JP2002523411A - パントプラゾールの新規の塩の形 - Google Patents
パントプラゾールの新規の塩の形Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、パントプラゾールのマグネシウム二水和物に関する。
Description
【０００１】 本発明は活性化合物パントプラゾール（pantoprazole）の新規の塩の形に関す
る。新規の塩の形は医薬品製造のための製薬工業において使用することができる
。
る。新規の塩の形は医薬品製造のための製薬工業において使用することができる
。
【０００２】 例えばヨーロッパ特許出願公開第０００５１２９号明細書（ＥＰ−Ａ）、同第
０１６６２８７号明細書、同第０１７４７２６号明細書および同第０２６８９５
６号明細書中に開示されているように、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル
−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、そのＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ抑制作用から、増
加した胃酸分泌による疾病の治療においてかなり重要である。この群からの市販
の活性化合物の例は５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−
２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（INN: ome
prazole）、５−ジフルオロメトキシ−２−［（３，４−ジメトキシ−２−ピリ
ジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（INN: pantoprazol
e）、２−［３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピ
リジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（INN: lasoprazo
le）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２
−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（INN: rabeprazole
）である。
０１６６２８７号明細書、同第０１７４７２６号明細書および同第０２６８９５
６号明細書中に開示されているように、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル
−１Ｈ−ベンズイミダゾールは、そのＨ＋／Ｋ＋ＡＴＰアーゼ抑制作用から、増
加した胃酸分泌による疾病の治療においてかなり重要である。この群からの市販
の活性化合物の例は５−メトキシ−２−［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−
２−ピリジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（INN: ome
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リジニル）メチルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（INN: lasoprazo
le）および２−｛［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピリジン−２
−イル］メチルスルフィニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール（INN: rabeprazole
）である。
【０００３】 前記ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの一
般的な性質は、前記活性化合物の効力に関して最終的に不可欠な酸過敏性（acid
sensitivity）であり、この場合、この化合物は、中性および特に酸性環境にお
いて強い分解傾向が見られ、その際、強く着色された分解生成物が形成される。
般的な性質は、前記活性化合物の効力に関して最終的に不可欠な酸過敏性（acid
sensitivity）であり、この場合、この化合物は、中性および特に酸性環境にお
いて強い分解傾向が見られ、その際、強く着色された分解生成物が形成される。
【０００４】 従来、ピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールの
酸過敏性にもかかわらず、これらのピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１
Ｈ−ベンズイミダゾールを含有する、貯蔵可能な適した経口投与形を得るために
著しい努力がなされてきた。現在、このような貯蔵可能な適した経口投与形（例
えば、錠剤またはカプセル剤）は入手可能である。しかしながら、これらの経口
投与形の製造は、比較的複雑であり、かつ、過酷な貯蔵条件下（例えば、高い温
度および高い大気湿分での熱帯気候中）でさえも適切な貯蔵安定性を有する投与
形のために、包装に関して相当の注意を払わなければならない。
酸過敏性にもかかわらず、これらのピリジン−２−イルメチルスルフィニル−１
Ｈ−ベンズイミダゾールを含有する、貯蔵可能な適した経口投与形を得るために
著しい努力がなされてきた。現在、このような貯蔵可能な適した経口投与形（例
えば、錠剤またはカプセル剤）は入手可能である。しかしながら、これらの経口
投与形の製造は、比較的複雑であり、かつ、過酷な貯蔵条件下（例えば、高い温
度および高い大気湿分での熱帯気候中）でさえも適切な貯蔵安定性を有する投与
形のために、包装に関して相当の注意を払わなければならない。
【０００５】 国際特許出願ＷＯ９７／４１１１４では、ピリジン−２−イルメチルスルフィ
ニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールのマグネシウム塩の特定の製造方法が記載され
ている。すなわち、パントプラゾールのマグネシウム塩の製造方法は、例として
記載されている。示された分析データによれば、製造された塩は無水物の形での
パントプラゾールマグネシウムである。
ニル−１Ｈ−ベンズイミダゾールのマグネシウム塩の特定の製造方法が記載され
ている。すなわち、パントプラゾールのマグネシウム塩の製造方法は、例として
記載されている。示された分析データによれば、製造された塩は無水物の形での
パントプラゾールマグネシウムである。
【０００６】 パントプラゾールのマグネシウム塩の二水和物が、固体または経口投与形での
使用に特に適していることを明らかにする、極めて驚異的な安定特性を有してい
ることが見出された。これは、パントプラゾール自体およびパントプラゾールナ
トリウム セスキ水和物（pantprazole sodium sesquihydrate）（１９９４年か
ら市販されている活性化合物、ヨーロッパ特許第０５８９９８１号明細書）との
比較、またはパントプラゾールナトリウム一水和物（工業的製造方法で使用され
る中間体の形、ヨーロッパ特許第０５３３７９０号明細書）との比較において、
極めて著しい改善された安定した性質を示すものである。
使用に特に適していることを明らかにする、極めて驚異的な安定特性を有してい
ることが見出された。これは、パントプラゾール自体およびパントプラゾールナ
トリウム セスキ水和物（pantprazole sodium sesquihydrate）（１９９４年か
ら市販されている活性化合物、ヨーロッパ特許第０５８９９８１号明細書）との
比較、またはパントプラゾールナトリウム一水和物（工業的製造方法で使用され
る中間体の形、ヨーロッパ特許第０５３３７９０号明細書）との比較において、
極めて著しい改善された安定した性質を示すものである。
【０００７】 前記によれば、パントプラゾールマグネシウム二水和物は、９０℃で４日間に
亘って完全に安定しており、かつほとんど退色または分解を示さないが、その一
方でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物およびパントプラゾールナトリウ
ム一水和物は、同じ期間内で、著しい量の分解生成物が形成を形成しながら赤茶
色に変色する。
亘って完全に安定しており、かつほとんど退色または分解を示さないが、その一
方でパントプラゾールナトリウムセスキ水和物およびパントプラゾールナトリウ
ム一水和物は、同じ期間内で、著しい量の分解生成物が形成を形成しながら赤茶
色に変色する。
【０００８】 したがって、本発明はパンテノールのマグネシウム塩の二水和物（パントプラ
ゾールマグネシウム二水和物）に関する。
ゾールマグネシウム二水和物）に関する。
【０００９】 パンテゾールマグネシウム二水和物は、ピリジン−２−イルメチルスルフィニ
ル−１Ｈ−ベンズイミゾールの使用によって治療可能であるかまたは回避可能で
あるとみなされるすべての疾病の治療および予防のために使用することができる
。特に、パントプラゾールマグネシウム二水和物は、胃の疾病の治療において使
用することができる。
ル−１Ｈ−ベンズイミゾールの使用によって治療可能であるかまたは回避可能で
あるとみなされるすべての疾病の治療および予防のために使用することができる
。特に、パントプラゾールマグネシウム二水和物は、胃の疾病の治療において使
用することができる。
【００１０】 溶解性の理由から、パントプラゾールマグネシウム二水和物の適用可能性によ
って、現在まで特定の製剤を作るべき実現手段が考えられてきた。したがって、
パントプラゾールマグネシウム二水和物の使用は特に適しており、すなわち、こ
の活性化合物は相対的に長い期間に亘って放出され、かつ吸収されるべきである
（例えば、ヨーロッパ特許第０８４１９０３号明細書参照）。パントプラゾール
のマグネシウム塩とパントプラゾールのナトリウム塩との組み合わせによって、
望ましい活性化合物の一定の血液レベルを生じさせる目的で作られた溶液を得る
ことができる。
って、現在まで特定の製剤を作るべき実現手段が考えられてきた。したがって、
パントプラゾールマグネシウム二水和物の使用は特に適しており、すなわち、こ
の活性化合物は相対的に長い期間に亘って放出され、かつ吸収されるべきである
（例えば、ヨーロッパ特許第０８４１９０３号明細書参照）。パントプラゾール
のマグネシウム塩とパントプラゾールのナトリウム塩との組み合わせによって、
望ましい活性化合物の一定の血液レベルを生じさせる目的で作られた溶液を得る
ことができる。
【００１１】 パントプラゾールマグネシウム二水和物は、自体公知の方法で、パントプラゾ
ールまたは容易に溶解可能なパントプラゾール塩（例えば、パントプラゾールナ
トリウム）およびマグネシウム塩を、水または水および極性有機溶剤（例えばア
ルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール、またはケトン、例
えばアセトンまたはブタノン）との混合物中で反応させることによって製造され
る。
ールまたは容易に溶解可能なパントプラゾール塩（例えば、パントプラゾールナ
トリウム）およびマグネシウム塩を、水または水および極性有機溶剤（例えばア
ルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール、またはケトン、例
えばアセトンまたはブタノン）との混合物中で反応させることによって製造され
る。
【００１２】 本発明の方法によって使用されてもよい適したマグネシウム塩は、例えば塩化
マグネシウム、臭化マグネシウム、フッ化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、
ギ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、グルコン酸マグネシウム、炭酸マグネシウムである。また、マグネシウ
ムのアルコキシド（例えば、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
、マグネシウム（イソ）プロポキシド、マグネシウムブトキシド、マグネシウム
ヘキソキシドまたはマグネシウムフェノキシド）または水酸化マグネシウムは、
パントプラゾールまたはパントプラゾールナトリウムと、水性溶剤中で反応され
てもよい。
マグネシウム、臭化マグネシウム、フッ化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、
ギ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウム、硫酸マグネ
シウム、グルコン酸マグネシウム、炭酸マグネシウムである。また、マグネシウ
ムのアルコキシド（例えば、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド
、マグネシウム（イソ）プロポキシド、マグネシウムブトキシド、マグネシウム
ヘキソキシドまたはマグネシウムフェノキシド）または水酸化マグネシウムは、
パントプラゾールまたはパントプラゾールナトリウムと、水性溶剤中で反応され
てもよい。
【００１３】 例 ビス［５−［ジフルオロメトキシ］−２−［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニ
ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾリド］マグネシウム 二水
和物 パントプラゾールＮａセスキ水和物［［５−ジフルオロメトキシ］−２−［［
３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾリド］ナトリウム セスキ水和物］は、２０〜２５℃で、攪拌容器中の
純水３８．５ｌ中で、２０〜２５℃で溶解される。純水８ｌ中の二塩化マグネシ
ウム六水和物の溶液１．０ｋｇ（４．９０モル）を、２０〜３０℃で、３〜４時
間に亘って攪拌しながら添加する。さらに１８時間の攪拌の後に、沈殿した固体
を遠心分離し、純水２３ｌで洗浄し、２０〜３０℃で１〜２時間に亘って、純水
３５ｌ中で攪拌し、再度遠心分離し、かつ純水３０〜５０ｌで再度洗浄した。固
体生成物は５０℃で真空下（３０〜５０ミリバール）で、残留含水量が４．８％
未満に達するまで乾燥させる。その後に生成物を粉砕する。
ル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾリド］マグネシウム 二水
和物 パントプラゾールＮａセスキ水和物［［５−ジフルオロメトキシ］−２−［［
３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズ
イミダゾリド］ナトリウム セスキ水和物］は、２０〜２５℃で、攪拌容器中の
純水３８．５ｌ中で、２０〜２５℃で溶解される。純水８ｌ中の二塩化マグネシ
ウム六水和物の溶液１．０ｋｇ（４．９０モル）を、２０〜３０℃で、３〜４時
間に亘って攪拌しながら添加する。さらに１８時間の攪拌の後に、沈殿した固体
を遠心分離し、純水２３ｌで洗浄し、２０〜３０℃で１〜２時間に亘って、純水
３５ｌ中で攪拌し、再度遠心分離し、かつ純水３０〜５０ｌで再度洗浄した。固
体生成物は５０℃で真空下（３０〜５０ミリバール）で、残留含水量が４．８％
未満に達するまで乾燥させる。その後に生成物を粉砕する。
【００１４】 標題化合物として、白色ないしベージュ色の粉末を得、この場合この粉末はそ
のまま他の製薬工程に使用される。
のまま他の製薬工程に使用される。
【００１５】 収量：３．４０ｋｇ（理論量９０％）；含水量：４．５〜４．６％；融点：分解
しながら１９４〜１９６℃
しながら１９４〜１９６℃
【００１６】
【表１】
【００１７】 二者択一的に、標題化合物は有機溶剤と水との混合物を使用して製造されても
よい。このために、パントプラゾールＮａセスキ水和物は有機溶剤中で、５０〜
６０℃で溶解される。水中で溶解されたマグネシウム塩（例えば、塩化マグネシ
ウム六水和物）の０．５モル等量を滴加し、かつ溶液を攪拌しながら冷却する。
沈殿した固体を濾別し、相当する有機溶剤で洗浄し、かつ真空下で５０℃で一定
量になるまで乾燥させる。標題化合物は無色の粉末として得られる。異なる溶剤
の例は、以下の第１表に記載されている。
よい。このために、パントプラゾールＮａセスキ水和物は有機溶剤中で、５０〜
６０℃で溶解される。水中で溶解されたマグネシウム塩（例えば、塩化マグネシ
ウム六水和物）の０．５モル等量を滴加し、かつ溶液を攪拌しながら冷却する。
沈殿した固体を濾別し、相当する有機溶剤で洗浄し、かつ真空下で５０℃で一定
量になるまで乾燥させる。標題化合物は無色の粉末として得られる。異なる溶剤
の例は、以下の第１表に記載されている。
【００１８】
【表２】
【００１９】 二者択一的に、標題化合物はパントプラゾールと塩基性マグネシウム塩、例え
ばマグネシウムメチレートとの反応によって、例えば次の方法で製造することが
できる：パントプラゾール９０ｇを２−プロパノール７００ｍｌ中に、６０〜７
０℃で溶解させる。固体のマグネシウムメチレート１３．４ｇ（０．５モル）を
添加し、溶液を攪拌しながら冷却し、かつ濾過する。水３６ｍｌを添加した後に
、形成された結晶固体を濾別し、水で洗浄し、かつ真空下で５０℃で一定量にな
るまで乾燥させる。融点１９４〜１９６℃の標題化合物（含水量４．８％）がベ
ージュ色の固体として得られる。
ばマグネシウムメチレートとの反応によって、例えば次の方法で製造することが
できる：パントプラゾール９０ｇを２−プロパノール７００ｍｌ中に、６０〜７
０℃で溶解させる。固体のマグネシウムメチレート１３．４ｇ（０．５モル）を
添加し、溶液を攪拌しながら冷却し、かつ濾過する。水３６ｍｌを添加した後に
、形成された結晶固体を濾別し、水で洗浄し、かつ真空下で５０℃で一定量にな
るまで乾燥させる。融点１９４〜１９６℃の標題化合物（含水量４．８％）がベ
ージュ色の固体として得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C086 AA01 AA03 BC39 GA07 GA08 GA13 MA01 MA02 MA04 ZA66 ZA68
Claims (8)
- 【請求項１】 パントプラゾールマグネシウム二水和物。
- 【請求項２】 パントプラゾールマグネシウム二水和物を常用の助剤と一緒
に含有する医薬品。 - 【請求項３】 胃または腸の疾病の治療に使用するためのパントプラゾール
マグネシウム二水和物。 - 【請求項４】 パントプラゾールマグネシウム二水和物およびパントプラゾ
ールナトリウムセスキ水和物を含有する組合せ医薬品。 - 【請求項５】 パントプラゾールマグネシウム二水和物およびパントプラゾ
ールナトリウムセスキ水和物を、パントプラゾールマグネシウム二水和物１０％
およびパントプラゾールナトリウムセスキ水和物９０％から、パントプラゾール
マグネシウム二水和物９０％およびパントプラゾールナトリウムセスキ水和物１
０％までの質量比（パントプラゾールに対して）で含有する組合せ医薬品。 - 【請求項６】 パントプラゾールマグネシウム二水和物およびパントプラゾ
ールナトリウムセスキ水和物を、パントプラゾールマグネシウム二水和物２５％
およびパントプラゾールナトリウムセスキ水和物７５％から、パントプラゾール
マグネシウム二水和物７５％およびパントプラゾールナトリウムセスキ水和物２
５％までの質量比（パントプラゾールに対して）で含有する組合せ医薬品。 - 【請求項７】 パントプラゾールマグネシウム二水和物およびパントプラゾ
ールナトリウムセスキ水和物を、パントプラゾールマグネシウム二水和物４０％
およびパントプラゾールナトリウムセスキ水和物６０％から、パントプラゾール
マグネシウム二水和物６０％およびパントプラゾールナトリウムセスキ水和物４
０％までの質量比（パントプラゾールに対して）で含有する組合せ医薬品。 - 【請求項８】 パントプラゾールマグネシウム二水和物およびパントプラゾ
ールナトリウムセスキ水和物を、パントプラゾールマグネシウム二水和物５０％
およびパントプラゾールナトリウムセスキ水和物５０％までの質量比（パントプ
ラゾールに対して）で含有する組合せ医薬品。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843413.8 | 1998-08-18 | ||
| DE19843413A DE19843413C1 (de) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Neue Salzform von Pantoprazol |
| PCT/EP1999/005928 WO2000010995A1 (en) | 1998-08-18 | 1999-08-12 | Novel salt form of pantoprazole |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2000566268A Pending JP2002523411A (ja) | 1998-08-18 | 1999-08-12 | パントプラゾールの新規の塩の形 |
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