CS204035B2 - Method of producing dihydrochloride monohydrate of racemic 3-/2-/3-tertiary butylamino-2-hydroxypropoxy/-phenyl/-6-hydrazinopyridazine - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nové arylpyridazinylhydrazinové soli, jmenovitě monohydrátu dihydrochloridu racemického 3-[2-(3-terc.bytalamino-2-hyoryxyoi’opoxy)fenyr)-6-hydrazmopyndazinu. Dále vynález popisuje způsob výroby farmaceutických prostředků obsahujících tuto sůl jako účinnou složku.

Belgický patentový spis č. 830158 popisuje skupinu arylpyridazinylhydrazinových sloučenin obecného vzorce I, ocg^c hoh c hjhr

NHNH_Z (I) zanou hydroxylovou skupinou je asymetrický, takže se obvyklými postupy . syntéze získávají racemáty, · se isolují stejná množství dvou optických isomerů. ' Mezi specifickými sloučeninami, které jsou zvláště popisovány, je sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená terc.butylovou skupinu, totiž 3-[2- (3-terc.CutylaminO(2(2y dr oxypr opoxy) fenyl]-B-hydrazinopyridazin (II), a příprava této látky se popisuje v příkladu 2 belgického patentového spisu 830 158. Tento vynález se týká speciální formy citované sloučeniny. Belgický patentový spis 830 158 uvádí, že pro terapeutické použití sloučenin této třídy je možno· tyto látky použít buď v jejich bazické formě, nebo ve formě adlčních solí s farmaceuticky · vhodnými kyselinami, přičemž mezi takové soli patří soli s chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, octovou, citrónovou a maleinovou kyselinou. Jedinou formou, jež byla popsána v souvislosti se sloučeninou II v druhém příkladu belgického patentového spisu 830 158, je hemihydrát hemisulfátu, a další specifické sloučeniny, pokud je o nich zmínka, byly připraveny ve formě amorfní soli kyseliny citrónové, kyseliny sírové i volné báze.

Sloučenina II a další látky z belgického patentového spisu 830 158 mají 3 základní kde cykly mohou být substituovány četnými z uvedených substituentů a R znamená isopropylovou, terc.butylovou nebo· fenylethylovou skupinu, přičemž se tyto sloučeniny vyznačují jako β-adrenergicky blokující, tak i vasodilatační účinností. V těchto sloučeninách, kde uhlíkový atom s navá204035 strukturní, rysy, mají totiž hydrazinovou skupinu, · spojenou dvojici heterocyklických dusíkových atomů a sekundární aminoskupinu, a mohou tedy poskytovat s monobazickými kyselinami soli, obsahující 1, 2 nebo 3 ekvivalenty takové kyseliny, dále odpovídající soli s dvojsytnými kyselinami, počítaje v to zmíněný hemisulfát. Rovněž se jeví u těchto· sloučenin snaha po tvorbě solí obsahujících v pevném krystalickém stavu krystalové rozpouštědlo, jako je právě hemihydrát hemisulfátu sloučeniny II.

Nyní byla nalezena specifická forma soli racemátu · sloučeniny II, jež má významné výhody při úpravách do formy farmaceutického přípravku, jakož i léčebný účinek, který až dosud nebyl zjištěn u četných jiných solí, které byly rovněž testovány.

Bylo nalezeno, že racemát sloučeniny II tvoří krystalický monohydrát dihydrochloridu, který je zvláště . stálý, nehygraskopický a tvoří pevnou látku, vhodnou pro tabletování, která se dá s jistotou překrystalovat s dobrot· objemovou účinností z vhodných rozpouštědel. Tato krystalická pevná látka obsahuje asi 1,1 mol (hmotnostně 4,5' proč.) krystalové vody, a analysou . postupem podle K. Fischera nebo gravimetrickou· metodou (Perkin-Elmer· TGS/1J· se získávají konstantní výsledky, odpovídající uvedenému obsahu vody. Na rozdíl .od tohoto zjištěn], má pevný hemihydrát hemisulfátu racemátu . sloučeniny II snahu kazit se· stáním, ať již pro hygroskopičnost, nebo z nějakých jiných důvodů. Dále se zdá, že . v případě uvedeného hemisulfátu kolísá značně obsah vody po krystalisaci, i když se provádí. za zcela konstantních podmínek, a tyto·· změny nelze ani ovládnout· ani předvídat,

Z · toho* důvodu není sůl . typu, hemisulfátu vhodnou formou k . použití při přípravě pevných orálních dávkovačích. forem, jako jsou tablety· nebo· kapsle· s· náplní prášku. Dále se z. dihydrochloridu dají připravit vodné roztoky,, které jsou stálejší ve· srovnání s roztoky· připravenými z. hemisulfátu. Dále bylo· zjištěno, že podává-li. se savcům orálně monohydrát dihydrochloridu ve· vysokých dávkách·, je· · zde značně nižší možnost průjmů ve srovnání s· podáváním hemihydrátu hemisulfátu v odpovídajících dávkách.

Co se dalších solí racemátu· sloučeniny II, které· byly testovány, týká, pak monohydrochlorid tvoří nekrystalující olej, trihydrochlorid byl · sice získán ve formě krystalů, · ale je · velmi· · nesnadné tyto krystaly překrystalovat, přičemž- vodné roztoky· této soli, jsou mnohem méně vhodné pro injekční· intravenosní podávání se zřetelem· k vysoké kyselosti, dihydrobromid je olej·, který krystaluje sice stáním, ale: výsledky· analýz. jsou nepřesvědčivé, dihydrojadid není možná překrystalovat tak, aby se získal vzorek s uspokojivými . analytickými údaji, a soli, které byly připraveny· za· použití jednoho moláriúho ekvivalentu kyseliny citró nové nebo· maleinové a jednoho nebo dvou molárních. ekvivalentů kyseliny octové nelze přivést do krystalického stavu. Soli, které byly připraveny z četných dalších kyselin, · byť 1 farmaceuticky upotřebitelných, jako jsou například diprotonované soli kyseliny orthofosforečné, palmitové, stearové, benzoové, jantarové, fumarové, malonové, glutarové, itakonové, glykolové, DL-j-ablečné, L-( — )-vinné, asparagové a pamoové, tvoří oleje, které nelze přivést ke. krystalisaci.

Monohydrát dihydrochloridu tvoří bezbarvé· jehličky, přičemž bod tání je nevhodný k charakterisaci se zřetelem na rozklady při dehydrataci a přechod z pevné do kapalné fáze, který nelze zcela jasně definovat. Při stanovení bodu tání v nezatavené kapiláře s výchozí teplotou 130 °C za zvyšování této teploty o 3 °C za každou minutu může roztát sloučenina v rozmezí několika stupňů za teploty od 154 do 168 °C. Při sledování diferenční stupňovou kalorimetrickou termogravímetrickou analýzou. v otevřené nádobce za teploty zvyšující se o 10 cc za minutu je· možno pozorovat 2 rozsahy· přechodů teplot, a to 110 až · 145°, kdy hmotnostní· ztráta· činí 4,2 až 4,3 o/₀, a 150 až 180a s hmotnostní ztrátou 0,2 %. K tání dojde během uvedené druhé hmotnostní ztráty, obvykle v rozmezí 154 až 159 °C. Hmotnostní· ztráta propočtená na 1 mólární podlí vody činí 4,27 % a celková hmotnostní ztráta je stále vyšší než 4,5 %. Pokud se provede stejné testování diferenční stupňovou kalorimetrickou termogravimetrickou analýzou v zatavené nádobce, pak se zdá, že· látka má. b. t. 148 °G.

Zahřívá-li se vzorek 5. mg monohydrátu dihydrochloridu 1,5 · hodin na 10ft°C v zařízení pro diferenční stupňovou kalorimetrickou termogravimetríckou analýzu, lze zaznamenat hmotnostní ztrátu 4,81 · · Vzorek se potom nechá. vychladit. na teplotu místnosti, vystaví se 15 minut účinkům· normální atmosféry a opět·. se analyzuje;. · Naprog.ramuje-11 se· použité zařízení tak,, že pracuje v teplotním . rozmezí od 4O.p do 1ÍCP, přičemž teplota se mění rychlostí 10^e za minutu, dochází při teplotě v rozmezí 110 až 145° k ztrátě hmotnosti ve výši. 3,89 °/o. Z výše uvedeného vyplývá, že při zahřívání dochází k dehydrataci monohydrátu a že bezvodý dihydrochlorid přechází zpět na monohydrát při ochlazování, při němž pohlcuje vodu z vlhkého vzduchu.

Jestliže se vzorek monohydrátu dihydrochloridu o hmotnosti 15 mg skladuje

a] 16 hodin při teplotě 40°C nebo

b] 16 hodin při teplotě místnosti nad kysličníkem. fosforečným nebo

c] · 16 hodin při teplotě místnosti ve vakuu

66,7 Pa nad kysličníkem fosforečným, dochází pouze k zanedbatelné· ztrátě hmotnosti. (pod 0,3 % · . Jestliže se vzorek mo»hydrátu dihydrochloridu o hmotnosti β,.6· g

2(14 03 5 skladuje 3 týdny při teplotě 22 °C a 90% vlhkosti,, dojde k zvýšení jeho· hmotnosti o 0;7· %. Zdá se · tedy, že monohydrát dihydrochloridu je za normální teploty a vlhkosti. stálý a že je vhodný pro přípravu pevných farmaceutických prostředků.

Způsoby výroby sloučeniny II jak ve formě- volné báze, tak ve formě adičních solí s· kyselinami jsou popsány v belgickém. patentovém· spisu č.. 830 158.

Předmětem· vynálezu je způsob výroby monohydrátu dihydrochloridu racemického 3-[ 2-[ 3-ter c.butylamiino-2-hydr oxypr opoxy ) fenyl ] -6-hydrazinopyridazinu, vyznačující se tím, že se na racemický · 3-[2-(3-terc.butylamino-2-hydr oxypropoxy) fenyl ] -6-hydrazinopyridazin· nebo na jeho adiční sůl s- kyselinou,. s výjimkou hydrochloridu, působí chlorovodíkem a vodou v množstvích potřebných pro· vznik monohydrátu dihydrochloridu a výsledný monohydrát dihydrachloridu se izoluje ve formě pevných částic.

Stechiometricky potřebné množství vody činí 1 mol.

Množství chlorovodíku, jehož je třeba, odpovídá stechiometricky 2 ekvivalentům chlorovodíku. na každý mol-ekvivalent. pyridaztoové báze, ačkoliv je možno použít množství menší i větší, například 1,8 až 2,.2 molárních ekvivalentů, lze-li se smířit, se ztrátou produktu ve formě monohydrochloridu nebo trihydrochloridu v isolačním stupni. Hipravu.je’-li se vodný roztok dihydrochloridu jako počáteční. stupeň postupu, pak potřebné· množství chlorovodíkové kyseliny je takové, . že hodnota pH roztoku činí 3· až 4 v závislosti . na . koncentraci. Je však možno použít i nadbytek vody, než jak je to nutné pro· tvorbu· monohydrátu,· s tím, že se nadbytek vody odstraní. při. isolaci.

S· výhodou, představuje · roztok hydrazinopyridazi-nového· derivátu kapalné prostředí obsahující nutné množství-· chlorovodíku a vody, a odtud se vysráží. pevný monohydrát · dihydrochloridu ve formě. částeček, které se oddělí. Kapalným prostředím může být voda nebo organické rozpouštědlo, například dichlormethan, ethanol, n-propanol, 2^tq^g^r^ol· nebo terč.butylalkohok Vysrážení pevných · částeček se může provést přímo z uvedeného kapalného· prostředí nebo přidáním kyseliny· chlorovodíkové · nebo vody, jako, když se přidá kyselina chlorovodíková· k· roztoku, pyridazinové· báze v dichlormethanu, nebo se přidá voda k roztoku- bezvodého· dihydrochtoridui v n-propano-lu Vysrážertí lze rovněž dosíci vychlazením roztoku monohydrátu· dihydrochlorid-ш, například roztoku v n-propylalknholu nebo terc.butylalkoholu,. obsahujícím malý nadbytek vody, . například z. n-propylatkoholu s hmotnostním obsahem 7 až 9' %. . Vysrážeuí se dá. rovněž dosíci . odstraněním rozpouštědla v plynné fázi,. například oddestilováním’ za sníženého· tlaku.... nebo přidáním ředidla, jímž se sníží. ' rozpustnost monehycdrátu di hydrochloridu v kapalném. prostředí, jako je· tedy například přidání tetrahydrofuranu, etheru nebo toluenu.

Oddělené částečky produktu se s výhodou . zbaví stop rozpouštědla, počítaje· v to i nadbytek vody, například udržováním částeček ve vířivém loži v · proudu. vzduchu teploty · 50 až 8Q °C nebo· zahříváním za smaženého tlaku, například. 86,7 Pa,. při 90 °C. Při takové· úpravě může· dojít k částečné nebo úplné ztrátě hydratační vody, a pokud. k tomu dojde, nechá · se produkt.· rehydratovat ochtazemto, což. lze· provést jednoduše ponecháním v nadbytku vlhkého. vzduchu.

Chlorovodík . se může přidávat ve formě vodného roztoku nebo v nevodné formě, dále výměnou aniontů za: použití různých solí sloučeniny II. Záměnu aníontů je možno provést stykem roztoku. soli sloučeniny II s nadbytkem a:nexu v· chloridové formě nebo přidánL&n rozpustné soli s chloridovými anicmty, obsahující, kov, který · tvoří · nerozpustnou sůl s jiným anlontem, původně vázaným- na. .sloučeninu II.. Lz® tedy takto .převést například. hemisuKát sloučeniny H na dihydrochlorid přidáními koncentrovaného roztoku, malárního ekvivalentu. chloridu vápenatého k roztoku 2 mobárnch ekvivalentů. hamtsulfátu sloučeniny II s tím,, že· se odfiltruje nerozpustný síran vápenatý za vzniku. manohydrochloridu sloučeniny II a k tomuto· roztoku se přidá molární ekvivalent chlorovodíkové kyseliny· za. vzniku dihydrochloridu.

Vynález, se rovněž' týká, farmaceutických přípravků obsahujících monohydrát dihydrochloridu a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo, · dále způsobu výroby takových farmaceutických přípravků tím, že se· mísí monohydrát dihydrochloridu s ředidlem nebo nosičem.· Farmaceutické přípravky· mohou být ve formě pevné nebo* kapalné pro orální· podávání,, nebo to mohou být:, roztoky pro· intraven-osní podávání*.. Farmaceutické přípravky se připravuji ve vhodných dávkovačích formách tak, že se přidává mcmohydrát dihy-dr echloridu . 3-[ 2-(t^--^t^:rc.butyIam^i»aa-2:^]^^drox^jp^T^Qpoxy^^,)l^^lř]j!-G--liyiíirazinopyridazinu. v netolickém. množství k dosažení entiihypertensního účinku u hypertensních pacientů za. současného* použití farmaceuticky' vhodného ředidla nebo·· nosiče; S · výhodou' obsahuje přípravek 50 až 300 mg: účinné⁴ složky na dávkovači. jednotku.

Farmaceutický' přípravek je · možno vyrobit z monohydrátu. dihydrαehta^ridu zakapsiením. nebo smícháním, s pevným· ředidlem nebo nosičem s následujícím tvarováním· do vhodné formy nebo přípravou disperse v kapalném: ředidle nebo: nosiči;. Farmaceutický přípravek lz® vyrobit mícháním, granulováním. nebo· lisováním. směsi pevných složek za vzniku tabletek, které se mohou opatřit krycí vrstvou sprejovámím,. nebo je možno smíchat a rozpustit složky při vý204035

Ί robě kapalného přípravku. S výhodou se přípravek vyrábí postupem, který nezahrnuje styk vlhkých složek se solemi přechodných a těžkých kovů, zvláště se solemi železa.

Použitý . farmaceutický nosič může být pevný nebo kapalný a jako příklady pevných nosičů je možno jmenovat laktosu, kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo modifikované škroby, hydrogenfosforečnan vápenatý, kaolín, sacharosu, celulosu, talek, želatinu, agar, pektin, akacii, hořečnatou sůl kyseliny stearové i kyselinu stearovou, a jako příklady kapalných nosičů lze uvést sirup, podzemnicový olej, olivový olej, alkohol, propylenglykol, polyethylenglykoly a vodu.

Používá-li se pevný nosič, může se vyrobit přípravek ve formě tablety, kapsle obsahující prášek nebo ve formě pilulek, cukrátek nebo pastilek. Množství pevného nosiče na jednotkovou dávku činí obvykle asi od 25 asi do 300 mg. Při použití kapalného nosiče může jít o formu sirupu, emulse, násobné emulse, sterilní injikovatelné kapaliny nebo vodného nebo nevodného roztoku nebo kapalné suspense. Jakýkoli přípravek může obsahovat další přísady, jako jsou konservační prostředky, například antioxidancia nebo ' antibakteriální činidla, a/nebo příchutě nebo barviva. Sterilní kapalné prostředky se připravují rovněž v ampulkách, skleničkách pro· několikadávkové formy nebo i v systémech pro podání jediné dávky.

Vynález je blíže popsán formou dalších příkladů, kde jsou teploty uvedeny ve · stupních Celsia.

Příklad 1

Za míchání se vnese do 40 ml 100'% hydrazinhydrátu· 10 g hydrochloridu racemického 3- [ 2- (3-terc.butylamino-2-hydr oxypropoxy) fenyl ]-6-chlorpyridazinu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Ochlazením na 30 °C se vyloučí ve formě oleje báze 3-[2-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy) fenyl ]-6-hydrazinopyridazinu, reakční směs se extrahuje do· · dichlormethanu za použití 3 podílů po 10 ml, spojený extrakt se opakovaně promývá malými podíly vody, až se tím zcela vymyje hydrazin [podle vyhodnocení chromatografováním na tenké vrstvě silikagelu za· použití jodoplatičitanu draselného k postřiku destičky po vyvolání směsí chloroformu a methanolu (4:1), kdy se jakákoli stopa hydrazinu objeví jako vybělené kolečko kolem modré skvrny hydrazinopyridazinového derivátu].

Tímto způsobem se připraví roztok 8,93 g [0,027 mol) racemické hydrazinopyridazinové báze v 30 · ml dichlormethanu a k tomuto roztoku se přidá 40 ml n-propanolu, dále 4,45 ml (0,054 mol) koncentrované chlorovodíkové kyseliny a roztok se destiluje, až teplota par dosáhne 85 °C [vydestiluje dic-hlormethan), dále se přidají 2 ml vody a roztok se nechá krystalovat za teploty místnosti. Krystaly monohydrátu dihydrochloridu, které se vyloučily chladnutím, se odfiltrují a zahříváním 6 hodin v sušárně za teploty 90 °C a sníženého tlaku 66,7 Pa se odstraní rozpouštědlo. Potom se vysušený podíl umístí na 4 hodiny do prostoru s nesušeným vzduchem a ponechá se tam tak dlouho, až se adsorbuje dostačující množství vody za vzniku monohydrátu (9,0 g).

Příklad 2

Krystaly monohydrátu dihydrochloridu, získané postupem popsaným v příkladu 1, za použití 200 g hydrochloridu racemického 3-(2-( 3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy) fenyl ]-6-chlorpyridazinu, se suší v sušárně s pohyblivým nebo vířivým ložem 1,5 hod. za teploty 60°. Získá se tím 190 g monohydrátu dihydrochloridu.

Příklad 3

K energicky míchanému roztoku 789 g (2,35 mol) racemické hydrazlnopyrldazinové báze v 3,0 litrech dichlormethanu, získanému postupem podle příkladu 1, se přidá za chlazení 392 ml (4,7 mol) koncentrované chlorovodíkové kyseliny (1,18) během 10 minut, reakční směs se míchá hodinu v lázni, chlazené ledem a vodou, a filtrací se oddělí vyloučený monohydrát dihydrochloridu. Odfilrovaný nesušený pevný podíl se promyje dichlormethanem a překrystaluje se z 3,2 litru n-propanolu. Překrystalovaný monohydrát se zahřívá 6 hodin za sníženého tlaku na 90°, čímž se odstraní rozpouštědlo, načež se umístí po dobu 16 hodin na síto jako podložku v nesušeném vzduchu za teploty místnosti a získá se tak 800 g odpovídajícího monohydrátu o b. t. 157 až 160 °C.

Příklad 4

K roztoku racemické hydrazinopyridazinové báze v 7,5 litru dichlormethanu, získané z 1,98 kg hydrochloridu racemického 3-(2-( 3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy) fenyl ]-6-chlorpyridazinu postupem ' popsaným v příkladu 1, se · přidá 0,912 litru koncentrované chlorovodíkové kyseliny (1,18) za vnějšího chlazení. Pevný podíl, který vykrystaluje chlazením, se odfiltruje a suší na vzduchu za teploty místnosti po dobu jediné noci. Částečně sušený materiál o hmotnosti 2,7 kg se suspenduje v 16 litrech n-propanolu a ze suspense se oddestilovává rozpouštědlo, až teplota v destílační hlavě dosáhne 93 °C. Získá se tím roztok 1,95 kg dihydrochloridu 3-[2-(3-terc.butylamino-2-hydr oxypropoxy) fenyl ] -6-hydrazinopyridazinu v 10 litrech n-propa204035 nolu a k filtrovanému roztoku se přidá 500 ml vody, reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pevný podíl, který vykrystaluje, se odfiltruje. Po dobrém promytí n-propanolem se suší za teploty 90 °C ve vakuu 66,7 Pa, sušený podíl se umístí na sušicích sítech v nesušeném vzduchu za teploty místnosti na dobu 16 hodin, a tím znovu vznikne monohydrát dihydrochloridu o b. t. 163 až 166 °C ve výtěžku 1,94 kg.

Příklad 5

Směs 131 kg hydrazinhydrátu (64% hydrazin) a 30 kg hydrochloridu racemického 3-[2-(3-terc.butylamrno-2-hyOryχyoropoxy) fenyl j^-chlorpyridazinu se zahřívá 2,5 hod. k varu pod zpětným chladičem, ochladí se potom na 20°, přidá se 74 litrů dichlormeťhanu, reakční směs se míchá a potom se oddělí dichlormethanová vrstva. Hydrazinová fáze se extrahuje dvakrát za použití 20 a 16 litrů dichlormethanu, spojený roztok v dichlormethanu se promyje pětkrát vodou; k roztoku v dichlormethanu se přidá 15,7 kg vodného roztoku chlorovodíkové kyseliny (1,18) a 120 litrů n-propanolu a směs se destiluje tak dlouho, až teplota v destilační nádobě dosáhne 93°. Reakční směs se ochladí na 15 až 20°, míchá se 30 minut, krystalický pevný podíl se odstředí a promyje n-propanolem. Rozpouštědlo se odstraní z pevného podílu tak, že se tento umístí na 36 hodin do sušárny, kde se suší za teploty místnosti v proudu stlačeného vzduchu. Pevný podíl se potom protlačí sítem o velikosti ok 6 mesh a suší se v sušárně s vířivým ložem 3 hodiny za teploty 55 °C. Získá se tím 27,2 kg monohydrátu dihydrochloridu racemického- 3-(2-(3terc.butyla'mino-2-ihydroxyp.roooxx)fenyl ] -6-hydnazinopyridazinu.

S výhodou se obsah vody ve směsi stanoví postupem podle K. Fischera dříve, než se roztok v n-propanolu ochladí, a pokud je obsah vody vně hmotnostního- rozmezí 7 až 9 %, upraví se přidáním vody nebo přidáním n-propanolu a směs se dessiluje dále.

Příklad 6 g racemického 6-[2-(3-teoc.butylaшinx-2-hydr oxypr opoxy f fenyl f -3- (2Hf -pyridazinthionu se vnese za míchání do 4 ml hydoazinhydoátu a reakční směs se zahřívá 1,5 hod. k varu pod zpětným chladičem. Roztok se ochladí na 25 až 30° a báze 3-[2- (3-ter c.butylamino-2-hy dr xxyρrxooxy) f enyl]-6-hydI:azinooyoidazinu se vyloučí jako olej. Tato báze se rozpustí v 10 ml dichlormethanu, organická vrstva, jež se tím oddělí, se promyje třikrát za použití vždy 1 ml vody. Potom se organický roztok vysuší -síranem hořečnatým a oddes-tilováním rozpouštědla se získá báze jako hnědý olej ve výtěžku 0,98 g (2,9 mmol). Tento olej se rozpustí v ethanolu (3 ml), přidá se 0,48 ml, tj. 5,8 mmol - koncentrované chlorovodíkové kyseliny (1,18) a 3 ml etheru, krystaly se odfiltrují a suší se ve vakuové sušárně 16 hodin za teploty 90° a tlaku 66,7 Pa. Potom se ponechají za teploty místnosti krystaly na vzduchu, aby znovu vznikl monohydrát dihydrochloridu o b. t. 156 až 164 °C.

Příklad 7

4,8 g (0,014 mol) racemické volné báze 3-(2-( 3-terc.butylamino-2-hydr ox^oopoxy) fenyl ]-6-hydrazinopyridazinu, jež se získá jako olej postupem podobným postupu podle příkladu 6, se rozpustí v 10 ml terc.butylalkoholu za teploty 60° a přidá se 2,4 mililitru (0,024 mol) koncentrované chlorovodíkové kyseliny (1,18), směs se zahřeje k varu a přlkapává se voda až do dokonalého- rozpuštění. Roztok se ochladí na 0°, chladí se během noci, krystaly monohydrátu dihydrochloridu, které se tím vyloučí, se odfiltrují a suší 6 hodin za teploty 90° ve vakuu 66,7 Pa. Ponecháním na nesušeném - vzduchu za teploty místnosti se získá 4,0 g monohydrátu dihydrochloridu, b. t. 167 až 170°.

P říkl ad 8

Racemická volná báze 3-[2-(3-terc.butylaminx-2-hydroxypo opoxy) fenyl j-O-hydrazinopyridazinu, jak se získá ve formě olejepostupem obdobným postupu podle příkladu 6, se rozpustí za zahřívání v 25 ml n-propylalkoholu a k roztoku se přidá 2,52 mililitru (0,025 шй) koncentrované chlorovodíkové kyseliny (1,18). Získaný roztok se ochladí na 20°, vyloučené krystaly - se odfiltrují a získá se tím 3,5 g monohydrátu dihydrochloridu o b. t. 154 až 160°.

Příklad 9

100 mg hemihydrátu hemisulfátu racemického 3-[2-(3-teI'c.butylaшinx-2-hydrxxypr opoxy) fenyl j -6-hydrazinxpyridazinu se rozpustí v 1,27 ml 0,1 N roztoku chlorovodíkové kyseliny a za teploty místnosti se přidá roztok 30 mg hexahydrátu chloridu vápenatého v nejmenším možném množství vody. Síran vápenatý se odfiltruje a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá 101 mg pevného zbytku, který se překrystaluje z n-orxoylalkxhxlu, a krystalovaný podíl se ponechá na nesušeném vzduchu, kde vznikne 66 mg monohydrátu dihydoxchlxridu. .

Příklad 10

Roztok 48,6 mg (0,123 mmol) hemihydrátu hemisulfátu racemického 3-[2-(3-terc.butylaminx-2-hydr xxyprxpoxy) fenyl) -6-hydrazlnxpyoidazinu v 10 ml destilované vodě se prolije kolonou 10 ml pryskyřice

Amber lite IRA-400 (v chloridovém cyklu). Amberlite-400 je kvartérní amoniová iontoměničová pryskyřice s matricí 8% zesítěného polystyrendivinylbenzenu. K eluátu se přidá 0,124 ml 1,0 N. roztoku chlorovodíkové kyseliny a roztok se lyofilisuje, vysušený prášek se dále suší 20 hodin za teploty 80° ve vakuu 133 Pa. Pevný podíl se překrystaluje z n-propylalkoholu, obsahujícího hmotnostně 8 o/o vody, a produkt se suší 8 hodin za teploty 80° ve vakuu 133 Pa; ponecháním na nesušeném vzduchu se isoluje monohydrát dihydrochloridu; při sledování diferenční stupňovou kalorimetrií se zjistí hmotnostní ztráta 4,94 %.

Příklad 11

Farmaceutický přípravek ve formě tablet pro orální podávání se připraví tímto postupem. 106 dílů monohydrátu dihydrochloridu racemického 3-[2-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy) fenyl ] -6-hydrazinopyridazinu se přidá do· směsi 83 dílů mikrokrystalické celulosy a 1 dílu velejemného kysličníku křemičitého, po promíchání se vmísí . 2 díly hořečnaté soli kyseliny stearové .a 10 dílů sodné soli glykolylškrobu. Polovina této směsi se granuluje lisováním, protlačí se sítem č. 10, smíchá se se zbývající polovinou směsi a po promíchání se vylisují tablety za použití normálního· razidla 9,0 nebo 11,0 mm. Tablety se vyhřejí, pokryjí se filmem postříkáním směsí 60 g hydroxypropylmethylcelulosy, 15 g celulosy a 9 g diethylesteru ftalové kyseliny za přítomnosti vhodného barviva ve směsi litru methanolu a · litru dichlormethanu, načež se koulejí v jemně rozpráškovaném karnaubském . vosku. Při použití razidla 9,0 mm 86 takto připravují tablety s obsahem 127· mm monohydrátu dichloridu a s razidlem 11,0 milimetrů tablety s obsahem 254 mg monohydrátu dichloridu.

Pří klad 12

Farmaceutický přípravek pro podávání intravenosními injekcemi se připraví tímto postupem:

Monohydrát dichloridu racemického 3- [ 2- (3-terc.butylamino-2-hydr oxypropoxy) fenyl ]-6-hydrazinopyridazinu se rozpustí v čerstvě destilované vodě; ' získá se tím roztok obsahující na lml 12,74 mg monohydrátu dichloridu, roztok se filtruje filtrem 0,8 mikronů a plní se jím pod dusíkem ampulky po 5 ml z křemenného skla. Ampulky se zataví a sterllisují se 30 minut za teploty 115 až 116 °C. Jinak je možno připravit roztok s obsahem 31,86 mg monohydrátu dihydrochloridu na 1 ml a tento se zataví do ampulek objemu 2 ml.

Příklad 13

Farmaceutický přípravek pro· orální podávání se připraví smícháním 100 dílů monohydrátu dihydrochloridu racemického 3- [ 2- (3-terc.butylamino-2-hydr oxypropoxy) fenyl ]-6-hydrazinopyridazinu a 30 dílů laktosy s 1 dílem hořečnaté soli stearové kyseliny, směs se prošije a plní se jí tvrdé želatinové kapsle č. 1, tak, že každá kapsle obsahuje 254 mg monohydrátu dihydrochloridu.

PŘEDMĚT

Claims (5)

1. Způsob výroby monohydrátu dihydro- chloridu racemického 3-[2-(3-terc.butylamino-2-hydr oxypropoxy) fenyl ] -6-hydrazinopyridazinu, vyznačující se tím, že se na racemický 3- [ 2- (3-terc.butylammo-2-hydroxypropoxy) fenyl ] -6-hydr azinopyr idazin nebo na jeho adiční sůl s kyselinou, s výjimkou hydrochloridu, působí 1,8 až 2,2 mol chlorovodíku a 1 mol vody a vzniklý dihydrochlorid-monohydrát se Izoluje ve formě pevných částic.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se · z roztoku hydrazinopyridazinového derivátu v kapalném prostředí, obsahujícím potřebné množství chlorovodíku a vody, vysráží pevné částice dihydrochlorid-monohydrátu, které se oddělí.

YNALEZU

3. · Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se srážení dihydrochloridmonohydrátu provádí přímo z kapalného prostředí přidáním kyseliny chlorovodíkové nebo vody.

4. Způsob podle bodu 3 vyznačující se tím, že se srážení uskuteční ochlazením roztoku.

5. Způsob podle libovolného z bodu 2 až

4 vyznačující se tím, že se vysrážené a oddělené částice zbaví stop rozpouštědla záhřevem na teplotu 80 až 90 °C za sníženého tlaku, například 66,7 Pa, nebo na teplotu 50 až 60 cc ve fluidní vrstvě, a dojde-li přitom k ztrátě hydratační vody, rehydratuje se produkt ochlazováním.