HU181959B - Process for preparing pharmaceutical compositions with hypotensive and peripherial vasodilatory effect containing racemic 3-/2-/3-tert-butylamino-2-hydroxy/-phenyl/-6-hydrazino-piperazine dihydrochloride monohydrate - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás vérnyomáscsökkentő és perifériás értágító hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

A 830 158 számú belga szabadalmi leírásban (I) általános képletnek megfelelő arilpiridazinilhidrazin-vegyületek vannak leírva, ahol a gyűrűk különböző szubsztituensekkel lehetnek helyettesítve, R pedig izopropil-, terc-butil- vagy feniletil-csoportot jelent, melyeknek mind β-adrenerg-blokkoló, mind pedig értágító hatásuk van. Ezeknél a vegyieteknél az a szénatom, amelyhez a hidroxil-csoport kapcsolódik, aszimmetrikus és igy a szokásos előállításmódoknál azokat racemátokként kapják, amelyek a két optikai izomert egyenlő mennyiségben tartalmazzák. A leírt vegyületek közül az a vegyület tűnik ki, ahol R terc-butil-csoportot képvisel. Ez a vegyület a (II) képletnek felel meg és a 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-6-hidrazino-piridazin. E vegyületek előállítása a 830 158 számú belga szabadalmi leírás 2. példájában van leírva.

A175 418 számú magyar szabadalmi leírás is a fenilgyűrűben helyettesített I általános képletű vegyületeket ismertet.

A 830 158 számú belga szabadalmi leírás szerint ezek a vegyületek gyógyászati célra gyógyszerészeti készítmények alakjában mind bázis-formában, mind pedig gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott addíciós sók alakjában használhatók. Gyógyszerészetileg elfogadható savakként ebben az esetben a hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat és a maleinsavat nevezik meg. A (II) képletre leírt só, amelyet a 830 158 számú belga szabadalmi leírás 2. példája és a 175 418 számú magyar szabadalmi leírás 2. példája említ, a hemiszulfát-he181959 mihidrát, míg más vegyületeket amorf citrát, szulfát vagy szabad bázisként említenek meg.

A (II) képletű vegyület és a 830 158 számú belga szabadalmi leírásban leírt más vegyületek három alapvető szerkezeti 5 jellemzővel rendelkeznek, egy hidrazino-csoporttal, két egymáshoz kapcsolódó nitrogénnel a heterociklusos gyűrűben és egy szekunder amino-csoporttal, és amelyek mono-, di- és tri-sókat alkotnak monobázikus savakkal, továbbá megfelelő sókat képeznek dibázikus savakkal, ide számítva az említi) tett hemiszulfátot is. Ezek a vegyületek könnyen alkotnak olyan sókat, amelyek szilárd kristályos állapotban oldószert tartalmaznak a kristályokban, miként a (II) képletű hemiszulfát-hemihidrát-vegyület.

Azt találtuk, hogy a (II) képletű racemát-vegyület egy 15 jellegzetes sóformája értékes tulajdonságokat mutat gyógyszerkészítmények alakjában és olyan gyógyászati hatása van, amilyet más vizsgált sók nem mutatnak.

Felismertük, hogy a (II) képletű racemát olyan kristályos dihidroklorid-monohidrátot alkot, amely különösen stabil, 20 nem-higroszkópos szilárd anyag, jól tablettázható és megfelelő oldószerekből nagy hozammal, jól átkristályosítható. Ez a kristályos szilárd anyag körülbelül 1,1 mól (4,5 súly%) kristályvizet tartalmaz és a Kari Fischer módszenei vagy termogravimetriásan (Perkin—Elmer TGS/1) végzett elem25 zés e víztartalomnak megfelelő állandó eredményeket ad. Ezzel szemben a (II) képletű racemát-vegyület szilárd hemiszulfát-hemihidrátja hajlamos arra, hogy állás közben elbomoljon a higroszkópia vagy más ok miatt, ezenkívül e hemiszulfát kristályoldószerének a mennyisége szabványos körül30 mények között történő kristályosítás után olyan víztartal-1181959 mát mutat, amely előre nem látható módon változik. Emiatt a hemiszulfát sófonna nem felel meg kereskedelmi forgalomba hozható szilárd készítmények előállítására, így tabletta vagy portöltésű kapszula adagolási formák készítésére. Ezen túlmenően a dihidroklorid olyan vizes oldatokat ad, ame- í lyek stabilisabbak, mint a hemiszulfát vizes oldatai. Felismertük azt is, hogy nagy adagok orális beadásakor a dihidroklorid-monohidrát kevésbé hajlamos arra, hogy hasmenést okozzon, mint a hemiszulfát-hemihidrát ugyanolyan adagok beadása esetén. 1

A találmány szerinti eljárással előállított dihidrokloridmonohidrát vegyület könnyebben kezelhető, valamint stabilabb kristályos termék, tehát alkalmasabb gyógyászati felhasználásra, továbbá gyógyászati tulajdonságai jobbak, mint az ugyanazon piridazin bázisnak a technika állásából 1 ismert sója, a hemiszulfát-hemihidrát.

A (II) képletü racemát-vegyület más vizsgált sói közül a monohidroklorid nem kristályosítható olaj, a trihidroklorid olyan kristályokat ad, amelyeket nehezen lehet átkristályosítani és vizes oldatai kevésbé alkalmasak intravénás beadás- 2 ra, mivel nagyon savasak, a dihidrobromid olaj, amely állás közben kristályosodik, és nem megfelelő analitikai eredményeket szolgáltat, a dihidrojodid nem kristályosítható át és nem ad kielégítő analitikai adatokat, és az egy mólegyenértéknyi mennyiségű citromsavból és maleinsavból, valamint 2 egy és két mólegyenértéknyi mennyiségű ecetsavból készített sók nem kristályosodnak ki. Más gyógyszerészetileg elfogadható savakkal, például ortofoszforsavval, palmitinsavval, sztearinsawal, benzoesawal, borostyánkősawal, fumársavval, malonsawal, glutársavval, itakonsawal, glikolsavval, 3 D,L-almasawal, L(—)-borkősavval, aszparaginsawal és pamoesawal alkotott sók valamennyien olaj alakúak és nem kristályosodnak ki.

A dihidroklorid-monohidrát színtelen tűkristályokat alkot, amelynek az olvadáspontja jellemzésre nem alkalmas 3 fizikai tulajdonság, mivel a vegyület vízvesztés közben bomlik és szilárd fázisból folyékony fázisba megy át, amely nem pontosan meghatározott. Nyitott kapilláriscsőben végzett olvadáspont-meghatározásoknál 130 ’C hőmérsékletről indulunk és ha a hőmérsékletet percenként 3 ’C-kal emeljük, 4 a vegyület különböző fokozatokban olvadhat 154 *C-tól 168 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban. Abban az esetben, ha a vegyületet differenciális letapogató kalorimetrikus termogravimetriás analízisnek (DSC-TGA=differential scanning calorimetric thermogravimetric analysis) vetjük alá 4 nyitott tartályban percenként 10 ’C-os hőmérsékletnövekedés mellett, akkor két átalakulási hőmérséklettartományt észlelünk, így 110—145 'C-os hőmérséklettartományt, melyben 4,2—4,3%-os súly veszteség mutatkozik és egy 150— 180 ’C-os hőmérséklettartományt, 0,2%-os súlyveszteséggel. 5 Az olvadás e második súlyveszteség idején rendszerint 154—159 ’C-os hőmérséklettartományban következik be. A súlyveszteség 1 mólnyi vízre számítva 4,27% és a teljes súlyveszteség általában ennél nagyobb, körülbelül 4,5%. Abban az esetben, ha a dihidroklorid-monohidrátot DSC-TG A 5 vizsgálatnak vetjük alá nyitott tartályban, akkor 143 ’C-on olvad.

Abban az esetben, ha 5 mg dihidroklorid-monohidrátot 100 ’C-on 1,5 óra hosszat egy, a fenti DSC-TGA vizsgálathoz alkalmas készülékben melegítünk, akkor 4,31% súly- 6 veszteséget észlelünk. A mintát szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 15 percig levegőn tartjuk és újból elemezzük. Ha a készüléket úgy programozzuk, hogy a hőmérséklet 40 ’C-tól 180 ’C-ig percenként 10 ’C-kal emelkedjék, a 110—145 ’C-os hőmérséklettartományban 3,89% súlyveszteséget mérünk. 6

Ez azt mutatja, hogy a monohidrát melegítés közben dehidratálódik és a vízmentes dihidroklorid pedig hűlés közben ismét monohidráttá alakul, mert vizet vesz fel a nedves levegőből.

i Abban az esetben, ha 15 mg dihidroklorid-monohidrátot (a) 40 °C-on 16 óra hosszat, (b) foszforpentoxid felett szobahőmérsékleten 16 óra hosszat, (c) foszforpentoxid felett szobahőmérsékleten és 0,5 Hgmm nyomáson ugyancsak 16 óra hosszat tároljuk, akkor elhanyagolható (0,3%-nál kevesebb) I) súlyveszteség jelentkezik. Abban az esetben, ha 0,6 g dihidroklorid-monohidrátot 22 ’C-on 90% nedvességtartalmú térben 3 hétig tárolunk, 0,7% súlynövekedést észlelünk. így tehát látható, hogy a dihidroklorid-monohidrát stabilis forma normális hőmérsékleti és nedvességbeli körülmények kö5 zött, tehát szilárd gyógyszerészeti készítmények hatóanyagaként alkalmazható.

A (II) képletü vegyület szabad bázisként és savaddíciós sóként való előállítása a 830158 számú belga, valamint a 175 418 számú magyar szabadalmi leírásban van leírva.

i) Egy módszer a racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrát előállítására abban áll, hogy racém-3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazint, vagy e vegyület más savval alkotott savaddíciós sóját poláros oldósze5 rés oldatban hidrogénkloriddal — előnyösen 2 mólegyenértéknyi hidrogénkloriddal — reagáltatjuk és így dihidroklorid sót képezünk, majd a dihidroklorid só oldathoz vizet adunk és a dihidroklorid-monohidrátsót az oldatból kinyerjük, vagy a dihidrokloridot izoláljuk és levegőn történő szárítás0 sál alakítjuk ki a dihidroklorid-monohidrátot. A gyógyászati készítményt úgy állítjuk elő, hogy a racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidrazmopiridazín-dihidroklorid-monohidrát hatóanyagot valamely gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverjük.

Előnyösen olyan hidrazinopiridazin oldatot készítünk, amely a dihidroklorid-monohidrát szükséges mennyiségű hidrogénkloridot és vizet tartalmaz, és az oldatból a sót szilárd formában kicsapjuk. A kivált anyagot ezután elkülönítjük. Az oldószer víz vagy valamely szerves oldószer, pél0 dául diklórmetán, etanol, n-propanol, izopropilalkohol vagy terc-butanol lehet. A szilárd anyag kicsapását közvetlenül az oldatból végezhetjük, de eljárhatunk úgy is, hogy sósavat vagy vizet adagolunk, így sósavat adunk a piridazinbázis diklórmetános oldatához, vagy vizet adunk a vízmentes dihidroklorid n-propanolos oldatához. A kicsapást végezhetjük a dihidroklorid-monohidrát oldatának a hűtésével is, például kis feleslegben vizet tartalmazó n-propanolos vagy n-terc-butanolos oldatából, előnyösen 7—9 súly% vizet tartalmazó n-propanolos oldatból. A kicsapást végezhetjük az 0 oldószer gőzfázisban való eltávolításával, például annak csökkentett nyomáson történő lepárlásával, de végezhetjük oly módon is, hogy hígítószert, például tetrahidrofuránt, étert vagy toluolt adunk hozzá, amely csökkenti a dihidroklorid-monohidrát oldhatóságát az oldószerben.

Az elkülönített terméket előnyösen megszabadítjuk az oldószer-nyomoktól (ideszámítva a vízfelesleget is) például oly módon, hogy a részecskéket fluidágyban 50—60 ’C-on levegőárammal kezeljük, vagy csökkentett nyomáson, például 0,5 Hgmm nyomáson és 90 ’C-on melegítjük. Ilyen kezelések a hidrátvíz egy részének vagy egészének az elvesztését is okozzák, és ha a hidrátvíz eltávozik a termékből, akkor ezt hűtés közben rehidratálással pótolhatjuk, amely egyszerűen úgy történik, hogy nedves levegőt engedünk hozzá.

A só előállítására a hidrogénkloridot vizes vagy nem-vizes formában adagolhatjuk, vagy a (II) képletü vegyület eltérő

-2181959 sójának az anionját kloridra cseréljük. Az anionok kicserélését úgy végezhetjük, hogy a (II) képletű vegyület sójának az oldatát feleslegben vett, klorid-formában lévő anioncserélő gyantával érintkeztetjük, vagy olyan fém vízoldható kloridsóját adjuk hozzá, amely oldhatatlan sót alkot a (II) képletű vegyülethez eredetileg kapcsolódó, eltérő anionnal. Ily módon például a (II) képletű hemiszulfátot dihidrokloriddá alakíthatjuk oly módon, hogy mólegyenértéknyi kalciumklorid tömény oldatát adjuk két mólegyenértéknyi (II) képletű hemiszulfát oldatához, az oldhatatlan kalciumszulfátot szűréssel elkülönítjük és a kapott (II) képletű vegyület monohidroklorid oldatához mólegyenértéknyi hidrogénkloridot adunk a dihidroklorid előállítása érdekében.

A találmány szerinti készítmények szilárdak vagy folyékonyak orális beadásra, vagy oldatok intravénás befecskendezése céljára. Ezeket a gyógyszerkészítményeket hagyományos egységadagokban készítjük el, amelyek racém 3-(2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-6-hidrazino-piridazin-dihidroklorid-monohidrátot tartalmaznak, nem-toxikus mennyiségben. Ezek a készítmények gyógyszerészetileg elfogadható hígítóanyagokat vagy vivőanyagokat tartalmaznak és vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki magas vérnyomású egyéneknél. Ezek a készítmények előnyösen 50 —300 mg hatóanyagot tartalmaznak egységadagonként. A gyógyszerészeti készítmények a szilárd dihidrokloridmonohidrátból (a) kapszulázással, (b) szilárd hígítóanyaggal vagy vivőanyaggal való keveréssel és egységadagokká történő formázással, vagy (c) folyékony hígítóanyaggal vagy vivőanyaggal való diszpergálással állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények keveréssel, granulálással és szilárd alkotóanyagokkal együtt tablettákká való sajtolás útján állíthatók elő, amelyekre szórással bevonatot viszünk, vagy folyékony készítmények előállítására az alkotókat összekeverjük és oldjuk. A készítmények előállításánál célszerű ügyelni arra, hogy a nedves alkotóanyagok ne kerüljenek érintkezésbe átmeneti fémek és nehézfémek, különösen a vas sóival.

Az alkalmazott vivőanyagok szilárdak vagy folyékonyak lehetnek. Szilárd vivőanyagok például a laktóz, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, vagy módosított keményítők, dikalciumfoszfát, terra alba, szacharóz, cellulóz, talkum, zselatin, agar, pektin, arabgumi, magnéziumsztearát és sztearinsav. Folyékony vivőanyagok például a szirup, földimogyoróolaj, olívaolaj, alkohol, propilénglikol, polietilénglikolok és a víz.

Szilárd vivőanyagok használata esetén a készítményt tab- 45 letták, port vagy pelleteket tartalmazó kapszulák, pilulák vagy pasztillák alakjában állíthatjuk elő. A szilárd vivőanyagok mennyisége az egységadag-formában általában 25 mg és 300 mg között változik. Folyékony vivőanyag használata esetén a készítményt szirup, emulzió, többszörös emulzió, 5(¹ steril befecskendezhető folyadék, vizes vagy nemvizes oldat vagy folyékony szuszpenzió alakjában állíthatjuk elő. Más adalékokat, így tartósító szereket, például antioxidánsokat vagy baktériumellenes anyagokat, és/vagy illatosító anyagokat vagy színező anyagokat szintén adhatunk a készítmény- 55 hez. A steril folyadékokat ampullákba töltött formában többadagos fiolák alakjában vagy egységadagot tartalmazó rendszerekként készíthetjük el.

A találmány szerinti dihidroklorid-monohidrát vegyület állatoknál perifériás értágulást okoz, szelektív hatással az 60 artériás erekre és jelentős β-adrenerg receptor blokkoló hatással. A vegyület 4 mg/kg-os dózisban intravénásán adagolva normális vérnyomású macskáknak 23,9 ± 3% vérnyomásesést és 10,4±3,6% szívfrekvencia-csökkenést okoz és 10 mg/ kg dózisban orálisan adagolva hasonló vérnyomás- és szív- 65 frekvencia-csökkenést okoz. A vegyületet intravénásán injektálva izoprenalinnal kiváltott tachikardia ellen, a szívfrekvencia csökkentésére és az értágulás kiváltására pentobarbitonnal narkotizált, mekamilaminnal előkezelt (5 mg/kg intravénásán) macskáknál az EDj'o = 22,6 ±2,1 illetőleg 24,8+ 1,6 kg/kg.

A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk, amelyekben a hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg.

1. példa g racém. 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-klórpiridazin-hidrokloridot keverés közben hozzáadunk 40 ml (100%) hidrazinhidráthoz és az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután 30°-ra hűtjük az elegyet és a 3-(2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazint olaj alakjában elkülönítjük. Az elegyet 3 x 10 ml diklórmetánnal extraháljuk és a kivonatokat kis mennyiségű vízzel többször mossuk mindaddig, ameddig hidrazin már nincs jelen. Ezt vékonyrétegkromatográfiás módszerrel, szilikagélen mutatjuk ki oly módon, hogy káliumjódplatinát-reagenssel bepermetezzük a lapot és 4: 1 arányú kloroform-metanol-eleggyel előhívjuk, amenynyiben hidrazin van jelen a hidrazinopiridin kék foltja körül fakulást észlelünk, amely halogén jelenlétére utal.

Ily módon 8,93 g (0,027 mól) racém hidrazinopiridazin bázis 30 ml diklórmetánnal készült oldatát kapjuk, amelyhez hozzáadunk 40'«11 n-propanolt és 4,45 ml (0,054 mól) tömény hidrogénklorid-oldatot. Az oldatot desztilláljuk mindaddig, ameddig a gőz hőmérséklete 85°-ot el nem éri (a diklórmetán eltávolítása érdekében), majd a maradékhoz 2 ml vizet adunk és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor a dihidroklorid-monohidrát kristályosán kiválik a hűtés hatására, amelyet szűréssel elkülönítünk és csökkentett nyomáson szárítószekrényben melegítünk. A melegítést 0,5 Hgmm nyomáson 90°-on 6 órán át folytatjuk az oldószer eltávolítása végett. A kapott anyagot ezután 4 órára nem száraz levegőben állni hagyjuk megfelelő vízmennyiség felvétele céljából. Ezzel biztosítjuk a monohidrát teljes újraalakulását, ily módon 9,0 g terméket kapunk. Op. 154—168°

2. példa

789 g (2,35 mól) racém hidrazinopiridazin-bázis 3,0 liter diklórmetánnal készített és kívülről hűtött oldatához, amelyet az 1. példában leírt módon állítunk elő, erőteljes keverés közben hozzáadunk 392 ml (4,7 mól, fs = 1,18) tömény híd; rogénklorid-oldatot 10 perc leforgása alatt. Az elegyet 1 óra hosszat jeges-vizes fürdőben keverjük, majd szűrjük a kicsapódott szilárd dihidroklorid-monohidrát elkülönítése érdekében. Az összegyűjtött, nem szárított szilárd anyagot diklórmetánnal mossuk és 3,2 liter n-propanolból átkristályositjuk. Az átkristályosított monohidrátot ezután csökkentett nyomáson 90°-on 6 óra hosszat szárítjuk az oldószer eltávolítása érdekében és utána nem száraz levegőben tálcákon 16 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten a monohidrát újraképződése céljából. Ily módon 800 g terméket kapunk. Op. 157—160°.

-3181959

3. példa

1,98 kg racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-6-klórpiridazin-hidrokloridból az 1. példában leírt módon racém hidrazinopiridazin-bázist készítünk, majd a terméket 7,5 liter diklórmetánban oldjuk. Az oldathoz külső hűtés közben hozzáadunk 0,912 liter (fs= 1,18) tömény hidrogénklorid-oldatot. A hűtés közben kikristályosodott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szobahőmérsékleten éjszakán át levegőn szárítjuk. A részben száraz 2,7 kg-nyi anyagot 16 liter n-propanolban szuszpendáljuk és az elegyet addig desztilláljuk, ameddig a fejhőmérséklet a 93°-ot el nem éri. Ily módon 1,95 kg 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid 10 liter n-propanollal készült oldatát kapjuk. Ehhez a szűrt oldathoz hozzáadunk 0,5 liter vizet, az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a kivált kristályos szilárd anyagot összegyűjtjük, n-propanollal jól átmossuk, majd 90°-on 0,5 Hgmm nyomáson szárítjuk, ezután pedig nem száraz levegőn tárcákon 16 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ily módon a dihidroklorid-monohidrát újraformálódik és így 1,94 kg terméket kapunk. Op. 163—166°.

4. példa

131 kg (64%-os) hidrazin-hidrát és 30 kg racém-3-[2-(3terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-klórpiridazinhidroklorid elegyét 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána 20°-ra hűtjük. Ezután 74 liter diklórmetánt adunk az elegyhez keverés közben, majd a diklórmetános réteget elkülönítjük. A hidrazin-fázist előbb 20 liter, utána pedig 16 liter diklórmetánnal extraháljuk és az egyesített diklórmetános kivonatokat ötször mossuk vízzel, majd

15,7 kg (fs= 1,18) vizes hidrogénklorid-oldatot és 120 liter n-propanolt adunk a diklórmetános oldathoz és az elegyet addig desztilláljuk, ameddig az edény hőmérséklete 93° hőmérsékletre nem emelkedik.

Az elegy víztartalmát Kari Fischer módszerrel ellenőrizzük, mielőtt a n-propanolos oldatot lehűlni hagyjuk. Ha a víztartalom a 7—9% tartományon kívül esik, szükség szerinti mennyiségben vizet vagy n-propanolt adunk az elegyhez és az elegyet tovább desztilláljuk.

Ezután az elegyet 15—20°-ra hütjük, 30 percig keverjük, a kristályos szilárd anyagot centrifugálással elkülönítjük és n-propanollal mossuk. Az oldószert szobahőmérsékleten párologtatjuk oly módon, hogy az anyagot mesterséges huzatú szárítóban tartjuk 36 óra hosszat.

A szilárd anyagot ezután 3,36 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk és fluidágyas szárítóban 55°-on 3 óra hosszat szárítjuk. Ily módon racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxí)-fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrátot kapunk 27,2 kg mennyiségben. Op.: 154—168°.

5. példa g racém 6-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-3-(2H)-piridazintiont keverés közben hozzáadunk 4 ml hidrazinhidráthoz, majd az elegyet 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldatot 25—30°-ra hűtjük és ekkor 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin-bázis különül el olaj alakjában. A bázist 10 ml diklórmetánban oldjuk és a szerves réteget, amely keverés után elkülönül, 3 x 1 ml vízzel mossuk, magnézium4 szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Ily módon 0,98 g (2,9 mmól) bázis marad vissza barna színű olaj alakjában. Ezt az olajat 3 ml etanolban oldjuk és 0,48 ml (5,8 mmól, fs=l,18) tömény hidrogénklorid-oldatot, valamint 3 ml étert adunk hozzá. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük és melegítés közben vákuumszárítóban 90°-on 0,5 Hgmm nyomáson 16 óra hosszat szárítjuk. Ezt követően az anyagot szobahőmérsékleten állni hagyjuk annak érdekér ben, hogy a légkörből elegendő vizet vegyen fel a dihidroklorid-monohidrát újraképződése érdekében. Op. 156—164°.

6. példa

4,8 g (0,014 mól) 5. példában leírt módon előállított racém

3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazino-piridazint 60°-on feloldunk lOml terc-butanolban és 2,4 ml (0,024 mól, fs= 1,18) tömény hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet forrásig melegítjük és vizet adunk mindaddig hozzá cseppenként, amíg az oldódás teljes nem lesz. Az oldatot éjszakán át 0°-on állni hagyjuk, ekkor a kivált dihidroklorid-monohidrát kristályok leülepszenek. A kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, 90°-on és 0,5 Hgmm nyomáson 6 óra hosszat szárítjuk, majd szobahőmérsékleten nem száraz levegő hatásának tesszük ki a dihidroklorid-monohidrát újraalakulása érdekében. Ily módon 4,0 g terméket kapunk, amely 167—170°-on olvad.

7. példa

A 6. példában leírt módon járunk el és a kapott 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazinopiridazin racém szabad bázist melegítés közben feloldjuk 25 ml n-propanolban, majd 2,52 ml (0,025 mól, fs= 1,18) tömény hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot 20° ra hűtjük és a leülepedett kristályokat szűréssel elkülönítjük, így 3,5 g dihidroklorid-monohidrátot kapunk. Op. 154—160°.

8. példa

100 mg racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazmopiridazin-hemiszulfát-hemihidrátot feloldunk 1,27 ml 0,1 n hidrogénklorid-oldatban. Az oldathoz ezután szobahőmérsékleten hozzáadjuk 30 mg kalciumklorid-hexahidrát lehető legkisebb mennyiségű vízzel készült oldatát. A kalciumszulfátot szűréssel elválasztjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, így 101 mg szilárd maradékot kapunk, amelyet n-propanolból átkristályosítunk. A kristályos anyagot nem száraz levegőn állni hagyjuk a dihidroklorid-monohidrát kialakulása érdekében, amelynek a mennyisége 66 mg. Op.: 154—168°.

9. példa

48,6 mg (0,123 mmól) racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6-hidrazmopiridazin-hemiszulfát-hemihidrát 10 ml desztillált vízzel készült oldatát átengedjük 10 ml (klorid formájú) Amberlite IRA—400 oszlopon és 30 ml desztillált vízzel eluáljuk. Az Amberlite IRA—400 egy kvaterner ammónium-ioncserélő gyanta 8% keresztkötésü polisztirol-divinilbenzol tartalommal. Ezután 0,124 ml 1 n hidrogénklorid-oldatot adunk az eluátumhoz, amelyet fa-4181959 gyasztva szárítunk és a szárított port tovább szárítjuk 80°-on és 1 Hgmm nyomáson 20 óra hosszat. A szilárd anyagot 8súly% vizet tartalmazó n-propanolból átkristályosítjuk. A terméket 80°-on és 1 Hgmm nyomáson 8 óra hosszat szárítjuk és nem száraz levegőn állni hagyjuk a dihidroklorid-monohidrát kialakulása érdekében, amelynek a súlyvesztesége DSC—TGA vizsgálat szerint 4,94%.

10. példa

Tabletta alakú gyógyszerkészítményt orális beadásra a következő módon készítünk.

106 rész racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrátot hozzáadunk 83 rész mikrokristályos cellulóz és 1 rész mikrofinomságú szilíciumdioxid elegyéhez, majd az egészet összekeverjük. Ezt követően 2 rész magnéziumsztearátot és 10 rész nátriumglikolát-keményitőt keverünk az elegyhez. Ennek az elegynek a felét sajtolással granuláljuk és 1,68 mm lyukbőségű szitán átengedjük, majd hozzákeverjük az elegy visszamaradt feléhez. Az elegyet tablettákká sajtoljuk 9,0 mm vagy 11,0 mm átmérőjű konkáv formákban és matricákban. A tablettákat melegítjük és filmbevonattal látjuk el oly módon, hogy 60 g hidroxipropilmetilcellulóz, 15 g etilcellulóz és 9 g dietilftalát elegyét, valamint a színezőanyagot porlasztjuk rá 1 liter metanol és 1 liter diklórmetán elegyében oldva, végül finomra porított karnauba-viasszal bevonjuk. A 9,0 mm-es formákkal és matricákkal kapott tabletták 127 mgdihidroklorid-monohidrátot tartalmaznak, a 11,0 mm átmérőjű formákkal és matricákkal készített tabletták pedig 254 mg dihidroklorid-monohidrátot foglalnak magukban.

11. példa

Intravénás befecskendezésre alkalmas gyógyszerkészítményt a kővetkező módon állítunk elő:

Racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)fenil]-6hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrátot feloldunk olyan mennyiségű frissen desztillált vízben, hogy az oldat ml-enként 12,74 mg dihidroklorid-monohidrátot tartalmazzon. Ezután az oldatot 0,8 mikronos szűrőn engedjük át, majd nitrogéngáz légkörben 5 ml-es flintüveg ampullákba 5 töltjük. Az ampullákat leforrasztjuk és 115—116°-on 30 percig sterilizáljuk. Más változat szerint ml-enként 31,86 mg dihidroklorid-monohidrátot tartalmazó oldatot készítünk és ezt 2 ml-es ampullákba töltjük és leforrasztjuk.

12. példa

Orális beadásra úgy állítunk elő gyógyszerkészítményt, 15 hogy 100 rész racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxipropoxi)-fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrátot összekeverünk 30 rész laktózzal és 1 rész magnéziumsztearáttal. A keveréket szitán átengedjük, majd 1-es számú keményzselatin-kapszulákba töltjük a keveréket. A kapszu20 Iák mindegyike 254 mg dihidroklorid-monohidrátot tartalmaz.

Claims (3)

1. Eljárás racém 3-[
2. 2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi)-6-hidrazino-piperazin-dihidroklorid-monohidrátot tartalmazó vérnyomáscsökkentő és perifériás értágító hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidrazino-piperazinnak vagy e vegyület más savaddíciós sójának poláros oldószerrel készített oldatában 2 mólegyenértéknyi hidrogénkloriddal dihidroklorid sót képzünk, a dihidrokloridsó oldathoz adott esetben vizet adunk és a dihidroklorid-monohidrátsót az oldatból kinyerjük, vagy a dihidrokloridsó oldatból a dihidrokloridsót kinyerjük és levegőn történő szárítással alakítjuk ki a dihidroklorid-monohidrátot, majd a racém
3. 3-[2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi)-fenil]-6-hidrazinopiridazin-dihidroklorid-monohidrát hatóanyagot valamely gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy vivőanyaggal összekeverjük.