CN104603109A - 作为组织转谷氨酰胺酶的抑制剂的吡啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为组织转谷氨酰胺酶的抑制剂的通式(I)的吡啶酮衍生物，涉及产生该吡啶酮衍生物的方法，涉及含有所述吡啶酮衍生物的药物组合物并且涉及它们用于预防和治疗与组织转谷氨酰胺酶有关的疾病的用途。

Description

作为组织转谷氨酰胺酶的抑制剂的吡啶酮衍生物
技术领域
本发明涉及作为组织转谷氨酰胺酶的抑制剂的吡啶酮衍生物，合成吡啶酮衍生物的方法，含有这些吡啶酮衍生物的药物组合物并且涉及它们用于预防和治疗与组织转谷氨酰胺酶有关的疾病的用途。
背景技术
转谷氨酰胺酶是转移酶类的一部分，并且它们根据EC命名正确地指定为"蛋白质-谷氨酰胺：胺γ-谷氨酰基转移酶"和已给它们赋予EC编号EC 2.3.2.13.。它们连接氨基酸赖氨酸的ε-氨基和氨基酸谷氨酰胺的γ-谷氨酰基，形成异肽键同时释放氨。
额外地，转谷氨酰胺酶在许多治疗领域发挥重要作用，比如心血管领域(血栓形成)，自身免疫性疾病(腹腔病，Duhring-Brocq-病)，神经变性疾病(阿尔茨海默氏病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病)，皮肤病学疾病(鱼鳞病，牛皮癣，痤疮)以及伤口愈合和炎性疾病(组织纤维化)(J.M.Wodzinska,Mini-Reviews in medical chemistry,2005,5,279-292)。
然而，腹腔病即一种谷蛋白不耐受是最重要适应症之一。腹腔病表征为小肠粘膜的慢性炎症。在有关患者中，在摄食含谷蛋白的食品之后肠上皮的破坏引起减少的营养素吸收，其再次显著影响有关患者和例如与症状比如体重减少、贫血、腹泻、恶心、食欲不振和疲劳有关。由于这些发现，非常需要发开治疗腹腔病以及其它与组织转谷氨酰胺酶有关的疾病的药物。在疾病发展期间，组织转谷氨酰胺酶是中央要素。内源酶催化小肠粘膜中的谷蛋白/麦胶蛋白的脱酰胺化，从而高度增加炎性反应。因此，组织转谷氨酰胺酶的抑制剂适宜用作医药治疗的活性剂。
发明概述
本发明基于下述任务：提供新的组织转谷氨酰胺酶的抑制剂，含有所述抑制剂的药物配制剂和所述抑制剂的合成路线。另外，展示所述抑制剂的新用途。
所述任务通过独立权利要求的技术教导解决。本发明的其它有利实施方式、方面和细节来自从属权利要求、说明书和实施例。
令人惊讶地，已发现吡啶酮衍生物，其具有至少一个受体-取代的双键和在受体-取代的双键的分子空间邻近还具有吡啶酮片段，是特别良好的组织转谷氨酰胺酶(也称为转谷氨酰胺酶2或TG2)抑制剂。本文中这些术语用作同义词。优选，所述受体-取代的双键是羰基官能团(C＝O)或磺酰基官能团(SO2)和与其缀合的碳-碳双键(C＝C)的Michael系统(MS)，因而是C＝C-C＝O或C＝C-SO2类型的Michael受体系统。可能地，本发明的所述吡啶酮衍生物是不可逆地结合至转谷氨酰胺酶的自杀性抑制剂。
发明详述
从而，本发明涉及通式(I)化合物：
其中
E1，E2相互独立地代表-CO-或-SO2-,
R*代表下述残基之一：-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，或-C4H9,
R#代表下述残基之一：-NYY’，-OH，-OY，-NH-CH2-COOH，-NH-CH(CH3)-COOH，-NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH，-NH-CH(CH2OH)-COOH，-NH-CH(CH2SH)-COOH，-NH-CH(CH2CONH2)-COOH，-NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH，-NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH，-NH-CH(CH2Ph)-COOH，-NH-CH(CH2COOH)-COOH，-NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH，-NH-CH(COOH)-CH(CH3)2，-NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2，-NH-CH2-COOY’，-NH-CH(CH3)-COOY’，-NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY’，-NH-CH(CH2OH)-COOY’，-NH-CH(CH2SH)-COOY’，-NH-CH(CH2CONH2)-COOY’，-NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY’，-NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY’，-NH-CH(CH2Ph)-COOY’，-NH-CH(CH2COOH)-COOY’，-NH-CH(CH2COOY’)-COOH，-NH-CH(CH2COOY)-COOY’，-NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY’，-NH-CH(COOH)-CH(CH3)2，-NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2
Y代表下述残基之一：
-CH2R1，-CHR1-CH2R2，-CHR1-CHR2-CH2R3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4，-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5，-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6，
Y’，R17至R20相互独立地选自：-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2和-C2H4-CH(CH3)2；
X代表：-CR7R8R9，-CH2R7，-CHR7-CH2R8，-O-CH2R7，-O-CR7R8R9，-O-CHR7-CH2R8，
Z代表：-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-Ph，-CH2-Ph，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OCH(CH3)2，-OC4H9，-OPh，-OCH2-Ph，-OCH＝CH2或-OCH2-CH＝CH2；
R1至R10相互独立地代表下述基团：-H，-OH，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-O-环-C3H5，-OCH(CH3)2，-OC(CH3)3，-OC4H9，-OPh，-OCH2-Ph，-OCPh3，-SH，-NO2，-F，-Cl，-Br，-I，-N3，-CN，-OCN，-NCO，-SCN，-NCS，-CHO，-COCH3，-COC2H5，-COC3H7，-CO-环-C3H5，-COCH(CH3)2，-COC(CH3)3，-COOH，-COCN，-COOCH3，-COOC2H5，-COOC3H7，-COO-环-C3H5，-COOCH(CH3)2，-COOC(CH3)3，-CONH2，-CONHCH3，-CONHC2H5，-CONHC3H7，-CONH-环-C3H5，-CONH[CH(CH3)2]，-CONH[C(CH3)3]，-CON(CH3)2，-CON(C2H5)2，-CON(C3H7)2，-CON(环-C3H5)2，-CON[CH(CH3)2]2，-CON[C(CH3)3]2，-NHCOCH3，-NHCOC2H5，-NHCOC3H7，-NHCO-环-C3H5，-NHCO-CH(CH3)2，-NHCO-C(CH3)3，-NHCO-OCH3，-NHCO-OC2H5，-NHCO-OC3H7，-NHCO-O-环-C3H5，-NHCO-OCH(CH3)2，-NHCO-OC(CH3)3，-NH2，-NHCH3，-NHC2H5，-NHC3H7，-NH-环-C3H5，-NHCH(CH3)2，-NHC(CH3)3，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-N(C3H7)2，-N(环-C3H5)2，-N[CH(CH3)2]2，-N[C(CH3)3]2，-SOCH3，-SOC2H5，-SOC3H7，-SO-环-C3H5，-SOCH(CH3)2，-SOC(CH3)3，-SO2CH3，-SO2C2H5，-SO2C3H7，-SO2-环-C3H5，-SO2CH(CH3)2，-SO2C(CH3)3，-SO3H，-SO3CH3，-SO3C2H5，-SO3C3H7，-SO3-环-C3H5，-SO3CH(CH3)2，-SO3C(CH3)3，-SO2NH2，-OCF3，-OC2F5，-O-COOCH3，-O-COOC2H5，-O-COOC3H7，-O-COO-环-C3H5，-O-COOCH(CH3)2，-O-COOC(CH3)3，-NH-CO-NH2，-NH-CO-NHCH3，-NH-CO-NHC2H5，-NH-CO-NHC3H7，-NH-CO-NH-环-C3H5，-NH-CO-NH[CH(CH3)2]，-NH-CO-NH[C(CH3)3]，-NH-CO-N(CH3)2，-NH-CO-N(C2H5)2，-NH-CO-N(C3H7)2，-NH-CO-N(环-C3H5)2，-NH-CO-N[CH(CH3)2]2，-NH-CO-N[C(CH3)3]2，-NH-CS-NH2，-NH-CS-NHCH3，-NH-CS-NHC2H5，-NH-CS-NHC3H7，-NH-CS-NH-环-C3H5，-NH-CS-NH[CH(CH3)2]，-NH-CS-NH[C(CH3)3]，-NH-CS-N(CH3)2，-NH-CS-N(C2H5)2，-NH-CS-N(C3H7)2，-NH-CS-N(环-C3H5)2，-NH-CS-N[CH(CH3)2]2，-NH-CS-N[C(CH3)3]2，-NH2*HOOCCF3，-CH2F，-CF2Cl，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CH2-CH2F，-CH2-CHF2，-CH2-CF3，-CH2-CH2Cl，-CH2-CH2Br，-CH2-CH2I，环-C3H5，环-C4H7，环-C5H9，环-C6H11，环-C7H13，环-C8H15，-Ph，-CH2-Ph，-CPh3，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2，-C2H4-CH(CH3)2，-C6H13，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C2H4-CH＝CH2，-C7H15，-C8H17，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝CH2，-CH(CH3)-CH＝CH，-CH＝C(CH3)2，-C(CH3)＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C3H6-CH＝CH2，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-C3H7，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH2NH2，-CH2OH，-CH2SH，-CH2-CH2NH2，-CH2-CH2SH，-C6H4-OCH3，-C6H4-OH，-CH2-CH2-OCH3，-CH2-CH2OH，-CH2-OCH3，-CH2-C6H4-OCH3，-CH2-C6H4-OH，-C≡CH，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C2H4-C≡CH，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-C2H5，-C3H6-C≡CH，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-C≡C-C3H7，
残基R11至R16相互独立地代表下述基团：
-H，-NH2，-OH，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OCF3，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-Ph和-CN；
以及立体异构形式，E/Z异构体，对映体，对映体的混合物，非对映体，非对映体的混合物，外消旋体，互变异构体，端基异构体，酮-烯醇-形式，内铵盐形式，前药，溶剂化物，水合物，和上述化合物的药学上可接受的盐。
术语"前药"描述活性剂的前体，其含有根据通式(I)至(VI)的化合物并且还包含在生理学条件下可裂解的基团，或者其在生理学条件下释放根据通式(I)至(VI)的化合物。术语"前药"描述根据通式(I)至(VI)之一的化合物，其中残基R#包含至少一个修饰的羧酸盐/酯基团，其经本领域技术人员一般已知的残基修饰，使得残基R#的羧酸盐/酯基团在生理学条件下释放；和/或包含至少一个修饰的羟基，其经本领域技术人员一般已知的残基修饰，使得残基R#的羟基在生理学条件下释放。
令人惊讶地，发现本发明通式(I)化合物具有抑制组织转谷氨酰胺酶的优异效果。额外地，本发明的吡啶酮衍生物显示对TG2的选择性。还已发现本发明化合物展示具有高度耐受N-末端取代基("X"配体)的能力。由于该耐受并且借助适宜官能团的特别使用，可能提供本发明化合物，其具有特别特征，比如希望的pH依赖性溶解度曲线、溶解度、极性等。从而，可能借助N-末端取代基来调节本发明化合物呈碱性、酸性或中性。由于N-末端取代基的耐受，溶解度、膜渗透性、对微粒体的稳定性和一般相容性还能够获得正面影响。
由于根据本发明的化合物C-末端侧上的特定选择的取代基，立体尺度能够很精确地调节，使得希望靶标分子的结合口袋可以以高度且匹配的量应对。已令人惊讶地发现，组织转谷氨酰胺酶能够被本发明化合物选择性地抑制。
此外还显得，2-氧代-1,2-二氢吡啶残基或6-烷基-2-氧代-1,2-二氢吡啶残基具有将侧链的受体-取代双键置于TG2的活性位点中的重要任务，从而TG2半胱氨酸氨基酸的硫醇基团能够加至Michael系统。同样出于该原因重要的是，具有侧链Michael系统的本发明吡啶酮衍生物中的氨基酸通过氨基连接吡啶酮衍生物的3位。另外，甲基氨基甲酰基连接至吡啶酮残基的环氮似乎对非常好的抑制性效果是优选的。此外，已发现在受体-取代的双键与具有Michael系统的侧链键合的氨基酸α-碳原子之间的一定距离是必需的。这种不应缩短但也不应超过的最佳距离通过亚乙基(-CH2-CH2-)连接体来实现。亚甲基连接体(-CH2-)以及亚丙基连接体(-CH2-CH2-CH2-)导致较低的抑制数据。
优选的是通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，其中Z代表下述残基之一：-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-OCH2-Ph，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OCH(CH3)2，-OCH＝CH2或-OCH2-CH＝CH2，还优选-CH3，-C2H5，-C3H7，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OCH(CH3)2或-OCH2-Ph，甚至更优选-CH3，-C2H5，-OCH3，-OC2H5或-OCH2-Ph，甚至更优选-OCH3，-OC2H5或-OCH2-Ph，甚至更优选-OCH3或-OC2H5和特别优选代表-OCH3。
此外，优选通式(I)化合物，其中R*代表-H和-CH3，和特别优选其中R*代表–H。
R#优选代表下述残基之一：-NYY’，-NH-CH2-COOH，-NH-CH(CH3)-COOH，-NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH，-NH-CH(CH2OH)-COOH，-NH-CH(CH2SH)-COOH，-NH-CH(CH2CONH2)-COOH，-NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH，-NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH，
此外，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物是优选的，其中R#代表-NHY。
作为残基Y和特别是作为残基-NHY中的残基Y优选的是-CHR1-CH2R2，-CHR1-CHR2-CH2R3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4，-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5和-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6，还优选-CHR1-CHR2-CH2R3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4和-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5，甚至更优选-CHR1-CHR2-CH3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH3和-CHR1-CHR2-CHR3-CH2-CH3，和最优选-CHR1-CH2-CH3，-CH2-CHR2-CH3，-CH2-CHR2-CH2-CH3，-CHR1-CH2-CH2-CH3，-CH2-CH2-CHR3-CH3，-CH2-CH2-CHR3-CH2-CH3和-CH2-CHR2-CH2-CH2-CH3。
通常和特别是在上述提及的残基Y中，R1-R6相互独立地优选代表-H，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CH2-CH2F，-CH2-CHF2，-CH2-CF3，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2和-C4H9，还优选-H，-CH2F，-CF3，-CH2-CH2F，-CH2-CF3，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2和-C4H9，甚至更优选-H，-CH2F，-CH2-CH2F，-CH3，-C2H5，-C3H7和-CH(CH3)2，甚至更优选-H，-CH3，-C2H5，-C3H7和最优选-H和-C2H5。
作为残基-NHY优选的是：-NH(CH(CH3)-CH2-CH3)，-NH(CH2-CH(CH3)2)，-NH(CH(C2H5)2)，-NH(CH(CH3)-CH2-CH2-CH3)，-NH(CH2-CH(CH3)-CH2-CH3)，-NH(CH2-CH2-CH(CH3)2)，-NH(CH(C2H5)-CH2-CH2-CH3)，-NH(CH2-CH(C2H5)2)，-NH(CH2-CH2-CH(CH3)-C2H5)，-NH(CH(C3H7)2)和-NH(CH2-CH2-CH(C2H5)2)。
此外，优选通式(I)化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2或-OCH2-Ph，R*代表-H或-CH3，和R#代表-NHY。
此外，优选通式(I)化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2或-OCH2-Ph，R*代表-H或-CH3，和R#代表–NHY，
Y代表-CH2R1，-CHR1-CH2R2，-CHR1-CHR2-CH2R3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4，或-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5，和
R1至R5相互独立地选自下述取代基：
-COOH，-COOCH3，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-Ph，-CH3，-C2H5，-CH2-CH(CH3)2，-C(CH3)3,
此外，优选通式(I)化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2或-OCH2-Ph，R*代表-H或-CH3，R#代表-NHY，和
Y选自-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH2-CH(C2H5)2，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-C2H4-C(CH3)3，-C2H4-CH(C2H5)2，
另外，优选通式(I)化合物，其中
X代表-CH2R7，-CHR7-CH2R8，
还优选通式(I)化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3或-OCH2-Ph，
X代表
R*代表-H或-CH3，
R#代表-NHY，
Y选自-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH2-CH(C2H5)2，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-C2H4-C(CH3)3，-C2H4-CH(C2H5)2，
同样，优选通式(I)化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3或-OCH2-Ph，
X代表-CH2R7或-CHR7-CH2R8，
R*代表-H或-CH3，
R#代表-NHY，
Y选自-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH2-CH(C2H5)2，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-C2H4-C(CH3)3，-C2H4-CH(C2H5)2，
额外地，优选通式(I)化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3或-OCH2-Ph，
X代表
R*代表-H或-CH3，
R#代表-NHY，
Y选自-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C2H4-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH2-CH(C2H5)2，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-C2H4-C(CH3)3，-C2H4-CH(C2H5)2，
另外，特别优选通式(I)化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3或-OCH2-Ph，
E1代表-CO-或-SO2-，
E2代表-CO-，
R*代表下述残基之一：-H或-CH3，
R#代表下述残基之一：-NYY’，
Y’代表-H；
Y代表-CH2R1，-CHR1-CH2R2，-CHR1-CHR2-CH2R3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4或-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5；
R1至R5相互独立地选自：-H，-CH3，-C2H5，-Ph，-CH2-CH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-COOH，-COOCH3，-C(CH3)3，
R11至R13相互独立地意指-H，-CH3，-C2H5或-CF3，
R19意指-C2H5，
X选自-CH2R7，-CHR7-CH2R8，-O-CH2R7，
R7至R10相互独立地意指-H，-OH，-COOH，-SO2NH2，-CH3，-CF3，-NH-CO-NH2，-NH2*HOOCCF3，-NH2，
R14至R16相互独立地意指-H，-Cl或-CH3，和
R17和R20意指-CH3。
另外，优选通式(I)化合物，其中
Z代表-OCH3，
E2代表-CO-，
R*代表-H或-CH3，
R#代表-NHY，
Y代表-C2H4-CH(CH3)2，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-C2H4-C(CH3)3或-C2H4-CH(C2H5)2，
X意指下述残基之一：-CH2R7，-CHR7-CH2R8，-O-CH2R7，
R7至R10相互独立地意指-H，-OH，-COOH，-SO2NH2，-CH3，-CF3，-NH-CO-NH2，-NH2*HOOCCF3，-NH2，
R17意指-CH3，
R14至R16相互独立地意指-H，-Cl或-CH3，和
R20意指-C2H5。
另外，R#优选选自下述残基：
在上述残基中，下述R#残基是特别优选的：
本发明的优选实施方式涉及通式(II)化合物：
其中
X，Y和Z具有如前文所定义的含义并且优选
Z代表-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2或-OCH2-Ph。
另外，优选通式(III)化合物
其中X，Z和R#如本文所定义。
还优选通式(IV)、(V)和(VI)的化合物：
其中X和Z如本文定义，优选Z是-OCH3，-OCH2CH3或-OCH2-Ph和甚至更优选Z是-OCH3。
根据本发明，选自下述的化合物：
是特别优选的。
因此，本发明的又一方面涉及根据通式(I)的化合物作为药物以及它们的医药中的用途。特别优选的是用作组织转谷氨酰胺酶的抑制剂。
本发明的又一方面包括本发明通式(I)化合物用于治疗或预防腹腔病、纤维化、血栓形成、神经变性疾病、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、白内障、痤疮、牛皮癣、皮肤老化、念珠菌病和其它取决于转谷氨酰胺酶的疾病的用途。
术语"取决于转谷氨酰胺酶的疾病"包含由体内的转谷氨酰胺酶2功能障碍、扰动或机能亢进引起的或与其有关的全部疾病、功能障碍或其它健康病损。
本发明通式(I)化合物的特别适用性直接联系于分子结构带来的立体和电子特性。用至少一个吸电子基团(Michael受体基团)取代的乙烯基显得是该转谷氨酰胺酶抑制剂的必需单元，并且与含吡啶酮的骨架组合，得到有效的组织转谷氨酰胺酶抑制剂。已令人惊讶地发现，含吡啶酮的骨架与带有受体-取代双键的侧链基团一起的这种组合与具有Michael系统的已知抑制剂相比具有较高活性和选择性，其中在含吡啶酮的骨架处用于调节希望的(物理)化学特性的多个官能团可以连接至N-末端侧上。从而，不仅Michael受体-系统或受体-取代的双键的存在显得重要，而且其进一步的具体结构也显得重要。已证实很有益的是，具有受体-取代双键或Michael系统的侧链基团是谷氨酰胺的生物电子等排体。
上述残基可以具有D-或L-构型，其中L-构型是优选的。
本发明的又一方面涉及提供通式(I)化合物。本发明化合物能够制备如下：将保护基团(PG1、PG2和PG3)在C-末端(PG2)和N-末端(PG1和最终PG1')以及在侧链(1)的羧基官能团(PG3)附加至氨基酸Glu(谷氨酸)，随后将侧链的羧基官能团还原为醛(2)，和将获得的醛转化为受体-取代的、亲电双键(3)。在优选的实施方式中，除去N-末端以及C-末端的保护基团(4/5)和用吡啶酮片段(6)延伸C-末端。在延伸C-末端羧基官能团之后，脱保护N-末端和随后延伸(7/8)。在又一优选实施方式中，在引入受体-取代双键之后，首先脱保护N-末端(4)，随后用希望的取代基(5)延伸。此后，除去(6)C-末端的保护基团，用吡啶酮片段(7)延伸。具有不同优选实施方式的系统性合成方法示于下述方案。
(0)提供谷氨酸,
(1)在C-末端和N-末端以及在侧链的羰基官能团为谷氨酸附加保护基团(PG1、PG2和PG3)，
(2)将谷氨酸侧链的羧酸官能团还原为醛，
(3)将所得醛转化为受体-取代的亲电双键，
(4)除去N-末端的保护基团，
(5)除去C-末端的保护基团，
(6)用吡啶酮片段延伸C-末端，
(7)除去N-末端的第二保护基团，
(8)延伸N-末端。
或者
上述步骤(0)，(1)，(2)和(3)，
(4)除去N-末端的保护基团，
(5)延伸N-末端，
(6)除去C-末端的保护基团，
(7)用吡啶酮片段延伸C-末端，其中残基X，Z，E1，E2，R#和R*具有如本文所定义的含义。
根据本发明化合物的吡啶酮片段的前体能够根据下述过程制备。从适宜的2-羟基烟酸衍生物开始，最初附加保护的氨基和在吡啶氮处附加保护的羰基亚甲基，并且进一步将羟基吡啶衍生物反应形成吡啶酮衍生物(1)。随后，在保护的羰基官能团(2)处插入残基R#。最终，将受保护的氨基脱保护的(3)。系统性合成方法示于下述方案：
(1)在羧基官能团处将保护的氨基官能团加入2-羟基烟酸衍生物，
(2)附加具有受保护的羰基官能团(PG4)的甲基，
(3)在保护的羰基官能团处附加残基R#，
(4)脱保护吡啶酮基氨基，其中残基R#和R*具有如本文所定义的含义。
另选地，根据本发明化合物的吡啶酮片段的前体还可以根据下述过程制备。从适宜的2-羟基-3-硝基吡啶衍生物开始，最初，在吡啶氮处附加保护的羰基亚甲基，并且进一步将羟基吡啶衍生物反应形成吡啶酮衍生物(1)。随后在受保护的羰基官能团处引入残基R#(2)。最终，将硝基还原为氨基(3)。系统性合成方法示于下述方案：
(1)将具有保护的羰基官能团(PG4)的甲基附加至2-羟基-3-硝基吡啶衍生物，
(2)在保护的羰基官能团处附加残基R#，
(3)将硝基还原为氨基，其中残基R#和R*具有如本文所定义的含义。
根据本文描述的通式(I)的化合物特别适于治疗和预防腹腔病以及与转谷氨酰胺酶2有关的其它疾病。
腹腔病也名为腹腔口炎性腹泻，非热带或地方性口炎性腹泻，谷蛋白-敏感性肠病变，谷蛋白不耐受或肠性幼稚型。腹腔病是对"谷蛋白"不耐受，其在免疫系统是遗传易感性的情况下导致小肠粘膜的慢性炎症。
谷蛋白是醇溶蛋白和麦谷蛋白的蛋白质谷蛋白，并且存在于许多类型的禾谷类中，比如小麦、混合磨碎小麦(bulgur)(小麦品种)，斯卑尔脱小麦(spelt)(小麦品种)，单粒小麦(小麦品种)，二粒小麦(小麦品种)，卡姆小麦(kamut)(小麦品种)，大麦，生斯卑尔脱小麦(Grünkern)，黑麦，黑小麦(小麦与黑麦的杂交种)。所述类型的禾谷类包括约7-15％的蛋白质含量，其中约90％的蛋白质是谷蛋白。在小麦的情况下醇溶蛋白称为麦胶蛋白，而在黑麦的情况下称为裸麦醇溶蛋白，并且在大麦的情况下称为大麦胶蛋白。
在与转谷氨酰胺酶2有关的其它疾病中尤其是例如纤维化，神经变性疾病，白内障，痤疮，牛皮癣，皮肤陈化，炎症–尤其是胃肠道炎症-和念珠菌病。
这些疾病是可以用本文描述的化合物治疗的适应症的实例。
另外，本发明的又一方面包含药物组合物，其包含至少一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物和至少一种药理学可接受的载体、助剂或溶剂。本发明还涉及药物组合物，其包含选自包含下述的组的其它活性剂：维生素，单克隆抗体，免疫调节剂，炎症抑制剂，肽酶，和/或蛋白酶。
从而，本文描述的或根据本发明的式(I)化合物可以单独给予或以药理学有效的盐形式给予。
另外，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种根据通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物和/或其药理学可接受的盐和至少一种药理学可接受的载体，助剂或至少一种药理学可接受的溶剂。
另外，与其它活性剂的组合制剂是可能的，其中一种或多种额外活性剂与至少一种如本文描述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物组合地混合或给予。优选，转谷氨酰胺酶抑制剂用于支持不含谷蛋白的膳食。明显地，还能够指示维生素、矿物和痕量元素的补充给予。还适宜的是支持酶制剂，其中使用例如脯氨酰基肽链内断酶或其它肽酶。此外，还能够考虑与消炎药(甾族和非甾族)，T-细胞沉默子或细胞因子或与单克隆抗体或"紧密连接部"调节剂的组合。
药物组合物尤其用于治疗和预防腹腔病和其它与转谷氨酰胺酶2有关的或由转谷氨酰胺酶2引起的疾病。
另外，通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物能够以药学上活性的盐形式给予，任选地用实质无毒性的药学上可接受的载体、助剂或增量剂。药物以已知方式在常规固体或流体载体中或在增量剂和常规药学上可接受的助剂中以适宜剂量制备。优选制剂以适于口服施用的可给予形式提供，比如丸剂、片剂、膜片剂、包衣片剂、胶囊和粉末。
片剂、膜片剂、包衣片剂、明胶胶囊和不透明胶囊是优选的药物配制剂。任意药物组合物以5mg至500mg，优选10mg至250mg和最优选10至100mg每配制剂的量含有至少一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物和/或其药学上可接受的盐。
此外，本发明目的也包括用于口服、肠胃外、皮肤、真皮内、胃内、皮内、血管内、静脉内、肌内、腹腔内、鼻内、阴道内、颊内、经皮、直肠、皮下、舌下、局部、透皮或吸入施用的药物制剂，其除了典型媒介物和增量剂之外还含有通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物和/或其药学上可接受的盐作为活性的组分。
本发明的药物组合物含有本文公开的吡啶酮衍生物作为活性组分，一般与按期望给药形式选择的适宜载体物质混合，也即按照常规药物实践的口服给予片剂，胶囊(填充固体、半固体或液体)，粉末，可经口给予的凝胶，酏剂，可分散粒剂，糖浆剂，悬浮液等。例如，吡啶酮衍生物能够作为活性剂组分与任意口服、非毒性药学上可接受的惰性载体比如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硫酸钙、滑石、甘露醇、乙醇(液体形式)等相组合，用于以片剂或胶囊形式口服给药。此外，适宜的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂能够视需要加入混合物。粉末和片剂能够包含占本发明组合物约5％重量至约95％重量的所述惰性载体。
适宜的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖类，玉米制成的甜味剂、天然和合成胶比如阿拉伯胶，藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇和蜡。用于所述剂型中的可能润滑剂包括硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等。崩解剂包括淀粉，甲基纤维素，瓜耳胶等。如果需要，还能够包括甜味剂和香料添加剂和防腐剂。上文所用的某些术语亦即崩解剂，增量剂，润滑剂，粘合剂等更详细地讨论如下。
额外地，本发明组合物能够配制为持续释放形式，提供任何一种或多种组分或活性组分的速率受控的释放，以便优化治疗效果也即抑制性活性等。用于持续释放的适宜剂型包括层状片剂，其含有具有变化降解速率的层或浸渍活性组分的受控释放聚合物基质，以及含有这种浸渍或包衣的多孔聚合物基质的片剂或胶囊形式。
流体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。示范性提及的是水或水-丙二醇溶液，其用于肠胃外注射剂或者加入甜味剂和遮光剂用于口服溶液、悬浮液和乳液。
适于吸入的气雾剂制剂可以包括溶液和粉末形式的固体，其能够与药学上可接受的载体比如压缩惰性气体例如氮相组合。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡比如脂肪酸甘油酯的混合物例如可可油，并通过搅拌或相似混合操作将活性组分均匀分散于其中。然后，将熔化的均匀混合物倾倒入适宜的分配形式、冷却从而硬化。
还包括固体形式制剂，其应在临使用前转化为流体形式制剂用于口服或肠胃外给药。所述流体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
另外，本发明化合物可以经由透皮施用给予。透皮组合物能够具有霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳液的形式。
术语胶囊是指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉构成的活性剂能够封闭于其中的特别容器或外壳。一般地，硬壳胶囊制备自骨和具有相对高凝胶强度的猪肤明胶的混合物。胶囊本身能够含有少量着色剂、遮光剂、柔化剂和防腐剂。
片剂意指压缩或模塑的固体剂型，含有活性组分和适宜的增量剂。片剂能够制备如下：压缩通过本领域技术人员已知的湿法造粒、干法造粒或压制获得的混合物或颗粒。
口服凝胶是指分散或溶于亲水半固体基质的活性组分。
用于组合物的粉末是指能够悬浮于水或浆液中的含有活性组分和适宜增量剂的粉末混合物。
适宜增量剂是通常构成组合物或剂型的最大部分的物质。适宜的增量剂包括糖类比如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉衍生自小麦、玉米、稻和马铃薯；和纤维素比如微晶纤维素。组合物中增量剂的量能够是总组合物的约5至约95％重量，优选约25至约75％重量和还优选约30至约60％重量。
术语崩解剂是指加入组合物以便支持药学物质的崩解和释放的物质。适宜的崩解剂包括淀粉，可溶于冷水的改性淀粉比如羧甲基淀粉钠；天然和合成胶比如角豆胶，刺梧桐树胶，瓜耳胶，黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物比如甲基纤维素和羧甲纤维素钠，微晶纤维素和交联微晶纤维素比如交联羧甲纤维素钠；藻酸盐比如藻酸和藻酸钠；粘土比如斑脱土和起泡混合物。用于组合物中的崩解剂的量能够是组合物的约2至20％重量和还优选约5至约10％重量。
粘合剂表示使得粉末相互结合或"胶合"的物质和它们因而充当配制剂中的"胶水"。粘合剂补充已经存在于增量剂或崩解剂中的内聚力适宜的粘合剂包括糖比如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻和马铃薯的淀粉；天然胶比如阿拉伯胶、明胶和黄蓍胶；海草衍生物比如藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙，纤维素物质比如甲基纤维素和羧甲纤维素钠和羟丙基甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮和无机化合物比如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量能够是总组合物的约2至约20％重量，优选约3至约10％重量和还优选约3至约6％重量。
术语润滑剂是指加入剂型以通过降低摩擦允许片剂、颗粒等在压缩之后从成形模具或压制模具释放的物质。适宜的润滑剂包括金属硬脂酸盐比如硬脂酸镁，硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡和水可溶的润滑剂比如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和D,L-亮氨酸。润滑剂一般在最终步骤期间在压缩之前加入，原因是它们必须存在于颗粒表面上以及在颗粒与压片机零件之间。组合物中润滑剂的量能够是总组合物的约0.2至约5％重量，优选约0.5至约2％重量和还优选约0.3至约1.5％重量。
润滑剂是预防颗粒结块和改善流动特征使得流动平滑和均匀的物质。适宜的润滑剂包括二氧化硅和滑石。组合物中润滑剂的量能够是总组合物的约0.1至约5％重量，优选约0.5至约2％重量。
着色剂是着色组合物或剂型的助剂。所述助剂能够包括吸附在适宜吸附剂比如粘土或氧化铝上的食物品质着色剂。所用着色剂的量能够是组合物的约0.1至约5％重量和优选约0.1至约1％重量。
如本文所用，"药学上有效量"的转谷氨酰胺酶抑制剂是在体外处理的或在患者体内治疗的细胞中实现所希望生理学结果有效的量或活性。特别是，药物有效量是这样的量，其允许一种或多种与转谷氨酰胺酶2有关的临床定义的病理学过程的一定时间段的充分抑制。有效量能够根据特定吡啶酮衍生物变化并且额外地取决于涉及待治疗受试者和疾病严重性的多种因素和条件。例如，如果抑制剂在体内给予，则数据尤其考虑因素比如年龄，患者的体重和健康以及剂量应答曲线和得自临床前动物研究的毒性数据。如果本文描述的吡啶酮衍生物形式的抑制剂在体内与细胞接触，则会设计多个临床前体外研究以便确定参数比如吸收、半衰期、剂量、毒性等。确定给定药学活性成分的药学上有效的量是本领域技术人员一般技能的一部分。
附图说明
图1显示制备L-2-氨基-庚-5-烯-二羧酸衍生物1a1的合成方案。
图2显示制备吡啶酮衍生物2a的合成方案。
图3显示制备实施例化合物63的合成方案。
下述缩写在附图1至3中具有下述含义：
DMAP：   4-(二甲基氨基)-吡啶
DPPA：   二苯基磷酰基叠氮化物
TEA：    三乙胺
DMF：    二甲基甲酰胺
ACN：    乙腈
TBTU：   O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
HOBt：   1-羟基苯并三唑
DIPEA：  N-乙基二异丙胺
TFA：    三氟乙酸
合成的一般描述
设计根据本发明的Michael受体系统
Michael受体是与至少一个吸电子取代基共轭的烯烃。为了设计这种Michael受体，产生这种烯烃的全部反应都是适宜的。例如但不限于该意图，可以提及有机金属的烯基化反应，Corey-Winter反应，Horner-Wadsworth-Emmons反应，Knoevenagel反应，Wittig反应，Wittig-Horner反应，Julia-Lytgoe反应和Peterson烯化。这些和其它烯化反应是本领域技术人员熟知的。在特别优选的反应中，醛与适宜取代的鏻叶立德或相应膦酸盐反应(Wittig反应，Wittig-Horner反应，Horner-Wadsworth-Emmons反应)。Dragovich等人显示这些反应类型用于设计Michael受体系统的广泛应用(Dragovich et al.,J.Med.Chem.,1998,41,15,2806-2818)。该应用需要的试剂是广泛可商购的(例如Sigam-Aldrich)或描述在文献中。下文中提供这些烯化反应的一般合成程序。具体实施实例如下所示。
从适宜取代的醛即下述通式的醛开始，其中X是任意残基：
该醛能够示范性地制备自谷氨酸衍生物。
将1当量的鏻叶立德(例如三苯基鏻叶立德)溶于适宜溶剂(例如苯、甲苯或DMF)和用碱(例如NaH、正-BuLi、NaNH2)脱质子化。在反应之后，加入1当量的各醛。在反应之后，减压除去溶剂，所得烯烃通过色谱方法纯化。
一般程序1：
具有烷氧羰基乙烯基Michael系统的化合物的一般合成程序：
从氨基酸Glu(谷氨酸)开始，其具有C-末端和N-末端处以及侧链羧基官能团处的保护基团。作为保护基团，可以使用酸不稳定的保护基团例如叔丁氧基羰基、叔丁基酯、甲基酯或2-苯基异丙基酯。通过氢化二异丁基铝，将侧链选择性地还原为醛，在此之后与正膦反应以产生Michael系统。在酸例如三氟乙酸诱导保护基团裂解之后，在C-末端用肽键引入吡啶酮片段。随后，在N-末端引入侧链。这优选通过活化的羧酸例如活化的酯或酸酐进行。这些反应是普遍可行的和本领域技术人员熟知的，并且多个不同残基能够在C-和N-末端加至具有Michael系统的氨基酸。
实施例
下述实施例期望用所选的化合物来阐明本发明，而不是将本文保护范围限制于这些具体实施例。本领域技术人员清楚，类似的化合物和根据类似合成方式产生的化合物均属于本文保护范围。
1.制备实施例化合物A63(ZED1227)
1.1制备6-氨基-庚-2-烯-二羧基酸衍生物
(S)-1-叔丁基 5-甲基 2-(叔丁氧基羰基氨基)戊烷二酸酯
分子式：C15H27NO6
分子量：317.38
将12.0g的Boc-Glu-OtBu(39.6mmol)溶于200mL的DMF。在氩气氛下，加入7.09g的碳酸铯(21.8mmol，0.55当量)，在RT搅拌所得悬浮液1小时。在该时间之后，加入2.47mL的碘甲烷(39.6mmol)，在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，将获得的残基分散在400mL的乙酸乙酯中。过滤未溶解的固体，滤液分别用75mL的10％柠檬酸、10％NaHCO3溶液和盐水洗涤3次。在Na2SO4上干燥有机相之后，减压除去溶剂。获得产品，是黄色油状物。产品能够不加进一步纯化地用于后续反应。
收率：13.4g，>100％
ESI-MS：340.2[M+Na]+
另选地：
将2.3g的N-叔丁氧基羰基-L-谷氨酸-1-叔丁基酯(7.58mmol)溶于80mL的甲醇，在RT将新鲜制备的重氮甲烷溶液(23mmol)滴入该溶液。在1小时之后，减压除去溶剂。化合物的纯化通过色谱法在硅胶上进行(柱：18.5*4cm，DCM/MeOH＝99/1，Rf＝0.99)
收率：1.3g
(S)-1-叔丁基 5-甲基 2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)戊烷二酸酯
分子式：C20H35NO8
分子量：417.49
将13.4g的Boc-Glu(OMe)-OtBu(～39.6mmol)溶于30mL的乙腈，用986mg的DMAP(7.91mmol，0.2当量)处理。在氮气氛下，加入17.6g的二碳酸二叔丁酯(77.1mmol，2当量)的100mL乙腈溶液。在搅拌过夜之后，减压除去溶剂，获得的粗制产品通过色谱法在硅胶上纯化(柱：31*6.0cm，石油醚/乙酸乙酯9:1)
柱色谱法：以250mL级分收集，产品：级分6-13
DC监测：石油醚/乙酸乙酯8:2，Rf＝0.70
收率：13.7g，32.8mmol，83％
ESI-MS：440.3[M+Na]+
(S)-叔丁基 2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氧代戊酸酯
分子式：C19H33NO7
分子量：387.47
在氩气氛下，将13.7g的Boc2-Glu(OMe)-OtBu(32.8mmol)溶于200mL绝对二乙醚，冷却至-78℃。在该温度，缓慢滴加36.1mL(36.1mmol，1.1当量)的二异丁基氢化铝(1M，在己烷中)溶液。在加入之后，在-78℃再搅拌溶液15分钟，随后在相同温度加入50mL水猝灭反应混合物。随激烈搅拌，将其温热至RT，混浊溶液在C盐上过滤。将滤液浓缩至干，与甲苯共蒸除去残余水。获得浅色油状物，将其不加进一步纯化地用于后续反应。
DC监测：石油醚/乙酸乙酯8:2，Rf＝0.54
收率：13.3g，>100％(纯度86.1％)
500-MHz-1H-NMR-cosy(DMSOd6)：δ[ppm]＝9.65(s，1H，H-4)，4.63(dd，1H，H-1，J1/2a＝4.8Hz，J1/2b＝9.85Hz)，2.51-2.50(m，1H，H-3a)，2.48-4.40(m，1H，H-3b)，2.27-2.20(m，1H，H-2a)，1.98-1.91(m，1H，H-2b)，1.44(s，18H，6*CH3(Boc))，1.92(s，9H，3*CH3(O-tBu)
ESI-MS：410.4[M+Na]+
(S,E)-7-叔丁基 1-甲基 6-(二(叔丁氧基羰基)氨基)庚-2-烯二酸酯
分子式：C22H37NO8
分子量：443.53
提供20mL干燥苯中的13.2g的Boc2-Glu(H)-OtBu(～32.8mmol)，在氩气氛下于RT加入11.2g的(甲氧羰基亚甲基)-三苯基-正膦(32.8mmol)的溶液。在搅拌过夜之后，减压除去溶剂，获得的油性残余物通过色谱法在硅胶上纯化(柱：39*6.0cm，石油醚/乙酸乙酯9:1)。
柱色谱法：以250mL级分收集，产品：级分2-12
DC监测：石油醚/乙酸乙酯8:2，Rf＝0.54
收率：12.0g，27.1mmol，83％
500-MHz-1H-NMR-cosy(DMSOd6)：δ[ppm]＝6.66(dt，1H，H-4，J4/3＝6.8Hz J4/5＝15.9Hz)，5.64(d，1H，H-5，J5/4＝15.9Hz)，4.45-4.2(m，1H，H-1)，3.44(s，3H，CH3-6)，2.01-1.95(m，2-H，H-3a，H-3b)，1.95-1.86(m，1H，H-2a)，1.78-1.67(m，1H，H-2b)，1.24(s，18H，6*CH3(Boc)),
ESI-MS：466.3[M+Na]+
(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲氧基-7-氧代庚-5-烯酸(1a1)
分子式：C13H21NO6
分子量：287.31
将7.0g的(S,E)-7-叔丁基1-甲基6-(二(叔丁氧基羰基)氨基)庚-2-烯二酸酯(15.8mmol)溶于40mL的二氯甲烷，加至70mL的三氟乙酸溶液。在RT搅拌4小时。减压除去溶剂，在高真空下干燥绿色残余物。获得的油状物不加纯化地进一步使用。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。
将油状物分散于50mLDMF中，用5.37mL的DIPEA处理。加入4.08g的Boc-OSu(18.9mmol，1.2当量)，在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物悬浮于130mL的5％KHSO4溶液。将其用乙酸乙酯(1x150mL，2x 100mL)萃取，纯化的有机相用饱和NaCl溶液(75mL)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相之后，减压除去溶剂。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(柱：13*6.0cm，甲苯/乙酸乙酯65:35，0.5％乙酸)。获得无色油状物。
柱色谱法：以200mL级分收集，产品：级分2-5，初馏分500mL
DC监测：甲苯/乙酸乙酯1:1，0.5％乙酸，Rf＝0.35
收率：4.04g，14.1mmol，89％(纯度88.6％)
ESI-MS：310.1[M+Na]+
1.2制备吡啶酮衍生物
变种A
苄基-3-羟基吡啶-3-基-氨基甲酸酯
分子式：C13H12N2O3
分子量：244.25
将15g的2-羟基-烟酸(108mmol)悬浮于180mL的干燥二噁烷。在加入14.9mL的三乙胺(108mmol)之后，悬浮液基本澄清。加入24mL的二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA，108mmol)，在氩气氛下回流反应溶液(130℃)。由此观察到气体产生。在16小时之后，依次加入额外16.3mL的TEA和12.8mL的苯甲醇(117mmol，1.1当量)，再回流24小时。
减压除去溶剂，将获得的褐色残余物分散在300mL DCM和300mL盐水的混合物中。用1M HCl溶液调节pH值至约1(约22mL)，分相，随后水相用各200mL的DCM萃取2次。纯化的有机相用10％NaHCO3溶液(3x150mL)和盐水(1x 150mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。获得的褐色固体从300mL的甲醇重结晶。
DC监测：DCM/MeOH 9:1，Rf＝0.70
收率：16.2g，66.4mmol，62％(淡褐色，毡状固体)
ESI-MS：245.1[M+H]+
叔丁基2-(3-(苄氧基羰基氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯
分子式：C19H22N2O5
分子量：358.39
将16.2g的苄基-3-羟基吡啶-3-基-氨基甲酸酯(66.4mmol)悬浮于900mL的绝对THF中，在氩气氛下冷却至0℃，加入2.92g的NaH(60％，在矿物油中，73.1mmol，1.1当量)。在气体产生停止之后(约15分钟)，向所得溶液加入13.7mL的溴乙酸叔丁基酯(89.7mmol，1.35当量)。在0℃再搅拌15分钟，随后在RT过夜。过滤反应混合物，将滤液浓缩至干。将残余物分散于5mL的乙酸乙酯中，用约50mL的二乙醚处理，将所得悬浮液沉淀在冷藏器中过夜。滤出晶体，用少量醚洗涤。
浓缩滤液，通过色谱法在硅胶上纯化。(床：20x 6cm，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝8/2)
柱色谱法：以250mL级分收集，产品：级分10-25
DC监测：石油醚/乙酸乙酯＝7/3，Rf＝0.46
收率：19.3g，54.0mmol，81％
ESI-MS：359.1[M+H]+
2-(3-(苄氧基羰基氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸
分子式：C15H14N2O5
分子量：302.28
将4.00g的叔丁基2-(3-(苄氧基羰基氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯(11.2mmol)溶于50mL的二氯甲烷，用50mL的三氟乙酸处理。将其在RT搅拌3小时，随后在真空中除去挥发性组分。在高真空下干燥之后，获得褐色固体，其适于不加纯化地进一步使用。
收率：3.70g，>100％
ESI-MS：303.2[M+H]+
苄基-1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸酯
分子式：C21H27N3O4
分子量：385.46
将3.70g的2-(3-(苄氧基羰基氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(～11.2mmol)，3.58g的TBTU(11.2mmol)，1.51g的HOBt(11.2mmol)混合物溶于60mL的DMF。通过加入5.70mL的DIPEA(33.5mmol，3当量)，将pH值调节至～10。加入1.50mL的2-乙基-丁胺(11.2mmol)，混合物在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，将获得的残余物分散于300mL的DCM，随后用10％柠檬酸(3x75mL)，饱和的NaHCO3溶液(3x 75mL)和盐水(75mL)洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和浓缩至干。获得淡褐色固体，其适于不加进一步纯化地进一步处理。
收率：5.22g，>100％
ESI-MS：386.3[M+H]+
2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺(2a)
分子式：C13H21N3O2
分子量：251.32
在氮气氛下，5.22g的苄基-1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸酯(2.4，～11.2mmol)溶于60mL的甲醇。向该溶液，加入500mg的Pd/C(10％)，在氢气氛下于气氛压力搅拌2.5小时。通过在硅胶上过滤分离催化剂，随后减压除去溶剂。获得深色油状物，其适于不加进一步纯化地进一步处理。
收率：3.62g，>100％
ESI-MS：252.2[M+H]+
变型B
叔丁基2-(3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯
分子式：C11H14N2O5
分子量：254.24
将3.00g(21.0mmol)2-羟基-3-硝基吡啶悬浮于175mL的THF(氩气氛)，在0℃缓慢加入923mg(23.1mmol，1.1当量)的NaH(60％)。在0℃搅拌30分钟之后，滴加4.24mL(28.3mmol，1.35当量)溴乙酸叔丁酯，在RT搅拌过夜。将溶液倾入300g冰，在真空中除去THF-部分。残余物用乙酸乙酯(2x200mL)萃取，有机相在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂(柱：41*6.0cm，石油醚/乙酸乙酯1:9)。
柱色谱法：以50mL级分收集，产品：级分7-16
DC监测：乙酸乙酯，Rf＝0.72
收率：3.73g，14.7mmol，70％
ESI-MS：255.1[M+H]+
2-(3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸
分子式：C7H6N2O5
分子量：198.13
将3.73g(14.7mmol)叔丁基2-(3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯溶于10mL的二氯甲烷，用40mL的三氟乙酸处理。在RT搅拌3小时，随后减压除去挥发性组分。产品不加纯化地进一步使用。
收率：3.05g，>100％
ESI-MS：199.0[M+H]+
N-(2-乙基丁基)-2-(3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺
分子式：C13H19N3O4
分子量：281.31
将粗制产品2-(3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(～14.7mmol)，4.71g(14.7mmol)TBTU，1.98g(14.7mmol)HOBT和4.99mL(29.3mmol，2当量)DIPEA溶于60mL的DMF(氩气氛)。加入1.97mL(14.7mmol)2-乙基-丁胺((→pH＝6)和又一当量DIPEA(→pH＝8)。在1小时之后，再滴定半当量DIPEA，在RT搅拌过夜。如果DC监测显示不完全转化，则将其在45℃再搅拌3小时。减压除去溶剂,残余物分散于500mL的DCM/MeOH(8/2)。随后用10％柠檬酸(3x100mL)，饱和的NaHCO3溶液(3x100mL)和盐水(75mL)洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂。粗制产品(3.5g)用10mL的乙酸乙酯处理，加入30mL的PE(40-60)，在RT搅拌15分钟。滤出固体，用一定量PE洗涤，干燥。
收率：2.90g，10.9mmol，70％
ESI-MS：282.2[M+H]+
2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺
分子式：C13H21N3O2
分子量：251.32
在氮气氛下，将100mg(0.36mmol)的N-(2-乙基丁基)-2-(3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺悬浮在7mL甲醇中。向该溶液加入10mg的Pd/C(10％)，在氢气氛下于气氛压力在RT搅拌2小时。通过在硅胶上过滤分离催化剂，随后减压除去溶剂。获得绿灰色固体，其适于不加纯化地进一步处理。
收率：92mg，>100％
ESI-MS：252.2[M+H]+
1.3制备吡啶酮抑制剂
(S,E)-甲基 6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
分子式：C26H40N4O7
分子量：520.62
提供3.36g的2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺(2a，～10.4mmol)的20mL的DMF溶液。向该溶液，加入2.97g的(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酸(1a1，10.4mmol)，3.93g的HATU(10.4mmol)和3.52mL的DIPEA(20.7mmol，2当量)的40mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将调节pH值至约7。在40℃搅拌反应混合物2.5小时，在RT过夜，随后减压除去溶剂。将获得的褐色残余物分散于250mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸(3x75mL)，饱和的NaHCO3溶液(3x75mL)和盐水(75mL)洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，真空浓缩至干。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(床：13x 6cm，洗脱液：甲苯/丙酮＝7/3)。
柱色谱法：150mL初馏分，以40mL级分纯化，产品：级分6-15
DC监测：DCM/MeOH＝97/3，Rf＝0.40
收率：3.34g，6.42mmol，62％
ESI-MS：543.4[M+Na]+
(S,E)-甲基 7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯A63(ZED1227)
分子式：C26H36N6O6
分子量：528.60
将3.14g的(S,E)-甲基6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(3.1，6.03mmol)溶于25mL的二氯甲烷和35mL的TFA的混合物，在RT搅拌3小时，随后减压除去挥发性组分。在高真空下干燥获得的褐色油状物，溶于10mL的DMF，加入1.03mL的DIPEA(6.03mmol)。向其加入2.29g的HATU(6.03mmol)和1.03mL的DIPEA(6.03mmol)的30mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT搅拌过夜。将残余物分散于200mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸，饱和的NaHCO3溶液和盐水(各75mL)洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。残余物通过色谱法在硅胶上纯化(床：12x 6cm，洗脱液：DCM/MeOH＝97/3，在2升之后为95/5)。
柱色谱法：1000mL初馏分，以50mL级分纯化，产品：级分43-66
DC监测：DCM/MeOH＝97/3，Rf＝0.30
收率：1.42g，2.69mmol，45％
ESI-MS：551.3[M+Na]+
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]＝9.29(s，1H)，8.63(d，1H)，8.21(dd，1H)，8.04(t，1H)，7.75(d，2H)，7.33(dd，1H)，6.93(dt，1H，J＝15.63；6.93)，6.25(t，1H)，5.86(d，1H，J＝15.69)，4.58(s，2H)，3.79(s，3H)，3.62(s，3H)，3,01(t，2H)，2.33(m，2H)，2.03(m，1H)，1.90(m，1H)，1.26(m，5H)，0.83(t，6H)
2.制备实施例化合物A29(ZED1098)
苄基1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸酯(ZED1020)
分子式：C20H25N3O4
分子量：371.43
将900mg的2-(3-(苄氧基羰基氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(～2.32mmol)，744mg的TBTU(2.32mmol)，313mg的HOBt(2.32mmol)的混合物溶于25mL的DMF。通过加入985μL的DIPEA(5.79mmol，2.5当量)，将pH值调节至～9。加入539μL的异戊基胺(4.63mmol)，在RT搅拌混合物2.5小时。减压除去溶剂，将获得的残余物分散于100mL的DCM，随后用10％柠檬酸(3x75ml)，饱和的NaHCO3溶液(3x75ml)和盐水(75mL)洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。获得褐色固体，其适于不加纯化地进一步处理。
收率：573mg，1.54mmol，67％
ESI-MS：372.3[M+H]+
2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-异戊基乙酰胺(ZED1022)
分子式：C12H19N3O2
分子量：237.30
在氮气氛下将573mg的苄基1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基甲酸酯(ZED1020，1.54mmol)溶解于100mL的乙醇。向该溶液加入50mg的Pd/C(10％)，在氢气氛下于气氛压力在RT搅拌1小时。通过在硅胶上过滤分离催化剂，随后减压除去溶剂。获得绿色固体，其适于不加纯化地进一步处理。
收率：381mg，>100％
ESI-MS：238.3[M+H]+
(S,E)-甲基 6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1096)
分子式：C25H38N4O7
分子量：506.59
提供381mg的2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-异戊基乙酰胺(ZED1022，～1.54mmol)的5mL的DMF溶液。向该溶液，加入443mg的(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酸(1a1，1.54mmol)，586mg的HATU(1.54mmol)和524μL的DIPEA(3.08mmol，2当量)的5mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在40℃搅拌反应混合物2.5小时，在RT过夜，随后减压除去溶剂。将获得的残余物分散于75mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸，饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤各三次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。蓝色残余物不加纯化地进一步处理。
收率：556mg，1.10mmol，72％
ESI-MS：507.3[M+H]+
(S,E)-甲基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A29)(ZED1098)
分子式：C22H32N4O6
分子量：448.51
将556mg的(S,E)-甲基6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1096，1.10mmol)溶于15mL的二氯甲烷和15mL的TFA的混合物，在RT搅拌1小时，随后减压除去挥发性组分。在高真空下干燥获得的油状物,溶于20mL的DMF，加入412μL的DIPEA(2.42mmol)以及125μL的酸酐(1.32mmol)。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT搅拌3小时，随后减压除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(35％CAN/水，50mL/min，梯度1％每分)。
收率：238mg，0.53mmol，48％
471.4[M+Na]+
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]＝9.22(s，1H)，8.35(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.11(t，1H)，7.75(d，1H)，7.32(dd，1H)，6.90(dt，1H，J＝15.64；6.85)，6.24(t，1H)，5.85(d，1H，J＝15.64)，4.58(s，2H)，4.41(m，1H)，3.63(s，3H)，3.09(t，2H)，2.27(m，2H)，1.90(m，1H)，1.89(s，3H)，1.73(m，1H)，1.59(m，1H)，1.31(m，2H)，0.86(d，6H)
3.制备实施例化合物(A61)(ZED1219)
叔丁基2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯(ZED1095)
分子式：C11H16N2O3
分子量：224.26
在氮气氛下，将2.00g的叔丁基2-(3-(苄氧基羰基氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯溶于70mL的乙醇。向该溶液加入200mg的Pd/C(10％)，在氢气氛下于气氛压力在RT搅拌1.5小时。通过在硅胶上过滤分离催化剂，随后减压除去溶剂。粗制产品不加纯化地用于进一步处理。
收率：1.35g，>100％
ESI-MS：225.1[M+H]+
(S,E)-甲基 7-(1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基-氨基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1209)
分子式：C24H35N3O8
分子量：493.55
提供292mg的叔丁基2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸酯(ZED1095，1.30mmol)的5mL的DMF溶液。向该溶液，加入2.97g的(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酸(1a1，1.30mmol)，494mg的HATU(1.30mmol)和442μL的DIPEA(2当量)的5mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT下搅拌反应混合物过夜，随后减压除去溶剂。将获得的残余物分散于75mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸，饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤各三次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。获得蓝色胶状物，其适于不加进一步纯化地进一步处理。
收率：590mg，1.20mmol，92％
ESI-MS：494.2[M+H]+
(S,E)-2-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(ZED1211)
分子式：C20H27N3O8
分子量：437.44
将590mg的(S,E)-甲基7-(1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基-氨基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1209，1.20mmol)溶于10mL的二氯甲烷，向该溶液加入10mL的三氟乙酸。在RT搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物在高真空下干燥。获得的油状物不加纯化地进一步反应。
将油状物分散于15mL的DMF，用173μL的DIPEA处理。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。向该溶液，加入285mg的Boc-OSu(1.1当量)，在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化(30％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：201mg，0.46mmol，38％
ESI-MS：438.2[M+H]+
(S,E)-甲基 7-(1-(2-((2S,3R)-1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1215)
分子式：C30H46N4O9
分子量：606.71
提供129mg的H-Ile-OtBu*HCl(0.58mmol，1.25当量)的4mL的DMF溶液。向该溶液，加入201mg的(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-甲氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(ZED1211，0.46mmol)，129mg的HATU(0.46mmol)和176μL的DIPEA(2.25当量)的4mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT下搅拌反应混合物过夜，随后减压除去溶剂。将获得的残余物分散于75mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸，饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤各三次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。获得油状物，其适于不加进一步纯化地进一步处理。
收率：310mg，>100％
ESI-MS：607.3[M+H]+
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-苯甲酰氨基-7-甲氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸(A61)(ZED1219)
分子式：C28H34N4O8
分子量：554.59
将155mg的(S,E)-甲基7-(1-(2-((2S,3R)-1-叔丁氧基-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(叔丁氧基羰基-氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1215，0.46mmol)溶于10mL的二氯甲烷和10mL的TFA的混合物，在RT搅拌1.5小时，随后减压除去挥发性组分，在高真空下干燥。
将137mg(0.23mmol)的所得油状物溶于2.5mL的DMF。向该溶液加入87mg的HATU(0.23mmol)，23mg的苯甲酸(0.23mmol)和78μL的DIPEA(2当量)的2mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT搅拌过夜，随后减压除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(30％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：74mg，0.13mmol，58％
ESI-MS：577.4[M+Na]+
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]＝12.64(br，1H)，9.33(s，1H)，8.83(d，1H)，8.41(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.89(m，2H)，7.51(m，3H)，7.33(dd，1H)，6.94(dt，1H，J＝15.68；6.83)，6.24(t，1H)，5.86(d，1H，J＝15.74)，4.69(m，3H)，4.21(m，1H)，3.61(s，3H)，2.34(m，2H)，2.00(m，2H)，1.77(m，1H)，1.43(m，1H)，1.19(m，1H)，0.86(m，6H)
4.制备实施例化合物(A58)(ZED1213)
(S,E)-7-叔丁基 1-乙基6-(二(叔丁氧基羰基)氨基)庚-2-烯二酸酯(ZED724)
分子式：C23H39NO8
分子量：457.56
在27mL干燥苯中提供1.06g的Boc2-Glu(H)-OtBu(2.74mmol)，在氩气氛下在RT滴加1.00g的(乙氧基羰基亚甲基)-三苯基-正膦(2.74mmol)的13mL的苯溶液。在搅拌过夜之后，减压除去溶剂，获得的残余物通过色谱法在硅胶上纯化(柱：25*6.0cm，二氯甲烷/甲醇99.5:0.5)。
柱色谱法：以50mL级分收集，产品：级分17-55
DC监测：二氯甲烷/甲醇99.5:0.5，Rf＝0.23
收率：972mg，2.72mmol，78％
ESI-MS：480.3[M+Na]+
(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酸(ZED775)
分子式：C14H23NO6
分子量：301.34
将972mg的(S,E)-7-叔丁基1-乙基6-(二(叔丁氧基羰基)氨基)庚-2-烯二酸酯(ZED724，2.12mmol)溶于15mL的二氯甲烷，向该溶液加入15mL的三氟乙酸。在RT搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物在高真空下干燥。获得的油状物不加纯化地进一步反应。
将油状物分散于30mL DMF，用361μL的DIPEA处理。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。加入502mg的Boc-OSu(2.33mmol，1.1当量)，在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过色谱法在硅胶上纯化(柱：23*6.0cm，二氯甲烷/甲醇9:1)。获得无色油状物。
柱色谱法：以50mL级分纯化，产品：级分35-80
DC监测：二氯甲烷/甲醇9:1，Rf＝0.21
收率：249mg，0.83mmol，39％
ESI-MS：302.2[M+H]+
(S,E)-乙基 6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1105)
分子式：C27H42N4O7
分子量：534.64
提供101mg的2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基-丁基)乙酰胺(2a，0.40mmol)的2.5mL的DMF溶液。向该溶液，加入121mg的(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酸(ZED775，0.40mmol)，152mg的HATU(0.40mmol)和136μL的DIPEA(2当量)的2.5mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在40℃搅拌反应混合物1.5小时，随后在RT过夜，随后减压除去溶剂。获得的残余物分散于75mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸，饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤各三次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。获得胶状物，其适于不加进一步纯化地进一步处理。
收率：155mg，0.29mmol，73％
ESI-MS：535.3[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A58)(ZED1213)
分子式：C27H38N6O6
分子量：542.63
将155mg的(S,E)-甲基6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1223，0.29mmol)溶于10mL的二氯甲烷和10mL的TFA的混合物，在RT搅拌1小时，随后减压除去挥发性组分。
获得的绿色油状物在高真空下干燥，溶于2mL的DMF。向该溶液，加入110mg的HATU(0.29mmol)，38mg的1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(0.29mmol)和99μL的DIPEA(2当量)的2mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT搅拌过夜，随后减压除去溶剂。残余物通过HPLC纯化(30％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。收率：64mg，0.12mmol，41％
ESI-MS：543.4[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ[ppm]＝9.47(s，1H)，8.99(d，1H)，8.94(s，1H)，8.19(m，2H)，8.06(d，1H)，7.34(dd，1H)，6.92(dt，1H，J＝15.63；6.83)，6.25(t，1H)，5.85(d，1H，J＝15.66)，4.73(m，1H)，4.59(s，2H)，4.08(q，2H)，3.95(s，3H)，3.02(t，2H)，2.34(m，2H)，2.02(m，1H)，1.89(m，1H)，1.27(m，5H)，1.19(t，3H)，0.83(t，6H)
5.制备实施例化合物(A6)(ZED1029)
(S,E)-7-叔丁基 1-异丙基 6-(二(叔丁氧基羰基)氨基)庚-2-烯二酸酯(ZED855)
分子式：C24H41NO8
分子量：471.58
在20mL干燥苯中提供951mg的Boc2-Glu(H)-OtBu(2.45mmol)，在氩气氛下在RT滴加889mg的(异丙氧基羰基亚甲基)-三苯基-正膦(2.45mmol)的10mL的苯溶液。在搅拌过夜之后，减压除去溶剂。获得的残余物通过色谱法在硅胶上纯化(柱：39*3.2cm，二氯甲烷/甲醇99.5:0.5)。
柱色谱法：以50mL级分收集，产品：级分9-20
DC监测：二氯甲烷/甲醇99.5:0.5，Rf＝0.32
收率：961mg，2.04mmol，83％
ESI-MS：472.3[M+H]+
(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-异丙氧基-7-氧代庚-5-烯酸(ZED902)
分子式：C15H25NO6
分子量：315.36
将518mg的(S,E)-7-叔丁基1-异丙基6-(二(叔丁氧基羰基)氨基)庚-2-烯二酸酯(ZED855，1.10mmol)溶于10mL的二氯甲烷，向该溶液加入10mL的三氟乙酸。在RT搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物在高真空下干燥。获得的油状物不加纯化地进一步反应。
将油状物分散于2.5mL DMF，用185μL的DIPEA处理。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。加入259mg的Boc-OSu(1.21mmol，1.1当量)，在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物分散于75mL的乙酸乙酯，用10％柠檬酸洗涤两次和用盐水洗涤一次。在Na2SO4上干燥有机相之后，减压除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(40％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：267mg，0.85mmol，77％
ESI-MS：316.2[M+H]+
(S,E)-异丙基 6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1024)
分子式：C27H42N4O7
分子量：534.64
提供214mg的2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-异戊基乙酰胺(ZED1022，0.90mmol)的10mL的DMF溶液。向该溶液，加入284mg的(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-异丙氧基-7-氧代庚-5-烯酸(ZED902，0.90mmol)，342mg的HATU(0.90mmol)和306μL的DIPEA(2当量)的10mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在40℃搅拌反应混合物2.5小时，在RT过夜，随后减压除去溶剂。获得的残余物分散于75mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸，饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤各三次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。残余物通过制备型HPLC纯化(50％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：295mg，0.55mmol，61％
ESI-MS：535.4[M+H]+
(S,E)-异丙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A6)(ZED1029)
分子式：C24H36N4O6
分子量：476.57
将171mg的(S,E)-异丙基6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1024，0.32mmol)溶于5mL的二氯甲烷和5mL的TFA的混合物，在RT搅拌1小时，随后减压除去挥发性组分。在高真空下干燥获得的油状物，溶于10mL的DMF，加入113μL的DIPEA(2当量)以及36μL的酸酐。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT搅拌3小时，随后减压除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(40％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：111mg，0.23mmol，73％
ESI-MS：477.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ[ppm]＝8.96(s，1H)，8.41(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.88(dt，1H，J＝15.64；6.86)，6.79(s，1H)，6.33(t，1H)，5.80(d，1H，J＝15.66)，5.17(s，1H)，5.01(m，1H)，4.58(m，2H)，4.41(s，1H)，3.24(m，2H)，2.31(m，2H)，2.09(m，1H)，1.86(s，3H)，1.83(m，1H)，1.56(m，1H)，1.37(m，2H)，1.24(d，6H)，0.88(d，6H)
6.制备实施例化合物(A77)(ZED1393)
(S,E)-叔丁基 2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(甲磺酰基)己-5-烯酸酯(ZED865)
分子式：C21H37NO8S
分子量：463.59
在氩气氛下提供10mg的NaH(60％，0.26mmol)。加入59mg的二乙基-甲磺酰基甲基膦酸酯(0.26mmol)的3mL的DMF溶液，在RT搅拌，直至气体产生停止。滴加100mg Boc2-Glu(H)-OtBu(0.26mmol)的0.5ml DMF溶液，在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂。获得的残余物通过色谱法在硅胶上纯化(柱：29*2.3cm，二氯甲烷/甲醇99:1)。
柱色谱法：以50mL级分收集，产品：级分6-9
DC监测：二氯甲烷/甲醇99:1，Rf＝0.29
收率：89mg，0,19mmol，74％
ESI-MS：464.2[M+H]+
(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲磺酰基)己-5-烯酸(ZED1021)
分子式：C12H21NO6S
分子量：307.36
将356mg的(S,E)-叔丁基2-(二(叔丁氧基羰基)氨基)-6-(甲磺酰基)己-5-烯酸酯(ZED865，0.77mmol)溶于10mL的二氯甲烷，向该溶液加入10mL的三氟乙酸。在RT搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物在高真空下干燥。获得的油状物不加纯化地进一步反应。
将油状物分散于5mL的DMF，用131μL的DIPEA处理。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。加入182mg的Boc-OSu(0.85mmol，1.1当量)，在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化(5％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：148mg，0.48mmol，63％
ESI-MS：308.1[M+H]+
(S,E)-叔丁基 1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲磺酰基)-1-氧代己-5-烯-2-基氨基甲酸酯(ZED1025)
分子式：C24H38N4O7S
分子量：526.65
提供160mg的2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-异戊基乙酰胺(ZED1022，0.90mmol)的5mL的DMF溶液。向该溶液，加入212mg的(S,E)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(甲磺酰基)己-5-烯酸(ZED1021，0.69mmol)，260mg的HATU(0.69mmol)和234μL的DIPEA(2当量)的5mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在40℃搅拌反应混合物2.5小时，在RT过夜，随后减压除去溶剂。将获得的残余物分散于75mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸，饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤各三次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。残余物不加纯化地进一步使用。
收率：251mg，0.48mmol，69％
ESI-MS：527.3[M+H]+
(S,E)-2-乙酰氨基-N-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(甲磺酰基)己-5-烯酰胺(A77)(ZED1393)
分子式：C21H32N4O6S
分子量：468.57
将251mg的(S,E)-叔丁基1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-6-(甲磺酰基)-1-氧代己-5-烯-2-基氨基甲酸酯(ZED1025，0.48mmol)溶于10mL的二氯甲烷和10mL的TFA的混合物，在RT搅拌1小时，随后减压除去挥发性组分。在高真空下干燥获得的油状物，溶于10mL的DMF，加入163μL的DIPEA(2当量)以及54μL的酸酐(0.58mmol)。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT搅拌3小时，随后减压除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(30％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：130mg，0.28mmol，58％
ESI-MS：469.2[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ[ppm]＝8.98(s，1H)，8.41(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.86(dt，1H，J＝15.63；6.89)，6.80(s，1H)，6.33(t，1H)，5.78(d，1H，J＝15.67)，5.11(s，1H)，4.56(m，2H)，4.43(s，1H)，3.27(m，2H)，2.87(s，3H)，2.30(m，2H)，2.09(m，1H)，1.87(s，3H)，1.84(m，1H)，1.58(m，1H)，1.33(m，2H)，0.87(d，6H)
7.制备实施例化合物(A78)(ZED1397)
(S,E)-1-苄基 7-叔丁基6-(二(叔丁氧基羰基)氨基)庚-2-烯二酸酯(ZED818)
分子式：C28H41NO8
分子量：519.63
在3mL的干燥苯中提供100mg的Boc2-Glu(H)-OtBu(0.26mmol)，在氩气氛下在RT滴加109mg的苄基(三苯基膦亚基)乙酸酯(0.26mmol)的2mL的苯溶液。在搅拌过夜之后，减压除去溶剂。获得的残余物通过色谱法在硅胶上纯化(柱：28*2.3cm，二氯甲烷/甲醇99:1)。
柱色谱法：以50mL级分收集，产品：级分7-9
DC监测：二氯甲烷/甲醇99:1，Rf＝0.30
收率：94mg，0.18mmol，70％
ESI-MS：520.2[M+H]+
(S,E)-7-(苄氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(ZED1394)
分子式：C19H25NO6
分子量：363.40
将94mg的(S,E)-1-苄基7-叔丁基6-(二(叔丁氧基羰基)氨基)庚-2-烯二酸酯(ZED818，0.18mmol)溶于2mL的二氯甲烷，向该溶液加入2mL的三氟乙酸。在RT搅拌1.5小时。减压除去溶剂，残余物在高真空下干燥。获得的油状物不加纯化地进一步反应。
将油状物分散于2mL DMF，用61μL的DIPEA(2当量)处理。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。加入43mg的Boc-OSu(0.20mmol，1.1当量)，在RT下搅拌过夜。减压除去溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化(35％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：60mg，0.16mmol，91％
ESI-MS：364.1[M+H]+
(S,E)-苄基 6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1396)
分子式：C31H42N4O7
分子量：582.69
提供38mg的2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-异-戊基乙酰胺(ZED1022，0.16mmol)的2mL的DMF溶液。向该溶液，加入60mg的(S,E)-7-(苄氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氧代庚-5-烯酸(ZED1394，0.16mmol)，61mg的HATU(0.16mmol)和54μL的DIPEA(2当量)的2mL的DMF溶液。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在40℃搅拌反应混合物3小时，在RT过夜，随后减压除去溶剂。获得的残余物分散于40mL的乙酸乙酯，随后用10％柠檬酸，饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤各三次。有机相在Na2SO4上干燥，过滤和真空浓缩至干。残余物不加纯化地进一步使用。
收率：86mg，0.15mmol，92％
ESI-MS：583.3[M+H]+
(S,E)-苄基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯A78(ZED1397)
分子式：C28H36N4O6
分子量：524.61
将86mg的(S,E)-苄基6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(ZED1396，0.15mmol)溶于3mL的二氯甲烷和3mL的TFA的混合物，在RT搅拌1小时，随后减压除去挥发性组分。在高真空下干燥获得的油状物，溶于4mL的DMF，加入51μL的DIPEA(2当量)以及14μL的酸酐(0.58mmol)。通过连续加入DIPEA，将pH值调节至约7。在RT搅拌4小时，随后减压除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(35％ACN/水，8mL/min，梯度1％每分)。
收率：49mg，0.09mmol，62％
ESI-MS：525.3[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ[ppm]＝8.96(s，1H)，8.39(dd，1H)，7.37(m，5H)，7.10(dd，1H)，6.87(dt，1H，J＝15.64；6.85)，6.80(s，1H)，6.32(t，1H)，5.80(d，1H，J＝15.68)，5.14(s，1H)，5.08(s，1H)，4.58(m，2H)，4.40(s，1H)，3.27(m，2H)，2.31(m，2H)，2.10(m，1H)，1.85(s，3H)，1.82(m，1H)，1.57(m，1H)，1.32(m，2H)，0.87(d，6H)
8.根据本发明的化合物的实施例
(S,E)-乙基 6-(苄氧基羰基氨基)-7-氧代-7-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2,4,6-三甲基苯乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-2-烯酸酯(A1)
分子式：C35H42N4O7
分子量：630.73
ESI-MS：583.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-(苄氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A2)
分子式：C30H40N4O7
分子量：568.66
ESI-MS：569.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-(苄氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A3)
分子式：C29H38N4O7
分子量：554.63
ESI-MS：555.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A4)
分子式：C24H36N4O6
分子量：476.57
ESI-MS：555.3[M+H]+
500-MHz-1H-NMR-cosy(DMSOd6)：δ[ppm]＝8.19(d，1H，H-3)，7.88(d，1H，H-6)，7.47(d，1H，H-14)，7.37-7.31(m，5H，芳基-H)，6.87(dt，1H，H-10，J10/9＝6.6Hz，J11/10＝15.4Hz)，5.81(d，1H，H-11，J11/10＝15.4Hz)，5.02(s，2H，苄基-CH2)，4.37-4.28(m，2H，H-5，H-4)，4.28-4.20(m，1H，H-2)，4.10(q，2H，H-12a，H-12b)，4.08-4.00(m，1H，H-7)，3.73-3.67(m，1H，H-4ca)，3.61(s，3H，OMe)，3.60-3.52(m，1H，H-4cb)，2.27-2.15(m，2H，H-9a，H-9b)，2.10-2.00(m，1H，H-4a/1)，2.00-1.90(m，2H，H-4b/1，次甲基-H(Val))，1.88-1.78(m，3H，H-4a/2，H-4b/2)，1.78-1.65(m，2H，H-8a，次甲基-H(Leu))，1.65-1.60(m，1H，H-8b)，1.58-1.50(m，1H，CH2a-Leu)，1.50-1.43(m，1H，CH2b-Leu)，1.22(t，3H，CH3-16)，0.89(dd，6H，2xCH3-Val)，0.84(dd，6H，2xCH3-Leu)。
3-(2-(3-((S,E)-2-(苄氧基羰基氨基)-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-5-甲基己酸(A5)
分子式：C32H42N4O9
分子量：626.70
ESI-MS：627.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A7)
分子式：C23H34N4O6
分子量：462.54
ESI-MS：463.3[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(6-甲基-2-氧代-1-(2-氧代-2-(苯乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(烟酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A8)
分子式：C31H35N5O6
分子量：573.64
ESI-MS：574.4[M+H]+
(S,E)-乙基 6-((4-氯苯基)甲基磺酰氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A9)
分子式：C28H37ClN4O7S
分子量：609.13
ESI-MS：609.2[M+H]+
(S,E)-乙基 6-苯甲酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A10)
分子式：C28H36N4O6
分子量：524.61
ESI-MS：525.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-(呋喃-3-甲酰胺基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A11)
分子式：C26H34N4O7
分子量：514.57
ESI-MS：515.2[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(噻吩-3-甲酰胺基)庚-2-烯酸酯(A12)
分子式：C26H34N4O6S
分子量：530.64
ESI-MS：531.2[M+H]+
(S,E)-乙基 6-(呋喃-3-磺酰氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A13)
分子式：C25H34N4O8S
分子量：550.62
ESI-MS：551.2[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(4-氨磺酰基苯甲酰氨基)庚-2-烯酸酯(A14)
分子式：C28H37N5O8S
分子量：603.69
ESI-MS：604.3[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(5-甲基噻唑-4-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A15)
分子式：C26H35N5O6S
分子量：545.65
ESI-MS：546.2[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(烟酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A16)
分子式：C27H35N5O6
分子量：525.60
ESI-MS：526.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A17)
分子式：C30H34F6N4O6
分子量：660.60
ESI-MS：661.3[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯甲酰氨基)庚-2-烯酸酯(A18)
分子式：C33H45N5O6
分子量：607.74
ESI-MS：608.3[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A19)
分子式：C26H36N6O6
分子量：528.60
ESI-MS：529.3[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A20)
分子式：C33H46N6O6
分子量：622.75
ESI-MS：623.4[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A21)
分子式：C31H41N5O7
分子量：595.69
ESI-MS：596.3[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(苯基磺酰氨基)庚-2-烯酸酯(A22)
分子式：C27H36N4O7S
分子量：560.66
ESI-MS：561.3[M+H]+
(S,E)-5-(N-(7-乙氧基-1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨磺酰基)-2-羟基苯甲酸(A23)
分子式：C28H36N4O10S
分子量：620.67
ESI-MS：621.2[M+H]+
(S,E)-4-(7-乙氧基-1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A24)
分子式：C25H36N4O8
分子量：520.58
ESI-MS：521.2[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A25)
分子式：C24H37N5O6
分子量：491.58
ESI-MS：492.3[M+H]+
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-乙氧基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A26)
分子式：C26H39N5O8
分子量：549.62
ESI-MS：550.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A27)
分子式：C22H33N5O6
分子量：463.53
ESI-MS：464.2[M+H]+
(S,E)-甲基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A28)
分子式：C22H32N4O6
分子量：448.51
ESI-MS：449.2[M+H]+
(S,E)-4-(7-乙氧基-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A30)
分子式：C26H38N4O8
分子量：534.60
ESI-MS：535.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-((S)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A31)
分子式：C25H36N4O8
分子量：520.58
ESI-MS：521.3[M+H]+
4-((S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-((S)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A32)
分子式：C27H38N4O10
分子量：578.61
ESI-MS：579.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-((R)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A33)
分子式：C25H36N4O8
分子量：520.58
ESI-MS：521.3[M+H]+
4-((S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-((R)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A34)
分子式：C27H38N4O10
分子量：578.61
ESI-MS：579.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-((2S,3R)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A35)
分子式：C25H36N4O8
分子量：520.58
ESI-MS：521.3[M+H]+
4-((S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-((2S,3R)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A36)
分子式：C27H38N4O10
分子量：578.61
ESI-MS：579.3[M+H]+
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A37)
分子式：C28H31F3N4O8
分子量：608.56
ESI-MS：609.2[M+H]+
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-乙氧基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A38)
分子式：C26H38N4O8
分子量：534.60
ESI-MS：535.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A39)
分子式：C24H36N4O6
分子量：476.57
ESI-MS：477.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-((S)-1-甲氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A40)
分子式：C26H38N4O8
分子量：534.60
ESI-MS：535.3[M+H]+
4-((S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-((S)-1-甲氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A41)
分子式：C28H40N4O10
分子量：592.64
ESI-MS：593.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3-乙基戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A42)
分子式：C25H38N4O6
分子量：490.59
ESI-MS：491.3[M+H]+
(S,E)-4-(7-乙氧基-1-(1-(2-(3-乙基戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A43)
分子式：C27H40N4O8
分子量：548.63
ESI-MS：549.3[M+H]+
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苄基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A44)
分子式：C28H31F3N4O8
分子量：608.56
ESI-MS：609.2[M+H]+
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A45)
分子式：C26H33F3N4O8
分子量：586.56
ESI-MS：587.2[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-氧代-7-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-2-烯酸酯(A46)
分子式：C24H35N5O6
分子量：489.56
ESI-MS：490.3[M+H]+
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-基)乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A47)
分子式：C26H32N4O8S
分子量：560.62
ESI-MS：561.2[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-((1-乙基哌啶-4-基)甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A48)
分子式：C26H39N5O6
分子量：517.62
ESI-MS：518.3[M+H]+
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A49)
分子式：C25H34N6O9
分子量：562.57
ESI-MS：563.2[M+H]+
(6S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A50)
分子式：C23H34N4O6
分子量：462.54
ESI-MS：463.3[M+H]+
4-((2S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-(2-甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸(A51)
分子式：C25H36N4O8
分子量：520.58ESI-MS：521.3[M+H]+
(6S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A52)
分子式：C24H34N4O6
分子量：474.55
ESI-MS：475.3[M+H]+
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-乙氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸(A53)
分子式：C27H36N6O8
分子量：572.61ESI-MS：573.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A54)
分子式：C22H32N4O6
分子量：448.51ESI-MS：449.2[M+H]+
(6S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3-甲基丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A55)
分子式：C23H34N4O6
分子量：462.54ESI-MS：463.3[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(3-脲基丙酰胺基)庚-2-烯酸酯(A56)
分子式：C25H38N6O7
分子量：534.61ESI-MS：535.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-((S)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A57)
分子式：C24H34N4O8
分子量：506.55ESI-MS：507.2[M+H]+
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-苯甲酰氨基-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸(A59)
分子式：C29H36N4O8
分子量：568.62ESI-MS：569.3[M+H]+
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸(A60)
分子式：C26H34N6O8
分子量：558.58
ESI-MS：559.3[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A62)
分子式：C24H36N4O6
分子量：476.57
ESI-MS：477.3[M+H]+
(6S,E)-甲基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A64)
分子式：C23H32N4O6
分子量：460.52
ESI-MS：560.3[M+H]+
(S,E)-甲基 6-乙酰氨基-7-氧代-7-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-2-烯酸酯(A65)
分子式：C23H29F3N4O6
分子量：514.49
ESI-MS：515.2[M+H]+
(6S,E)-甲基 6-乙酰氨基-7-氧代-7-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-2-烯酸酯(A66)
分子式：C23H29F3N4O6
分子量：514.49
ESI-MS：515.2[M+H]+
(S,E)-甲基 7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(烟酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A67)
分子式：C27H35N5O6
分子量：525.60
ESI-MS：526.3[M+H]+
(6S,E)-甲基 6-(2-氨基丙酰胺基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯2,2,2-三氟乙酸盐(A68)
分子式：C26H38F3N5O8
分子量：605.60ESI-MS：492.3[M+H]+
(S,E)-甲基 6-(2-氨基乙酰氨基)-7-(3-((2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-2-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯2,2,2-三氟乙酸盐(A69)
分子式：C25H36F3N5O8
分子量：591.58ESI-MS：478.3[M+H]+
(S,E)-甲基 6-(2-氨基苯甲酰氨基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯2,2,2-三氟乙酸盐(A70)
分子式：C30H38F3N5O8
分子量：653.65ESI-MS：540.3[M+H]+
(S,E)-甲基 6-(3',6'-二(二甲基氨基)-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-呫吨]-5-基甲酰胺基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A71)
分子式：C46H52N6O9
分子量：832.94
ESI-MS：833.4[M+H]+
(S,E)-乙基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A72)
分子式：C23H34N4O6
分子量：462.54
ESI-MS：463.3[M+H]+
(S,E)-甲基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A73)
分子式：C22H32N4O6
分子量：448.51
ESI-MS：449.2[M+H]+
(S,E)-乙基 7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A74)
分子式：C27H38N6O6
分子量：542.63
ESI-MS：543.3[M+H]+
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-苯甲酰氨基-7-甲氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸(A75)
分子式：C28H34N4O8
分子量：554.59
ESI-MS：555.2[M+H]+
(R,E)-甲基 7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A76)
分子式：C26H36N6O6
分子量：528.60
ESI-MS：529.3[M+H]+
(S,E)-甲基 6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯(A79)
分子式：C23H34N4O6
分子量：462.54
ESI-MS：463.3[M+H]+
9.根据本发明的化合物的抑制性效果
用于灭活人类组织转谷氨酰胺酶的一般方法
通过加入150μl水(所得缓冲剂50mM NaH2PO4，150mM NaCl，pH＝8.0)重构250μg冻干的His标签化重组人类组织转谷氨酰胺酶(His6-rh-TG2，Zedira产品T002)。
制备10mM的抑制剂DMSO储备溶液，用缓冲剂(50mMTris-HCl，10mM CaCl2，5mM DTT，pH＝7.5)各稀释至制剂中希望浓度的20倍(但是至少1/50稀释，获得2％DMSO浓度)。
将pH＝7.5的由55.56mM Tris，11.11mM CaCl2，0.11％PEG8000，5.56mM DTT，5.56mM甘氨酸甲基酯和50μMAbz-APE(CAD-DNP)QEA-OH(Zedira产品A102；专利No.：EP1781807B1)组成的900μl测试溶液加至池中，在分光光度计的测量池中加热至37℃。将50μl的各自抑制剂溶液加至该溶液(获得混合物中小于0.2％DMSO的浓度)。
将上文重构的7μl转谷氨酰胺酶溶液用51μl缓冲剂(50mM Tris，100mM NaCl，5mM DTT，pH＝7.5)稀释。将50μl的该酶溶液(10μgHis6-rhTG2)加至含各自抑制剂浓度的测试溶液。在37℃温育5分钟，随后开始测量(λexc＝313nm和λem＝418nm，t＝15至30分钟)。
为了确定选择性，用酪蛋白和丹酰戊二胺作为底物来进行不同转谷氨酰胺酶的比较测试。为此，使用试剂盒T036(Zedira,Darmstadt；Refs:Lorand et al,Anal Biochem,1971,44:221-31)以及转谷氨酰胺酶产品T009(转谷氨酰胺酶1)，T012(转谷氨酰胺酶3)，T021(转谷氨酰胺酶6)和T027(血浆转谷氨酰胺酶，因子XIII)。因此，为化合物提供两个不同IC50值。
所得酶活性的评价用通过增加荧光获得的直线的斜率进行。
为了测定非抑制性的酶活性，使用DMSO而不是抑制剂储备溶液。IC50值确定如下：将所得酶活性对抑制剂浓度的对数作图。IC50定义为引起50％酶活性的抑制剂浓度。
本发明化合物针对组织转谷氨酰胺酶(TG2)的抑制性活性用IC50-值示于下表。
所选本发明化合物针对组织转谷氨酰胺酶(TG2)的抑制性活性的选择性借助对转谷氨酰胺酶TG1、TG6、TG3和FXIII的IC50值描述于下表中。应注意，此处针对酪蛋白作底物进行测量，因此获得其它的表观抑制值(IC50值)。
10.组织转谷氨酰胺酶(TG2)-抑制的检测
将30BALB/c小鼠分为4组：对照组(3只动物)和3个抑制剂组(各9只动物)。在让动物饥饿6小时之后，通过灌胃法口服给予500μl抑制剂溶液A63(ZED1227)，A29(ZED1098)或A61(ZED1219))或缓冲剂。剂量每动物是5mg/kg体重。在30分钟之后，让动物再次获得食物。在3、8或24小时之后，处死各3只小鼠每抑制剂组，解剖小肠。
在24小时之后，解剖对照小鼠的小肠，冷冻保存。
用切片机制备小肠制剂的冷冻切片。切片的品质通过苏木精/曙红染色来保证。
各方法都是技术人员已知的。
随后进行描述如下的染色方案：将冷冻切片固定在丙酮(100％，冰冷)中10分钟，随后用0.1M Tris-HCl中的1％BSA封闭。在洗涤步骤(1％BSA，在PBS缓冲剂中)之后，在5mM CaCl2存在下用4μg/ml TG2底物生物素基-TVQQEL(Zedira，产品号B001)在室温下进行温育2小时。用25mM EDTA停止反应。在再一次洗涤、封闭和洗涤步骤之后，加入抗人类TG2的一抗(Zedira，产品号A018，25μg/ml)，在室温下温育一小时。在四个洗涤步骤之后，加入链霉抗生物素-FITC(2μg/ml，链霉抗生物素-荧光素-异硫氰酸酯)和Cy3-标记的山羊抗兔IgG抗体(22.5μg/ml)，在室温下避光温育40分钟。从而，TG2在荧光显微镜中可视为红色(Cy3)，而借助转谷氨酰胺酶活性掺入的生物素基-TVQQEL提供绿色染色(FITC)可视化。在活性转谷氨酰胺酶存在的情况下，两种图像的重叠导致黄色。
在对照小鼠的可评价切片中，不存在TG2的抑制，这意味着直至小肠绒毛的顶端都能检测到活性TG2。与之相对，在给予抑制剂的小鼠切片中TG2活性显著降低。特别地，在24小时后处死的小鼠切片中，在整个小肠粘膜都可检测到TG2抑制。
实验显示测试的抑制剂能够在体内抑制小肠粘膜中的TG2。
11.抑制剂A63(ZED1227)和A61(ZED1219)的离体测试
在固定之后，将实施例10对照小鼠的切片(大约5-7μM厚)用0.2mg/ml、0.02mg/ml、0.002mg/ml和0.0mg/ml抑制剂(A63(ZED1227)或A61(ZED1219))预温育。然后，进行描述于实施例10的染色方案。在具有0.0mg/ml抑制剂的对照切片中检测到小肠粘膜中的黄色染色，这是由于活性的TG2。在加入抑制剂之后，对于0.002μg/ml抑制剂仍检测到转谷氨酰胺酶活性。在较高浓度的抑制剂，TG2被完全抑制。
结果显示A63(ZED1227)以及A61(ZED1219)能够抑制组织切片中的TG2。
12.确定转谷氨酰胺酶-抑制剂的细胞毒性
在Dulbecco修饰的Eagle培养基(DMEM)/10％胎牛血清(FCS)中，将Huh 7(人类肝细胞瘤-细胞系)和CaCo2(人类结肠癌-细胞系)接种至96孔板，并培养。该方法是技术人员已知的。
在1小时之后，以0.1μM至1μM浓度加入抑制剂A63(ZED1227)，A29(ZED1098)和A61(ZED1219)。增殖的确定用细胞增殖ELISA，BrdU(Roche 11647229001)进行：在用抑制剂温育细胞之后24小时，加入BrdU。在额外18小时之后根据生产商信息进行试验的比色发展。于450nm测量消光。为了用EZ4U-测试(Biomedica BI-5000)确定代谢活性，在加入抑制剂之后48小时将四唑鎓底物加至细胞。对照630nm的参比滤光器，在4小时期间内每小时于450nm测量细胞的反应能力。在两种实验中加入不含抑制剂的DMEM作为参比，作为阳性对照加入放线菌酮(2.5μg/ml)和喜树碱(0.2μg/ml)。虽然两种阳性对照引起CaCo2和Huh7细胞的增殖和代谢性活性的显著降低，但是对于多至1mM的最高测量浓度的所测抑制剂A63(ZED1227)，A29(ZED1098)和A61(ZED1219)未能测得对代谢性活性和增殖的效果。
因此抑制剂A63(ZED1227)，A29(ZED1098)和A61(ZED1219)不显示细胞毒素活性。

Claims (14)

1.下述通式(I)的化合物：
其中
E1，E2相互独立地代表-CO-或-SO2-，
R*代表下述残基之一：-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2或-C4H9，
R#代表下述残基之一：-NYY’，-OH，-OY，-NH-CH2-COOH，-NH-CH(CH3)-COOH，-NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH，-NH-CH(CH2OH)-COOH，-NH-CH(CH2SH)-COOH，-NH-CH(CH2CONH2)-COOH，-NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH，-NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH，-NH-CH(CH2Ph)-COOH，-NH-CH(CH2COOH)-COOH，-NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH，-NH-CH(COOH)-CH(CH3)2，-NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2，-NH-CH2-COOY’，-NH-CH(CH3)-COOY’，-NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY’，-NH-CH(CH2OH)-COOY’，-NH-CH(CH2SH)-COOY’，-NH-CH(CH2CONH2)-COOY’，-NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY’，-NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY’，-NH-CH(CH2Ph)-COOY’，-NH-CH(CH2COOH)-COOY’，-NH-CH(CH2COOY’)-COOH，-NH-CH(CH2COOY)-COOY’，-NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY’，-NH-CH(COOH)-CH(CH3)2，-NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2
Y代表下述残基之一：
-CH2R1，-CHR1-CH2R2，-CHR1-CHR2-CH2R3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4，-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5，-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6
Y’，R17至R20相互独立地选自：-H，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2和-C2H4-CH(CH3)2；
X代表-CR7R8R9，-CH2R7，-CHR7-CH2R8，-O-CH2R7，-O-CR7R8R9，-O-CHR7-CH2R8
Z代表：-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-Ph，-CH2-Ph，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OCH(CH3)2，-OC4H9，-OPh，-OCH2-Ph，-OCH＝CH2或-OCH2-CH＝CH2；
R1至R10相互独立地代表下述基团：-H，-OH，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-O-环-C3H5，-OCH(CH3)2，-OC(CH3)3，-OC4H9，-OPh，-OCH2-Ph，-OCPh3，-SH，-NO2，-F，-Cl，-Br，-I，-N3，-CN，-OCN，-NCO，-SCN，-NCS，-CHO，-COCH3，-COC2H5，-COC3H7，-CO-环-C3H5，-COCH(CH3)2，-COC(CH3)3，-COOH，-COCN，-COOCH3，-COOC2H5，-COOC3H7，-COO-环-C3H5，-COOCH(CH3)2，-COOC(CH3)3，-CONH2，-CONHCH3，-CONHC2H5，-CONHC3H7，-CONH-环-C3H5，-CONH[CH(CH3)2]，-CONH[C(CH3)3]，-CON(CH3)2，-CON(C2H5)2，-CON(C3H7)2，-CON(环-C3H5)2，-CON[CH(CH3)2]2，-CON[C(CH3)3]2，-NHCOCH3，-NHCOC2H5，-NHCOC3H7，-NHCO-环-C3H5，-NHCO-CH(CH3)2，-NHCO-C(CH3)3，-NHCO-OCH3，-NHCO-OC2H5，-NHCO-OC3H7，-NHCO-O-环-C3H5，-NHCO-OCH(CH3)2，-NHCO-OC(CH3)3，-NH2，-NHCH3，-NHC2H5，-NHC3H7，-NH-环-C3H5，-NHCH(CH3)2，-NHC(CH3)3，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-N(C3H7)2，-N(环-C3H5)2，-N[CH(CH3)2]2，-N[C(CH3)3]2，-SOCH3，-SOC2H5，-SOC3H7，-SO-环-C3H5，-SOCH(CH3)2，-SOC(CH3)3，-SO2CH3，-SO2C2H5，-SO2C3H7，-SO2-环-C3H5，-SO2CH(CH3)2，-SO2C(CH3)3，-SO3H，-SO3CH3，-SO3C2H5，-SO3C3H7，-SO3-环-C3H5，-SO3CH(CH3)2，-SO3C(CH3)3，-SO2NH2，-OCF3，-OC2F5，-O-COOCH3，-O-COOC2H5，-O-COOC3H7，-O-COO-环-C3H5，-O-COOCH(CH3)2，-O-COOC(CH3)3，-NH-CO-NH2，-NH-CO-NHCH3，-NH-CO-NHC2H5，-NH-CO-NHC3H7，-NH-CO-NH-环-C3H5，-NH-CO-NH[CH(CH3)2]，-NH-CO-NH[C(CH3)3]，-NH-CO-N(CH3)2，-NH-CO-N(C2H5)2，-NH-CO-N(C3H7)2，-NH-CO-N(环-C3H5)2，-NH-CO-N[CH(CH3)2]2，-NH-CO-N[C(CH3)3]2，-NH-CS-NH2，-NH-CS-NHCH3，-NH-CS-NHC2H5，-NH-CS-NHC3H7，-NH-CS-NH-环-C3H5，-NH-CS-NH[CH(CH3)2]，-NH-CS-NH[C(CH3)3]，-NH-CS-N(CH3)2，-NH-CS-N(C2H5)2，-NH-CS-N(C3H7)2，-NH-CS-N(环-C3H5)2，-NH-CS-N[CH(CH3)2]2，-NH-CS-N[C(CH3)3]2，-NH2*HOOCCF3，-CH2F，-CF2Cl，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CH2-CH2F，-CH2-CHF2，-CH2-CF3，-CH2-CH2Cl，-CH2-CH2Br，-CH2-CH2I，环-C3H5，环-C4H7，环-C5H9，环-C6H11，环-C7H13，环-C8H15，-Ph，-CH2-Ph，-CPh3，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-C4H9，-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-C2H5，-C(CH3)3，-C5H11，-CH(CH3)-C3H7，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-CH(CH3)2，-C(CH3)2-C2H5，-CH2-C(CH3)3，-CH(C2H5)2，-C2H4-CH(CH3)2，-C6H13，-C3H6-CH(CH3)2，-C2H4-CH(CH3)-C2H5，-CH(CH3)-C4H9，-CH2-CH(CH3)-C3H7，-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5，-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2，-CH2-C(CH3)2-C2H5，-C(CH3)2-C3H7，-C(CH3)2-CH(CH3)2，-C2H4-C(CH3)3，-CH(CH3)-C(CH3)3，-CH＝CH2，-CH2-CH＝CH2，-C(CH3)＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C2H4-CH＝CH2，-C7H15，-C8H17，-CH2-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH2-C(CH3)＝CH2，-CH(CH3)-CH＝CH，-CH＝C(CH3)2，-C(CH3)＝CH-CH3，-CH＝CH-CH＝CH2，-C3H6-CH＝CH2，-C2H4-CH＝CH-CH3，-CH2-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-C3H7，-CH2-CH＝CH-CH＝CH2，-CH＝CH-CH＝CH-CH3，-CH2NH2，-CH2OH，-CH2SH，-CH2-CH2NH2，-CH2-CH2SH，-C6H4-OCH3，-C6H4-OH，-CH2-CH2-OCH3，-CH2-CH2OH，-CH2-OCH3，-CH2-C6H4-OCH3，-CH2-C6H4-OH，-C≡CH，-C≡C-CH3，-CH2-C≡CH，-C2H4-C≡CH，-CH2-C≡C-CH3，-C≡C-C2H5，-C3H6-C≡CH，-C2H4-C≡C-CH3，-CH2-C≡C-C2H5，-C≡C-C3H7，
残基R11至R16相互独立地代表下述基团：
-H，-NH2，-OH，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-OCF3，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-CH3，-C2H5，-C3H7，-CH(CH3)2，-Ph和-CN；
以及立体异构形式，E/Z异构体，对映体，对映体的混合物，非对映体，非对映体的混合物，外消旋体，互变异构体，端基异构体，酮-烯醇-形式，内铵盐形式，前药，溶剂化物，水合物，和上述化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3，-OCH(CH3)2或-OCH2-Ph，
R*代表下述残基之一：-H或-CH3，
R#代表-NHY，
Y具有如权利要求1中所定义的含义。
3.根据权利要求2的化合物，其中
Y代表-CH2R1，-CHR1-CH2R2，-CHR1-CHR2-CH2R3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4或-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5和
R1至R5相互独立地代表：
-COOH，-COOCH3，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-Ph，-CH3，-C2H5，-CH2-CH(CH3)2，-C(CH3)3，
4.根据权利要求1–3中任一项的化合物，其中
Y代表-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C2H4-CH(CH3)2，
-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2，-CH2-CH(C2H5)2，-CH2-CH(CH3)-C2H5，-C2H4-C(CH3)3或-C2H4-CH(C2H5)2。
5.根据权利要求1–4中任一项的化合物，其中
X代表-CH2R7，-CHR7-CH2R8，
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中
Z代表-OCH3，-OCH2CH3或-OCH2-Ph，
E1代表-CO-或-SO2-，
E2代表-CO-，
R*代表下述残基之一：-H或-CH3，
R#代表下述残基之一：-NYY’，
Y’代表-H；
Y代表-CH2R1，-CHR1-CH2R2，-CHR1-CHR2-CH2R3，-CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4或-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5；
R1至R5相互独立地代表：-H，-CH3，-C2H5，-Ph，-CH2-CH(CH3)2，-N(CH3)2，-N(C2H5)2，-COOH，-COOCH3，-C(CH3)3，
R11至R13相互独立地代表-H，-CH3，-C2H5或-CF3，
R19是-C2H5，
X代表-CH2R7，-CHR7-CH2R8，-O-CH2R7，
R7至R10相互独立地代表-H，-OH，-COOH，-SO2NH2，-CH3，-CF3，-NH-CO-NH2，-NH2*HOOCCF3或-NH2，
R14至R16相互独立地代表-H，-Cl或-CH3，和
R17和R20代表-CH3。
7.根据权利要求1的化合物，具有通式(II)：
其中X，Y和Z具有如权利要求1中所定义的含义。
8.根据权利要求1的化合物，选自：
(S,E)-乙基6-(苄氧基羰基氨基)-7-氧代-7-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2,4,6-三甲基苯乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-(苄氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-(苄氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
3-(2-(3-((S,E)-2-(苄氧基羰基氨基)-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-5-甲基己酸
(S,E)-异丙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(6-甲基-2-氧代-1-(2-氧代-2-(苯乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(烟酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-((4-氯苯基)甲基磺酰氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-苯甲酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-(呋喃-3-甲酰胺基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(噻吩-3-甲酰胺基)庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-(呋喃-3-磺酰氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(4-氨磺酰基苯甲酰氨基)庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(5-甲基噻唑-4-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(烟酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-(3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氨基)-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯甲酰氨基)庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(苯基磺酰氨基)庚-2-烯酸酯
(S,E)-5-(N-(7-乙氧基-1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基)氨磺酰基)-2-羟基苯甲酸
(S,E)-4-(7-乙氧基-1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-乙氧基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-甲基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-甲基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-4-(7-乙氧基-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-((S)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
4-((S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-((S)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-((R)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
4-((S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-((R)-1-甲氧基-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-((2S,3R)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
4-((S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-((2S,3R)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苄基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-乙氧基-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3,3-二甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-((S)-1-甲氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
4-((S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-((S)-1-甲氧基-4,4-二甲基-1-氧代戊烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3-乙基戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-4-(7-乙氧基-1-(1-(2-(3-乙基戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苄基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-氧代-7-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-2-烯酸酯
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2-(噻吩-2-基)乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-((1-乙基哌啶-4-基)甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-4-(7-乙氧基-1,7-二氧代-1-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(6S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
4-((2S,E)-7-乙氧基-1-(1-(2-(2-甲基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,7-二氧代庚-5-烯-2-基氨基)-4-氧代丁酸
(6S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-乙氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(6S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3-甲基丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代-6-(3-脲基丙酰胺基)庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-((S)-1-甲氧基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-苯甲酰氨基-7-乙氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-甲氧基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-苯甲酰氨基-7-甲氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-甲基7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(6S,E)-甲基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-甲基6-乙酰氨基-7-氧代-7-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-2-烯酸酯
(6S,E)-甲基6-乙酰氨基-7-氧代-7-(2-氧代-1-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)庚-2-烯酸酯
(S,E)-甲基7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(烟酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(6S,E)-甲基6-(2-氨基丙酰胺基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯2,2,2-三氟乙酸盐
(S,E)-甲基6-(2-氨基乙酰氨基)-7-(3-((2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-2-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯2,2,2-三氟乙酸盐
(S,E)-甲基6-(2-氨基苯甲酰氨基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯2,2,2-三氟乙酸盐
(S,E)-甲基6-(3',6'-二(二甲基氨基)-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-呫吨]-5-基甲酰胺基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-甲基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-乙基7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-苯甲酰氨基-7-甲氧基-7-氧代庚-5-烯酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰氨基)-3-甲基戊酸
(R,E)-甲基7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-2-乙酰氨基-N-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-6-(甲磺酰基)己-5-烯酰胺
(S,E)-苄基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯
(S,E)-甲基6-乙酰氨基-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-7-氧代庚-2-烯酸酯。
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，用于药物中。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，用作转谷氨酰胺酶2的抑制剂。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，用于治疗或预防腹腔病，纤维化，血栓形成，神经变性疾病，亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默氏病，白内障，痤疮，牛皮癣，皮肤老化，念珠菌病和其它取决于转谷氨酰胺酶的疾病。
12.药物组合物，包含根据权利要求1–8中任一项的至少一种化合物和至少一种药理学可接受的载体、赋形剂或溶剂。
13.根据权利要求12的药物组合物，还包含选自包含下述的组的活性剂：维生素，炎症抑制剂，肽酶，蛋白酶，单克隆抗体免疫调节剂和紧密连接部调节剂。
14.根据下述合成方案来制备根据权利要求1的化合物的方法：
(0)提供谷氨酸，
(1)在C-末端和N-末端处以及在侧链的羰基官能团处为谷氨酸附加保护基团(PG1、PG2和PG3)，,
(2)将谷氨酸侧链的羧基官能团还原为醛，
(3)将所得醛转化为受体-取代的亲电双键，
(4)除去N-末端的保护基团，
(5)除去C-末端的保护基团，
(6)用吡啶酮片段延伸C-末端，
(7)除去N-末端的第二保护基团，
(8)延伸N-末端，
或者
(0)提供谷氨酸,
(1)在C-末端和N-末端以及在侧链的羰基官能团处为谷氨酸附加保护基团(PG1、PG2和PG3)，
(2)将谷氨酸侧链的羧基官能团还原为醛，
(3)将所得醛转化为受体-取代的亲电双键
(4)除去N-末端的保护基团，
(5)延伸N-末端，
(6)除去C-末端的保护基团，
(7)用吡啶酮片段延伸C-末端，
其中残基X，Z，E1，E2，R#和R*具有如权利要求1中所定义的含义。
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