KR20010072487A - 판토프라졸의 신규한 염 형태 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 판토프라졸의 마그네슘 염의 이수화물에 관한 것이다.
Description
예를 들면, EP-A-0005129호, EP-A-0166287호, EP-A-0174726호 및 EP-A-0268956호에 기재된 바와 같은 피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸류는 H+/K+ATP아제 저해 활성을 가지기 때문에 위산 분비 증가로 인한 질환의 치료에서 상당한 중요성을 차지한다. 이 군 중에서 시판되는 활성 화합물의 예로는 5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딘일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 오메프라졸), 5-디플루오로메톡시-2-[(3,4-디메톡시-2-피리딘일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 판토프라졸), 2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딘일)메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸(INN: 란소프라졸) 및 2-{[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐}-1H-벤즈이미다졸(INN: 라베프라졸)이 있다.
상기 피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 통상의 성질은 그 효능에 있어서 필수불가결한 말단부에서 이들 활성 화합물의 감산성(感酸性)을 나타내는 것이며, 이는 중성 환경과, 특히 산성 환경에서 분해되는 경향이 강한 것으로 보이며, 진하게 착색된 화합물이 형성된다.
종래, 피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 감산성에도 불구하고, 이러한 피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸을 함유하는 안정하고 저장 가능한 경구 투여 형태를 얻으려는 상당한 노력을 기울여 왔다. 이제, 그러한 안정하고 저장 가능한 경구 투여 형태(예를 들면, 정제 또는 캡슐)를 얻을 수 있다. 그러나, 이들 경구 투여 형태의 제조는 비교적 복잡하고, 또한, 포장시에 특별한 주의를 기울여서 투여 형태가 극단의 저장 조건(예를 들면, 고온 다습한 열대 지방에서)에서도 적당한 저장 안정성을 가질 수 있도록 해야 된다.
국제 특허 출원 WO97/41114호는 피리딘-2-일메틸술피닐-1H-벤즈이미다졸의 마그네슘 염의 특정한 제조 방법을 기술한다. 그 중에서도 특히, 판토프라졸의 마그네슘 염도 실시예로서 기재되어 있다. 기재된 분석 데이타에 따르면, 제조된 염은 무수물 형태의 판토프라졸 마그네슘이다.
본 발명은 활성 화합물 판토프라졸의 신규한 염 형태에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 염 형태는 의약품 제조를 위한 제약 공업에 사용할 수 있다.
본 발명자들은 판토프라졸의 마그네슘 염의 이수화물이 매우 우수한 안정성을 가지므로 고형 또는 경구 투여 형태 용으로 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 이것은 판토프라졸 자체 및 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물(1994년 이후 시판되는 활성 화합물 형태, 유럽 특허 0 589 981호)과 비교했을 때, 또는 판토프라졸 나트륨 일수화물(공업적 제조용의 중간체 형태, 유럽 특허 0 533 790호)과 비교했을 때, 상당히 개선된 안정성을 나타낸다.
이와 같은 판토프라졸 마그네슘 이수화물은 90℃에서 4 일 동안 완벽하게 안정하며, 변색 또는 탈색이 거의 없는 반면에, 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 및일수화물은 동일 기간 중에 적갈색으로 변하며, 상당량의 분해 생성물이 형성된다.
그러므로, 본 발명은 판토프라졸의 마그네슘 염의 이수화물(판토프라졸 마그네슘 이수화물)에 관한 것이다.
판토프라졸 마그네슘 이수화물은 피리딘-2-일메틸술피닐-1H 벤즈이미다졸을 사용함으로써 치료할 수 있거나 예방할 수 있는 것으로 생각되는 모든 질환의 치료 및 예방에 사용할 수 있다. 특히, 판토프라졸 마그네슘 이수화물은 위장 장애의 치료에 사용할 수 있다.
그 안정성 때문에, 판토프라졸 마그네슘 이수화물의 적용 가능성은 지금까지 특정한 약학적 제조 방법으로 이루어졌던 현실화 수단에 대해 고려할 수 있다. 이와 같이, 판토프라졸 마그네슘 이수화물을 사용하면, 그 중에서도 특히, 활성 화합물이 비교적 장기간에 걸쳐서 방출되고 흡수되어야 하는 경우(예를 들면, 유럽 특허 출원 0 841 903호 참조)에 특히 적당하다. 판토프라졸의 마그네슘 염을 나트륨 염과 배합함으로써, 활성 화합물의 소정의 혈중 농도화 과정에 처방하기 위한 용액을 만들 수 있다.
판토프라졸 마그네슘 이수화물은 판토프라졸 또는 즉시 용해되는 판토프라졸 염(예를 들면, 판토프라졸 나트륨)을 물 또는 물과 유기 용매(예를 들면, 알코올, 바람직하게는 이소프로판올, 또는 케톤, 예를 들면 아세톤 또는 부탄온)의 혼합물 중에서 마그네슘 염과 반응시킴으로써 그 자체로 공지된 수단으로 제조된다.
본 발명의 방법에 따라서 사용할 수 있는 적당한 마그네슘 염으로는, 예를 들면 염화마그네슘, 브롬화마그네슘, 플루오르화마그네슘, 요오드화마그네슘, 포름산 마그네슘, 아세트산 마그네슘, 프로피온산 마그네슘, 황산마그네슘, 글루콘산 마그네슘 또는 탄산마그네슘이 있다. 마그네슘의 알콕시화물(예를 들면, 메톡시화 마그네슘, 에톡시화 마그네슘, (이소)프로폭시화 마그네슘, 부톡시화 마그네슘, 헥사옥시화 마그네슘 또는 페녹시화 마그네슘) 또는 수산화마그네슘도 수성 매질 내에서 판토프라졸 또는 판토프라졸 나트륨과 반응시킬 수 있다.
마그네슘 비스[5-[디플루오로메톡시]-2-[[3,4-디메톡시-2-피리딘일]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸리드]이수화물
3.85 kg(8.9 mol)의 판토프라졸 Na 세스퀴수화물[나트륨[5-[디플루오로메톡시]-2-[[3,4-디메톡시-2-피리딘일]메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸리드]세스퀴수화물]을 20 내지 25℃에서 교반 용기 내의 정제수 38.5 ℓ중에 용해시켰다. 정제수 8 ℓ중의 염화마그네슘 육수화물 1.0 kg(4.90 mol) 용액을 20 내지 30℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반하면서 가하였다. 18 시간을 더 교반한 후, 침전 고형물을 원심 분리하고, 정제수 23 ℓ로 세척한 다음, 20 내지 30 ℃의 정제수 35 ℓ중에서 1 내지 2 시간 동안 교반하고, 다시 원심 분리한 후, 정제수 30 내지 50 ℓ로 다시 한번 세척하였다. 잔수 함량이 4.8% 미만이 될 때까지 고형 생성물을 50 ℃에서 진공(30 내지 50 mbar) 건조시켰다. 그 다음, 생성물을 분쇄하였다.
백색 내지 베이지색 분말로서 표제 화합물을 얻었으며, 후속 제약 공정에 직접 사용하였다.
수율: 3.40 kg(이론치의 90%); 함수율: 4.5 내지 4.6%; 융점: 194 내지 196℃에서 분해.
| CHN 분석 | C | H | N | S |
| 이론치 | 46.58 | 3.91 | 10.19 | 7.77 |
| 실측치 | 46.33 | 3.89 | 10.04 | 7.83 |
대안으로는, 유기 용매와 물의 혼합물을 사용하여 표제 화합물을 생성할 수 있다. 이 방법에서, 판토프라졸 Na 세스퀴수화물을 50 내지 60℃에서 유기 용매 중에 용해시킨다. 물에 용해시킨 마그네슘 염 0.5 몰당량을 적가한 다음, 용액을 교반하면서 냉각시킨다. 침전 고형물을 여과 분리하여 해당 유기 용매로 세척한 후, 50℃에서 중량이 일정해질 때까지 진공 건조시킨다. 표제 화합물은 무색 분말로서 얻어진다. 상이한 용매에 대한 실시예는 다음 표 1에 나타낸다.
| 판토프라졸 Na세스퀴수화물 | 유기 용매 | 물 | 표제 화합물의 수율 | 융점(℃) | 함수율(%) |
| 50 g | 이소프로판올300 ㎖ | 300 ㎖ | 45.4 g | 196-197 | 4.4-4.5 |
| 50 g | 이소프로판올300 ㎖ | 120 ㎖ | 45.9 g | 196-197 | 4.3 |
| 50 g | 에탄올300 ㎖ | 300 ㎖ | 45.8 g | 197-198 | 4.6 |
| 50 g | 아세톤300 ㎖ | 300 ㎖ | 45.6 g | 195-196 | 4.6-4.7 |
또 다른 방법으로서, 예를 들면 다음 방식으로 판토프라졸을 메틸화 마그네슘과 같은 염기성 마그네슘 염과 반응시킴으로써 표제 화합물을 생성시킬 수 있다: 판토프라졸 90 g을 60 내지 70℃에서 2-프로판올 700 ㎖ 중에 용해시킨다. 고형 메틸화 마그네슘 13.4 g(0.5 몰)을 가하고, 용액을 교반하면서 냉각시켜서 여과한다.물 36 ㎖를 첨가한 후, 형성된 결정 고형분을 여과 제거하고, 수세한 다음, 50℃에서 중량이 일정해질 때까지 진공 건조시킨다. 융점이 194 내지 196℃(함수율 4.8%)인 표제화합물을 베이지색 고형물로서 얻는다.
판토프라졸의 마그네슘 염의 이수화물은 매우 우수한 안정성을 가지므로 고형 또는 경구 투여 형태 용으로 특히 적합하다.
Claims (8)
- 판토프라졸 마그네슘 이수화물.
- 통상의 보조제와 함께 판토프라졸 마그네슘 이수화물을 포함하는 의약품.
- 위장 장애 또는 장 장애를 치료하기 위한 판토프라졸 마그네슘 이수화물.
- 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물을 포함하는 배합 의약품.
- 10% 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 90% 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 내지 90% 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 10% 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물의 중량비(판토프라졸 기준)로 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물을 포함하는 배합 의약품.
- 25% 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 75% 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 내지 75% 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 25% 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물의 중량비(판토프라졸 기준)로 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물을 포함하는 배합 의약품.
- 40% 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 60% 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물 내지 60% 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 40% 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물의 중량비(판토프라졸 기준)로 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물을 포함하는 배합 의약품.
- 50% 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 50% 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물의 중량비(판토프라졸 기준)로 판토프라졸 마그네슘 이수화물 및 판토프라졸 나트륨 세스퀴수화물을 포함하는 배합 의약품.
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