT (1) | PT78155B (fi) |
| SU (1) | SU1223844A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA841418B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03176457A (ja) * | 1989-12-04 | 1991-07-31 | Nippon Paint Co Ltd | 新規プロパルギル化合物、その製法ならびに該化合物を含む被覆材 |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| US5661163A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| JP6177875B2 (ja) | 2012-04-04 | 2017-08-09 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーＴｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ | 併用療法のための医薬組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993899A (en) * | 1958-03-31 | 1961-07-25 | Miles Lab | Acetylenically unsaturated piperazine derivatives |
| NL6607959A (fi) * | 1965-06-10 | 1966-12-12 | ||
| DE1545561A1 (de) * | 1965-08-23 | 1969-12-11 | Acraf | Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen |
| FR2187311B1 (fi) * | 1972-06-02 | 1975-06-20 | Bouchara Emile | |
| GB1560271A (en) * | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| US4180574A (en) * | 1978-12-26 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | Certain ovicidal piperazines |
| US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
-
1983
- 1983-02-28 DE DE19833306964 patent/DE3306964A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-23 DE DE8484101894T patent/DE3460733D1/de not_active Expired
- 1984-02-23 EP EP84101894A patent/EP0117531B1/de not_active Expired
- 1984-02-23 FI FI840743A patent/FI77658C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 CS CS841274A patent/CS240997B2/cs unknown
- 1984-02-23 GR GR73907A patent/GR79822B/el unknown
- 1984-02-23 AT AT84101894T patent/ATE22289T1/de active
- 1984-02-24 DK DK102084A patent/DK158729C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DD DD84260319A patent/DD218096A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 NZ NZ207289A patent/NZ207289A/en unknown
- 1984-02-27 JP JP59035872A patent/JPS59210074A/ja active Granted
- 1984-02-27 ES ES530073A patent/ES530073A0/es active Granted
- 1984-02-27 CA CA000448370A patent/CA1240327A/en not_active Expired
- 1984-02-27 SU SU843706206A patent/SU1223844A3/ru active
- 1984-02-27 PL PL1984246418A patent/PL141275B1/pl unknown
- 1984-02-27 IE IE460/84A patent/IE56938B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 ZA ZA841418A patent/ZA841418B/xx unknown
- 1984-02-27 NO NO840732A patent/NO158803C/no unknown
- 1984-02-27 HU HU84771A patent/HU190546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 PH PH30304A patent/PH21982A/en unknown
- 1984-02-27 IL IL71068A patent/IL71068A/xx unknown
- 1984-02-27 PT PT78155A patent/PT78155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 AU AU25085/84A patent/AU562643B2/en not_active Ceased
- 1984-02-28 KR KR1019840000990A patent/KR910005413B1/ko not_active Expired
- 1984-02-28 GB GB08405113A patent/GB2135997B/en not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536413A patent/ES536413A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536412A patent/ES8601174A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536415A patent/ES536415A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536414A patent/ES8603445A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536416A patent/ES536416A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536411A patent/ES536411A0/es active Granted
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,525 patent/US4699910A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0289227B1 (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
| US5021443A (en) | Noval benzimidazole and azabenzimiazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| FI88504C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| FI56523C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol | |
| EP0186680B1 (en) | Phenylisopropylamine derivative and its preparation | |
| FI77658B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande salt av n-(3-trifluormetylfenyl)-n'-propargylpiperazin. | |
| US5514800A (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
| NO145791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| HU191126B (en) | Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| CH623044A5 (en) | Process for the preparation of novel anilino-2-oxazolines | |
| EP0056866A2 (de) | Phenylpiperazinderivate von Hetarylphenolen und Hetarylanilinen, ihre Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| JP2025504040A (ja) | ７－アザスピロ［４，５］デカン－６，１０－ジオン化合物の結晶形及びその調製方法 | |
| US4159380A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols | |
| FI60550B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av benzylaminer | |
| NZ223061A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| EP1077950B1 (de) | Neue diphenyl-substituierte 6-ring heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| US6608195B2 (en) | Process for the preparation of 2-(4-alkyl-1-piperazinyl)-benzaldehyde and -benzylidenyl compounds | |
| RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
| NO137727B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-3-hydroksy-3-metyltriazener | |
| NL8202810A (nl) | Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine. | |
| CZ302091A3 (en) | Triazole derivatives used as anti-mycotic agents | |
| PL100050B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |