FI77658C - Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande salt av n-(3-trifluormetylfenyl)-n'-propargylpiperazin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande salt av n-(3-trifluormetylfenyl)-n'-propargylpiperazin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77658C FI77658C FI840743A FI840743A FI77658C FI 77658 C FI77658 C FI 77658C FI 840743 A FI840743 A FI 840743A FI 840743 A FI840743 A FI 840743A FI 77658 C FI77658 C FI 77658C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trifluoromethylphenyl
- propargylpiperazine
- dione
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
77658
Menetelmä valmistaa analgeettisesti vaikuttavaa N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-N'-propargyylipiperatsiinin suolaa - Förfarande för framställning av anal-getiskt verkande sait av N-(3-trifluormetylfenyl)-N'-propargylpiperazin
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa analgeettisesti vaikuttavia N- (3-tr ifluor imetyy1ifenyy1i)-N'-propargyylipiperatsi inin suolaa, jonka kaava on cf3 \ - CH2 - C Ξ CH (I)
Joitakin N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-N'-piperatsiineja on jo aikaisemmin kuvattu. Brittiläisessä patenttijulkaisussa 2.078.746 kuvataan esimerkiksi N-(3-trifluorimetyylifenyylii-N'-allyylipiperatsiineja, joilla sanotaan olevan analgeettisia vaikutuksia. Kuten jäljempänä esitetyistä vertailukokeista ilmenee on kuitenkin edellä kuvattujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaiku-tusprofiili edullisempi ja niiden myrkyllisyys pienempi kuin tunnettujen yhdisteiden. Lisäksi US-patentti julkaisussa 2 993 899 kuvataan iF-fenyyli-N' -propargyyl ipiperatsii ne ja, joita käytetään periferisuonien sairauksien hoitoon. Yhdisteiden analgeettisista vaikutuksista ei mainita mitään, tfyöskin tässä tapauksessa farmakologiset vertailukokeet osoittavat, että keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat vaikutuksiltaan edullisimpia, jonka lisäksi ne ovat myrkyttömämpiä kuin vertailuyhdisteet.
Keksinnön mukaan voidaan uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa siten, että joko muodostetaan piperatsiinirengas tai valmiiseen N-3-trifluorimetyyli-fenyylipiperatsiiniin liitetään propargyylisubstituentti tai molekyyliä muuttamalla.
Tähän sopivat seuraavat menetelmät: a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste CF3
U .CH2-CH2-X
(II)
X CH2 - CH2 - X
jossa X on helposti anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, kuten halogeeni-atomi tai alkyyli- tai aryy 1isulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen N-propargyyliamiinin kanssa 2 77658 HC s C - CH2 - N«2 (III) lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötila n välillä.
b) Yleiskaavan 11/ mukainen yhdiste ch2-ch2-x HCSC-CH2-H (iy) \h2-ch2-x jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen trif1uorimetyylianiliinin kanssa ^ ^ - nh2 <v> lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumi slämpötilan välillä.
c) Kaavan VI mukainen yhdiste /s -nh-ch2-ch2-nk-ch2-c»ch (vi) saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa 77658
X - CHp - CH0 - X
2 2 (VII) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja reaktioseok sen kiehumislämpötila n välillä.
d) Propargyyliryhmä liitetään N-( 3-1rifluorimetyylife nyy1i ) -p ipe ra t si i ni i n tavanomaisilla p ropa rg y 1 o i n t im e ne t el m i 11 ä , kuten käsittelemällä yleiskaavan VIII mukaisella aineella hc=c-ch2-x (vm) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja rea ktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
e) Pelkistetään kaavan IX mukainen dioni CF„ 0 ^ (ix)
</ N-CH0-CSCH
\=/ ν_γ 2 o pelkistävillä hydrideillä lämpötiloissa, jotka ovat noin 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
f) Pelkistetään kaavan X mukainen dioni CF3 0 |_ (X)
” I
0 4 77658 pelkistävillä hydrideillä lämpötiloissa, jotka ovat noin 0°C ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.
g) Pelkistetään kaavan (XI) mukainen dioni CF, 0 0
3 I
i—}-\ (XI)
_^N“CH2-C5CH
pelkistävillä hydrideillä lämpötiloissa, jotka ovat noin 0°C ja reaktioseok sen k iehumislämpötila n välillä.
Edelliset menetelmät suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Tarkoituksenmukaisesti käytetään reaktion väliaineena rea ktio-olosuhteissa inerttiä liuotinta, esimerkiksi mene-. . telmissä a) ja b) alempaa alifaattista alkoholia, kuten butanolia, menetelmässä c) esimerkiksi tolueenia. Menetelmässä d) liuottimeksi sopii asetonitrii1i, kun taas menetelmissä e) , f) ja g) voidaan erityisesti käyttää eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania.
Jos reaktioissa vapautuu happoa, voidaan hapon sitomiseksi lisätä sopivia aineita. Tällöin tulevat kysymykseen esimerkiksi natriumvetykarbonaatti tai natriumkarbonaatti (menetelmät a), b), d)) tai orgaaniset emäkset, kuten trietyyliamiini (erityisesti menetelmässä c))-
Menetelmissä e), f) ja g) pelkistimiksi sopivat hydridit, kuten litiumalumiinihydridi tai boorivety.
Yleiskaavojen II - XI mukaiset lähtöyhdisteet ovat joko jo tunnettuja tai ne voidaan helposti valmistaa tavanomaisilla 77658 menetelmillä. Tätä varten käytetään patenttijulkaisussa Dt-PS 2 442 158 lähemmin kuvattuja menetelmiä. Menetelmässä d) lähtöaineena käytetty N-(3-trif1uorimetyylifenyyli)-piperatsiini voidaan valmistaa irlantilaisen patentin 28 880 mukaisella menetelmällä.
Menetelmien e) - g) lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavan kaavion mukaisesti:
Cf3 CF3
Ö| CH„-COOH
Cl CHo-C00H /7-\\ . / ^ "nh2 * \___y ' Ks^ch2-cooh (A) CF3 ck_” H2N-CH?-CrCH J-- ψ / 2 \
“ o- V
2 II
0
Cl CH0 COOH HOOC-CHo r-rK
H-N-CHp-CSCK ---y N-Chp-CrCn hooc-ck2/ o >1-/
s (A) / N-CH2-CSCH
x - o / C-C#2
Il o 77658 6 tl t> CZy-^-C^-CHz-QH-> ^\-NH-CH.,-CHa-Br
HgN-CHg-CsCH
??3
0»C-0~Alkyyli I
. QsC-o-Aik.vyii X-.
XI 4--—--- // Vv V
<T_v>-nh-ch2-ch2-nh-ch2-cbch
Keksinnön mukainen kaavan I N-aryylipiperatsiini voidaan tavalliseen tapaan muuntaa fysiologisesti sopiviksi happo-additiosuoloikseen.
Keksinnön mukaisen yhdisteen sopiva happoaddit iosuola on esimerkiksi suola, joka voidaan saada saattamalla reagoimaan epäorgaanisen hapon kanssa, kuten esimerkiksi hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti; tai myös suola, joka voidaan saada saattamalla reagoimaan orgaanisen hapon kanssa, kuten esimerkiksi metaan is ui fonaatti, maleinaatti, asetaatti, oksalaatti, laktaatti, tartraatti, 8-kloorite ofyl1inaa11i, sa1isylaatti, sitraatti, β-naftoaatti, adipaatti, l,l-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti), tai suola, joka on saatu happamesta synteettisestä hartsista, kuten esimerkiksi sulfonoid usta polystyreeniha rtsista.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä tai niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloilla on eläinkokeissa arvokkaita . . terapeuttisia, erityisesti ana lgeet tisia ominaisuuksia.
Tunnettuihin ana 1 geet t isi i n aineisiin, kuten esimerkiksi 7 77658 metamitsoli-natriumiin verrattuna niille on tunnusomaista sivuvaikutusten puuttuminen lähes kokonaan. Suoritettujen farmakologisten kokeiden perusteella voidaan päätellä, että kysymys on uuden tyyppisestä analgeettisesta yhdisteestä.
Seuraavassa annetut farmakologiset tulokset osoittavat keksinnön mukaisen N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-N'-propargyylipiperatsiini-hydrokloridin arvokkaat ominaisuudet tunnettuun analgeettiin eli metamitsoliin (Novalgin® ) verrattuna.
Kaniinin
Writhing- Gait-testi hammas- LD50 testi (s.c.) ydin-testi sc/po.
ED50 sc/po. ED50 (s.c.) hiiri
Yhdiste_(mg/kg?_(mg/kg) EDIV (mg/kg) A. Keksintö N-(3-trifluorinne tyylif enyyli- 5,3/43 2,8 n. 10 >600*/940 N'-propargyyli-piperatsiini· HC1 B. Vertailu Metamitsoli- natrium 25/80 97 n. 560 (Novalgin 7 a 77658
Kaniinin
Writhing- Gait-testi hammas- LD5Q
testi (s.c.) ydin-testi sc/po.
ED50 sc/po. ED50 (s.c.) hiiri
Yhdiste (mg/kg) (mg/kg) EDjv (mg/kg) C. Vertailu N-(3-trifluori- metyylifenyyli- 18/31 10,1 14 470/550 Ν'-allyylipipe-ratsiini . HCl (BG 2 078 746) D. Vertailu N-fenyyli-Ν'- propargyylipipe- 40/25-30 - > 30** 240/420 ratsiini . HCl (US 2 993 899) * Yhdisteen suhteellisen heikon liukenevuuden johdosta ei yli 600 mg/kg annoksia kokeiltu **30 mg:aan saakka ei vaikutusta
Kirjallisuus 1. Writhing-testi
Linn6, Ph., J. Pharmacol. (Paris) 3,4, s. 51 - 515 (1972) 2. Gait-testi
Atkinson, D.C. ja Cowan, A.J.Pharm.Pharmacol. 26, 727-728 (1974) 3. Kaniinin hammasydin-testi
Hoffmeisteri, F., Arzneimittelf. 16 (Beiheft), 1968.
Keksinnön mukaisten aineiden yksittäisannos on 50 - 500 mg, parhaiten 75 - 200 mg (oraalisesti) tai 15 - 150 mg, parhaiten 25 - 75 mg (parenteraalisesti).
8 77658
Keksinnön mukainen tehoaine tai sen suolat voidaan tehdä tavanomaisiksi galeenisiksi käyttömuodoiksi, kuten tableteiksi, 1 ä äke ra k e i k si , liuoksiksi, emulsioiksi, jauheiksi, kapseleiksi tai depotti-muodoiksi, jolloin niiden valmistuksessa voidaan käyttää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita sekä tavanomaisia valmistusmenetelmiä. Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla tehoaine tunnettujen apuaineiden kanssa, joita ovat esimerkiksi inertit laimentimet, kuten ka Isiumkarbonaatti, ka 1 siumfosfaa11i ja maitosokeri, tehostusaineet, kuten maissitärkke1ys tai algiinihappo, sideaineet, kuten tärkkelys tai gelatiini, voiteluaineet, kuten magnesiumstearaatti tai talkki, ja/tai aineet, joilla saadaan aikaan depotti-vaikutus, kuten karboksipolymetyleeni, karboksimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti tai polyvinyy1 ia se taa11i.
Tabletit voivat muodostua myös useammasta kerroksesta. Vastaavasti voidaan valmistaa lääkerakeita päällystämällä tablettien kanssa analogisesti valmistetut ytimet tavanomaisesti lääkerakeiden päällystyksessä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai sellakalla, a rab ikumilla , talkilla, titaan idiokls idilla tai sokerilla. Depotti-vaiku-tuksen aikaansaamiseksi tai yhteensopimattomuuden välttämiseksi myös ydin voi muodostua useammasta kerroksesta. Depotti-vaiku-tuksen aikaansaamiseksi voivat samoin myös lääkerakeen kuoret muodostua useammista kerroksista, jolloin voidaan käyttää edellä tablettien yhteydessä mainittuja apuaineita.
Keksinnön mukaisen tehoaineen tai tehoaineyhdistelmien mehut voivat lisäksi sisältää makeutinta, kuten sakariinia, syklamaattia , glyseriiniä tai sokeria sekä makua parantavaa ainetta, esimerkiksi aromiaineita, kuten vaniliinia tai j... o e is ii ni uu te 11 a .
Ne voivat lisäksi sisältää suspendoinnin apuaineita tai sakeuttimia, kuten natriumkarboksimetyyliselluioosaa, kostu-tusainita, kuten rasva-alkoholien kondensaatiotuotteita 9 77658 etyleenioksidin kanssa tai suoja-aineita, kuten p-hydroksi- be nt soaa 11 ia .
Injektioliuokset valmistetaan tavalliseen tapaan, esimerkiksi lisäämällä säilytysaineita , kuten p-hydroksibentsoaatteja tai stabilointiaineita, kuten kompleksonia, minkä jälkeen täytetään injektiopulloihin tai ampulleihin.
Tehoainetta tai tehoaineyhdistelmiä sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että tehoaine sekoitetaan inerttien kantajien, kuten maitosokerin tai sorbiitin kanssa ja täytetään gelatiinikapselei hin.
Sopivia puikkoja voidaan valmistaa esimerkiksi sekoittamalla tähän tarkoitettu tehoaine tai tehoaineyhdistelmä tavanomaisten kantajien, kuten neutraalirasvojen tai poi yety1eeniglyköli n tai sen johdosten kanssa.
Keksinnön mukainen aine voidaan yhdistää myös muiden farmako-dynaamisesti tehokkaiden aineiden, kuten esimerkiksi trankvil- la nt tie n ka nssa .
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1 N-( 3-tri fluori me tyyli fenyylD-N'-proparqyylipipe ra tsiini-hydrokloridi (menetelmällä a) 16,5 g (0,3 moolia) propargyyl iamii nia lisätään huoneen lämpötilassa vähitellen tipottain seokseen, jossa on,28,6 g (0,1 moolia) N,N-bis-(2-kloorietyyli)-3-trifluorimetyyli)-* aniliinia n-bu ta no li ssa , ja reaktio saatetaan loppuun kuumen tamalla 100°C:een ja suorittamalla kontrolli kromatograa-fisesti. Loppuun tapahtuneen reaktion jälkeen n-butanoli 10 77658 tislataan pois alipaineessa.
Tislausjäännös tehdään alkaliseksi vedessä ekviva lenttimäärällä nat riumkarbonaattia. N-propargyyli-N'-(3-trifluorimetyylife-nyyli ) - pip eratsiini uutetaan eetterillä. Natriumsulfaa-tilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa ja emäs muutetaan tavalliseen tapaan hydrokloridiksi käyttämällä stökiömetrinen määrä kloorivetyä. Jo pienet määrät dihydro-kloridia vaikuttavat sulamispisteeseen.
Valkoisia kiteitä asetonitriili stä, sp. 218-219°C (hajoaa).
Tämä reaktio voidaan analogisesti suorittaa N,N-bis-(2-metyylisulfonyylioksi-etyyli)- 3-(trifluorimetyyli)-aniliinin kanssa, valmistus M.P. Mertes'in et ai. mukaisesti, J.
Med. Chem. 12. (5 ), 825-28 ( 1969 ).
Esimerkki 2 N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-Nl-proparqyylipiperatsiini-hydrokloridi (menetelmällä b)
Seosta, joka sisältää 16,1 g (0,1 moolia) 3-(tri fluorimetyyli )-aniliinia ja 21,6 g (0,1 moolia) N,N-bis-(2-kloorietyyli)-N-propargyy1iamiini-hydroklori dia 150 ml:ssa n-butanolia, kuumennetaan refluksoiden. Reaktion kuluessa tapahtuva hapan reaktio puskuroidaan natriumvetykarbonaatilla. Tällöin muodostunut vesi poistetaan aseotrooppisesti. Kromatograa-fisesti kontrolloidussa reaktiossa voi olla tarpeen käyttää ylimäärä 3-(tri fluormetyyli)-aniliinia.
Reaktion tapahduttua loppuun suspensio jäähdytetään 10°C:een ja kiinteä tuote erotetaan imulla, n-butanoli tislataan pois alipaineessa, imulla erotettu tuote ja tislausjäännös liuotetaan veteen ja uutetaan useita kertoja eetterillä.
Uesifaasi tehdään alkaliseksi ekvivalenttimäärällä natriumkarbonaattia ja reaktiotuote uutetaan eetterillä. Natrium-sulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa 77658 ja jäljelle jäänyt emäs saatetaan tavalliseen tapaan reagoimaan hydroklori diksi käyttämällä stökiömetrinen määrä kloorivetyä.
Valkoisia kiteitä ase töni t riili s t ä, sp . 218-219°C (haj.)
Esimerkki 3 N - (3-tri fluorimetyyll fenyyli )-N ’-proparqyylipiperatsiini-hydrokloridi (menetelmällä c) 3. 1 N-(2-kloorietyyli)-3-(trifluorimetyyli)-aniliini-hydro-1 kloridi 20.5 g (0,1 moolia N-(2-hydroksietyyli )-2-1rif1uorimetyyli )-aniliinia otetaan 100 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja jäähdytetään 0°C:een. Tässä lämpötilassa lisätään tipottain 14,3 g (0,12 moolia) tionyy1ikloridia. Reaktioseoksen, jota sekoitetaan, annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja kuumennetaan niin kauan re fl uksoiden, että reaktio on tapahtunut loppuun. Kontrolli tapahtuu kromatograafisesti. Liuottimen ja jäljelle jääneen ti ony yl iki ori di n poistamisen jälkeen näin saatu puhdistamaton tuote käytetään suoraan seuraavassa reaktiossa.
3.2. N-proparqyyli-N'-(3-tri fluorimetyyli-fenyyli)-etyleeni-diamii ni 16.5 g (0,3 moolia) propargyyliamiinia liuotetaan 100 ml:aan absoluuttista metyleenikloridia ja huoneen lämpötilassa lisätään erittäin edellisessä vaiheessa saatua N-(2-kloori-etyyli-3-(tri fluori me tyyli)-ani li ini-hydroklori dia. Reaktiota seurataan kromatograafisesti ja kuumennetaan niin kauan, että reaktio on tapahtunut loppuun.
Loppuun tapahtuneen reaktion jälkeen reaktioliuos uutetaan lasketulla määrällä natiumkarbonaattiliuosta. Natriumsul- faatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa.
12 77658 Näin saatu öljymäinen emäs saatetaan reagoimaan edelleen.
(Kun epäpuhtauksia on paljon, on suositeltavaa kiteyttää dihydrokloridina) .
3.3. N-proparqyyli-N'-(3-trifluormetyylifenyyli)-piperatsiini-hydrokloridi
Seosta, jossa on esivaiheessa saatua N-propargyyli - N'-(3-1ri-fl uori me t y yl i f eny yl i )-e ty 1 eeni di amii ni a ja 20,2 g (0,2 moolia) trietyy1 iamiinia, kuumennetaan 500 ml:ssa absoluuttista tolueenia 100°C:een samalla, kun lisätään tipottain 18,8 g (0,1 moolia) dibromimetaania. Kuumennetaan niin kauan, että kromatograafisen seurannan perusteella reaktio on tapahtunut loppuun.
Loppuun tapahtuneen reaktion jälkeen reaktioliuos uutetaan lasketulla määrällä natriumkarbonaattiliuosta. Natriumsul-faatilla kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa ja jäljelle jäänyt emäs saatetaan tavalliseen tapaan reagoimaan hydrokloridiksi käyttämällä stökiömetrinen määrä kloorivetyä.
Valkoisia kiteitä ase t oni t ri i li s ta, sp . 218-219°C (hajoaa)
Esimerkki 4 N-O-trifluoriemtyyli-fenyyli-N'-proparqyyli-piperatsiini-hydrokloridi (menetemällä d) 1.1. N-(3-tri fluo rime tyyli fenyyli )-piperatsiini-hydrokloridi 71,4 g (0,4 moolia) bis-(2-kloorietyyi)-amiini-hydrokloridia ja 64,4 g (0,4 moolia) 3-trif1uorimetyylianiliinia suspen-doidaan 500 ml:aan n-butanolia ja kuumennetaan refluksoiden. Reaktion kuluessa tapahtuva hapan reaktio puskuroidaan natriumvetykarbonaati11 a. Tällöin muodostunut vesi poistetaan aseotrooppisesti. Tämä toimenpide toistetaan kaksi kertaa kulloinkin 24 tunnin kuluttua käyttämällä kummallakin kerralla .13 77658 12,9 g (0,08 moolia) 3-1 ri fl uormet y yl iani lii nia .
Reaktion tapahduttua loppuun suspensio jäähdytetään 10°C:een ja kiteet erotetaan imulla, n-butanoli tislataan pois alipaineessa. Imulla erotetut kiteet ja tislausjäännös liuotetaan veteen ja uutetaan useita kertoja eetterillä. Vesifaasi tehdään alkaliseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan runsaalla ee11erimääräl1ä. Natriumsulfaati11 a kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa ja jäljelle jäänyt emäs saatetaan tavalliseen tapaan reagoimaan hyd rok lori di k s i . Valkoisia kiteitä etanolista, sp. 236-237°C (hajoaa)
Saanto: 65,2 g (61,1 ?ό teoreettisesta).
1.2. N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-Nl-proparqyyli-piperatsiini-hyd rokloridi 3,2 g (0,012 moolia) N-(3-1rif1uorimetyy1ifenyyli )-piperat-siini-hydrokloridia, 0,9 g (0,012 moolia) propargyylik1 oridi a ja 2,5 g (0,024 moolia) natriumkarbonaattia 50 ml:ssa absoluuttista ase töni trii1iä kuumennetaan sekoittaen 60°C:ssa.
15 tunnin kuluessa lisätään vielä 0,34 g (0,0046 moolia) propargyy1ikloridia ja 0,5 g (0,0046 moolia) natriumkarbonaattia .
Epäorgaaniset suolat poistetaan imulla ja reaktioliuos haihdutetaan alipaineessa. Tis la usjäännös liuotetaan tolueeniin ja tuote uutetaan lasketulla määrällä laimeaa suolahappoa. Vesifaasi säädetään soodalla alkaliseksi ja emäs uutetaan eetterillä. Natriumsulfaati11a kuivaamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa ja emäs muunnetaan tavalliseen tapaan hydroklo-ridiksi. Valkoisia kiteitä asetoni trii lista , sp . 218-219°C (hajoaa).
Saanto: 2,7 g (73,8 % teoreettisesta).
Nimiin yhdisteen saaminen vahvistettiin alkuaineanalyysillä 14 77658 ja spektrin avulla.
Esimerkki 5 N-(3-trifluorimetyylifenyyli)-N,-proparqyyli-piperatsiini-hydrokloridi (menetelmällä e) 5.1. 3-(tri fluorimetyylifenyyli)-imidodietikkahappo 3-trifluorimetyylifenyyli)-iminodietikkahappo valmistetaan 3-(tri f1uorimetyy1i)-ani1iinista A. Reissert'in, Ber. dtsch. chem. Ges. 5_7, 993 ( 1924), tai N.B. Tien'in, J. Org. Chem.
2 3, 186 (1958) mukaisesti.
5.2. l-proparqyyli-4-( 3-tri fluori metyyli fenyyli)-pip era tsiini- 2,6-di oni
Kohdassa 5.1. saatu yhdiste muunnetaan happoanhydridiksi ja sen jälkeen saatetaan reagoimaan propargyyliamiinin kanssa l-propargyyli-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperat-siini-2,6-dioniksi.
5.3. Pelkistäminen lopputuotteeksi
Kohdassa 5.2. saatu dioni pelkstetään boraani/tetrahydrofu-raanilla tai 1 i t i uma lumi i ni h y d ri d i 11 ä eetterissä lopputuotteeksi re f1uksointilämpötilassa (D.W. Henry'n. J. Het.
Chem. 2» 503 ( 1966 ), tai G. Gignarel1 a'n, J. Med. chem.
2, 242 (1964), mukaisesti). Hydrokloridi saadaan esimerkin 1 mukaisesti, sp. 218-219°C (hajoaa).
Esimerkk i 6 N-( 3- tri fluori metyyli Te nyyli)-N'-p ro parqyyli-pip e rats ii ni -hydrokloridi (menetelmällä f) 6.1. Proparqyyli-iminodiet ikkahappoanhydridi i5 77 6 5 8
Ensin valmistetaan propargyyliamiinista kloorietikkahapon avulla propargyy1i-iminodietikkahappo ja tämä muunnetaan anhydridiksi .
6.2. 4-proparqyyli-l-(trifluori metyyli fe ny yli)-pip era tsin- 2,6-d ioni
Kohdassa 6.1. saadun happoanhydridin reaktio 3-(trifluorime-ty yl i )-anil ii ni n kanssa tuottaa edellä mainitun dionin.
6.3. Pelkistäminen lopputuotteeksi
Kohdassa 6.2. saatu dioni pelkistetään boraani/tetrahydrofu-raanilla tai li tiumalumiinihydridi 11ä lämpötiloissa, jotka ulottuvat re f1uksointilämpötilaan asti. Toimitaan samalla tavoin kuin esimerkissä 5. Sp. 218-219°C (hajoaa).
Esimerkki 7 N - ( 3-tri fluori metyyli fenyyli )-N '-proparqyyl i-piperatsiini-hydrokloridi (menetelmällä g)
Kondensoimalla 3.2. kohdassa saatu N-p rapa rgy yl i-N ' - ΟΙ ri f luori me t y yl i f en y yl i )-e t yleeni diamii ni oksaalihappo-dietyy1ie s terin kanssa saadaan l-propargyyli-4-(3-tri-f1uorimetyy1ifenyy1i)-piperatsin-2,3-dioni. Tämä yhdiste pelkistetään esimerkin 5 mukaisesti otsikkoyhdisteeksi li t i uma lumi i ni hyd ri d i 11 ä tai boraanilla ja jatkokäsitell ään . Valkoisia kiteitä, sp. 218-219°C (hajoaa).
Suolahapon asemesta voidaan vapaa emäs muuntaa myös esimerkiksi bromivedyl1ä, rikkihapolla, typpihapolla, etikkahapolla tai muilla hapoilla vastaaviksi suoloiksi.
Claims (1)
- ie 77658 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa analgeettisesti vaikuttavia N-(3-trifluori-metyylifenyyli)-N'-propargyylipiperatsiinin suolaa, jonka kaava on CF3 /—N. // \y.N N - ch2 - c = CH (I) w w tunnettu siitä, että a) yleiskaavan II mukainen yhdiste CF3 y~\ /«2-«2-χ // \\-n (id \—./ ^ ch2 - ch2 - x jossa X on helposti anionisesti lohkaistavissa oleva ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen propargyyliamiinin kanssa HC = C - CH2 - NH2 (III) tai että b) yleiskaavan IV mukainen yhdiste ^,CH2 - CH2 - X HC s C - CH2-N (IV) V^ch2 - CH2 - X jossa X tarkoittaa saunaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen 2-trifluorimetyylianiliinin kanssa it 77658 cf3 ^ NH2 (V) tai että c) kaavan VI mukainen yhdiste CF3 NH-CH2-CH2-NH-CH2-N=CH (VI) saatetaan reagoimaan yleiskaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa X - CH2 - CH2 - X (VII) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että d) propargyyliryhmä liitetään N-(3-trifluorimetyylifenyyli)- piperatsiiniin yleiskaavan VIII mukaisen yhdisteen avulla HC s C - CH2 - X (VIII) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai että e) pelkistetään kaavan IX mukainen dioni K- ^ // \y_N N-CH2-CsCH (IX) w 0 tai että 18 77658 f) pelkistetään kaavan X mukainen dioni CF3 0 y~\ ^ // \\_n N-CHo-ChCH (X) W Y_/ o tai että g) pelkistetään kaavan XI mukainen dioni /λ M (/ y -N^_^N-CH2-CsCH (XI) ja että kohtien a) - g) mukaisesti saadut yhdisteet haluttaessa muunnetaan happoadditiosuoloiksi tai kaavan I mukaiseksi vapaaksi amiiniksi, mikäli se saadaan suoloina. 19 77658 Förfarande för fraraställning av analgetiskt effektiva salter av N- (3-trif luormetylf eny.1) -N’ -propargylpiperazin med formeln CF3 - ch2 - C s ch (i) kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln II CF3 ' “2' * 1111 \—/ ^ ch2 - ch2 - x där X är en lätt anjoniskt spjälkbar grupp, omsättes med propargylamin med formeln III HC 5 C - CH2 - NH2 (III) e.l.ler att b) en förening med den allmänna formeln IV ^CH2 - CH2 - X HC s C - CH2-N (IV) 'NsCH2 - CH2 - X där X avser samma som ovan, omsättes med 2-trifluormetyl-anilin 20 77658 CP 3 NH2 (v) eller att c) en förening med formeln VI CF3 V-\ (VI) (f NH-CH2-CH2-NH-CH2-NhCH omsättes med en förening med den allmänna formeln VII X - ch2 - ch2 - X (VII) där X avser samma som ovan, eller att d) propargylgruppen anslutes tili N- (3-trif luormetylfenyl) - : piperazinet med ti.llhjälp av en förening med den allmänna for- meln VIII HC = C - CH2 X (VIII) där X avser samma som ovan/ eller att e) reduceras en dion med formeln IX “3 _J° (IX) /r\ / \ (f M—N n-ch2-c=ch eller att \nr~J ^ * 0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3306964 | 1983-02-28 | ||
| DE19833306964 DE3306964A1 (de) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Neues n-arylpiperazin und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840743A0 FI840743A0 (fi) | 1984-02-23 |
| FI840743A FI840743A (fi) | 1984-08-29 |
| FI77658B FI77658B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77658C true FI77658C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=6192038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840743A FI77658C (fi) | 1983-02-28 | 1984-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande salt av n-(3-trifluormetylfenyl)-n'-propargylpiperazin. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4699910A (fi) |
| EP (1) | EP0117531B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59210074A (fi) |
| KR (1) | KR910005413B1 (fi) |
| AT (1) | ATE22289T1 (fi) |
| AU (1) | AU562643B2 (fi) |
| CA (1) | CA1240327A (fi) |
| CS (1) | CS240997B2 (fi) |
| DD (1) | DD218096A5 (fi) |
| DE (2) | DE3306964A1 (fi) |
| DK (1) | DK158729C (fi) |
| ES (7) | ES530073A0 (fi) |
| FI (1) | FI77658C (fi) |
| GB (1) | GB2135997B (fi) |
| GR (1) | GR79822B (fi) |
| HU (1) | HU190546B (fi) |
| IE (1) | IE56938B1 (fi) |
| IL (1) | IL71068A (fi) |
| NO (1) | NO158803C (fi) |
| NZ (1) | NZ207289A (fi) |
| PH (1) | PH21982A (fi) |
| PL (1) | PL141275B1 (fi) |
| PT (1) | PT78155B (fi) |
| SU (1) | SU1223844A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA841418B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03176457A (ja) * | 1989-12-04 | 1991-07-31 | Nippon Paint Co Ltd | 新規プロパルギル化合物、その製法ならびに該化合物を含む被覆材 |
| JPH05255089A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
| US5661163A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-26 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
| EP2844346B1 (en) | 2012-04-04 | 2020-01-01 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2993899A (en) * | 1958-03-31 | 1961-07-25 | Miles Lab | Acetylenically unsaturated piperazine derivatives |
| NL6607959A (fi) * | 1965-06-10 | 1966-12-12 | ||
| DE1545561A1 (de) * | 1965-08-23 | 1969-12-11 | Acraf | Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubstituierten 1-Aryl-3-aminopropinen |
| FR2187311B1 (fi) * | 1972-06-02 | 1975-06-20 | Bouchara Emile | |
| GB1560271A (en) * | 1977-01-14 | 1980-02-06 | Joullie International Sa | Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| US4180574A (en) * | 1978-12-26 | 1979-12-25 | Abbott Laboratories | Certain ovicidal piperazines |
| US4518712A (en) * | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
-
1983
- 1983-02-28 DE DE19833306964 patent/DE3306964A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-02-23 DE DE8484101894T patent/DE3460733D1/de not_active Expired
- 1984-02-23 GR GR73907A patent/GR79822B/el unknown
- 1984-02-23 AT AT84101894T patent/ATE22289T1/de active
- 1984-02-23 FI FI840743A patent/FI77658C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-02-23 EP EP84101894A patent/EP0117531B1/de not_active Expired
- 1984-02-23 CS CS841274A patent/CS240997B2/cs unknown
- 1984-02-24 DD DD84260319A patent/DD218096A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-24 DK DK102084A patent/DK158729C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 PT PT78155A patent/PT78155B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 IL IL71068A patent/IL71068A/xx unknown
- 1984-02-27 ZA ZA841418A patent/ZA841418B/xx unknown
- 1984-02-27 AU AU25085/84A patent/AU562643B2/en not_active Ceased
- 1984-02-27 CA CA000448370A patent/CA1240327A/en not_active Expired
- 1984-02-27 NO NO840732A patent/NO158803C/no unknown
- 1984-02-27 SU SU843706206A patent/SU1223844A3/ru active
- 1984-02-27 ES ES530073A patent/ES530073A0/es active Granted
- 1984-02-27 JP JP59035872A patent/JPS59210074A/ja active Granted
- 1984-02-27 HU HU84771A patent/HU190546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 IE IE460/84A patent/IE56938B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 PL PL1984246418A patent/PL141275B1/pl unknown
- 1984-02-27 NZ NZ207289A patent/NZ207289A/en unknown
- 1984-02-27 PH PH30304A patent/PH21982A/en unknown
- 1984-02-28 GB GB08405113A patent/GB2135997B/en not_active Expired
- 1984-02-28 KR KR1019840000990A patent/KR910005413B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-01 ES ES536411A patent/ES536411A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536414A patent/ES8603445A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536412A patent/ES536412A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536416A patent/ES536416A0/es active Granted
- 1984-10-01 ES ES536415A patent/ES8603446A1/es not_active Expired
- 1984-10-01 ES ES536413A patent/ES536413A0/es active Granted
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,525 patent/US4699910A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0289227B1 (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
| US4064169A (en) | Bis-(meta-amidinophenoxy)-compounds and pharmacologically acceptable acid addition salts thereof | |
| US5512677A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo 1,2-c!quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| FI56523C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull d-(4-amino-3-halogen)-2-alkylamino-etanol | |
| FI65260B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrimido(2,1-b)benzotiazolderivat | |
| FI77658C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande salt av n-(3-trifluormetylfenyl)-n'-propargylpiperazin. | |
| US5514800A (en) | Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives | |
| NO135786B (fi) | ||
| NO145791B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| GB1567958A (en) | Piperazine and piperazine homologue derivatives and preparation and use thereof | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| HU191126B (en) | Process for producing new n-imino-pyridinium-betaine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| CH623044A5 (en) | Process for the preparation of novel anilino-2-oxazolines | |
| US4159380A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols | |
| FI60550B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av benzylaminer | |
| PT86424B (pt) | Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos | |
| AU604283B2 (en) | Antimycotic aminoazoles ii | |
| FI74456B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cystinderivat. | |
| RU2547096C2 (ru) | N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью | |
| EP1077950B1 (de) | Neue diphenyl-substituierte 6-ring heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel | |
| DE2102733A1 (en) | 2-arylamino-2-imidazolines | |
| NL8202810A (nl) | Spasmolytisch werkzaam (+)-secoverine. | |
| US2845427A (en) | Tertiary-amino-substituted 1, 5-iminocycloalkanes and preparation thereof | |
| DE3020113A1 (de) | 2-(1-naphthyl)piperidin-derivat, dessen herstellung sowie die verwendung als antimykotika | |
| CA1050542A (en) | Process for the preparation of 2-amino-benzylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM KG |