ES2364754T3 - Nuevas composiciones que contienen compuestos de quinolina. - Google Patents

Nuevas composiciones que contienen compuestos de quinolina. Download PDF

Info

Publication number
ES2364754T3
ES2364754T3 ES05707942T ES05707942T ES2364754T3 ES 2364754 T3 ES2364754 T3 ES 2364754T3 ES 05707942 T ES05707942 T ES 05707942T ES 05707942 T ES05707942 T ES 05707942T ES 2364754 T3 ES2364754 T3 ES 2364754T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
branched
linear
cyclic
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05707942T
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Jansson
Tomas Fristedt
Hans WÄNNMAN
Anders Björk
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Active Biotech AB
Original Assignee
Active Biotech AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Active Biotech AB filed Critical Active Biotech AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2364754T3 publication Critical patent/ES2364754T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica sólida estable que consiste esencialmente en una cantidad eficaz de una sal de fórmula (II) en donde n es un número entero de 1, 2 o 3; A n+ es un catión metálico mono o multivalente seleccionado de Li + , Na + , K + , Mg 2+ , Ca 2+ , Mn 2+ , Cu 2+ , Zn 2+ , Al 3+ y Fe 3+ ; R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R' es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y R'' es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R'' es flúor o cloro solo cuando R' sea flúor o cloro; un componente de reacción alcalina que mantiene el pH preferiblemente por encima de 8, o una sal con un catión metálico divalente; y al menos un excipiente farmacéutico; en donde dicha sal de fórmula (II) es esencialmente estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones estables que contienen una sal de un derivado de 3-quinolincarboxamida, a métodos para la fabricación de dicha sal y a métodos para la fabricación de una formulación farmacéutica sólida con estabilidad mejorada durante un almacenamiento a largo plazo a temperatura ambiente.
Fundamento de la invención
Se describen derivados de 3-quinolincarboxamida en las Patentes de EE.UU. núms. 4.547.511, 6.077.851,
6.133.285 y 6.121.287. El término “derivado de 3-quinolincarboxamida” como se usa en esta memoria, designa la forma ácida no disociada, denominada en adelante como la forma neutra, del compuesto de fórmula (I), es decir, la forma como se da en la fórmula (I).
imagen1
Se encontró de forma inesperada que algunos derivados de 3-quinolincarboxamida en la forma neutra descritos en las Patentes de EE.UU. de arriba son susceptibles de degradación química en estado sólido, y, en particular, cuando están en formulaciones farmacéuticas. Algunas sales de los derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) se conocen a partir de dichas Patentes de EE.UU. Sin embargo, ninguna de las memorias de patente mencionadas arriba describe un método que permite proporcionar derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) susceptibles de degradación en una forma farmacéutica suficientemente estable o incluso sugiere cualquier ventaja particular de uso de la forma salina de un derivado de 3-quinolincarboxamida en formulaciones farmacéuticas.
Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica sólida estable que contiene una sal de un derivado de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) con un catión monovalente o multivalente y un procedimiento para preparar dicha formulación. El procedimiento comprende formar una cápsula o un comprimido que contenga una sal de un derivado de 3-quinolincarboxamida y un componente de reacción alcalina distribuido uniformemente capaz de neutralizar cualquier protón que se disocie de los excipientes, manteniendo así la 3quinolincarboxamida en la forma salina de fórmula (II).
De forma alternativa, el procedimiento comprende la formación de una cápsula o un comprimido que contenga una sal de un derivado de 3-quinolincarboxamida moderadamente soluble en agua y una sal con un catión metálico divalente capaz de disminuir la disociación de una sal de fórmula (II) en iones.
El componente de reacción alcalina de esta invención es típicamente carbonato sódico, y la sal con un catión metálico divalente es típicamente acetato de calcio. La formulación sólida de la invención incluye excipientes farmacéuticos, tal como vehículos sólidos en polvo, aglutinantes, disgregantes y agentes lubricantes.
La invención proporciona adicionalmente un procedimiento para la fabricación de una sal cristalina de un derivado de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) con un contraión que es un catión metálico multivalente.
La presente invención resuelve el problema planteado por aquellos derivados de 3-quinolincarboxamida que son susceptibles de degradación química en una formulación farmacéutica sólida.
Descripción de la invención
Algunos derivados de 3-quinolincarboxamida en la forma neutra descrita en las Patentes de EE.UU. de arriba son susceptibles de degradación química en estado sólido, y, en particular, cuando están en formulaciones farmacéuticas. Un objeto principal de la presente invención es superar este problema de estabilidad. La solución ofrecida por la presente invención a dicho problema de estabilidad se basa en el sorprendente e inesperado descubrimiento de que la forma salina de un compuesto de fórmula (I) posee una estabilidad química mejorada comparado con la forma neutra de dicho compuesto.
imagen1
Esquema 1. La formación de ceteno
La degradación de los compuestos de fórmula (I) se investigó cuidadosamente. Los actuales inventores han demostrado que el resto anilina del compuesto de fórmula (I) se elimina inesperadamente y se forma un ceteno altamente 5 reactivo. Este ceteno reacciona rápidamente con, por ejemplo, compuestos ROH.
En el almacenamiento, sin tomarse ninguna precaución especial, algunos derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) se degradan a una velocidad inaceptable. En el almacenamiento durante condiciones aceleradas, esto es 40ºC y una humedad relativa de 75%, la degradación de algunos derivados de 3-quinolincarboxamida puede exceder el 2% en un periodo de 6 meses (Tabla 1). Aunque la velocidad de descomposición de derivados de 3-quinolin
10 carboxamida de fórmula (I) en condiciones normales de almacenamiento es menor, sin embargo es deseable obtener una forma física de un derivado de 3-quinolincarboxamida, que muestre estabilidad mejorada.
Sorprendente e inesperadamente, se ha encontrado actualmente que los derivados de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I), cuando se convierten a una forma salina con un catión metálico mono o multivalente de la fórmula estructural (II),
imagen1
15
en donde n es un número entero de 1, 2 o 3; An+ es un catión metálico mono o multivalente seleccionado de Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ y Fe3+;
R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; 20 R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4
tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi;
25 R’ es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, o un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y
R’’ es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R’’ es flúor o cloro solo cuando R’ es flúor o cloro; tienen una estabilidad mejorada comparada con la forma neutra correspondiente de las 3-quinolincarboxamidas de fórmula (I).
Un grupo preferido de sales de 3-quinolincarboxamida de fórmula (II) son aquellas en donde An+ es Li+, Na+ y Ca2+ .
Otro grupo preferido de sales de 3-quinolincarboxamida de fórmula (II) son aquellas sales moderadamente solubles en agua que incluyen sales de Ca2+, Zn2+ y Fe3+ .
Una sal de fórmula (II) de una 3-quinolincarboxamida se prepara haciendo reaccionar una 3-quinolincarboxamida de
5 fórmula (I) con una sal metálica mono o multivalente. Ejemplos de dichas sales y condiciones de reacción se dan debajo. En general, la solubilidad acuosa de sales de fórmula (II) es mayor para las sales con cationes monovalentes, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, que para las sales con cationes multivalentes, por ejemplo, sales de calcio, zinc, cobre (II) o hierro (III). Como un ejemplo, las sales de sodio son fácilmente solubles en agua aunque tienen una solubilidad limitada en disolventes menos polares, por ejemplo, cloroformo. Por el contrario, una sal de
10 hierro (III) es casi insoluble en agua pero tiene una alta solubilidad en cloroformo y una baja solubilidad en metanol. Cuando se usa únicamente disolvente acuoso para la precipitación de una sal multivalente, por ejemplo, una sal de calcio de fórmula (II), puede formarse un precipitado amorfo por la solubilidad muy baja en agua. Sin embargo, aumentando la temperatura y añadiendo un disolvente orgánico miscible con agua, por ejemplo, etanol, en el que la sal tiene solubilidad algo mayor aunque aún limitada, puede precipitarse un compuesto cristalino. Se usan mezclas
15 preferibles de agua y etanol, que contienen de 10-95% de etanol, para asegurar compuestos cristalinos. En dichas mezclas, el tamaño de partícula del precipitado depende de la temperatura de reacción, dando por resultado la mayor temperatura mayores cristales. La temperatura de reacción puede variar de 0ºC hasta la temperatura de reflujo. De forma alternativa, puede prepararse una sal cristalina a partir de una sal amorfa mediante la mezcla con un disolvente en que el compuesto cristalino tenga una solubilidad limitada como se demuestra en los EJEMPLOS 4 y 7.
20 La estabilidad de almacenamiento de un compuesto de fórmula (II) se mejora enormemente. Esto es evidente a partir de una comparación de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida (en adelante denominada compuesto A) con la sal sódica de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3quinolincarboxamida (en adelante denominada compuesto A de sodio). Mientras a 40ºC y una humedad relativa de 75%, menos del 0,01% de compuesto A de sodio en estado sólido se convierte en productos de degradación en un
25 periodo de 24 meses, el 0,31% de compuesto A se degrada durante un periodo de 6 meses. Otro ejemplo de un derivado de 3-quinolincarboxamida susceptible a la degradación es N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil2-oxo-3-quinolincarboxamida (en adelante denominada compuesto B), véase Tabla 1.
Tabla 1. Estabilidad de derivados de 3-quinolincarboxamida.
Condiciones de almacenamiento: +40ºC/75% de HR.
Compuesto
Degradación1 “Vida útil”2
A
0,31% >6 meses
A de sodio
<0,01%3 >6 meses
B
2,0% <1 mes
30 1 Degradación cuantificada como el aumento de porcentaje de sustancias relacionadas después de 6 meses de
almacenamiento 2 “Vida útil” denota cuanto tiempo puede almacenarse el compuesto en las condiciones dadas sin degradación superior a 0,5%.
3 El mismo resultado se obtiene después de 24 meses de almacenamiento. 35 Generalmente, cualquier tendencia de inestabilidad se agrava cuando un compuesto de fórmula (II) se formula con diversos excipientes. Esto se verifica mediante los resultados a partir de un estudio de compatibilidad que compara
el compuesto A con el compuesto A de sodio que se muestra en la Tabla 2. Está claro que la forma salina se prefiere como fármaco en cualquier mezcla binaria de dicho compuesto. Tabla 2. Estudios de compatibilidad que comparan el compuesto A con el compuesto A de sodio.
40 Las muestras son mezclas binarias (1:1) de excipiente y sustancia de ensayo. Condiciones de almacenamiento: +40ºC/75% de HR.
Excipiente
Degradación1 (Compuesto A) Degradación1 (Compuesto A de sodio)
Celulosa microcristalina (Avicel PH-101)
1,1% 0,31%
Almidón de maíz
0,41% 0,05%
Manitol (Pearlitol 200SD)
0,45% 0,05%
Sílice coloidal (Aerosil 200)
20% 1,5%
1 Degradación cuantificada como el aumento de porcentaje de sustancias relacionadas después de 6 meses de almacenamiento.
Dicha sal sódica, cuando se formula en una formulación farmacéutica sólida convencional, sin embargo, se degrada aún a una velocidad inaceptable con un nivel de productos de degradación que exceden el 5% en 6 meses cuando 5 se almacena a +40ºC y una humedad relativa de 75% (Tabla 3). Dicho nivel se considera problemático. Un límite aceptable de degradación, en estas condiciones, se juzga que es menor que 0,5% de degradación después de 6 meses de almacenamiento. Este límite se considera indicativo de una vida útil de 3 años a temperatura ambiente. Por otro lado, una formulación farmacéutica sólida convencional con un componente de reacción alcalina muestra también una velocidad inaceptable de degradación. La etapa crucial es obtener una distribución uniforme de la sal
10 de fórmula (II), el componente de reacción alcalina y todos los excipientes farmacéuticos a un nivel molecular.
Tabla 3. Datos de estabilidad a partir de diferentes formulaciones del compuesto A de sodio.
Formulación
Condiciones de almacenamiento Degradación1 “Vida útil”2
Disolución acuosa3
+2ºC a +8ºC <0,01% >6 meses
Formulación de comprimido convencional4 (referencia)
+40ºC/75% de HR 6,8% <0,5 meses
Formulación de comprimido convencional con un componente de reacción alcalina5 (referencia)
+40ºC/75% de HR 0,64%7 1 mes
EJEMPLO 106 (invención)
+40ºC/75% de HR 0,16% >6 meses
1 Degradación cuantificada como el aumento de porcentaje de sustancias relacionadas después de 6 meses de almacenamiento
2 “Vida útil” denota cuanto tiempo puede almacenarse la formulación a las condiciones dadas sin que la degradación 15 exceda el 0,5%.
3 Composición: Compuesto A de sodio 1 mg, hidróxido sódico 0,112 mg, agua para inyección ad 1 ml, pH ajustado a 7,5.
4 Composición: Compuesto A de sodio 0,3 mg (0,19%), celulosa microcristalina 49,8%, monohidrato de lactosa 48,5%, croscarmelosa sódica 0,5%, estearil-fumarato sódico 1%.
20 5 Composición: Compuesto A de sodio 0,3 mg (0,19%), almidón pregelatinizado 66%, manitol 29,8%, carbonato sódico 3,0%, estearil-fumarato sódico 1,0%.
6 Composición: Según el EJEMPLO 10.
7 Formación de sustancias relacionadas después de 2 meses de almacenamiento.
La presente invención proporciona composiciones de una forma salina de un derivado de 3-quinolincarboxamida,
25 mostrando dichas composiciones estabilidad de almacenamiento mejorada que permite el desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas de una 3-quinolincarboxamida con estabilidad mejorada durante largo plazo, es decir, al menos 3 años, de almacenamiento a temperatura ambiente.
Aquí, la expresión un “derivado de 3-quinolincarboxamida susceptible de degradación” debería tomarse como que indica una sustancia con un índice de reactividad >1,0 (véase EJEMPLOS, Investigation of the degradation rate 30 debajo). Estudios mecanísticos de la degradación del ceteno han mostrado que la degradación implica una transferencia intramolecular del protón enol en la posición 4 del anillo quinolina al átomo de nitrógeno del resto 3carboxamida (Esquema 1). Se prevé que una forma de dosificación estable de un compuesto de fórmula (I) se obtendría si dicho compuesto se convierte a la forma salina de fórmula (II). Sin embargo, a pesar de la estabilidad química mejorada de dicha sal en el estado sólido, aún permanece un grado inaceptable de inestabilidad en las
35 formas de dosificación sólidas convencionales de las sales de fórmula (II). La razón para la inestabilidad de sales de fórmula (II) en formas de dosificación sólida convencionales, se cree actualmente que está unida al intercambio del contraión por un protón combinado con la conformación de la sal en el estado sólido.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Estudios de rayos X de la sal sódica del compuesto A demostraron que la conformación de la sal sólida es tal que el grupo carbonilo exocíclico se dobla lejos del átomo de oxigeno de enolato en la posición 4. Esto lleva a un camino abierto entre el átomo de nitrógeno del resto 3-carboxamida y el átomo de sodio de enolato en la posición 4. Sin desear que se una a cualquier teoría de acción, se cree que esta propiedad conformacional de las sales de fórmula
(II) da por resultado la velocidad inaceptable de degradación en formas de dosificación sólidas convencionales una vez que el contraión de la sal se intercambia con un protón obtenible de los excipientes.
A partir de lo que se dice arriba acerca de las propiedades de estabilidad de derivados de 3-quinolincarboxamida, está claro que una forma de dosificación estable de un compuesto de fórmula (I) se obtiene cuando dicho compuesto está presente y permanece en la forma salina de fórmula (II). Para uso clínico, una sal de fórmula (II) de la presente invención, es decir, el ingrediente activo, se formula adecuadamente en formulaciones sólidas farmacéuticas para el modo oral de administración. La prevención rigurosa de cualquier conversión de dicha sal a la forma neutra llevaría a estabilidad mejorada de dichas sales durante la fabricación, y durante el almacenamiento de la formulación farmacéutica. Ejemplos de dichas formulaciones son comprimidos y cápsulas. Normalmente la cantidad de ingrediente activo es aproximadamente 0,01 a 10% en peso de la formulación, preferiblemente aproximadamente 0,1 a 2% en peso de la formulación.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen una sal de fórmula (II) en combinación con al menos un componente que inhibe la degradación del ingrediente activo, y excipientes farmacéuticos. Estas composiciones son un objeto de esta invención.
En una realización de la presente invención, la composición comprende un componente de reacción alcalina, que neutraliza los protones. La cantidad de componente de reacción alcalina es dependiente de la propiedad de dicho componente de reacción alcalina y es aproximadamente 0,1 a 99% en peso de la formulación, preferiblemente 1 a 20%. El pH de una composición específica se determina añadiendo a 2 g de la composición 4 g de agua desionizada, y después midiendo el pH de la suspensión resultante. El pH estaría preferiblemente por encima de 8. Los componentes de reacción alcalina adecuados se seleccionan a partir de sales de sodio, potasio, calcio y aluminio de ácido acético, ácido carbónico, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico u otros ácidos orgánicos o inorgánicos débiles adecuados.
En otra realización, la composición comprende una sal con un catión metálico divalente, preferiblemente acetato de calcio, y una sal de calcio de fórmula (II). Puede usarse cualquier otra sal con un catión metálico divalente adecuado en vista de la aplicación prevista de la composición, por ejemplo sales de zinc y manganeso. La cantidad de dicha sal es aproximadamente de 1 a 99% en peso de la formulación dependiendo de la sal elegida. Se cree que la adición de sal que contiene un catión metálico divalente a la composición farmacéutica disminuiría la disociación de la sal de fórmula (II) en iones. Una sal de fórmula (II) que tiene un contraión metálico divalente tiene solubilidad limitada. Así, la protonación del anión de la sal de fórmula (II) se suprime, lo que da por resultado una estabilidad aumentada.
Las composiciones y formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (II) descritos arriba se fabrican como se describe debajo en este documento.
En la preparación de formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosificación para administración oral, el compuesto (II) se mezcla con una sal con un catión metálico divalente o un componente de reacción alcalina y con excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes adecuados pueden elegirse entre, aunque no están restringidos a, vehículos sólidos en polvo, por ejemplo, manitol, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno y calcio, sulfato de calcio y almidón; aglutinantes, por ejemplo, polivinilpirrolidona, almidón e hidroxipropil-metilcelulosa; disgregantes, por ejemplo, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón y sodio y polivinilpirrolidona, además de agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, estearil-fumarato sódico, talco y aceite vegetal hidrogenado tal como Sterotex NF. La mezcla se procesa entonces en comprimidos o gránulos para cápsulas.
Según un aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar un comprimido que comprende como un ingrediente activo un derivado de 3-quinolincarboxamida de estabilidad química mejorada en donde se fabrica un núcleo de comprimido que contiene una sal de fórmula (II) y un componente de reacción alcalina, o una sal con un catión metálico divalente, además de excipientes farmacéuticos adecuados. La etapa crucial es alcanzar un núcleo de comprimido con una distribución uniforme, en el nivel molecular, del componente de reacción alcalina para neutralizar todos los protones que difunden de los excipientes farmacéuticos, o de la sal con un catión metálico divalente, para suprimir la disociación en iones de la sal de fórmula (II).
Los métodos de fabricación de un comprimido de la invención son como sigue:
a) se fabrica un núcleo de comprimido que contiene una sal de calcio de fórmula (II) pulverizando una disolución de acetato de calcio en una mezcla de una sal de calcio de fórmula (II) y los excipientes farmacéuticos, granulando la mezcla a consistencia apropiada, secando, y después comprimiendo el granulado; o
b) se fabrica un núcleo de comprimido que contiene una sal de fórmula (II) moderadamente soluble en agua pulverizando una disolución de un componente de reacción alcalina en una mezcla de los excipientes far
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
macéuticos, granulando la mezcla a consistencia apropiada, secando, mezclando con una sal cristalina de fórmula (II) moderadamente soluble en agua, y después comprimiendo la mezcla final; o
c) se fabrica un núcleo de comprimido que contiene una sal de litio, sodio o potasio de fórmula (II) pulverizando una disolución de la sal de fórmula (II) y un componente de reacción alcalina en una mezcla de los excipientes farmacéuticos, granulando la mezcla a consistencia apropiada, secando, y después comprimiendo el granulado; y
d) un agente lubricante puede añadirse opcionalmente al granulado antes de la compresión; y
e) una capa de recubrimiento se añade opcionalmente a dicho núcleo usando excipientes farmacéuticos de recubrimiento convencionales.
Un método preferido de fabricación de un comprimido de la invención es:
f) se fabrica un núcleo de comprimido que contiene una sal sódica de fórmula (II) pulverizando una disolución de una sal sódica de fórmula (II) y un componente de reacción alcalina en una mezcla de los excipientes farmacéuticos, granulando la mezcla a consistencia apropiada, secando y después comprimiendo el granulado. Un agente lubricante puede añadirse opcionalmente al granulado antes de la compresión, y una capa de recubrimiento se añade opcionalmente a dicho núcleo usando excipientes farmacéuticos de recubrimiento convencionales.
Según otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una cápsula que comprende como un ingrediente activo un derivado de 3-quinolincarboxamida de estabilidad química mejorada.
Métodos de fabricación de una cápsula de la invención son como sigue:
g) se fabrica una mezcla que contiene una sal de calcio de fórmula (II) pulverizando una disolución de acetato de calcio en una mezcla de la sal de calcio de fórmula (II) y los excipientes farmacéuticos, granulando la mezcla a consistencia apropiada, y posteriormente secando el granulado; o
h) se fabrica una mezcla que contiene una sal de fórmula (II) moderadamente soluble en agua pulverizando una disolución de un componente de reacción alcalina en una mezcla de los excipientes farmacéuticos, granulando la mezcla a consistencia apropiada, secando el granulado, y mezclando con una sal cristalina de fórmula (II) moderadamente soluble en agua; o
i) se fabrica una mezcla que contiene una sal de litio, sodio o potasio de fórmula (II), más preferiblemente una sal sódica, pulverizando una disolución de la sal de fórmula (II) y un componente de reacción alcalina en una mezcla de los excipientes farmacéuticos, granulando la mezcla a consistencia apropiada, y posteriormente secando el granulado;
j) un agente lubricante se añade opcionalmente a la mezcla; y
k) la mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina dura.
Un método alternativo para preparar una sal de fórmula (II), que entonces tiene que ser fácilmente soluble en agua, es disolver el compuesto correspondiente de fórmula (I) en la forma neutra en una disolución de un componente de reacción alcalina tal como carbonato sódico, produciendo así la sal de fórmula (II) in situ, y posteriormente seguir los métodos como se describen arriba.
Ejemplos
Los ejemplos de debajo se dan con la intención de ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma.
Ejemplo 1
Investigación de la velocidad de degradación
La velocidad de degradación, en adelante denominada como el índice de reactividad, del compuesto de fórmula (I), se determinó en disolución. Se seleccionó Roquinimex (Merck Index 12ª Ed., núm. 8418; Linomide®, LS2616, Nmetil-N-fenil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida) como un compuesto de referencia con el índice de reactividad definido a 1,0. Se seleccionó un medio de ácido clorhídrico 0,01M al 1% en n-propanol. La temperatura de reacción estaba en el intervalo de 45 a 60ºC. El derivado de 3-quinolincarboxamida de fórmula (I) se añadió a la disolución de n-propanol. La reacción transfiere el compuesto a un n-propiléster. La reacción se paró después de 0, 2 y 4 horas, y se llevó a cabo un análisis por medio de HPLC con detección UV. La desaparición del derivado de 3-quinolincarboxamida se usó para la evaluación del índice de reactividad, aunque como una alternativa también puede usarse la formación del n-propiléster. Un índice de reactividad de 1,0 corresponde a una velocidad de degradación de 13% por hora a 60ºC, un índice de reactividad de 2,0 corresponde a una velocidad de degradación de 26% por hora, etc. Los índices de reactividad de algunos compuestos de fórmula (I) se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4. Índice de reactividad de compuestos de fórmula (I).
Compuesto
Estructura en relación al compuesto (I) Índice de reactividad
R5, R6
R’, R’’ R
Roquinimex
H H metilo 1,0 (definido)
A
5-cloro H Etilo 3,1
B
5-etilo H Etilo 4,6
C
5-cloro 2,4-F2 Metilo 2,6
D
5-metilo 4-CF3 Metilo >10
E
5,6-metilendioxi H Etilo 2,9
F
5-metiltio H Etilo >10
5
10
15
20
25
30
El compuesto A es N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida; El compuesto B es N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida; El compuesto C es N-metil-N-(2,4-difluorofenil)-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida; El compuesto D es N-metil-N-(4-trifluorofenil)-1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida; El compuesto E es N-etil-N-fenil-5,6-metilendioxi-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida; y El compuesto F es N-etil-N-fenil-5-metiltio-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida. Los siguientes Ejemplos 2 a 7 detallados sirven para ilustrar el procedimiento para fabricar los compuestos de fórmu
la (II), que se usan en las formulaciones farmacéuticas según la presente invención. Ejemplo 2
Sal sódica de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida
Se suspendió N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida (28 mmoles, 10,0 g) en etanol al 99,5% (150 ml) y se añadió disolución de hidróxido sódico acuoso 5M (28,4 mmoles, 5,68 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado cristalino resultante se aisló por filtración, se lavó rápidamente dos veces con etanol frío (2x150 ml), y se secó al vacío sobre P2O5 para dar el compuesto del título (9,5 g, rendimiento del 90%). Anál. Calc. para C19H16ClN2O3Na: C, 60,2; H, 4,26; N, 7,40. Encontrado C, 60,4; H, 4,20; N, 7,32.
La solubilidad en agua a temperatura ambiente fue 138 mg/ml.
Ejemplo 3
Sal de calcio de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida
Se disolvió sal sódica de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida (2,63 mmoles, 1,0 g) en una mezcla de etanol (10,5 ml) y agua (5,3 ml). La disolución se calentó a 70ºC y se añadió una disolución de hidrato de acetato de calcio en agua (disolución 1M, 1,05 eq., 1,38 mmoles, 1,38 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos, después se enfrió, y los cristales se aislaron por filtración, se lavaron con agua, y se secaron al vacío (966 mg, rendimiento del 98%). Anál. Calc. para C38H32Cl2N4O6Ca: C, 60,7; H, 4,29; N, 7,45. Encontrado. C, 60,5; H, 4,34; N, 7,41.
La solubilidad en agua a temperatura ambiente fue aproximadamente 1,0 mg/ml. La sal se considera como moderadamente soluble en agua.
Ejemplo 4
Sal de hierro (III) de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida
Se disolvió sal sódica de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida (5,0 g, 13,2 mmoles) en agua (80 ml) a 40ºC y se añadió cloroformo (100 ml). Se añadió una disolución de pentahidrato de sulfato de hierro (III) (0,95 eq., 2,09 mmoles, 1,023 g) disuelto en agua (30 ml). El sistema de dos fases se agitó vigorosamente y el pH en la fase acuosa se ajustó a 8 con NaOH 1M. La fase orgánica roja oscura se separó, se secó con sulfato sódico, y los disolventes se eliminaron para dar el compuesto del título como una masa vítrea amorfa roja (4,22 g, rendimiento del 85%). MS-ESI; m/z 1122 [MH]+. La masa vítrea se disolvió en metanol y se formaron cristales rojos del compuesto del título. Los cristales se filtraron, se lavaron con metanol, y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (3,96 g, rendimiento del 80%). Anál. Calc. para C57H48N6O9Cl3Fe: C, 61,0; H, 4,31; N, 7,48.
5 Encontrado C, 62,7; H, 4,37; N, 7,27. La determinación titriométrica-EDTA de hierro (III) dio un contenido de 4,90% (el contenido teórico es 4,97%).
Ejemplo 5
Sal de litio de N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida
Se suspendió N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida (4,39 mmoles, 1,539 g)
10 en etanol (7,5 ml) y se añadió una disolución de hidrato de hidróxido de litio (1,05 eq., 4,61 mmoles, 195 mg) disuelto en agua (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 4 h y se añadió acetato de etilo (30 ml). Después de agitar durante 1 h los cristales se filtraron, se lavaron con acetato de etilo, y se secaron al vacío para suministrar el producto del título (1,31 g, rendimiento del 84%). Anál. Calc. para C21H21N2O3Li: C, 70,8; H, 5,94; N, 7,86. Encontrado C, 70,5; H, 5,22; N, 8,01.
15 La solubilidad en agua a temperatura ambiente fue 18 mg/ml.
Ejemplo 6
Sal de calcio de N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida
Se disolvió N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida (5,0 g, 14,2 mmoles) en una mezcla de NaOH 1M (14,26 mmoles, 14,26 ml) y etanol (30 ml), y se ajustó el pH a 7,5. La disolución se calentó a
20 70ºC y se añadió hidrato de acetato de calcio (1,05 eq., 7,5 mmoles, 1,335 g) en agua (7 ml) en gotas durante 5 min. El calentamiento se interrumpió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, los cristales se filtraron, se lavaron con etanol/agua 1/1, y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (5,16 g, rendimiento del 98%). Anál. Calc. para C42H42N4O6Ca: C, 68,3; H, 5,73; N, 7,58. Encontrado: C, 68,4; H, 5,72; N, 7,63. La determinación titriométrica-EDTA de calcio dio un contenido de 5,42% (el contenido teórico es 5,42%).
25 La solubilidad en agua a temperatura ambiente fue 0,3 mg/ml.
Ejemplo 7
Sal de zinc de N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida
Se disolvió N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida (1,0 g, 2,85 mmoles) en una mezcla de NaOH 1M (2,95 mmoles, 2,95 ml) y etanol (6,0 ml). Se añadieron cloroformo (20 ml) y agua (40 ml) se
30 guido de adición de dihidrato de acetato de zinc (3,0 mmoles, 660 mg). La mezcla de dos fases se agitó vigorosamente durante 10 min, la fase orgánica se separó y se secó con sulfato sódico y los disolventes se eliminaron. El residuo se recristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del título (823 mg, rendimiento del 76%). Anál. Calc. para C42H42N4O6Zn: C, 66,01; H, 5,54; N, 7,33. Encontrado C, 65,4; H, 5,68; N, 7,29. La determinación titriométrica-EDTA de zinc dio un contenido de 8,45% (el contenido teórico es 8,56%).
35 La solubilidad en agua a temperatura ambiente fue 0,3 mg/ml.
Ejemplo 8
Descripción de la Fabricación
Se preparó una formulación farmacéutica según la presente invención, en la forma de cápsulas, que tiene la siguiente composición:
Granulado 0,17%
Excipientes sólidos Manitol 96,8% Carbonato sódico 3,00%
Fluido de granulado Compuesto A de sodio1 0,18% Carbonato sódico 0,03% Agua (13,3% de excipientes sólidos) na 2
Cápsulas
Mezcla final Compuesto A de sodio Granulado 0,17% 99,0%
Estearil-fumarato sódico 1,00% 1 El compuesto dado arriba puede reemplazarse con otro compuesto de la presente invención. 2 El agua se elimina durante el secado. El compuesto A de sodio se disolvió en carbonato sódico acuoso y se granuló en húmedo junto con manitol y carbo
nato sódico adicional. Todos los excipientes necesarios para el relleno de la cápsula excepto el lubricante estuvieron
5 presentes en la etapa de granulado. El granulado resultante se secó de una manera convencional y se pasó a través de una criba de tamaño adecuado. Los gránulos secos se mezclaron bien con estearil-fumarato sódico y la mezcla obtenida se rellenó en cápsulas. Las cápsulas contenían cantidades adecuadas del ingrediente activo.
Ejemplo 9
Descripción de la Fabricación
10 Se preparó una formulación farmacéutica según la presente invención, en forma de cápsulas, que tiene la siguiente composición:
Granulado 0,18%
Excipientes sólidos Compuesto B de calcio1 0,19% Manitol 65,0% Celulosa microcristalina 32,0%
Fluido de granulado Acetato de calcio 3,00%
Agua (50,0% de excipientes sólidos) na 2 1 El compuesto dado arriba puede reemplazarse con otro compuesto de la presente invención. 2 El agua se elimina durante el secado. Se preparó una premezcla de compuesto B de calcio, manitol y celulosa microcristalina. La premezcla se granuló en
15 húmedo con una disolución de acetato de calcio acuoso. Todos los excipientes necesarios para el relleno de la cápsula estuvieron presentes en la etapa de granulado. El granulado resultante se secó de una manera convencional y se pasó a través de una criba de tamaño adecuado. Los gránulos secos se rellenaron en cápsulas. Las cápsulas contenían cantidades adecuadas del ingrediente activo.
Ejemplo 10
20 Descripción de la Fabricación
Se preparó una formulación farmacéutica según la presente invención, en forma de comprimidos, que tiene la siguiente composición:
Granulado 0,19%
Excipientes sólidos Manitol 30,0% Almidón pregelatinizado 66,8% Carbonato sódico 2,84%
Fluido de granulado Compuesto A de sodio1 0,20% Carbonato sódico 0,20%
Agua (35,8% de excipientes sólidos) na 2
Comprimidos
Compuesto A de sodio Granulado 0,19% 93,1% Estearil-fumarato sódico 0,94%
Suspensión de recubrimiento
Opadry 03B28796 Blanco 6,00%
1 El compuesto dado arriba puede reemplazarse con otro compuesto de la presente invención.
2 El agua se elimina durante el secado.
El compuesto A de sodio se disolvió en carbonato sódico acuoso y se granuló en húmedo junto con manitol, almidón pregelatinizado y carbonato sódico adicional. Todos los excipientes necesarios para la formación de comprimidos
5 excepto el lubricante estuvieron presentes en la etapa de granulado. El granulado resultante se secó de una manera convencional y se pasó a través de una criba de tamaño adecuado. Los gránulos secos se mezclaron bien con estearil-fumarato sódico y la mezcla obtenida se comprimió a comprimidos. Los comprimidos se recubrieron con una película de Opadry 03B28796 Blanco. Los comprimidos contenían cantidades adecuadas del ingrediente activo.
Ejemplo 11
10 Descripción de la Fabricación
Se preparó una formulación farmacéutica según la presente invención, en forma de comprimidos, que tiene la siguiente composición:
Excipientes sólidos
Fluido de granulado Granulado 0,18%
Manitol Celulosa microcristalina
Compuesto A de sodio1 Carbonato sódico Carbonato de hidrógeno y sodio Agua (50,0% de excipientes sólidos)
Comprimidos
32,0% 65,8%
0,20% 0,20% 1,80%
2
na
Compuesto A de sodio Granulado 0,18% 99,0%
Estearil-fumarato sódico 1,00%
1 El compuesto dado arriba puede reemplazarse con otro compuesto de la presente invención.
2 El agua se elimina durante el secado.
15 El compuesto A de sodio se disolvió en disolución acuosa de una mezcla de carbonato sódico/carbonato de hidrógeno y sodio y se granuló en húmedo junto con el manitol y celulosa microcristalina. Todos los excipientes necesarios para la formación de comprimidos excepto el lubricante estuvieron presentes en la etapa de granulado. El granulado resultante se secó de una manera convencional y se pasó a través de una criba de tamaño adecuado. Los gránulos secos se mezclaron bien con estearil-fumarato sódico y la mezcla obtenida se comprimió a comprimidos.
20 Los comprimidos contenían cantidades adecuadas del ingrediente activo.
Ejemplo 12
Descripción de la Fabricación
Se preparó una formulación farmacéutica según la presente invención, en forma de comprimidos, que tiene la siguiente composición:
Excipientes sólidos
Fluido de granulado Granulado 0,18%
Manitol
48,5%
Dihidrato de sulfato de calcio
48,3%
Carbonato sódico
3,02%
Compuesto A de sodio1
0,19%
Carbonato sódico
0,01%
Agua (6,7% de excipientes sólidos)
na 2
Comprimidos
Compuesto A de sodio Granulado 0,18% 99,0%
Estearil-fumarato sódico 1,00%
5 1 El compuesto dado arriba puede reemplazarse con otro compuesto de la presente invención.
2 El agua se elimina durante el secado.
El compuesto A de sodio se disolvió en disolución de carbonato sódico acuoso y se granuló en húmedo junto con manitol, dihidrato de sulfato de calcio y carbonato sódico adicional. Todos los excipientes necesarios para la formación de comprimidos excepto el lubricante estuvieron presentes en la etapa de granulado y el gránulo resultante se
10 secó de una manera convencional. Los gránulos secos se mezclaron bien con estearil-fumarato sódico y la mezcla obtenida se comprimió a comprimidos. Los comprimidos contenían cantidades adecuadas del ingrediente activo.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composición farmacéutica sólida estable que consiste esencialmente en una cantidad eficaz de una sal de fórmula (II)
    imagen1
    5 en donde n es un número entero de 1, 2 o 3; An+ es un catión metálico mono o multivalente seleccionado de Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ y Fe3+;
    R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4
    10 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R’ es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un
    15 alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y R’’ es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R’’ es flúor o cloro solo cuando R’ sea flúor o cloro; un componente de reacción alcalina que mantiene el pH preferiblemente por encima de 8, o una sal con un catión
    metálico divalente; y al menos un excipiente farmacéutico; 20 en donde dicha sal de fórmula (II) es esencialmente estable durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años.
  2. 2. La composición farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en donde la sal de fórmula (II) es una sal de litio o calcio de N-etil-N-fenil-5-cloro-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida o una sal de litio, calcio o zinc de N-etil-N-fenil-5-etil-1,2-dihidro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-3-quinolincarboxamida.
    25 3. La composición farmacéutica sólida según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la sal de fórmula (II) está presente en una cantidad de 0,01 a 10% en peso de la composición, preferiblemente 0,1 a 2% en peso de la composición.
  3. 4. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el componente de reacción alcalina se selecciona a partir de sales de sodio, potasio, calcio y aluminio de ácido acético, ácido carbónico, ácido cítrico y ácido fosfórico.
    30 5. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el componente de reacción alcalina está presente en una cantidad de 0,1 a 99% en peso de la composición, preferiblemente de 1 a 20% en peso de la composición.
  4. 6. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal con un catión metálico divalente es acetato de calcio.
    35 7. La composición farmacéutica sólida según la reivindicación 6, en donde el acetato de calcio está presente en una cantidad de 1 a 10% en peso de la composición.
  5. 8. La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el excipiente farmacéutico se selecciona a partir de vehículos sólidos en polvo, aglutinantes, disgregantes y agentes lubricantes.
  6. 9. La composición farmacéutica sólida según la reivindicación 8, en donde los vehículos sólidos en polvo se selec40 cionan a partir de manitol, celulosa microcristalina, fosfato de hidrógeno y calcio, sulfato de calcio y almidón.
  7. 10.
    La composición farmacéutica sólida según las reivindicaciones 8 o 9, en donde los aglutinantes se seleccionan a partir de polivinilpirrolidona, almidón e hidroxipropil-metilcelulosa.
  8. 11.
    La composición farmacéutica sólida según las reivindicaciones 8-10, en donde los disgregantes se seleccionan a partir de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón y sodio y polivinilpirrolidona.
  9. 12.
    La composición farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde los agentes lubricantes se seleccionan a partir de estearato de magnesio, estearil-fumarato sódico, talco y aceite vegetal hidrogenado.
  10. 13.
    Un procedimiento para estabilizar una sal de fórmula (II)
    imagen1
    10 en donde n es 2;
    An+ es Ca2+;
    R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico,
    R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 15 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y
    R6 es hidrógeno; o
    R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi;
    R’ es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un 20 alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y
    R’’ es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R’’ es flúor o cloro solo cuando R’ sea flúor o cloro;
    pulverizando una disolución de acetato de calcio en una mezcla de una sal de calcio de fórmula (II) y al menos un excipiente farmacéutico, dando dicho procedimiento una sal de fórmula (II) que es esencialmente estable en una composición farmacéutica sólida durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al me
    25 nos 3 años.
  11. 14. Un procedimiento para estabilizar una sal de fórmula (II)
    imagen1
    en donde n es un número entero de 2 o 3; 30 An+ es un catión metálico multivalente seleccionado de Ca2+, Zn2+ y Fe3+; R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico;
    R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y
    R6 es hidrógeno, o
    5 R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi;
    R’ es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y
    R’’ es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R’’ es flúor o cloro solo cuando R’ sea flúor o cloro;
    pulverizando una disolución de un componente de reacción alcalina en un excipiente farmacéutico o una mezcla de
    10 excipientes farmacéuticos, granulando a consistencia apropiada, secando el granulado así obtenido y mezclando el granulado seco con la sal de fórmula (II), dando dicho procedimiento una sal de fórmula (II) que es esencialmente estable en una composición farmacéutica sólida durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años.
  12. 15. Un procedimiento para estabilizar una sal de fórmula (II)
    imagen1
    15
    en donde n es 1; An+ es un catión metálico monovalente seleccionado de Li+, Na+ y K+; R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico;
    20 R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y
    R6 es hidrógeno; o R5 o R6 tomados juntos son metilendioxi;
    25 R’ es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y R’’ es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R’’ es flúor o cloro solo cuando R’ sea flúor o cloro; pulverizando una disolución de la sal de fórmula (II) y un componente de reacción alcalina en un excipiente farma
    céutico o una mezcla de excipientes farmacéuticos, dando dicho procedimiento una sal de fórmula (II) que es esen30 cialmente estable en una composición farmacéutica sólida durante el almacenamiento a temperatura ambiente durante un periodo de al menos 3 años.
  13. 16. Un procedimiento para la preparación de una sal cristalina de fórmula (II)
    imagen1
    en donde n es un número entero de 2 o 3; An+ es un catión metálico multivalente seleccionado de Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ y Fe3+;
    R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; 5 R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4
    tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi;
    10 R’ es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y
    R’’ es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R’’ es flúor o cloro solo cuando R’ sea flúor o cloro; haciendo reaccionar la forma neutra o la sal sódica de un derivado de 3-quinolincarboxamida con una sal que contiene el catión metálico multivalente en una fase líquida que consiste en agua y al menos un disolvente orgánico
    15 miscible en agua, en cuya fase líquida la sal de fórmula (II) es moderadamente soluble.
  14. 17.
    El procedimiento según la reivindicación 16, en donde la fase líquida es una mezcla de agua y etanol, que contiene de 10-95% de etanol.
  15. 18.
    Una sal cristalina de fórmula (II)
    imagen1
    20 en donde n es un número entero de 2 o 3; An+ es un catión metálico multivalente seleccionado de Mg2+, Ca2+, Mn2+, Cu2+, Zn2+, Al3+ y Fe3+ ,
    R es un alquilo o alquenilo C1-C4 lineal o ramificado o un alquilo C3-C4 cíclico; R5 es un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un alquil C1-C4
    25 tio lineal o ramificado, un alquil C3-C4 tio cíclico, un alquil C1-C4 sulfinilo lineal o ramificado, un alquil C3-C4 sulfinilo cíclico, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo o trifluorometoxi; y R6 es hidrógeno; o R5 y R6 tomados juntos son metilendioxi; R’ es hidrógeno, un alquilo o alquenilo C1-C4, lineal o ramificado, saturado o insaturado, un alquilo C3-C4 cíclico, un
    30 alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, un alcoxi C3-C4 cíclico, flúor, cloro, bromo o trifluorometilo; y R’’ es hidrógeno, flúor o cloro, con la condición de que R’’ es flúor o cloro solo cuando R’ sea flúor o cloro.
ES05707942T 2004-02-06 2005-02-04 Nuevas composiciones que contienen compuestos de quinolina. Active ES2364754T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0400235 2004-02-06
SE0400235A SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 New composition containing quinoline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2364754T3 true ES2364754T3 (es) 2011-09-13

Family

ID=31885235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05707942T Active ES2364754T3 (es) 2004-02-06 2005-02-04 Nuevas composiciones que contienen compuestos de quinolina.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7589208B2 (es)
EP (1) EP1720531B1 (es)
JP (1) JP4864724B2 (es)
KR (3) KR101457463B1 (es)
CN (1) CN1980669B (es)
AP (1) AP2395A (es)
AT (1) ATE505186T1 (es)
AU (1) AU2005210174B2 (es)
BR (1) BRPI0506906B1 (es)
CA (1) CA2552463C (es)
CY (1) CY1111697T1 (es)
DE (1) DE602005027445D1 (es)
DK (1) DK1720531T3 (es)
ES (1) ES2364754T3 (es)
HK (1) HK1105866A1 (es)
IL (1) IL176255A (es)
NO (1) NO337235B1 (es)
NZ (1) NZ548469A (es)
PL (1) PL1720531T3 (es)
PT (1) PT1720531E (es)
RU (1) RU2339622C2 (es)
SE (1) SE0400235D0 (es)
SI (1) SI1720531T1 (es)
UA (1) UA90463C2 (es)
WO (1) WO2005074899A2 (es)
ZA (1) ZA200605619B (es)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002060446A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Medicinal preparation containing 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone as active ingredient
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8314124B2 (en) * 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
US20080234353A1 (en) * 2004-03-24 2008-09-25 Reynir Eyjolfsson Formulations of Ramipril
DK1773816T3 (en) 2004-06-24 2015-01-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
NZ591443A (en) * 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
US7884208B2 (en) 2005-10-19 2011-02-08 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystals of laquinimod sodium, and process for the manufacture thereof
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
AU2016219571B2 (en) * 2005-12-28 2018-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
AU2013201426B2 (en) * 2005-12-28 2016-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AR061348A1 (es) * 2006-06-12 2008-08-20 Teva Pharma Preparados estables de laquinimod
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
EP2213305A4 (en) * 2007-11-27 2010-11-17 Ohara Pharmaceutical Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING A PELLET SUBSTANCE
DK2234485T3 (da) 2007-12-20 2014-02-10 Teva Pharma Stabile laquinimod-præparater
US8354428B2 (en) * 2008-07-01 2013-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of laquinimod and its sodium salt
AU2009288108B2 (en) 2008-09-03 2013-10-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
JP2012511032A (ja) * 2008-12-05 2012-05-17 アブラクシス バイオサイエンス リミテッド ライアビリティー カンパニー ＳＰＡＲＣ結合ＳｃＦｖ
DE102008064379A1 (de) * 2008-12-22 2010-07-15 Siemens Aktiengesellschaft Magnetspulenanordnung mit festen und beweglichen Spulen
NZ624460A (en) 2009-03-20 2015-12-24 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5503192B2 (ja) * 2009-06-03 2014-05-28 大原薬品工業株式会社 生理活性物質含有粒子の製造方法
ES2548999T3 (es) 2009-06-19 2015-10-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Tratamiento de la esclerosis múltiple con laquinimod
KR20120045032A (ko) * 2009-07-30 2012-05-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 크론병의 치료
JP5859438B2 (ja) 2009-08-10 2016-02-10 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドを用いたｂｄｎｆ関連疾患の治療
US20130035390A1 (en) 2010-01-13 2013-02-07 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Treatment of multiple sclerosis
JP2013516459A (ja) * 2010-01-20 2013-05-13 カディラ・ヘルスケア・リミテッド ピタバスタチン及び医薬として許容可能なそれらの塩の製造方法
AU2011223692A1 (en) 2010-03-03 2012-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Treatment of lupus nephritis using laquinimod
KR20130036217A (ko) * 2010-03-03 2013-04-11 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 라퀴니모드를 이용한 루푸스 관절염의 치료
JP5819328B2 (ja) * 2010-03-03 2015-11-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラキニモドとメトトレキセートとの組合せによる関節リウマチの治療
SG183972A1 (en) * 2010-03-23 2012-10-30 Vifor Int Ag Fe(iii) complex compounds for the treatment and prophylaxis of iron deficiency symptoms and iron deficiency anemias
BR112013000607A2 (pt) * 2010-07-09 2016-06-28 Teva Pharma 5-cloro-4-hidroxi-1-metil-2-oxo-n-fenil-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida, os sais e suas utilizações
EA025377B1 (ru) 2010-07-09 2016-12-30 Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. Дейтерированный n-этил-n-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид, его соли и их применение
MX2013004169A (es) 2010-10-14 2013-06-05 Immunahr Ab 1, 2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-quinolina-3-carboxanilidas como activadores del receptor de hidrocarburo aromatico.
US20140248342A1 (en) 2011-05-31 2014-09-04 Vifor (International) Ag Fe(III) 2,4-Dioxo-1-Carbonyl Complexes For Treatment And Prophylaxis Of Iron Deficiency Symptoms And Iron Deficiency Anaemias
SG11201401330YA (en) 2011-10-12 2014-05-29 Teva Pharma Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and fingolimod
CN106063787A (zh) 2012-02-03 2016-11-02 泰华制药工业有限公司 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途
EP3225617A1 (en) 2012-02-16 2017-10-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd N-ethyl-n-phenyl-1,2-dihydro-4,5-di-hydroxy-1-methyl-2-oxo-3-quinoline carboxamide, preparation and uses thereof
CN104470518A (zh) 2012-02-27 2015-03-25 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US20130259856A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Treatment of multiple sclerosis with combination of laquinimod and dimethyl fumarate
TW201350467A (zh) * 2012-05-08 2013-12-16 Teva Pharma Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺
TW201400117A (zh) 2012-06-05 2014-01-01 Teva Pharma 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病
AR091706A1 (es) * 2012-07-11 2015-02-25 Teva Pharma Formulaciones de laquinimod sin agentes alcalinizantes
TW201410244A (zh) 2012-08-13 2014-03-16 Teva Pharma 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ）
WO2014074381A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amine salts of laquinimod
EP2934508B1 (de) 2012-12-21 2017-12-06 Vifor (International) AG Fe(iii)-komplexverbindungen zur behandlung und prophylaxe von eisenmangelerscheinungen und eisenmangelanämien
US9233927B2 (en) 2013-03-14 2016-01-12 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof
MX2015010967A (es) 2013-03-14 2015-10-26 Teva Pharma Formulaciones transdermicas de laquinimod.
RU2530626C1 (ru) * 2013-10-21 2014-10-10 Ооо "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция агониста рецептора s1p для лечения демиелинизационных заболеваний
CA2945978A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Laquinimod for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patients with a high disability status
ES2631194T3 (es) 2014-09-23 2017-08-29 Active Biotech Ab Quinolincarboxamidas para usar en el tratamiento del mieloma múltiple
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2015348778B2 (en) 2014-11-19 2020-12-24 Active Biotech Ab Quinoline carboxamides for use in the treatment of leukemia
CA2937365C (en) 2016-03-29 2018-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same
KR20180065223A (ko) 2016-12-07 2018-06-18 순천향대학교 산학협력단 천식의 치료 또는 완화용 약학 조성물
MX2021001351A (es) 2018-08-15 2021-04-13 Pharmacyl Ab Benzamidas sustituidas y su uso en terapia.
AU2019322564A1 (en) 2018-08-15 2021-03-25 Pharmacyl Ab A new medical treatment for pathologic inflammation
US20230203003A1 (en) * 2020-05-21 2023-06-29 Stemsynergy Therapeutics, Inc. Notch Inhibitors and Uses Thereof
WO2022018240A1 (en) 2020-07-23 2022-01-27 Erasmus University Medical Center Rotterdam S100 proteins as novel therapeutic targets in myeloproliferative neoplasms
US20240091215A1 (en) 2021-01-18 2024-03-21 Active Biotech Ab Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of myelodysplastic syndrome

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
IE52670B1 (en) * 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
US5077851A (en) * 1989-02-27 1992-01-07 Guma Juan M Method and apparatus for treating corded fabrics
SE8902076D0 (sv) 1989-06-09 1989-06-09 Pharmacia Ab Derivatives of quinoline-3-carboxanilide
HUT60458A (en) 1991-02-01 1992-09-28 Sandoz Ag Process for producing benzyloxyphenyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB9402275D0 (en) * 1994-02-07 1994-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5540934A (en) * 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
PT814782E (pt) * 1995-12-22 2003-04-30 Nissan Chemical Ind Ltd Composicao farmaceutica estabilizada com um agente basico
WO1997041108A1 (en) * 1996-04-30 1997-11-06 Warner-Lambert Company Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
SE9801474D0 (sv) * 1998-04-27 1998-04-27 Active Biotech Ab Quinoline Derivatives
US6077851A (en) 1998-04-27 2000-06-20 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802549D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6121287A (en) 1998-07-15 2000-09-19 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE9802550D0 (sv) 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
US6133285A (en) * 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
SE0002320D0 (sv) * 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
CN100390148C (zh) * 1999-10-25 2008-05-28 活跃生物技术有限公司 用于治疗恶性肿瘤的药物
SE0201778D0 (sv) 2002-06-12 2002-06-12 Active Biotech Ab Process for the manufacture of quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI1720531T1 (sl) 2011-08-31
KR20060130191A (ko) 2006-12-18
NZ548469A (en) 2010-05-28
ATE505186T1 (de) 2011-04-15
HK1105866A1 (en) 2008-02-29
ZA200605619B (en) 2007-11-28
EP1720531A2 (en) 2006-11-15
NO337235B1 (no) 2016-02-15
IL176255A0 (en) 2006-10-05
CN1980669B (zh) 2011-11-30
CA2552463A1 (en) 2005-08-18
EP1720531B1 (en) 2011-04-13
BRPI0506906B1 (pt) 2018-05-15
DE602005027445D1 (de) 2011-05-26
KR20120062029A (ko) 2012-06-13
JP4864724B2 (ja) 2012-02-01
WO2005074899A2 (en) 2005-08-18
BRPI0506906A (pt) 2007-05-29
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06
CA2552463C (en) 2013-05-14
CY1111697T1 (el) 2015-10-07
AP2395A (en) 2012-04-10
CN1980669A (zh) 2007-06-13
US7589208B2 (en) 2009-09-15
NO20063931L (no) 2006-09-04
KR101457463B1 (ko) 2014-11-04
PT1720531E (pt) 2011-06-27
RU2006132070A (ru) 2008-03-20
JP2007520529A (ja) 2007-07-26
PL1720531T3 (pl) 2011-09-30
RU2339622C2 (ru) 2008-11-27
AU2005210174A1 (en) 2005-08-18
WO2005074899A3 (en) 2007-04-19
US20050192315A1 (en) 2005-09-01
DK1720531T3 (da) 2011-08-01
AP2006003674A0 (en) 2006-08-31
IL176255A (en) 2011-11-30
AU2005210174B2 (en) 2010-10-07
KR101189557B1 (ko) 2012-10-12
UA90463C2 (ru) 2010-05-11
KR20130012084A (ko) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2364754T3 (es) Nuevas composiciones que contienen compuestos de quinolina.
US8754104B2 (en) Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
JP4834553B2 (ja) 医薬組成物
AU2010285740B2 (en) Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition
CA2846510C (en) Choline salt of an anti - inflammatory substituted cyclobutenedione compound
PL217835B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii
KR20110074613A (ko) 4,5-에폭시모르피난 유도체를 함유하는 안정한 정제
SK100998A3 (en) Pharmaceutical compositions of cilansetron stabilized against racemisation
JP2020147529A (ja) ダビガトランエテキシラートを含む製剤および安定化方法
MXPA06007356A (es) Nuevas composiciones que contienen compuestos de quinolina
AU2017251803B2 (en) Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound
KR20220088362A (ko) 1-(5-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3-플루오로페닐)술포닐)-4-메톡시-1h-피롤-3-일)-n-메틸메탄아민을 포함하는 신규한 경구투여용 제제
JP2020147528A (ja) ダビガトランエテキシラートを含む製剤および安定化方法
EP3731931A2 (en) Modified release formulations of fesoterodine