KR910005413B1 - N-(3-트리플루오로메틸페닐)-n'-프로파르길피페라진의 제조방법 - Google Patents

N-(3-트리플루오로메틸페닐)-n'-프로파르길피페라진의 제조방법

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길피페라진의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 신규의 구조식(I)의 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길피페라진 및 그의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
신규 화합물은 피페라진환을 구성하거나 완성된 N-3-트리플루오로메틸페닐피페라진에 프로파르길 치환기를 도입하는 방법 또는 이의 변형방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 구조식(I)의 화합물은 다음(a) 내지 (g)의 방법에 따라 제조할 수 있다 :
(a) 일반식(II)의 화합물을 실온 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 구조식(III)의 n-프로파르길아민과 반응시키거나,
Figure kpo00002
HC≡C-CH2-NH2(III)
(상기 일반식에서 X는 할로겐원자 또는 알킬 또는 아릴설포닐옥시 그룹과 같은 음이온으로 쉽게 제거될 수 있는 그룹이다)
(b) 일반식(IV)의 화합물을 실온 내지 반응 혼합물의 비점사이의 온도에서 구조식(V)의 트리플루오로메틸아닐린과 반응시키거나,
Figure kpo00003
Figure kpo00004
(상기 일반식에서 X는 상기 정의한 바와 같다)
(c) 구조식(VI)의 화합물을 실온 내지 반응 혼합물의 비점사이의 온도에서 일반식(VII)의 화합물과 반응시키거나,
Figure kpo00005
X-CH2-CH2-X (VII)
(상기 일반식에서 X는 상기 정의한 바와 같다)
(d) 실온 내지 반응 혼합물의 비점사이의 온도에서 일반식(VIII)의 화합물로 처리하는 것과 같은 통상의 프로파르길화 방법에 의해 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진에 프로파르길그룹을 도입하거나,
HC≡C-CH2-X (VIII)
(상기 일반식에서 X는 상기 정의한 바와 같다)
(e) 구조식(IX)의 디온을 약 0℃ 내지 반응혼합물의 비점사이의 온도에서 환원제 하이드라이드로 환원시키거나,
Figure kpo00006
(f) 구조식(X)의 디온을 약 0℃ 내지 반응혼합물의 비점사이의 온도에서 환원제 하이드라이드로 환원시키거나,
Figure kpo00007
(g) 구조식(XI)의 디온을 약 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점사이의 온도에서 환원제 하이드라이드로 환원시킨다.
Figure kpo00008
상기의 반응들은 공지의 방법으로 실시한다.
반응 조건하에서 불활성인 용매는 반응매질로서 적당하게 사용된다. 예를 들면, 반응 (a) 및 (b)에서는 부탄올 같은 저급지방족 알코올을, 반응(c)에서는 톨루엔을 사용할 수 있다. 또한 반응 (d)에서는 아세트니트릴을, 반응 (e), (f) 및 (g)에서는 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르를 사용할 수 있다.
반응하는 동안 산이 방출되는 경우 이 산을 포획할 목적으로, 예를 들면 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨[반응 (a)(b) 및 (d)에서] 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기[특히 반응 (c)에서]가 사용된다.
리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보론 하이드라이드와 같은 하이드라이드류가 반응 (e), (f) 및 (g)의 환원제로서 사용된다.
일반식(II) 내지 일반식(XI)의 출발 화합물은 공지되어 있거나 통상의 방법으로 쉽게 제조할 수 있다(독일연방공화국 특허 제2,442,158호 참조). 반응(d)에서 사용된 출발 화합물 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진은 아일랜드공화국 특허 제28,880호에 의한 방법으로 제조할 수 있다.
반응 (e) 내지 (g)의 출발물질은 다음 도식에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
본 발명에 따른 구조식(I)의 N-아릴 피페라진은 통상의 방법에 따라 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 적절한 산 부가염에는 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 또는 황산염과 같은 무기산과의 반응에 의해 형성된 염; 메탄설포네이트, 말레이네이트, 아세테이트, 옥살레이트, 락테이트, 타트레이트, 8-클로로테오필리네이트, 살릴실레이트, 시트레이트, β-나프토에이트, 아디페이트, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)와 같은 유기산과의 반응에 의해 형성된 염; 또는 설폰화된 폴리스티렌 수지와 같은 산 합성수지로 부터 유도된 염이 있다.
구조식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산 부가염은 동물실험에서 가치있는 치료효과 특히 진통효과를 가지며, 메타미졸나트륨과 같은 공지의 진통제와 비교하여, 이들 화합물은 부작용이 적다. 약제학적 실험을 통하여 새로운 진통 화합물임을 입증할 수 있다.
하기에 제시된 데이타는 본 발명에 따른 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길피페라진·염산염의 유용한 특성을 공지의 진통제인 메타미졸(상품명 : 노발긴
Figure kpo00011
)과 비교한 약물학적 자료이다.
Figure kpo00012
참고문헌
1. 경련실험(Writhing test) [Linne, Ph., J. Pharmacol.(Paris) 3,4, p, 513-515(1972)].
2. 보행실험(Gait test) [Atkinson, D. C., 및 Cowan, A. J., Pharm. Pharmacol. 26, 727-728(1974)].
3. 토끼의 치수실험(Rabbit's tooth pulp test) [Hoffmeister, F., Arzneimittelf. 16(supplement), 1968].
본 발명에 따른 물질의 단일 용량은 경구 투여시 약 50 내지 500mg, 바람직하게는 75 내지 200mg이고, 비경구 투여시 15 내지 150mg, 바람직하게는 25 내지 75mg이다.
본 발명의 활성물질 또는 그의 염은 정제, 제피정제, 액제, 유제, 산제, 캡슐제 또는 지속성 용출제와 같은 통상의 생약투여 형태로 제조하고 이들 제조에 통상의 약제학적 부형제 및 제조방법이 적용된다. 예를 들면, 정제는 활성물질을 불활성 회석제(탄산칼슘, 인산칼슘, 또는 유당)과 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 파열제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크같은 활탁제 및/또는 서방출 효과를 주는 물질[예 : 카복시폴리메틸렌, 카복시메틸셀룰로즈(CMC), 셀룰로즈아세테이트프탈레이트, 또는 폴리비닐-아세테이트(PVA)]과 혼합하여 제조한다.
또한 정제는 여러층으로 이루어질 수 있다. 따라서 제피정제는 정제와 유사한 방법으로 제조된 정제핵(core)을 통상적 제피제인 폴리비닐피롤리돈 또는 쉘락, 아라비아고무, 탈크, 티타늄 디옥사이드 또는 당으로 제피하여 제조한다. 서방출 효과를 얻고 비적합성(incompatibility)을 방지하기 위해 정제핵을 여러층으로 구성하기도 한다. 또한 서방출 효과를 획득하기 위해 제피정제의 피막을 여러층으로 할 수 있다. 여기에 상기 언급한 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 활성물질 또는 활성물질 조합물의 액제는 삭카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미료 및 방향제(비닐린 또는 오렌지 추출물)와 같은 향미-증진제를 함유할 수 있다.
더우기 이들 액제는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈와 같은 현탁보조제 또는 증점제(thickener), 에틸렌 옥사이드와 지방성 알코올의 축합 반응 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보호제를 함유하기도 한다.
주사용 액제는 통상의 방법으로, 예를 들면 p-하이드록시벤조에이트와 같은 보존제 또는 컴플렉손(complexone)같은 안정화제를 첨가하고, 주사병 또는 앰플에 충진한다.
활성 물질 또는 활성물질 조합물을 함유한 캡슐제는 유당 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 활성물질을 혼합하여 젤라틴 캡슐에 충진시켜 제조한다.
적절한 좌제는 활성물질 또는 활성물질 조합물을 중성지방 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체와 같은 통상의 담체와 혼합하여 제조한다. 본 발명에 따른 물질은 또한 다른 약리학적 활성물질(예 : 진정제)과의 조합물로 사용하기도 한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명해주나 이것으로 범위를 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길피페라진염산염[방법(a)]
프로파르길아민 16.5g(0.3몰)을 조금씩 상온에서 부탄올에 용해된 N,N-비스-(2-클로로에틸)-3-(트리플루오로메틸)-아닐린 28.6g(0.1몰)에 첨가하고, 100℃로 가열하여 반응을 완결시키고, 크로마토그래피로 확인한다. 반응이 끝난 후, n-부탄올은 감압하에서 증류제거시킨다.
증류잔사에 물 및 동량의 탄산나트륨을 가하여 알칼리성으로 만든다. N-프로파르길-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진을 에테르로 추출한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 생성물을 감압하에서 증발시키고, 염기를 통상적 방법으로 화학량론적 양의 염화수소와 반응시켜 염산염을 형성시킨다. 소량이라도 중염산염이 존재하면 융점에 영향을 준다.
아세토니트릴로 재결정시킨 후 백색 결정의 융점은 218 내지 219℃(분해)이다.
이 반응은 다음 문헌에 기술된 방법[참조 : Mertes M. P. 등의 J. Med. Chem. 12(5), 825-28(1969)]에 따라 제조된 N,N-비스-(2-메틸설포닐옥시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-아닐린을 사용하여 유사하게 실시할 수 있다.
[실시예 2]
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길피페라진-염산염[반응(b)]
n-부탄올 150ml중의 3-(트리플루오로메틸)-아닐린 16.1g(0.1몰) 및 N,N-비스(2-클로로에틸)-N-프로파르길아민.염산염 21.6g(0.1몰)의 혼합물을 환류시킨다. 반응시 일어나는 산 반응은 중탄산나트륨으로 완충시킨다. 동시에 얻어진 물은 공비증류하여 제거한다. 크로마토그래피로 확인한 결과 반응은 과량의 3-(트리플루오로메틸)-아닐린을 필요로 하는 것으로 나타났다.
반응이 종결된 후 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 고체상 생성물을 흡인여과하여 수거한다. n-부탄올을 감압하에서 증류제거시키고, 수거된 생성물과 증류 잔사를 물에 용해시켜 수회 에테르로 추출한다. 수층을 동량의 탄산나트륨으로 알칼리화시키고, 반응 생성물을 에테르로 추출한다. 황산나트륨으로 건조 후, 생성물을 감압하에서 증발시켜, 통상의 방법으로 화학량론적 양의 염화수소와 잔류하는 염기를 반응시켜 염산염을 형성시킨다. 아세토니트릴로 재결정시킨 후의 백색 결정의 융점은 218 내지 219℃(분해)이다.
[실시예 3]
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길피페라진-염산염[반응(c)]
3.1 N-(2-클로로에틸)-3-(트리플루오로메틸)-아닐린 염산염
N-(2-하이드록시에틸)-3-(트리플루오로메틸)-아닐린 20.5g(0.1몰)을 무수 메틸렌클로라이드 100ml에 용해시켜 0℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 티오닐클로라이드 14.3g(0.12몰)을 적가한다. 교반하에 실온이 되도록 반응시켜, 환류시키고, 반응이 종결될때까지 크로마토그래피에 의해 반응을 확인 한다. 용매 및 잔류 티오닐클로라이드를 제거하고, 획득한 조 생성물은 다음 반응에 사용한다.
3.2 N-프로파르길-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-에틸렌 디아민
프로파르길 아민 16.5g(0.3몰)을 무수 메틸렌 클로라이드 100ml에 용해시키고 실온에서 전단계에서 획득한 N-(2-클로로에틸)-3-(트리플루오로메틸)-아닐린.염산염과 조금씩 혼합한다. 크로마토그래피로 확인하면서 반응이 끝날때까지 가열한다. 반응후 반응용액을 계산된 양의 탄산나트륨 용액으로 추출한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후 생성물을 감압하에서 증발시킨다. 얻어진 유상 염기를 다음 반응에 사용한다(만약 불순물이 많을시는 중염산염으로 생성물을 재결정화시킨다).
3.3 N-프로파르길-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진 염산염
전단계에서 획득한 N-프로파르길-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸렌 디아민과 트리에틸아민 20.2g(0.2몰)의 혼합물을 무수 톨루엔 500ml에서 100℃로 가열한 후, 디브로모메탄 18.8g(0.1몰)을 적가한다. 반응은 크로마토그래피로 확인하면서, 반응이 종결될때까지 가열한다. 반응후 반응용액을 계산된 양의 탄산나트륨 용액을 추출한다. 황산나트륨으로 건조 후 생성물을 감압하에서 증발시키고, 잔류 염기는 통상적 방법으로 화학량론적 양의 염화수소와 반응시켜 염삼염을 형성시킨다. 아세토니트릴로 재결정시킨 후의 백색 결정의 융점은 218 내지 219℃(분해)이다.
[실시예 4]
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길-피페라진.염산염[반응(d)]
1.1 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진.염산염
비스-(2-클로로에틸)-아민-염산염 71.4g(0.4몰) 및 3-트리플루오로메틸아닐린 64.4g(0.4몰)을 n-부탄올 500ml에 현탁시키고 환류시킨다. 반응시 일어나는 산 반응은 탄산수소나트륨에 의해 완충시킨다. 동시에 수득된 물은 공비증류하여 제거한다. 이 과정을 24시간 후 마다 2번 각각 3-트리플루오로메틸아닐린 12.9g(0.08몰)을 사용하여 반복한다. 반응 후 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 결정을 흡인여과하여 수거한다. 감압하에서 n-부탄올을 증류 제거시킨다. 획득된 결정과 증류 잔사를 물에 용해시키고 수회 에테르로 추출한다. 수층을 탄산나트륨으로 알칼리성으로 만들고 에테르로 철저히 추출한다. 황산나트륨으로 건조후, 생성물을 감압하에서 증발시키고, 잔류 염기를 통상의 방법으로 처리하여 염산염을 형성시킨다. 에탄올로 재결정시킨 후 백색 결정의 융점은 236 내지 237℃(분해)이다. 수득량 : 65.2g(이론치의 61.1%)
1.2 N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길-피페라진.염산염
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진.염산염 3.2g(0.012몰), 프로파르길클로라이드 0.9g(0.012몰) 및 탄산나트륨 2.5g(0.024몰)을 무수아세토니트릴 50ml에 넣고 교반하면서 60℃로 가열한다. 15시간이 경과한 후 프로파르길클로라이드 0.34g(0.0046몰) 및 탄산나트륨 0.5g(0.0046몰)을 첨가한다. 무기염을 흡인여과에 의해 제거하고 반응용액을 감압하에서 증발시킨다. 잔류잔사를 톨루엔에 용해하고 생성물을 계산된 양의 묽은 염산으로 추출한다. 수층을 소다로 알킬리성화시켜, 염기를 에테르로 추출한다. 황산나트륨으로 건조후, 생성물을 감압하에서 증발시키고, 염기를 통상의 방법으로 처리하여 염산염을 형성시킨다. 아세토니트릴로 재결정시킨 후 백색결정의 융점은 218 내지 219℃(분해)이다. 수득량 : 2.7g(이론치의 73.8%). 이 화합물의 존재는 원소분석 및 스펙트럼 분석으로 확인한다.
[실시예 5]
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길-피페라진.염산염[반응(e)]
5.1 (3-트리플루오로메틸페닐)-이미노디아세트산
3-(트리플루오로메틸페닐)-이미노디아세트산은 다음 문헌[참조 : A. Reissert, Ber. dtsch. Chem. Ges. 57, 993(1924) 또는 N. B. Tien, J. Org. Chem. 23, 186(1958)]의 방법과 유사하게 3-(트리플루오로메틸)아닐린으로부터 제조된다.
5.2 1-프로파르길-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-2,6-디온
5.1에 따라 수득한 화합물을 산무수물로 전환시킨 후 프로파르길아민과 반응시켜 1-프로파르길-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-2,6-디온을 형성시킨다.
5.3 최종 생성물 형성을 위한 환원반응
5.2에 따라 수득한 디온을 보란/테트라하이드로푸란 또는 에테르중의 리듐 알루미늄 하이드라이드 존재하에 환류온도에서 환원시켜 최종 생성물을 얻는다([참고 문헌 : D. W. Henry, J. Het. Chem. 3, 503(1966) 또는 G. Cignarella, J. Med. Chem. 7, 242(1964)] 염산염은 실시예 1에 따라 수득한다. 융점 : 218 내지 219℃(분해)
[실시예 6]
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길-피페라진.염산염[반응(f)]
6.1 프로파르길이미노디아세트산 무수물
먼저 프로파르길아민과 클로로아세트산을 반응시켜 프로파르길아미노디아세트산을 제조한 다음 무수물로 전환시킨다.
6.2 4-프로파르길-1-(트리플루오로메틸페닐)-피페라진-2,6-디온
6.1에 따라 수득한 산 무수물과 3-(트리플루오로메틸)-아닐린을 반응시켜 상기의 디온을 제조한다.
6.3 최종 생성물 형성을 위한 환원반응
6.2에 따라 수득한 디온을 환류온도 이하의 온도에서 보란/테트라하이드로푸란 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시킨다. 반응조작은 실시예 5에 따라 실시한다. 융점 : 218 내지 219℃(분해)
[실시예 7]
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길-피페라진.염산염[반응(g)]
3.2에 따라 수득한 N-프로파르길-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)-에틸렌디아민과 디에틸옥살레이트를 축합반응시켜 1-프로파르길-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진-2,3-디온을 생성시키고, 이 화합물은 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 보란을 사용하여 표제 화합물로 환원시킨후, 실시예 5에 따라 실시한다. 백색결정. 융점 : 218 내지 219℃(분해)
유리 염기를 염산과 반응시키는 대신 예와 같은 화합물과 반응시켜 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. (예 : 브롬화수소산, 황산, 질산, 아세트산 및 기타 산)
[제형 실시예]
1. 정제
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길피페라진 염산염 75.0mg
옥수수 전분 164.0mg
인산제2칼슘 240.0mg
마그네슘 스테아레이트
Figure kpo00013
480.0mg
제법 : 각 구성성분을 서로서로 잘 혼합하고 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한다. 과립제를 무게 480mg의 정제로, 각 정에 활성물질이 75mg 함유되도록, 압착시킨다.
2. 젤라틴 캡슐제
캡슐의 성분은 다음과 같다 : N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르
길-피페라진.염산염 50.0mg
옥수수전분
Figure kpo00014
250.0mg
제법 : 캡슐제의 구성성분을 강하게 혼합하고 혼합물의 250mg을 적당한 크기의 젤라틴 캡슐에 충진한다. 각 캡슐당 활성물질을 50mg 함유하게 한다.
3. 서방출을 위한 제피정제
정제핵(core) :
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길-피페라진 염산염 60.0g
카복시메틸셀룰로즈(CMC) 295.0g
스테아르산 45.0g
셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)
Figure kpo00015
440.0g
제법 : 활성물질, CMC 및 스테아르산을 강하게 혼합한 후 혼합물을 통상의 방법으로 과립화하는데, 여기에 에탄올 및 에테르 아세테이트 혼합액 200ml 중의 CAP 용액이 사용된다. 과립제를 440mg 정제핵으로 타정시키고, 통상의 방법으로 당-함유 5% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 제피한다. 각 제피정제는 활성물질 60mg을 함유한다.
4. 정제
N-(3-트리플루오로메틸페닐)-N'-프로파르길 피페라진 염산염 75.0g
디아제팜 10.0g
유당 164.0g
옥수수 전분 194.0g
콜로이드성 규산 14.0g
폴리비닐피롤리돈 6.0g
마그네슘 스테아레이트 2.0g
가용성 전분
Figure kpo00016
475.0g
제법 : 활성물질은 통상의 방법으로 가용성 전분 수용액을 사용하여, 유당, 옥수수전분, 콜로이드성 규산 및 폴리비닐피롤리돈과 같이 혼합한 후 과립화 한다. 과립제를 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 각정의 무게가 475mg이고, 1차 활성물질이 75mg 및 2차 활성물질이 10.0mg 함유되도록, 1000정을 타정한다.

Claims (7)

  1. 일반식(II)의 화합물을 구조식(III)의 프로파르길아민과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    HC≡C-CH2-NH2(III)
    상기식에서, X는 할로겐원자 또는 알킬 또는 아릴설포닐옥시 그룹이다.
  2. 일반식(IV)의 화합물을 구조식(V)의 3-트리플루오로메틸 아닐린과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    Figure kpo00021
    상기식에서, X는 할로겐원자 또는 알킬 또는 아릴설포닐옥시 그룹이다.
  3. 구조식(VI)의 화합물을 일반식(VII)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    X-CH2-CH2-X (VII)
    상기식에서, X는 할로겐원자 또는 알킬 또는 아릴설포닐옥시 그룹이다.
  4. N-(3-트리플루오로메틸페닐)-피페라진을 일반식(VIII)의 화합물로 처리하여 프로파르길 그룹을 도입시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    HC≡C-CH2-X (VIII)
    상기식에서, X는 할로겐원자 또는 알킬 또는 아릴설포닐옥시 그룹이다.
  5. 구조식(IX)의 디온을 환원시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
  6. 구조식(X)의 디온을 환원시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
  7. 구조식(XI)의 디온을 환원시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
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