HU226618B1 - Dihidrate of the magnesium salt of pantoprazole and pharmaceutical compositions containing it - Google Patents
Dihidrate of the magnesium salt of pantoprazole and pharmaceutical compositions containing it Download PDFInfo
- Publication number
- HU226618B1 HU226618B1 HU0103257A HUP0103257A HU226618B1 HU 226618 B1 HU226618 B1 HU 226618B1 HU 0103257 A HU0103257 A HU 0103257A HU P0103257 A HUP0103257 A HU P0103257A HU 226618 B1 HU226618 B1 HU 226618B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pantoprazole
- magnesium
- dihydrate
- magnesium dihydrate
- sodium sesquihydrate
- Prior art date
Links
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 title claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 20
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 title description 11
- RDRUTBCDIVCMMX-UHFFFAOYSA-N magnesium;5-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC.COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC RDRUTBCDIVCMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N pantoprazole sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004048 pantoprazole sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- -1 pantoprazole-magnesium dihydrate Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PWWDEIMGEBPTJL-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)benzimidazole Chemical class C1=NC2=CC=CC=C2N1S(=O)CC1=CC=CC=N1 PWWDEIMGEBPTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GENDBQDMGJVJTE-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2.N2=CC=CC=C2 Chemical class CS(=O)C1=NC2=C(N1)C=CC=C2.N2=CC=CC=C2 GENDBQDMGJVJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZZBTZLRGCMKNAZ-UHFFFAOYSA-N N1=C(C=CC=C1)CS(=O)(=O)N1C=NC2=C1C=CC=C2 Chemical class N1=C(C=CC=C1)CS(=O)(=O)N1C=NC2=C1C=CC=C2 ZZBTZLRGCMKNAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXEQEYRTSRFZEO-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfone Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1S(=O)(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C IXEQEYRTSRFZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRQBWARZFSWQX-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1,2-dihydrobenzimidazol-3-ide dihydrate Chemical compound O.O.[Mg++].COc1ccnc(CS(=O)C2Nc3ccc(OC(F)F)cc3[N-]2)c1OC.COc1ccnc(CS(=O)C2Nc3ccc(OC(F)F)cc3[N-]2)c1OC LVRQBWARZFSWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CQQJGTPWCKCEOQ-UHFFFAOYSA-L magnesium dipropionate Chemical compound [Mg+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O CQQJGTPWCKCEOQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L magnesium fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Mg+2] ORUIBWPALBXDOA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001635 magnesium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- GMDNUWQNDQDBNQ-UHFFFAOYSA-L magnesium;diformate Chemical compound [Mg+2].[O-]C=O.[O-]C=O GMDNUWQNDQDBNQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N magnesium;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg] DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRPXAHXWPZLBKL-UHFFFAOYSA-L magnesium;diphenoxide Chemical compound [Mg+2].[O-]C1=CC=CC=C1.[O-]C1=CC=CC=C1 KRPXAHXWPZLBKL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N magnesium;ethanolate Chemical compound [Mg+2].CC[O-].CC[O-] XDKQUSKHRIUJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNJYXPXGUGOGBO-UHFFFAOYSA-N magnesium;propan-1-olate Chemical compound CCCO[Mg]OCCC WNJYXPXGUGOGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Drying Of Gases (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
A jelen találmány a pantoprazole nevű hatóanyag új sóformájára vonatkozik. Az új sóforma a gyógyszeriparban gyógyszerek készítésére alkalmazható.
A technika ismert állása
A plridiη-2-il-metil-szuIfiniI-1 H-benzimidazolok (például az EP-A-0005129, EP-A-0166287,
EP-A-0174726 és EP-A-0268956 irodalmi helyeken leírt vegyületek) H+/K+ ATPáz-gátló hatásuk révén a fokozott gyomorkiválasztással összefüggő betegségek gyógyításában jelentős szerepet játszanak. A hatóanyagok fenti csoportjába tartozó vegyületek közül példálódzó jelleggel az alábbi, kereskedelmi forgalomban levő származékokat említjük meg: 5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metll-szulfonil]-1H-benzimidazol (nemzetközi szabadnév: omeprazole), 5-(difluormetoxi)-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil-szulfinil]-1 Hbenzimidazol (nemzetközi szabadnév: pantoprazole), 2-[3-metil-4-(2,2,2-trifluor-etoxi)-2-piridinil)-metilszulfinil]-1 H-benzimidazol (nemzetközi szabadnév: lansoprazole) és 2-{[4-(3-metoxi-propoxi)-3-metil-piridin2-il]-metil-szulfinil}-1 H-benzimidazol (nemzetközi szabadnév: rabeprazole).
A fent említett piridin-2-il-metil-szulfinil-1 Hbenzimidazolok közös tulajdonsága a savérzékenység - végeredményben ez a hatékonyság szempontjából elengedhetetlen -, és ennek eredményeként a vegyületek semleges és különösen savas közegben történő bomlásra erősen hajlamosak, erősen elszíneződött bomlástermékek képződése közben.
A múltban a piridin-2-il-metil-szulfinil-1Hbenzimidazolok savérzékenysége ellenére jelentős erőfeszítések történtek piridin-2-il-metil-szulfinil-1Hbenzimidazolok stabil és tárolható orális adagolási formáinak kifejlesztésére. Jelenleg ilyen stabil és tárolható orális adagolási formák (például tabletták vagy kapszulák) rendelkezésre állnak. Az ilyen orális adagolási formák képződése azonban viszonylag bonyolult és a készítmény extrém tárolási körülmények között (például a trópusokon magas hőmérsékleten és magas atmoszferikus nedvességtartalom mellett) történő tárolásakor mutatott megfelelő stabilitásának eléréséhez a csomagolásnál bizonyos óvintézkedések alkalmazására van szükség.
A WO 97/41114 számú nemzetközi közrebocsátási iratban pi rid in-2-il-metil-szu Ifi η i I-1 H-benzimidazolok magnéziumsóinak előállítására szolgáló specifikus eljárás került ismertetésre. Példálódzó jelleggel - többek között - a pantoprazol magnéziumsójának előállítását is leírták. A közölt analitikai adatok szerint az előállított só vízmentes formában jelen levő pantoprazol-magnézium.
A találmány leírása
Azt találtuk, hogy a pantoprazol magnéziumsójának dihidrátja igen meglepő stabilitási tulajdonságokkal rendelkezik, és ennek következtében szilárd vagy orális adagolási formákban történő felhasználásra különösen alkalmas. A pantoprazol magnéziumsójának dihidrátja mind a pantoprazollal, mind a pantoprazol-nátrium-szeszkvihidráttal összehasonlítva jelentős mértékben javított stabilitási tulajdonságokat mutat (a pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrát a hatóanyag 1994 óta piacon levő formája; 589 981 számú európai szabadalmi leírás). A találmány szerinti pantoprazol-magnéziumsó-dihidrát a pantoprazol-nátrium-monohidráttal összehasonlítva is számottevően jobb stabilitási tulajdonságokkal rendelkezik (a pantoprazol-nátrium-monohidrát az ipari méretekben történő gyártásnál felhasznált közbenső forma; 533 790 számú európai szabadalmi leírás).
A pantoprazol-magnézium-dihidrát 90 °C-on 4 napon át tárolva teljesen stabil, csaknem semmilyen elszíneződést vagy bomlást sem mutat. Ezzel szemben a pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrát és -monohidrát ugyanezen idő alatt tárolva sötétbarna színt vesz fel, jelentős mennyiségű bomlástermékek képződése közben.
Találmányunk tárgya a pantoprazol magnéziumsójának dihidrátja (pantoprazol-magnézium-dihidrát).
A pantoprazol-magnézium-dihidrát bármely olyan betegség kezelésére és megelőzésére alkalmazható, amely piridin-2-metil-szulfinil-1 H-benzimidazolok segítségével kezelhető vagy elkerülhető. A találmány szerinti pantoparzol-magnézium-dihidrát különösen a gyomor rendellenességeinek kezelésére alkalmazható.
A pantoprazol-magnézium-dihidrát különböző alkalmazási módjai oldhatósági tulajdonságai ismeretében a szakember számára nyilvánvalóak. így a pantoprazolmagnézium-dihidrát többek között különösen olyan esetekben használható fel, amikor a hatóanyag viszonylag hosszú időn át történő leadására és felszívódására van szükség (lásd például 841 903 számú európai közrebocsátási irat). A pantoprazol magnéziumsójának és nátriumsójának kombinálása révén kívánt hatóanyagvérszintet biztosító oldatok készíthetők.
A pantoprazol-magnézium-dihidrát önmagában ismert módon állítható elő úgy, hogy pantoprazolt vagy valamely jól oldódó pantoprazolsót (például pantoprazol-nátrium) valamely magnéziumsóval vízben vagy víznek poláros szerves oldószerrel (például alkoholok, előnyösen etanol vagy izopropanol; vagy ketonok, például aceton vagy butanon) képezett elegyében reagáltatunk.
A fenti eljárásnál magnéziumsóként előnyösen például magnézium-kloridot, magnézium-bromidot, magnézium-fluoridot, magnézium-jodidot, magnézium-formiátot, magnézium-acetátot, magnézium-propionátot, magnézium-szulfátot, magnézium-glükonátot vagy magnézium-karbonátot alkalmazhatunk. A pantoprazollal vagy pantoprazol-nátriummal vizes közegben magnézium-alkoholátok (például magnézium-metilát, magnézium-etilát, magnézium-propilát, magnéziumizopropilát, magnézium-butilát, magnézium-hexilát vagy magnézium-fenoxid) vagy magnézium-hidroxid is reagáltathatók.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
HU 226 618 Β1
Példa
Magnézium-bisz[5-[difluor-metoxi]-2-[[3,4-dimetoxi2-piridinil]-metil-szulfínil]-1H-benzimidazolid]dihidrát
3,85 kg (8,9 mól) pantoprazol-nátrium-szeszkvihid- 5 rátot {nátrium-[5-[difluor-metoxi]-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil]-metil-szulfinil]-1H-benzimidazolid]-szeszkvihidrát} keverés közben 20-25 °C-on 38,5 I tisztított vízben oldunk. Ezután keverés közben 20-30 °C-on 3-4 óra alatt 1,0 kg (4,90 mól) magnézium-diklorid-hexahidrát 8 1 tisztított vízzel képezett oldatát adjuk hozzá.
A reakcióelegyet további 18 órán át keverjük, a kiváló szilárd anyagot centrifugáljuk, 23 I tisztított vízzel mossuk, 20-30 °C-on 1-2 órán át 35 I tisztított vízzel keverjük, ismét centrifugáljuk, majd 30-50 I tisztított vízzel újra mossuk. A szilárd terméket 50 °C-on (vákuumban 30-50 mbar) addig szárítjuk, amíg a maradék nedvességtartalom 4,8% alá csökken. A kapott terméket megőröljük.
A cím szerinti vegyületet fehér-drapp por alakjában kapjuk, és gyógyászati termékek előállítására közvetlenül felhasználható.
Kitermelés: 3,40 kg (90%); víztartalom 4,5-4,6%; olvadáspont: 194-196 °C (bomlás).
| Analízis | C | H | N | S |
| Számított | 46,58 | 3,91 | 10,19 | 7,77 |
| Talált | 46,33 | 3,89 | 10,04 | 7,83 |
A cím szerinti vegyületet alternatív módon oly módon is előállíthatjuk, hogy reakcióközegként szerves oldószerek vízzel képezett elegyeit alkalmazzuk. így például eljárhatunk oly módon, hogy a pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrátot valamely szerves oldószerben 50-60 °C-on oldjuk, valamely magnéziumsó (például magnézium-klorid-hexahidrát) 0,5 mólekvivalensnyi mennyiségének vízzel képezett oldatát hozzácsepegtetjük, majd az oldatot keverés közben lehűlni hagyjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, megfelelő szerves oldószerrel mossuk és vákuumban 50 °C-on állandó súlyig szárítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen por alakjában kapjuk. A különböző oldószerek példáit az alábbi 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
| Pantoprazol- nátrium-szeszkvi- hidrát | Szerves oldószer | Víz | Címvegyület kitermelése | Olvadáspont (°C) | Víztartalom (%) |
| 50 g | izopropanol 300 ml | 300 ml | 45,4 g | 196-197 | 4,4-4,5 |
| 50 g | izopropanol 300 ml | 120 ml | 45,9 g | 196-197 | 4,3 |
| 50 g | etanol 300 ml | 300 ml | 45,8 g | 197-198 | 4,6 |
| 50 g | aceton 300 ml | 300 ml | 45,6 g | 195-196 | 4,6-4,7 |
A cím szerinti vegyületet pantoprazol és valamely bázikus magnéziumsó (például magnézium-metilát) reakciójával a következőképpen is előállíthatjuk: 90 g pantoprazolt 700 ml 2-propanolban 60-70 °C-on oldunk. Ezután 13,4 g (0,5 mól) szilárd magnézium-metilátot adunk hozzá, az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és szűrjük. Ezután 36 ml vizet adunk hozzá, a képződő kristályos szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk ós vákuumban 50 °C-on állandó súlyig szárítjuk. A cím szerinti vegyületet drapp, szilárd anyag alakjában kapjuk.
Olvadáspont: 194-196 °C; víztartalom 4,8%.
Claims (8)
1. Pantoprazol-magnézium-dihidrát.
2. Gyógyászati készítmény, amely pantoprazolmagnézium-dihidrátot és szokásos segédanyagokat tartalmaz.
3. Pantoprazol-magnézium-dihidrát, a gyomor vagy belek rendellenességeinek kezelésére történő felhasználásra.
4. Gyógyszer-kombináció, amely pantoprazol-magnézium-dihidrátot és pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrátot tartalmaz.
5. Pantoprazol-magnézium-dihidrátot és pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrátot tartalmazó gyógyszer-kombináció, amely a komponenseket - pantoprazolra vonatkoztatva - az alábbi tömegarányban tartalmazza: 10-90% pantoprazol-magnézium-dihidrát: 90-10% pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrát.
6. Pantoprazol-magnézium-dihidrátot és pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrátot tartalmazó gyógyszer-kombináció, amely a komponenseket - pantoprazolra vonatkoztatva - az alábbi tömegarányban tartalmazza: 25-75% pantoprazol-magnézium-dihidrát: 75-25% pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrát.
7. Pantoprazol-magnézium-dihidrátot és pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrátot tartalmazó gyógyszerkombináció, amely a komponenseket - pantoprazolra vonatkoztatva - az alábbi tömegarányban tartalmazza: 40-60% pantoprazol-magnézium-dihidrát: 60-40% pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrát.
8. Pantoprazol-magnózium-dihidrátot és pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrátot tartalmazó gyógyszerkombináció, amely a komponenseket - pantoprazolra vonatkoztatva - az alábbi tömegarányban tartalmazza: 50% pantoprazol-magnézium-dihidrát: 50% pantoprazol-nátrium-szeszkvihidrát.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843413A DE19843413C1 (de) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | Neue Salzform von Pantoprazol |
| PCT/EP1999/005928 WO2000010995A1 (en) | 1998-08-18 | 1999-08-12 | Novel salt form of pantoprazole |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0103257A2 HUP0103257A2 (hu) | 2002-02-28 |
| HUP0103257A3 HUP0103257A3 (en) | 2003-01-28 |
| HU226618B1 true HU226618B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=7881823
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0103257A HU226618B1 (en) | 1998-08-18 | 1999-08-12 | Dihidrate of the magnesium salt of pantoprazole and pharmaceutical compositions containing it |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6410569B1 (hu) |
| EP (1) | EP1105386B1 (hu) |
| JP (1) | JP2002523411A (hu) |
| KR (1) | KR100657835B1 (hu) |
| CN (1) | CN1146558C (hu) |
| AT (1) | ATE219074T1 (hu) |
| AU (1) | AU761715B2 (hu) |
| BG (1) | BG65255B1 (hu) |
| BR (1) | BR9914288A (hu) |
| CA (1) | CA2341031C (hu) |
| CZ (1) | CZ293734B6 (hu) |
| DE (3) | DE19843413C1 (hu) |
| DK (1) | DK1105386T3 (hu) |
| EA (1) | EA004431B1 (hu) |
| EE (1) | EE04278B1 (hu) |
| ES (1) | ES2178896T3 (hu) |
| HK (1) | HK1037616A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20010117B1 (hu) |
| HU (1) | HU226618B1 (hu) |
| IL (3) | IL141157A0 (hu) |
| ME (1) | ME00562A (hu) |
| MX (1) | MXPA01001758A (hu) |
| NO (1) | NO319782B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ509761A (hu) |
| PL (1) | PL198801B1 (hu) |
| PT (1) | PT1105386E (hu) |
| RS (1) | RS50071B (hu) |
| SI (1) | SI1105386T1 (hu) |
| SK (1) | SK285105B6 (hu) |
| TR (1) | TR200100287T2 (hu) |
| UA (1) | UA58605C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000010995A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200100934B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| MY137726A (en) * | 2000-11-22 | 2009-03-31 | Nycomed Gmbh | Freeze-dried pantoprazole preparation and pantoprazole injection |
| DE10234617B4 (de) * | 2002-07-29 | 2013-04-04 | Nycomed Gmbh | Neues Salz von (S)-Pantoprazol |
| TW200410955A (en) * | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| US7507829B2 (en) | 2002-12-19 | 2009-03-24 | Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| US20060235053A1 (en) * | 2003-05-06 | 2006-10-19 | Atlanta Pharma Ag | Agents for the treatment of lower abdominal disorders |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CN1791406A (zh) * | 2003-05-19 | 2006-06-21 | 普利瓦研究与发展有限公司 | 5－(二氟甲氧基)－2－[[(3,4－二甲氧基－2－吡啶基)甲基]亚硫酰基]－1h－苯并咪唑(泮托拉唑)钠水络合物的固态形式 |
| EP1615913A2 (en) | 2003-06-10 | 2006-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparing 2-(pyridinyl)methyl sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| WO2005012289A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (r) - pantoprazole |
| ES2302007T3 (es) * | 2003-07-23 | 2008-07-01 | Nycomed Gmbh | Sales alcalinas de inhibidores de la bomba de protones. |
| CN100457104C (zh) * | 2003-07-23 | 2009-02-04 | 尼科梅德有限责任公司 | 质子泵抑制剂的碱性盐 |
| WO2005074931A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations comprising (s) -pantoprazole |
| US20080234326A1 (en) * | 2004-01-28 | 2008-09-25 | Altana Pharma Ag | Novel Salts of Pantoprazole and (S) - Pantoprazole |
| WO2005074930A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical combinations of (s) -pantoprazole with nsaid or corticosteroids |
| WO2005074932A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | The use of (s) - pantoprazole magnesium for the treatment of airway disorders |
| WO2005074898A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-18 | Altana Pharma Ag | Composition comprising (s) pantoprazole and an antibiotic for treating helicobacter pylori |
| WO2005077936A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| RS52233B (en) * | 2004-05-07 | 2012-10-31 | Nycomed Gmbh | THE PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM CONTAINING GRANULES AND ITS PRODUCTION PROCEDURE |
| WO2007041790A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Jon Pty Limited | Salts of proton pump inhibitors and process for preparing same |
| EP1954691A2 (en) | 2006-06-12 | 2008-08-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt |
| WO2008057559A1 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing substantially pure pantoprazole magnesium |
| SI3397630T1 (sl) * | 2015-12-30 | 2021-11-30 | Krka, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto, | Postoek za pripravo natrijevega pantoprazolata seskvihidrata |
| EP3187494A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-05 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of pantoprazole sodium sesquihydrate |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| IL75400A (en) | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| DE4018642C2 (de) * | 1990-06-11 | 1993-11-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform des 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl]-1H-benzimitazol-Natriumsalzes |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE508669C2 (sv) * | 1996-04-26 | 1998-10-26 | Astra Ab | Nytt förfarande |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
-
1998
- 1998-08-18 DE DE19843413A patent/DE19843413C1/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-08-12 IL IL14115799A patent/IL141157A0/xx active IP Right Grant
- 1999-08-12 CA CA002341031A patent/CA2341031C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-12 PL PL345993A patent/PL198801B1/pl unknown
- 1999-08-12 JP JP2000566268A patent/JP2002523411A/ja active Pending
- 1999-08-12 US US09/762,303 patent/US6410569B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-12 AT AT99941605T patent/ATE219074T1/de active
- 1999-08-12 ME MEP-847/08A patent/ME00562A/xx unknown
- 1999-08-12 WO PCT/EP1999/005928 patent/WO2000010995A1/en active IP Right Grant
- 1999-08-12 DE DE69901840T patent/DE69901840T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-12 NZ NZ509761A patent/NZ509761A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-08-12 HU HU0103257A patent/HU226618B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-08-12 EP EP99941605A patent/EP1105386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-12 DK DK99941605T patent/DK1105386T3/da active
- 1999-08-12 AU AU55156/99A patent/AU761715B2/en not_active Ceased
- 1999-08-12 EE EEP200100054A patent/EE04278B1/xx unknown
- 1999-08-12 IL IL14132899A patent/IL141328A0/xx unknown
- 1999-08-12 CN CNB998098000A patent/CN1146558C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-12 CZ CZ2001621A patent/CZ293734B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-12 TR TR2001/00287T patent/TR200100287T2/xx unknown
- 1999-08-12 RS YUP-113/01A patent/RS50071B/sr unknown
- 1999-08-12 SK SK236-2001A patent/SK285105B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-08-12 BR BR9914288-0A patent/BR9914288A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-08-12 ES ES99941605T patent/ES2178896T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-12 PT PT99941605T patent/PT1105386E/pt unknown
- 1999-08-12 EA EA200100208A patent/EA004431B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-08-12 SI SI9930096T patent/SI1105386T1/xx unknown
- 1999-08-12 DE DE1999601840 patent/DE122005000049I2/de active Active
- 1999-08-12 MX MXPA01001758A patent/MXPA01001758A/es active IP Right Grant
- 1999-08-12 KR KR1020017001911A patent/KR100657835B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-08 UA UA2001021133A patent/UA58605C2/uk unknown
-
2001
- 2001-01-23 BG BG105173A patent/BG65255B1/bg unknown
- 2001-01-29 IL IL141157A patent/IL141157A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-02 ZA ZA200100934A patent/ZA200100934B/en unknown
- 2001-02-12 NO NO20010718A patent/NO319782B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 HR HR20010117A patent/HRP20010117B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-20 HK HK01108172A patent/HK1037616A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-01 US US10/135,528 patent/US6686379B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226618B1 (en) | Dihidrate of the magnesium salt of pantoprazole and pharmaceutical compositions containing it | |
| US6002011A (en) | Crystals of benzimidazole derivatives and their production | |
| HU193557B (en) | Process for preparing salts of omeprazole | |
| HU205926B (en) | Process for producing new, pharmaceutically active 5-fluoro-2- 4-/cyclopropyl-methoxy/-2-pyridinyl-methyl-sulfinyl-1h-benzimidazol and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1651217B1 (en) | Alkaline salts of proton pump inhibitors | |
| RU2313343C2 (ru) | Комплекс включения s-омепразола (эсомепразола) с циклодекстрином | |
| AU2002344386A1 (en) | S-omeprazole (esomeprazole) inclusion complex with cyclodextrins | |
| CA2554260A1 (en) | Calcium, potassium, zinc, lithium and aluminium salts of pantoprazole and (s)-pantoprazole | |
| DE10234617B4 (de) | Neues Salz von (S)-Pantoprazol | |
| AU641465B2 (en) | 2((2-pyridinyl)methyl) sulfinyl)-1H-Benzimidazole derivatives | |
| JP4444908B2 (ja) | ２−（２−ピリジルメチルスルフィニル）ベンズイミダゾール系化合物の結晶およびその製造法 | |
| WO2005012289A1 (en) | Novel salt of (r) - pantoprazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ALTANA PHARMA AG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE; ALTANA PHARMA AG, DE; NYCOMED GMBH, DE |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: TAKEDA GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BYK GULDEN LOMBERG CHEMISCHE FABRIK GMBH., DE; ALTANA PHARMA AG, DE; NYCOMED GMBH, DE; TAKEDA GMBH, DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |