JP6236445B2 - 組織トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのピリジノン誘導体 - Google Patents
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Description
in medical chemistry,2005,5,279−292)。
驚くべきことに、少なくとも1つの受容体置換二重結合を有し、受容体置換二重結合に分子的に近接したピリジノン断片をさらに有するピリジノン誘導体は、組織トランスグルタミナーゼの特に優れた阻害剤となることが明らかになった。組織トランスグルタミナーゼは、トランスグルタミナーゼ2またはTG2とも呼ばれ、本願において、これらの用語は同義に用いられる。好ましくは、当該受容体置換二重結合は、カルボニル官能基(C=O)またはスルホニル官能基(SO2)、及びそれらと共役した炭素−炭素二重結合(C=C)に基づくマイケルシステム(MS)であり、つまりC=C−C=Oタイプ、またはC=C−SO2タイプのマイケル受容体システムである。本発明の前記ピリジノン誘導体は、おそらく不可逆的にトランスグルタミナーゼに結合する自殺型阻害剤である可能性が高い。
E1、E2は、互いに独立して−CO−、または−SO2−を表し、
R*は、次の基:−H、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、または−C4H9の一つを表し、
R#は、次の基:−NYY’、−OH、−OY、−NH−CH2−COOH、−NH−CH(CH3)−COOH、−NH−CH(CH2CH2SCH3)−COOH、−NH−CH(CH2OH)−COOH、−NH−CH(CH2SH)−COOH、−NH−CH(CH2CONH2)−COOH、−NH−CH(CH2CH2CONH2)−COOH、−NH−CH(CH2CH(CH3)2)−CH2COOH、−NH−CH(CH2Ph)−COOH、−NH−CH(CH2COOH)−COOH、−NH−CH(CH2CH2COOH)−COOH、−NH−CH(COOH)−CH(CH3)2、−NH−CH(COOH)−CH2CH(CH3)2、−NH−CH2−COOY’、−NH−CH(CH3)−COOY’、−NH−CH(CH2CH2SCH3)−COOY’、−NH−CH(CH2OH)−COOY’、−NH−CH(CH2SH)−COOY’、−NH−CH(CH2CONH2)−COOY’、−NH−CH(CH2CH2CONH2)−COOY’、−NH−CH(CH2CH(CH3)2)−CH2COOY’、−NH−CH(CH2Ph)−COOY’、−NH−CH(CH2COOH)−COOY’、−NH−CH(CH2COOY’)−COOH、−NH−CH(CH2COOY)−COOY’、−NH−CH(CH2CH2COOY)−COOY’、−NH−CH(COOH)−CH(CH3)2、−NH−CH(COOH)−CH2CH(CH3)2
Yは、次の基:−CH2R1、−CHR1−CH2R2、−CHR1−CHR2−CH2R3、−CHR1−CHR2−CHR3−CH2R4、−CHR1−CHR2−CHR3−CHR4−CH2R5、−CHR1−CHR2−CHR3−CHR4−CHR5−CH2R6の一つを表し、
Y’、R17〜R20は、互いに独立して、−H、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、および−C2H4−CH
(CH3)2から選択され、
Xは、−CR7R8R9、−CH2R7、−CHR7−CH2R8、−O−CH2R7、−O−CR7R8R9、−O−CHR7−CH2R8、
Zは、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−Ph、−CH2−Ph、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OCH(CH3)2、−OC4H9、−OPh、−OCH2−Ph、−OCH=CH2、または−OCH2−CH=CH2を表し、
R1〜R10は、互いに独立して、次の群:−H、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−O−シクロ−C3H5、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OC4H9、−OPh、−OCH2−Ph、−OCPh3、−SH、−NO2、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−CHO、−COCH3、−COC2H5、−COC3H7、−CO−シクロ−C3H5、−COCH(CH3)2、−COC(CH3)3、−COOH、−COCN、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COO−シクロ−C3H5、−COO
CH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−CONH2、−CONHCH3、−CONHC2H5、−CONHC3H7、−CONH−シクロ−C3H5、−CONH[CH(CH3)2]、−CONH[C(CH3)3]、−CON(CH3)2、−CON(C2H5)2、−CON(C3H7)2、−CON(シクロ−C3H5)2、−CON[CH(CH3)2]2、−CON[C(CH3)3]2、−NHCOCH3、−NHCOC2H5、−NHCOC3H7、−NHCO−シクロ−C3H5、−NHCO−CH(CH3)2、−NHCO−C(CH3)3、−NHCO−OCH3、−NHCO−OC2H5、−NHCO−OC3H7、−NHCO−O−シクロ−C3H5、−NHCO−OCH(CH3)2、−NHCO−OC(CH3)3、−NH2、−NHCH3、−NHC2H5、−NHC3H7、−NH−シクロ−C3H5、−NHCH(CH3)2、−NHC(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(C3H7)2、−N(シクロ−C3H5)2、−N[CH(CH3)2]2、−N[C(CH3)3]2、−SOCH3、−SOC2H5、−SOC3H7、−SO−シクロ−C3H5、−SOCH(CH3)2、−SOC(CH3)3、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2−シクロ−C3H5、−SO2CH(CH3)2、−SO2C(CH3)3、−SO3H、−SO3CH3、−SO3C2H5、−SO3C3H7、−SO3−シクロ−C3H5、−SO3CH(CH3)2、−SO3C(CH3)3、−SO2NH2、−OCF3、−OC2F5、−O−COOCH3、−O−COOC2H5、−O−COOC3H7、−O−COO−シクロ−C3H5、−O−COOCH(CH3)2、−O−COOC(CH3)3、−NH−CO−NH2、−NH−CO−NHCH3、−NH−CO−NHC2H5、−NH−CO−NHC3H7、−NH−CO−NH−シクロ−C3H5、−NH−CO−NH[CH(CH3)2]、−NH−CO−NH[C(CH3)3]、−NH−CO−N(CH3)2、−NH−CO−N(C2H5)2、−NH−CO−N(C3H7)2、−NH−CO−N(シクロ−C3H5)2、−NH−CO−N[CH(CH3)2]2、−NH−CO−N[C(CH3)3]2、−NH−CS−NH2、−NH−CS−NHCH3、−NH−CS−NHC2H5、−NH−CS−NHC3H7、−NH−CS−NH−シクロ−C3H5、−NH−CS−NH[CH(CH3)2]、−NH−CS−NH[C(CH3)3]、−NH−CS−N(CH3)2、−NH−CS−N(C2H5)2、−NH−CS−N(C3H7)2、−NH−CS−N(シクロ−C3H5)2、−NH−CS−N[CH(CH3)2]2、−NH−CS−N[C(CH3)3]2、−NH2*HOOCCF3、−CH2F、−CF2Cl、−CHF2、−CF3、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2I、−CH2−CH2F、−CH2−CHF2、−CH2−CF3、−CH2−CH2Cl、−CH2−CH2Br、−CH2−CH2I、シクロ−C3H5、シクロ−C4H7、シクロ−C5H9、シクロ−C6H11、シクロ−C7H13、シクロ−C8H15、−Ph、−CH2−Ph、−CPh3、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH2、−C7H15、−C8H17、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C3H6−CH=CH2、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=C
H−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH2NH2、−CH2OH、−CH2SH、−CH2−CH2NH2、−CH2−CH2SH、−C6H4−OCH3、−C6H4−OH、−CH2−CH2−OCH3、−CH2−CH2OH、−CH2−OCH3、−CH2−C6H4−OCH3、−CH2−C6H4−OH、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、
基R11〜R16は、互いに独立して、次の群:
−H、−NH2、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OCF3、−CF3、−F、−Cl、−Br、−I、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−Ph、および−CN、
を表す。
離を有することが必要であり、そのことによってマイケルシステムを伴う側鎖は結合される。短くされるべきではないが、長くされるべきでもないこの最適な距離は、エチレニル(−CH2−CH2−)リンカーによって達成される。メチレニルリンカー(−CH2−)およびプロピレニルリンカー(−CH2−CH2−CH2−)は、より低い阻害データを引き起こす。
さらに、一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物が好ましく、式中、R#は−NHYを表す。
CHR2−CH3、−CHR1−CHR2−CHR3−CH3、および−CHR1−CHR2−CHR3−CH2−CH3であり、最も好ましくは、−CHR1−CH2−CH3、−CH2−CHR2−CH3、−CH2−CHR2−CH2−CH3、−CHR1−CH2−CH2−CH3、−CH2−CH2−CHR3−CH3、−CH2−CH2−CHR3−CH2−CH3、および−CH2−CHR2−CH2−CH2−CH3である。
Zが、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、または−OCH2−Phを表し、R*が、−H、または−CH3を表し、R#が、−NHYを表し、
Yが、−CH2R1、−CHR1−CH2R2、−CHR1−CHR2−CH2R3、−CHR1−CHR2−CHR3−CH2R4、または−CHR1−CHR2−CHR3−CHR4−CH2R5を表し、R1〜R5は、互いに独立して、次の置換基:−COOH、−COOCH3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−Ph、−CH3、−C2H5、−CH2−CH(CH3)2、−C(CH3)3、
さらに、一般式(I)の化合物は、好ましくは、式中、Zが、−OCH3、−OCH2
CH3、−OCH(CH3)2、または−OCH2−Phを表し、R*が、−H、または−CH3を表し、R#が、−NHYを表し、
Yが、−CH3、−C2H5、−C3H7、−C4H9、−C5H11、−C2H4−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH2−CH(C2H5)2、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−C2H4−C(CH3)3、−C2H4−CH(C2H5)2、
さらに、一般式(I)の化合物は、好ましくは、式中、Xが、−CH2R7、−CHR7−CH2R8、
さらに、一般式(I)の化合物は、好ましくは、式中、
Zが−OCH3、−OCH2CH3、または−OCH2−Phを表し、
Xが、
R*が、−H、または−CH3を表し、
R#が、−NHYを表し、
Yが、−CH3、−C2H5、−C3H7、−C4H9、−C5H11、−C2H4−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH2−CH(C2H5)2、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−C2H4−C(CH3)3、−C2H4−CH(C2H5)2、
同様に、一般式(I)の化合物は、好ましくは、式中、
Zが−OCH3、−OCH2CH3、または−OCH2−Phを表し、
Xが、−CH2R7、または−CHR7−CH2R8を表し、
R*が、−H、または−CH3を表し、
R#が、−NHYを表し、
Yが、−CH3、−C2H5、−C3H7、−C4H9、−C5H11、−C2H4−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH2−CH(C2H5)2、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−C2H4−C(CH3)3、−C2H4−CH(C2H5)2、
さらに、一般式(I)の化合物は、好ましくは、式中、
Zが−OCH3、−OCH2CH3、または−OCH2−Phを表し、
Xが、
R*が、−H、または−CH3を表し、
R#が、−NHYを表し、
Yが、−CH3、−C2H5、−C3H7、−C4H9、−C5H11、−C2H4−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH2−CH(C2H5)2、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−C2H4−C(CH3)3、−C2H4−CH(C2H5)2、
さらに、一般式(I)の化合物は、特に好ましくは、式中、
Zが−OCH3、−OCH2CH3、または−OCH2−Phを表し、
E1が−CO−、または−SO2−を表し、
E2が−CO−を表し、
R*が次の基:−H、または−CH3の一つを表し、
R#が次の基:−NYY’
Y’が、−Hを表し、
Yが、−CH2R1、−CHR1−CH2R2、−CHR1−CHR2−CH2R3、−CHR1−CHR2−CHR3−CH2R4、または−CHR1−CHR2−CHR3−CHR4−CH2R5を表し、
R1〜R5が、互いに独立して、−H、−CH3、−C2H5、−Ph、−CH2−CH(CH3)2、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−COOH、−COOCH3、−C(CH3)3、
R11〜R13は、互いに独立して、−H、−CH3、−C2H5、または−CF3を意味し、
R19は、−C2H5を意味し、
Xは、−CH2R7、−CHR7−CH2R8、−O−CH2R7、
R7〜R10は、互いに独立して、−H、−OH、−COOH、−SO2NH2、−CH3、−CF3、−NH−CO−NH2、−NH2*HOOCCF3、−NH2、
R14〜R16は、互いに独立して、−H、−Cl、または−CH3を意味し、
R17、およびR20は、−CH3を意味する。
Zは、−OCH3を表し、
E2は、−CO−を表し、
R*は、−Hまたは−CH3を表し、
R#は、−NHYを表し、
Yは、−C2H4−CH(CH3)2、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−C2H4−C(CH3)3、または−C2H4−CH(C2H5)2を表し、
Xは、次の基、−CH2R7、−CHR7−CH2R8、−O−CH2R7、
R7〜R10は、互いに独立して、−H、−OH、−COOH、−SO2NH2、−CH3、−CF3、−NH−CO−NH2、−NH2*HOOCCF3、−NH2、
R17は、−CH3を意味し、
R14〜R16は、互いに独立して、−H、−Cl、または−CH3を意味し、
R20は、−C2H5を意味する。
上述の基のうち、R#は、次の基:
本発明の好ましい実施形態は、一般式(II)の化合物:
式中、
X、Y、およびZは、上記に定義された通りの意味を有し、好ましくは、
Zは−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2または−OCH2−Phを表す。
一般式(IV)、(V)、および(VI)の化合物も、好ましくは、
3、または−OCH2−PhであるZを有し、さらにより好ましくは−OCH3であるZを有する。
(S,E)−エチル6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2,4,6−トリメチルフェネチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート(A1)
(S,E)−エチル6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A2)
(S,E)−エチル6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A3)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A4)
3−(2−(3−((S,E)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−エトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−5−メチルヘキサン酸(A5)
(S,E)−イソプロピル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A6)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A7)
(S,E)−エチル7−(6−メチル−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(フェネチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A8)
(S,E)−エチル6−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A9)
(S,E)−エチル6−ベンズアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A10)
(S,E)−エチル6−(フラン−3−カルボキサミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A11)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(チオフェン−3−カルボキサミド)ヘプト−2−エノエート(A12)
(S,E)−エチル6−(フラン−3−スルホンアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A13)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(4−スルファモイルベンズアミド)ヘプト−2−エノエート(A14)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(5−メチルチアゾール−4−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A15)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−
2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A16)
(S,E)−エチル6−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A17)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(4−(ピペリジン−1−イル)ベンズアミド)ヘプト−2−エノエート(A18)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A19)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A20)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A21)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(フェニルスルホンアミド)ヘプト−2−エノエート(A22)
(S,E)−5−(N−(7−エトキシ−1−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イル)スルファモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸(A23)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A24)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A25)
(S,E)−4−(1−(1−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−エトキシ−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A26)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A27)
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A28)
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A29)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A30)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A
31)
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A32)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((R)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A33)
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((R)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A34)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((2S,3R)−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A35)
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((2S,3R)−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A36)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A37)
(S,E)−4−(1−(1−(2−(3,3−ジメチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−エトキシ−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A38)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3,3−ジメチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A39)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A40)
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A41)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−エチルペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A42)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(3−エチルペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A43)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A44)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−
オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A45)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート(A46)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(チオフェン−2−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A47)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((1−エチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A48)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A49)
(6S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−メチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A50)
4−((2S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−(2−メチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A51)
(6S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A52)
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−7−エトキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸(A53)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A54)
(6S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−メチルブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A55)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(3−ウレイドプロパンアミド)ヘプト−2−エノエート(A56)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((S)−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A57)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A58)
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−2−ベンズアミド−7−エトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸(A59)
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸(A60)
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−2−ベンズアミド−7−メトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸(A61)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A62)
(S,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A63)
(6S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A64)
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート(A65)
(6S,E)−メチル6−アセトアミド−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート(A66)
(S,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A67)
(6S,E)−メチル6−(2−アミノプロパンアミド)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート2,2,2−トリフルオロアセテート(A68)
(S,E)−メチル6−(2−アミノアセトアミド)−7−(3−((2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロップ−1−エン−2−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート2,2,2−トリフルオロアセテート(A69)
(S,E)−メチル6−(2−アミノベンズアミド)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート2,2,2−トリフルオロアセテート(A70)
(S,E)−メチル6−(3’,6’−ビス(ジメチルアミノ)−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−5−イルカルボキサミド)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A71)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A72)
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A73)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1
H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A74)
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−2−ベンズアミド−7−メトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸(A75)
(R,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A76)
(S,E)−2−アセトアミド−N−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(メチルスルホニル)ヘキサ−5−エンアミド(A77)
(S,E)−ベンジル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A78)
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A79)
からなる群から選択される化合物が特に好ましい。
本発明の更なる態様は、一般式(I)の化合物の提供に関する。本発明の化合物は、保護基(PG1、PG2、およびPG3)を、C−末端(PG2)、およびN−末端(PG1および最終的にPG1’)におけるアミノ酸Glu(グルタミン酸)に結合し、並びに
側鎖のカルボキシル官能基(PG3)におけるアミノ酸Glu(グルタミン酸)に結合し(1)、続いて、側鎖のカルボキシル官能基をアルデヒドに還元し(2)、得られたアルデヒドを、受容体置換求電子性二重結合へ変換する(3)ことによって調製されることができる。好ましい実施形態において、N−末端およびC−末端における保護基は、除去され(4/5)、C−末端は、ピリジノン断片を用いて伸長される(6)。C−末端カルボキシル官能基の伸長後、N−末端は、脱保護され、続いて伸長される(7/8)。他の好ましい実施形態において、受容体置換二重結合の導入後、N−末端は、最初に脱保護され(4)、続いて所望の置換基を用いて伸長される(5)。その後、C−末端における保護基は除去され(6)、ピリジノン断片を用いて伸長される(7)。両方の異なる系統的な合成方法を、好ましい実施形態として次のスキームに示す。
(1)C−末端、およびN−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基への保護基(PG1、PG2、およびPG3)の結合、
(2)グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
(3)結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
(4)N−末端の1つ目の保護基の除去、
(5)C−末端保護基の除去、
(6)ピリジノン断片を用いてC−末端の伸長、
(7)N−末端の2つ目の保護基の除去
(8)N−末端の伸長、
または、
(4)N−末端保護基の除去、
(5)N−末端の伸長、
(6)C−末端保護基の除去、
(7)ピリジノン断片を用いてC−末端の伸長、式中、基X、Z、E1、E2、R#、およびR*は、本願に定義される通りの意味を有する。
(2)保護されたカルボニル官能基(PG4)を有するメチル基の結合、
(3)保護されたカルボニル官能基における基R#の結合、
(4)ピリジノニルアミノ基の脱保護、式中、基R#およびR*は、本願で定義される通りの意味を有する。
(2)保護されたカルボニル官能基における基R#の結合、
(3)ニトロ基をアミノ基に還元、式中、基R#およびR*は、本願で定義される通りの意味を有する。
セリアック病は、腹腔スプルー、非熱帯性スプルー又は地方病性スプルー、グルテン過敏性腸症、グルテン不耐性又は腸性小児症としても指定されている。セリアック病は、その免疫系が遺伝性の傾向を有する場合、小腸粘膜の慢性炎症をもたらす「グルテン」不耐性により特徴付けられる。
さらに、本発明の他の態様は、一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、または(VI)の化合物を少なくとも一つ、および少なくとも一つの薬理学的に許容できる担体、アジュバント、または溶媒を含む医薬組成物を含む。さらに、本発明は、ビタミン、モノクローナル抗体、免疫調節剤、炎症阻害剤、ペプチダーゼ、プロテイナーゼを含む群から選択される活性物質をさらに含む医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、一般式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、もしくは(VI)に係る化合物を少なくとも一つ、および/またはそれらの薬理学的に許容できる塩、および少なくとも一つの薬理学的に許容できる担体、アジュバント、または少なくとも一つの薬理学的に許容できる溶媒を含む医薬組成物に関する。
組成物用粉末は、活性成分、および適切な増量剤を含む粉末混合物に関し、粉末混合物は、水、またはジュース中で懸濁可能である。
に発泡性混合物を含む。組成物中に用いられる崩壊剤の量は、組成物の重量当たり約2〜20%、さらに好ましくは約5〜約10%の範囲となることができる。
DMAP:4−(ジメチルアミノ)−ピリジン
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド
TEA:トリエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
ACN:アセトニトリル
TBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIPEA:N−エチルジイソプロピルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
本発明に係るマイケル受容体システムの設計
マイケル受容体は、少なくとも一つの電子吸引性基と共役するオレフィンである。当該マイケル受容体の設計のために、当該オレフィンを生成する全ての反応が適切である。例えば、この目的のために制限されないが、有機金属のアルケニル化反応、コーリー−ウィンター反応、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応、クネーフェナーゲル反応、ウィッティヒ反応、ウィティッヒ−ホルナー反応、ジュリア−リスゴー反応、およびピーターソンオレフィン化があるだろう。これらの反応および他のオレフィン化反応は、当業者によく知られている。特に好ましくは、アルデヒドを適切な置換ホスホニウムイリド、または対応するホスホネートと反応させる(ウィッティヒ反応、ウィティッヒ−ホルナー反応、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応)反応である。ドラゴビッチ(Dragovich)らは、マイケル受容体システムの設計にこれらの反応型が幅広く適用されることを示す(ドラゴビッチ(Dragovich)他、J.Med.Chem.,1998,41,15,2806−2818)。この適用に必要とされる試薬は、広範囲に市販されており(例えばシグマ−アルドリッチ等)、または文献に記載されている。次に、これらのオレフィン化反応の一般的合成方法が与えられる。具体的な実施例を以下に示す。
一当量のホスホニウムイリド(例えば、トリフェニルホスホニウムイリドなど)を、適切な溶媒(例えば、ベンゼン、トルエン、またはDMFなど)に溶解し、塩基(例えば、NaH、n−BuLi、NaNH2)を用いて脱プロトン化する。反応後、一当量の各ア
ルデヒドを加える。反応後、溶媒を真空内で除去し、得られたオレフィンをクロマトグラフ法によって精製する。
[一般的手順1]
アルコキシカルボニルエテニルマイケルシステムを有する化合物の一般的合成手順:
C−末端、およびN−末端、並びに側鎖のカルボキシル官能基に保護基を有するアミノ酸Glu(グルタミン酸)を準備する。保護基として、例えばtert−ブチルオキシカルボニル、tert−ブチルエステル、メチルエステル、または2−フェニルイソプロピルエステル等の酸に不安定な保護基を用いることができる。水素化ジイソブチルアルミニウムによって、側鎖を選択的にアルデヒドに還元し、その後、ホスホランと反応させてマイケルシステムを生成する。例えばトリフルオロ酢酸によって、保護基の酸誘導開裂の後に、ピリジノン断片を、ペプチド結合と共にC−末端に導入する。続いて、側鎖をN−末端に導入する。これは、好ましくは、例えば活性エステルまたは酸無水物などのような活性化されたカルボン酸によって行われる。これらの反応は普遍的に適用でき、当業者によく知られているので、複数の異なる残基を、マイケルシステムを有するアミノ酸のC−末端、およびN−末端の両方に付加することができる。
[実施例]
次の実施例は、選択される化合物を用いて本発明を例示することを意図するものであり、これらの具体的な実施例に本願の知的所有権の保護範囲を限定するものではない。類似の化合物、および類似の合成方法にしたがって生成された化合物が本願の知的所有権の保護範囲に該当することは、当業者にとって明らかである。
1.実施例化合物A63の調製
1.1 6−アミノ−ヘプト−2−エン−ジカルボキシル酸誘導体の調製(ZED1227)
(S)−1−tert−ブチル5−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ペンタンジオエート
収量:13.4g、>100%
ESI−MS:340.2[M+Na]+
代替的に、
2.3gのN−tert−ブチルオキシカルボニル−L−グルタミン酸−1−tert−ブチルエステル(7.58mmol)を80mLのメタノールに溶解し、この溶液に、
新たに調製されたジアゾメタン溶液(23mmolジアザルド(Diazald)(登録商標))を室温で滴下する。1時間後、溶媒を真空内で除去する。化合物の精製を、シリカゲルによるクロマトグラフィー(カラム:18.5* 4cm,DCM/MeOH=99/1,Rf=0.99)によって行う。
収量:1.3g
(S)−1−tert−ブチル5−メチル2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタンジオエート
カラムクロマトグラフィー:250mL画分に集められた、生成物:画分6〜13
TLCコントロール:石油エーテル/酢酸エチル 8:2、Rf=0.70
収量:13.7g、32.8mmol、83%
ESI−MS:440.3[M+Na]+
(S)−tert−ブチル2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−オキソペンタノオエート
撹拌し、反応混合物を同じ温度で50mLの水を添加することによってクエンチする。激しく撹拌しながら、室温まで温め、濁った溶液をセライトろ過する。ろ液を乾燥するまで濃縮し、残留水分を、トルエンを用いて共蒸留することによって除去する。明色のオイルを得て、更なる精製はせずに続く反応に使用する。
TLCコントロール:石油エーテル/酢酸エチル 8:2、Rf=0.54
収量:13.3g、>100%(純度86.1%)
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=9.65(s,1H,H−4),4.63(dd,1H,H−1,J1/2a=4.8Hz,J1/2b=9.85Hz),2.51−2.50(m,1H,H−3a),2.48−4.40(m,1H,H−3b),2.27−2.20(m,1H,H−2a),1.98−1.91(m,1H,H−2b),1.44(s,18H,6*CH3(Boc)),1.92(s,9H,3*CH3(O−tBu)
ESI−MS:410.4[M+Na]+
(S,E)−7−tert−ブチル1−メチル6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプト−2−エンジオエート
カラムクロマトグラフィー:250mL画分に集められた、生成物:画分2〜12
TLCコントロール:石油エーテル/酢酸エチル 8:2、Rf=0.54
収量:12.0g、27.1mmol、83%
500−MHz−1H−NMR−cosy(DMSOd6):δ[ppm]=6.66(dt,1H,H−4,J4/3=6.8Hz J4/5=15.9Hz),5.64(d,1H,H−5,J5/4=15.9Hz),4.45−4.2(m,1H,H−1),3.44(s,3H,CH3−6),2.01−1.95(m,2−H,H−3a,H−3b),1.95−1.86(m,1H,H−2a),1.78−1.67(m,1H,H−2b),1.24(s,18H,6*CH3(Boc)),
ESI−MS:466.3[M+Na]+
(S,E)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メトキシ−7−オキソヘプト−5−エン酸(1a1)
カラムクロマトグラフィー:200mL画分に集められる、生成物:画分2〜5、初期ランニング500mL
TLCコントロール:トルエン/酢酸エチル 1:1、0.5%酢酸、Rf=0.35
収量:4.04g、14.1mmol、89%(純度88.6%)
ESI−MS:310.1[M+Na]+
1.2 ピリジノン誘導体の調製
[変異体A]
ベンジル−3−ヒドロキシピリジン−3−イル−カルバメート
mLのブラインの混合物中に入れる。1MのHCl溶液によって、pH値を約1に調節し(約22mL)、溶液の層を分離し、続いて水層を2回、それぞれ200mLのDCMを用いて抽出する。集められた有機層を、10%NaHCO3溶液(3×150mL)、およびブライン(1×150mL)を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を真空内で乾燥するまで濃縮する。得られた茶色の固体は300mLのメタノールから再結晶する。
TLCコントロール:DCM/MeOH 9:1、Rf=0.70
収量:16.2g、66.4mmol、62%(薄茶色、フェルト様固体)
ESI−MS:245.1[M+H]+
tert−ブチル2−(3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセテート
カラムクロマトグラフィー:250mL画分に集められる、生成物:画分10〜25
TLCコントロール:石油エーテル/酢酸エチル=7/3、Rf=0.46
収量:19.3g、54.0mmol、81%
ESI−MS:359.1[M+H]+
2−(3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸
、揮発性成分を真空内で除去する。高真空下で乾燥後、茶色の固体を得て、当該固体は精製せずにさらに使用することに適している。
収量:3.70g、>100%
ESI−MS:303.2[M+H]+
ベンジル−1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルカルバメート
収量:5.22g、>100%
ESI−MS:386.3[M+H]+
2−(3−アミノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−エチルブチル)アセトアミド(2a)
収量:3.62g、>100%
ESI−MS:252.2[M+H]+
[変異体B]
tert−ブチル2−(3−ニトロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセテート
カラムクロマトグラフィー:50mL画分に集められる、生成物:画分7〜16、
TLCコントロール:酢酸エチル、Rf=0.72
収量:3.73g、14.7mmol、70%
ESI−MS:255.1[M+H]+
2−(3−ニトロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸
収量:3.05g、>100%
ESI−MS:199.0[M+H]+
N−(2−エチルブチル)−2−(3−ニトロ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド
0mLのDMFに溶解する(アルゴン雰囲気)。1.97mL(14.7mmol)の2−エチル−ブチルアミン((→pH=6)、およびもう一当量のDIPEA(→pH=8)を加える。1時間後、半当量のDIPEAをさらに滴下し、室温で一晩撹拌する。TLCコントロールが不完全な変化を示す場合、45℃でさらに3時間撹拌する。溶媒を真空内で除去し、残留物を500mLのDCM/MeOH(8/2)中に入れる。続いて、10%クエン酸(3×100mL)、飽和NaHCO3溶液(3×100mL)、およびブライン(75mL)を用いて洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空内で除去する。粗生成物(3.5g)を10mLの酢酸エチルを用いて処理し、30mLのPE(40〜60)を加え、室温で15分間撹拌する。固体をろ過し、ある程度の量のPEを用いて洗浄し、乾燥する。
収量:2.90g、10.9mmol、70%
ESI−MS:282.2[M+H]+
2−(3−アミノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−(2−エチルブチル)アセトアミド
収量:92mg、>100%
ESI−MS:252.2[M+H]+
1.3 ピリジノン阻害剤の調製
(S,E)−メチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−エトキシ−7−オキソヘプト−5−エン酸(1a1、10.4mmol)、3.93gのHATU(10.4mmol)、および3.52mLのDIPEA(20.7mmol、2eq)を有する溶液を加える。DIPEAの連続添加によって、pH値を約7に調節する。反応混合物を40℃で2.5時間、および室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた茶色の残留物を250mLの酢酸エチル中に入れ、続いて10%クエン酸(3×75mL)、飽和NaHCO3溶液(3×75mL)、およびブライン(75mL)を用いて洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、乾燥するように真空内で濃縮する。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する(ベッド:13×6cm,溶出溶媒:トルエン/アセトン=7/3)。
カラムクロマトグラフィー:150mL初期ランニング、40mL画分に集められる、生成物:画分6〜15、
TLCコントロール:DCM/MeOH=97/3、Rf=0.40
収量:3.34g、6.42mmol、62%
ESI−MS:543.4[M+Na]+
(S,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート A63 (ZED1227)
カラムクロマトグラフィー:1000mL初期ランニング、50mL画分に集められる、生成物:画分43〜66、
TLCコントロール:DCM/MeOH=97/3、Rf=0.30
収量:1.42g、2.69mmol、45%
ESI−MS:551.3[M+Na]+
1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ[ppm]=9.29(s,1H),8.63(d,1H),8.21(dd,1H),8.04(t,1H),7.75(d,2H),7.33(dd,1H),6.93(dt,1H,J=15.63;6.93),6.25(t,1H),5.86(d,1H,J=15.69),4.58(s,2H),3.79(s,3H),3.62(s,3H),3,01(t,2H),2.33(m,2H),2.03(m,1H),1.90(m,1H),1.26(m,5H),0.83(t,6H)
2.実施例化合物A29(ZED1098)の調製
ベンジル1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルカルバメート(ZED1020)
収量:573mg、1.54mmol、67%
ESI−MS:372.3[M+H]+
2−(3−アミノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−N−イソペンチルアセトアミド(ZED1022)
収量:381mg、>100%
ESI−MS:238.3[M+H]+
(S,E)−メチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(ZED1096)
収量:556mg、1.10mmol、72%
ESI−MS:507.3[M+H]+
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A29)(ZED1098)
によってpH値を約7に調節する。3時間室温で撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取HPLC(水中に35%ACN、50mL/min、グラジエント1%/min)
によって精製する。
収量:238mg、0.53mmol、48%
471.4[M+Na]+
1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ[ppm]=9.22(s,1H),8.35(d,1H),8.18(dd,1H),8.11(t,1H),7.75(d,1H),7.32(dd,1H),6.90(dt,1H,J=15.64;6.85),6.24(t,1H),5.85(d,1H,J=15.64),4.58(s,2H),4.41(m,1H),3.63(s,3H),3.09(t,2H),2.27(m,2H),1.90(m,1H),1.89(s,3H),1.73(m,1H),1.59(m,1H),1.31(m,2H),0.86(d,6H)
3.実施例化合物(A61)(ZED1219)の調製
tert−ブチル2−(3−アミノ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセテート(ZED1095)
収量:1.35g、>100%
ESI−MS:225.1[M+H]+
(S,E)−メチル7−(1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル−アミノ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(ZED1209)
カルボニルアミノ)−7−エトキシ−7−オキソヘプト−5−エン酸(1a1、1.30mmol)、494mgのHATU(1.30mmol)、および442μLのDIPEA(2eq)を有する溶液を加える。DIPEAの連続添加によって、pH値を約7に調節する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。得られた残留物を75mLの酢酸エチル中に入れ、続いて10%クエン酸、飽和NaHCO3溶液、およびブラインを用いて、それぞれの溶液で3回ずつ洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。青色ゲルが得られた。そのゲルは、更に精製することはせずに更なる過程に用いるのに適している。
収量:590mg、1.20mmol、92%
ESI−MS:494.2[M+H]+
(S,E)−2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−メトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)酢酸(ZED1211)
収量:201mg、0.46mmol、38%
ESI−MS:438.2[M+H]+
(S,E)−メチル7−(1−(2−((2S,3R)−1−tert−ブトキシ−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(ZED1215)
ESI−MS:607.3[M+H]+
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−2−ベンズアミド−7−メトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸(A61)(ZED1219)
3mgの安息香酸(0,23mmol)、および78μLのDIPEA(2eq)を有する溶液を加える。DIPEAの連続添加によって、pH値を約7に調節する。室温で一晩撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取HPLC(水中に30%ACN、8mL/min、グラジエント1%/min)によって精製する。
収量:74mg、0.13mmol、58%
ESI−MS:577.4[M+Na]+
1H−NMR(DMSO−d6、500MHz):δ[ppm]=12.64(br,1H),9.33(s,1H),8.83(d,1H),8.41(d,1H),8.22(dd,1H),7.89(m,2H),7.51(m,3H),7.33(dd,1H),6.94(dt,1H,J=15.68;6.83),6.24(t,1H),5.86(d,1H,J=15.74),4.69(m,3H),4.21(m,1H),3.61(s,3H),2.34(m,2H),2.00(m,2H),1.77(m,1H),1.43(m,1H),1.19(m,1H),0.86(m,6H)
4.実施例化合物(A58)(ZED1213)の調製
(S,E)−7−tert−ブチル1−エチル6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプト−2−エンジオエート(ZED724)
(2.74mmol)を有する溶液を準備し、アルゴン雰囲気室温で、13mLのベンゼン中に1.00gの(エトキシカルボニルメチレン)−トリフェニル−ホスホラン(2.74mmol)を有する溶液を滴下する。一晩撹拌後、溶媒を真空内で除去し、得られた残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製する(カラム:25*6.0cm,ジクロロメタン/メタノール 99.5:0.5)。
カラムクロマトグラフィー:50mL画分に集められる、生成物:画分17〜55、
TLCコントロール:ジクロロメタン/メタノール 99.5:0.5、Rf=0.23収量:972mg、2.72mmol、78%
ESI−MS:480.3[M+Na]+
(S,E)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−エトキシ−7−オキソヘプト−5−エン酸(ZED775)
カラムクロマトグラフィー:50mL画分に集められる、生成物:画分35〜80、
TLCコントロール:ジクロロメタン/メタノール 9:1、Rf=0.21
収量:249mg、0.83mmol、39%
ESI−MS:302.2[M+H]+
(S,E)−エチル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(ZED1105)
れぞれの溶液で3回ずつ洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、乾燥するように真空内で濃縮する。ゲルが得られた。そのゲルは、更に精製することはせずに更なる過程に用いるのに適している。
収量:155mg、0.29monl、73%
ESI−MS:535.3[M+H]+
(S,E)−エチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A58)(ZED1213)
ESI−MS:543.4[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6、500MHz)δ[ppm]=9.47(s,1H),8.99(d,1H),8.94(s,1H),8.19(m,2H),8.06(d,1H),7.34(dd,1H),6.92(dt,1H,J=15.63;6.83),6.25(t,1H),5.85(d,1H,J=15.66),4.73(m,1H),4.59(s,2H),4.08(q,2H),3.95(s,3H),3.02(t,2H),2.34(m,2H),2.02(m,1H),1.89(m,1H),1.27(m,5H),1.19(t,3H),0.83(t,6H)
5.実施例化合物(A6)(ZED1029)の調製
(S,E)−7−tert−ブチル1−イソプロピル6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプト−2−エンジオエート(ZED855)
カラムクロマトグラフィー:50mL画分に集められる、生成物:画分9〜20、
TLCコントロール:ジクロロメタン/メタノール 99.5:0.5、Rf=0.32収量:961mg、2.04mmol、83%
ESI−MS:472.3[M+H]+
(S,E)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−イソプロポキシ−7−オキソヘプト−5−エン酸(ZED902)
収量:267mg、0.85mmol、77%
ESI−MS:316.2[M+H]+
(S,E)−イソプロピル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(ZED1024)
収量:295mg、0.55monl、61%
ESI−MS:535.4[M+H]+
(S,E)−イソプロピル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A6)(ZED1029)
真空下で乾燥し、10mLのDMFに溶解し、この溶液に113μLのDIPEA(2eq)、および36μLの酸無水物を加える。DIPEAの連続添加によって、pH値を約7に調節する。3時間室温で撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取HPLC(水中に40%ACN、8mL/min、グラジエント1%/min)によって精製する。収量:111mg、0.23mmol、73%
ESI−MS:477.3[M+H]+
1H−NMR(CDCl3、500MHz)δ[ppm]=8.96(s,1H),8.41(dd,1H),7.14(dd,1H),6.88(dt,1H,J=15.64;6.86),6.79(s,1H),6.33(t,1H),5.80(d,1H,J=15.66),5.17(s,1H),5.01(m,1H),4.58(m,2H),4.41(s,1H),3.24(m,2H),2.31(m,2H),2.09(m,1H),1.86(s,3H),1.83(m,1H),1.56(m,1H),1.37(m,2H),1.24(d,6H),0.88(d,6H)
6.実施例化合物(A77)(ZED1393)の調製
(S,E)−tert−ブチル2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−(メチルスルホニル)ヘキサ−5−エノエート(ZED865)
カラムクロマトグラフィー:50mL画分に集められる、生成物:画分6〜9、
TLCコントロール:ジクロロメタン/メタノール 99:1、Rf=0.29
収量:89mg、0.19mmol、74%
ESI−MS:464.2[M+H]+
(S,E)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−6−(メチルスルホニル)ヘキサ−5−エン酸(ZED1021)
収量:148mg、0.48mmol、63%
ESI−MS:308.1[M+H]+
(S,E)−tert−ブチル1−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(メチルスルホニル)−1−オキソヘキサ−5−エン−2−イルカルバメート(ZED1025)
収量:251mg、0.48monl、69%
ESI−MS:527.3[M+H]+
(S,E)−2−アセトアミド−N−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(メチルスルホニル)ヘキサ−5−エンアミド(A77)(ZED1393)
収量:130mg、0.28mmol、58%
ESI−MS:469.2[M+H]+
1H−NMR(CDCl3、500MHz)δ[ppm]=8.98(s,1H),8.41(dd,1H),7.11(dd,1H),6.86(dt,1H,J=15.63;6.89),6.80(s,1H),6.33(t,1H),5.78(d,1H,J=15.67),5.11(s,1H),4.56(m,2H),4.43(s,1H),3.27(m,2H),2.87(s,3H),2.30(m,2H),2.09(m,1H),1.87(s,3H),1.84(m,1H),1.58(m,1H),1.33(m,2H),0.87(d,6H)
7.実施例化合物(A78)(ZED1397)の調製
(S,E)−1−ベンジル7−tert−ブチル6−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプト−2−エンジオエート(ZED818)
カラムクロマトグラフィー:50mL画分に集められる、生成物:画分7〜9、
TLCコントロール:ジクロロメタン/メタノール 99:1、Rf=0.30
収量:94mg、0.18mmol、70%
ESI−MS:520.2[M+H]+
(S,E)−7−(ベンジルオキシ)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−オキソヘプト−5−エン酸(ZED1394)
収量:60mg、0.16mmol、91%
ESI−MS:364.1[M+H]+
(S,E)−ベンジル6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(ZED1396)
収量:86mg、0.15monl、92%
ESI−MS:583.3[M+H]+
(S,E)−ベンジル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエートA78(ZED1397)
、0.15mmol)を3mLのジクロロメタン、および3mLのTFAの混合物に溶解し、1時間室温で撹拌し、揮発性成分を真空内で除去する。得られたオイルを高真空下で乾燥し、4mLのDMFに溶解し、この溶液に51μLのDIPEA(2eq)、および14μLの酸無水物(0.58mmol)を加える。DIPEAの連続添加によって、pH値を約7に調節する。その溶液を室温で4時間撹拌し、溶媒を真空内で除去する。残留物を分取HPLC(水中に35%ACN、8mL/min、グラジエント1%/min)によって精製する。
収量:49mg、0.09mmol、62%
ESI−MS:525.3[M+H]+
1H−NMR(CDCl3、500MHz):δ[ppm]=8.96(s,1H),8.39(dd,1H),7.37(m,5H),7.10(dd,1H),6.87(dt,1H,J=15.64;6.85),6.80(s,1H),6.32(t,1H),5.80(d,1H,J=15.68),5.14(s,1H),5.08(s,1H),4.58(m,2H),4.40(s,1H),3.27(m,2H),2.31(m,2H),2.10(m,1H),1.85(s,3H),1.82(m,1H),1.57(m,1H),1.32(m,2H),0.87(d,6H)
8.本発明に係る化合物の実施例
(S,E)−エチル6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2,4,6−トリメチルフェネチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート(A1)
(S,E)−エチル6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(イソ
ペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A3)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A4)
3−(2−(3−((S,E)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−エトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−5−メチルヘキサン酸(A5)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A7)
(S,E)−エチル7−(6−メチル−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(フェニルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A8)
分子量:573.64
ESI−MS:574.4[M+H]+
(S,E)−エチル6−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A9)
(S,E)−エチル6−ベンズアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A10)
(S,E)−エチル6−(フラン−3−カルボキサミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A11)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(チオフェン−3−カルボキサミド)ヘプト−2−エノエート(A12)
(S,E)−エチル6−(フラン−3−スルホンアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A13)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(4−スルファモイルベンズアミド)ヘプト−2−エノエート(A14)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(5−メチルチアゾール−4−カルボキサミド)7−オキソヘプト−2−エノエート(A15)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)7−オキソヘプト−2−エノエート(A16)
(S,E)−エチル6−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A17)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(4−(ピペリジン−1−イル)ベンズアミド)ヘプト−2−エノエート(A18)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A19)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A20)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(4−メチル−3,4−
ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A21)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(フェニルスルホンアミド)ヘプト−2−エノエート(A22)
(S,E)−5−(N−(7−エトキシ−1−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イル)スルファモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸(A23)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキ
ソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)4−オキソブタン酸(A24)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A25)
(S,E)−4−(1−(1−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−エトキシ−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A26)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルア
ミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A27)
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A28)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A30)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A31)
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A32)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((R)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A33)
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((R)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A34)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((2S,3R)−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A35)
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((2S,3R)−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A36)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A37)
(S,E)−4−(1−(1−(2−(3,3−ジメチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−エトキシ−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A38)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3,3−ジメチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A39)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A40)
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A41)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−エチルペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7
−オキソヘプト−2−エノエート(A42)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(3−エチルペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A43)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A44)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブ
タン酸(A45)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート(A46)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(チオフェン−2−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A47)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((1−エチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン
−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A48)
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A49)
(6S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−メチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A50)
4−((2S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−(2−メチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸(A51)
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−7−エトキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸(A53)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A62)
(6S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A64)
(6S,E)−メチル6−アセトアミド−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート(A66)
(S,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A67)
(6S,E)−メチル6−(2−アミノプロパンアミド)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート2,2,2−トリフルオロアセテート(A68)
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキ
ソヘプト−2−エノエート(A72)
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A73)
(S,E)−エチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A74)
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−2−ベンズアミド−7−メトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸(A75)
(R,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A76)
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート(A79)
9.本発明に係る化合物における阻害剤としての効果
・ヒト組織トランスグルタミナーゼの不活性化のための一般的方法
250μgの凍結乾燥されたHis標識の組換えヒト組織トランスグルタミナーゼ(H
is6−rh−TG2、ゼディラ(Zedira)製T002)を、150μlの水を加えて再構成する(50mMのNaH2PO4、150mMのNaCl、pH=8.0のバッファーを得る)
DMSOの10mMの阻害剤原液を調製し、バッファー(50mMのTris−HCl、10mMのCaCl2、5mMのDTT、pH=7.5)を用いて、調製物の所望の濃度の20倍の濃度にそれぞれ希釈する(少なくとも1/50希釈で、2%DMSO濃度になる)。
非阻害酵素活性を決定するために、阻害剤原液の代わりにDMSOを使用する。IC50値を、阻害剤濃度の対数に対して得られる酵素活性をプロットすることによって決定する。IC50を、結果として50%の酵素活性になる阻害剤濃度として定義する。
結果となることである。
30匹のBALB/cマウスを4つのグループ:対照グループ(3動物)、および3つの阻害剤グループ(各9動物)に分けた。動物を6時間飢えさせた後、500μlの阻害剤溶液A63(ZED1227)、A29(ZED1098)、もしくはA61(ZED1219)またはバッファーを強制飼養によって経口投与した。用量/動物は、5mg/kg体重であった。30分後、動物に再び食べ物を入手できるようにした。3時間、8時
間、または24時間後、各阻害剤グループにつき3匹のマウスを犠牲にし、小腸を切断した。
ミクロトームを用いて、冷凍の小腸一片調製物を作った。小腸一片の質をヘマトキシリン/エオジン染色によって確保した。
以下に記述される染色プロトコールに従って行われた。冷凍一片をアセトン(100%、氷冷)中に10分間固定し、続いて0.1MのTri−HClに1%BSAを有する溶液を用いてブロッキングした。洗浄ステップ後(PBSバッファー中に1%BSA)、インキュベーションを、4μg/mlのTG2基質ビオチニル−TVQQEL(ゼディラ(Zedira)、製品番号B001)と共に、5mMのCaCl2の存在下、2時間室温で行った。反応を、25mMEDTAを用いて停止した。更に1回の洗浄、ブロッキング、洗浄ステップ後、ヒトTG2に対する一次抗体を加え(ゼディラ(Zedira)、製品番号A018、25μg/ml)、1時間室温でインキュベートした。4回の洗浄ステップ後、ストレプトアビジン−FITC(2μg/ml、ストレプトアビジン−蛍光−イソチオシアネート)、およびCy3標識ヤギ抗−ウサギIgG抗体(22.5μg/ml)を加え、暗室で室温、40分間インキュベートした。TG2は、従って、蛍光顕微鏡において赤色(Cy3)に見えることができ、一方トランスグルタミナーゼ活性によって取り込まれたビオチニル−TVQQELは、緑色染色(FITC)によって可視化された。活性なトランスグルタミナーゼが存在した場合は、両画像の重ね合わせにより黄色になる。
11.阻害剤A63(ZED1227)およびA61(ZED1219)のエクスビボ(Ex−vivo)試験
固定後、実施例7の対照マウスの一片(約5〜7μM厚)を0.2mg/ml、0.02mg/ml、0.002mg/ml、および0.0mg/mlの阻害剤(A63(ZED1227)、またはA61(ZED1219))と共にプレインキュベートした。その後、実施例10に記述された染色プロトコールを行った。0.0mg/ml阻害剤を用いた対照一片において、活性なTG2に起因する小腸粘膜における黄色の染色が検出された。0.002μg/mlの阻害剤の添加後では、トランスグルタミナーゼ活性はまだ検出された。より高い阻害剤濃度でTG2は完全に阻害された。結果は、A61(ZED1219)だけでなくA63(ZED1227)も、組織片におけるTG2を阻害することができることを示す。
12.組織トランスグルタミナーゼ阻害剤の細胞毒性の決定
Huh7(ヒトヘパトーマ−細胞株)およびCaCO2(ヒト結腸癌−細胞株)を、ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)/10%ウシ胎仔血清中で96ウェルプレートに播種し、培養した。方法は当業者に公知である。
SA、BrdU(ロシュ(Roche) 11 647 229 001)を用いて行った:阻害剤と共に細胞を24時間インキュベートした後、BrdUを加えた。試験の比色展開(colorimetric development)は、メーカー情報に従って、さらに48時間後に行った。吸光度を450nmで測定した。代謝活性の決定のために、EZ4U−アッセイ(バイオメディカ(Biomedica) Bl−5000)を用いて、テトラゾリウム基質を阻害剤の添加後48時間の細胞に添加した。細胞の反応能を、630nmのリファレンスフィルターに対して450nmで、それぞれ4時間後に測定した。阻害剤無しのDMEMを、陽性対照としてシクロヘキシミド(2.5μg/ml)およびカンプトテシン(0.2μg/ml)を用いた両実験において対照として加えた。2つの陽性対照は、CaCo2細胞およびHuh7細胞の増殖、および代謝活性を重大に減少させる結果となるが、試験阻害剤A63(ZED1227)、A29(ZED1098)、およびA61(ZED1219)を、1mMの最も高い測定濃度まで用いても代謝活性および増殖に対する影響を測定することはできなかった。したがって、阻害剤A63(ZED1227)、A29(ZED1098)、およびA61(ZED1219)は、細胞毒性活性は示さない。
Claims (13)
- 次の一般式(I)の化合物、並びに溶媒和物、水和物、および上述の化合物の薬学的に許容できる塩であって、
E1、E2は、互いに独立して−CO−、または−SO2−を表し、
R*は、次の基:−H、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、または−C4H9の一つを表し、
R#は、次の基:−NYY’、−OH、−OY、−NH−CH2−COOH、−NH−CH(CH3)−COOH、−NH−CH(CH2CH2SCH3)−COOH、−NH−CH(CH2OH)−COOH、−NH−CH(CH2SH)−COOH、−NH−CH(CH2CONH2)−COOH、−NH−CH(CH2CH2CONH2)−COOH、−NH−CH(CH2CH(CH3)2)−CH2COOH、−NH−CH(CH2Ph)−COOH、−NH−CH(CH2COOH)−COOH、−NH−CH(CH2CH2COOH)−COOH、−NH−CH(COOH)−CH(CH3)2、−NH−CH(COOH)−CH2CH(CH3)2、−NH−CH2−COOY’、−NH−CH(CH3)−COOY’、−NH−CH(CH2CH2SCH3)−COOY’、−NH−CH(CH2OH)−COOY’、−NH−CH(CH2SH)−COOY’、−NH−CH(CH2CONH2)−COOY’、−NH−CH(CH2CH2CONH2)−COOY’、−NH−CH(CH2CH(CH3)2)−CH2COOY’、−NH−CH(CH2Ph)−COOY’、−NH−CH(CH2COOH)−COOY’、−NH−CH(CH2COOY’)−COOH、−NH−CH(CH2COOY)−COOY’、−NH−CH(CH2CH2COOY)−COOY’、−NH−CH(COOH)−CH(CH3)2、−NH−CH(COOH)−CH2CH(CH3)2
Yは、次の基:−CH2R1、−CHR1−CH2R2、−CHR1−CHR2−CH2R3、−CHR1−CHR2−CHR3−CH2R4、−CHR1−CHR2−CHR3−CHR4−CH2R5、−CHR1−CHR2−CHR3−CHR4−CHR5−CH2R6の一つを表し、
Y’、R17〜R20は、互いに独立して、−H、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、および−C2H4−CH(CH3)2から選択され、
Xは、−CR7R8R9、−CH2R7、−CHR7−CH2R8、−O−CH2R7、−O−CR7R8R9、−O−CHR7−CH2R8、
Zは、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−Ph、−CH2−Ph、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OCH(CH3)2、−OC4H9、−OPh、−OCH2−Ph、−OCH=CH2、または−OCH2−CH=CH2を表し、
R1〜R10は、互いに独立して、次の群:−H、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−O−シクロ−C3H5、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−OC4H9、−OPh、−OCH2−Ph、−OCPh3、−SH、−NO2、−F、−Cl、−Br、−I、−N3、−CN、−OCN、−NCO、−SCN、−NCS、−CHO、−COCH3、−COC2H5、−COC3H7、−CO−シクロ−C3H5、−COCH(CH3)2、−COC(CH3)3、−COOH、−COCN、−COOCH3、−COOC2H5、−COOC3H7、−COO−シクロ−C3H5、−COOCH(CH3)2、−COOC(CH3)3、−CONH2、−CONHCH3、−CONHC2H5、−CONHC3H7、−CONH−シクロ−C3H5、−CONH[CH(CH3)2]、−CONH[C(CH3)3]、−CON(CH3)2、−CON(C2H5)2、−CON(C3H7)2、−CON(シクロ−C3H5)2、−CON[CH(CH3)2]2、−CON[C(CH3)3]2、−NHCOCH3、−NHCOC2H5、−NHCOC3H7、−NHCO−シクロ−C3H5、−NHCO−CH(CH3)2、−NHCO−C(CH3)3、−NHCO−OCH3、−NHCO−OC2H5、−NHCO−OC3H7、−NHCO−O−シクロ−C3H5、−NHCO−OCH(CH3)2、−NHCO−OC(CH3)3、−NH2、−NHCH3、−NHC2H5、−NHC3H7、−NH−シクロ−C3H5、−NHCH(CH3)2、−NHC(CH3)3、−N(CH3)2、−N(C2H5)2、−N(C3H7)2、−N(シクロ−C3H5)2、−N[CH(CH3)2]2、−N[C(CH3)3]2、−SOCH3、−SOC2H5、−SOC3H7、−SO−シクロ−C3H5、−SOCH(CH3)2、−SOC(CH3)3、−SO2CH3、−SO2C2H5、−SO2C3H7、−SO2−シクロ−C3H5、−SO2CH(CH3)2、−SO2C(CH3)3、−SO3H、−SO3CH3、−SO3C2H5、−SO3C3H7、−SO3−シクロ−C3H5、−SO3CH(CH3)2、−SO3C(CH3)3、−SO2NH2、−OCF3、−OC2F5、−O−COOCH3、−O−COOC2H5、−O−COOC3H7、−O−COO−シクロ−C3H5、−O−COOCH(CH3)2、−O−COOC(CH3)3、−NH−CO−NH2、−NH−CO−NHCH3、−NH−CO−NHC2H5、−NH−CO−NHC3H7、−NH−CO−NH−シクロ−C3H5、−NH−CO−NH[CH(CH3)2]、−NH−CO−NH[C(CH3)3]、−NH−CO−N(CH3)2、−NH−CO−N(C2H5)2、−NH−CO−N(C3H7)2、−NH−CO−N(シクロ−C3H5)2、−NH−CO−N[CH(CH3)2]2、−NH−CO−N[C(CH3)3]2、−NH−CS−NH2、−NH−CS−NHCH3、−NH−CS−NHC2H5、−NH−CS−NHC3H7、−NH−CS−NH−シクロ−C3H5、−NH−CS−NH[CH(CH3)2]、−NH−CS−NH[C(CH3)3]、−NH−CS−N(CH3)2、−NH−CS−N(C2H5)2、−NH−CS−N(C3H7)2、−NH−CS−N(シクロ−C3H5)2、−NH−CS−N[CH(CH3)2]2、−NH−CS−N[C(CH3)3]2、−NH2*HOOCCF3、−CH2F、−CF2Cl、−CHF2、−CF3、−CH2Cl、−CH2Br、−CH2I、−CH2−CH2F、−CH2−CHF2、−CH2−CF3、−CH2−CH2Cl、−CH2−CH2Br、−CH2−CH2I、シクロ−C3H5、シクロ−C4H7、シクロ−C5H9、シクロ−C6H11、シクロ−C7H13、シクロ−C8H15、−Ph、−CH2−Ph、−CPh3、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−C4H9、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−C2H5、−C(CH3)3、−C5H11、−CH(CH3)−C3H7、−CH2−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−CH(CH3)2、−C(CH3)2−C2H5、−CH2−C(CH3)3、−CH(C2H5)2、−C2H4−CH(CH3)2、−C6H13、−C3H6−CH(CH3)2、−C2H4−CH(CH3)−C2H5、−CH(CH3)−C4H9、−CH2−CH(CH3)−C3H7、−CH(CH3)−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH(CH3)−C2H5、−CH2−CH(CH3)−CH(CH3)2、−CH2−C(CH3)2−C2H5、−C(CH3)2−C3H7、−C(CH3)2−CH(CH3)2、−C2H4−C(CH3)3、−CH(CH3)−C(CH3)3、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−C(CH3)=CH2、−CH=CH−CH3、−C2H4−CH=CH2、−C7H15、−C8H17、−CH2−CH=CH−CH3、−CH=CH−C2H5、−CH2−C(CH3)=CH2、−CH(CH3)−CH=CH、−CH=C(CH3)2、−C(CH3)=CH−CH3、−CH=CH−CH=CH2、−C3H6−CH=CH2、−C2H4−CH=CH−CH3、−CH2−CH=CH−C2H5、−CH=CH−C3H7、−CH2−CH=CH−CH=CH2、−CH=CH−CH=CH−CH3、−CH2NH2、−CH2OH、−CH2SH、−CH2−CH2NH2、−CH2−CH2SH、−C6H4−OCH3、−C6H4−OH、−CH2−CH2−OCH3、−CH2−CH2OH、−CH2−OCH3、−CH2−C6H4−OCH3、−CH2−C6H4−OH、−C≡CH、−C≡C−CH3、−CH2−C≡CH、−C2H4−C≡CH、−CH2−C≡C−CH3、−C≡C−C2H5、−C3H6−C≡CH、−C2H4−C≡C−CH3、−CH2−C≡C−C2H5、−C≡C−C3H7、
基R11〜R16は、互いに独立して、次の群:
−H、−NH2、−OH、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−OCF3、−CF3、−F、−Cl、−Br、−I、−CH3、−C2H5、−C3H7、−CH(CH3)2、−Ph、および−CN、
を表す、
一般式(I)の化合物、並びに溶媒和物、水和物、および上述の化合物の薬学的に許容できる塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
式中、
Zは、−OCH3、−OCH2CH3、−OCH(CH3)2、または−OCH2−Phを表し、
R*は、次の基:−H、または−CH3の一つを表し、
R#は、−NHYを表し、
Yは、請求項1に定義された意味を有する、化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、前記化合物は、
(S,E)−エチル6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2,4,6−トリメチルフェネチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
3−(2−(3−((S,E)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−7−エトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−6−メチル−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−5−メチルヘキサン酸
(S,E)−イソプロピル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(6−メチル−2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(フェネチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−((4−クロロフェニル)メチルスルホンアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−ベンズアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−(フラン−3−カルボキサミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(チオフェン−3−カルボキサミド)ヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−(フラン−3−スルホンアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(4−スルファモイルベンズアミド)ヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(5−メチルチアゾール−4−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド)−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(4−(ピペリジン−1−イル)ベンズアミド)ヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ベンズアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−7−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(フェニルスルホンアミド)ヘプト−2−エノエート
(S,E)−5−(N−(7−エトキシ−1−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イル)スルファモイル)−2−ヒドロキシ安息香酸
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−4−(1−(1−(2−(2−(ジエチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−エトキシ−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((R)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((R)−1−メトキシ−4−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((2S,3R)−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((2S,3R)−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−4−(1−(1−(2−(3,3−ジメチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−エトキシ−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3,3−ジメチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
4−((S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−((S)−1−メトキシ−4,4−ジメチル−1−オキソペンタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−エチルペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−4−(7−エトキシ−1−(1−(2−(3−エチルペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(ピロリジン−1−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(チオフェン−2−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((1−エチルピペリジン−4−イル)メチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−4−(7−エトキシ−1,7−ジオキソ−1−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチルアミノ)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(6S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−メチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
4−((2S,E)−7−エトキシ−1−(1−(2−(2−メチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−1,7−ジオキソヘプト−5−エン−2−イルアミノ)−4−オキソブタン酸
(6S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−7−エトキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(6S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−メチルブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソ−6−(3−ウレイドプロパンアミド)ヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−((S)−1−メトキシ−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−2−ベンズアミド−7−エトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−7−メトキシ−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−2−ベンズアミド−7−メトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(6S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(3−メチルピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(4−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート
(6S,E)−メチル6−アセトアミド−7−オキソ−7−(2−オキソ−1−(2−オキソ−2−(3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)エチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)ヘプト−2−エノエート
(S,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(ニコチンアミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(6S,E)−メチル6−(2−アミノプロパンアミド)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート2,2,2−トリフルオロアセテート
(S,E)−メチル6−(2−アミノアセトアミド)−7−(3−((2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)(メチル)アミノ)−3−オキソプロップ−1−エン−2−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート2,2,2−トリフルオロアセテート
(S,E)−メチル6−(2−アミノベンズアミド)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート2,2,2−トリフルオロアセテート
(S,E)−メチル6−(3’,6’−ビス(ジメチルアミノ)−3−オキソ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,9’−キサンテン]−5−イルカルボキサミド)−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−エチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(2S,3R)−2−(2−(3−((S,E)−2−ベンズアミド−7−メトキシ−7−オキソヘプト−5−エンアミド)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル)アセトアミド)−3−メチルペンタン酸
(R,E)−メチル7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−6−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−2−アセトアミド−N−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−6−(メチルスルホニル)ヘキサ−5−エンアミド
(S,E)−ベンジル6−アセトアミド−7−(1−(2−(イソペンチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
(S,E)−メチル6−アセトアミド−7−(1−(2−(2−エチルブチルアミノ)−2−オキソエチル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルアミノ)−7−オキソヘプト−2−エノエート
の群から選択される、化合物。 - 医薬において使用するための請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の化合物。
- トランスグルタミナーゼ2阻害剤として使用するための請求項1〜請求項8のいずれか一項に記載の化合物。
- セリアック病、線維症、血栓症、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、白内障、にきび、乾癬、皮膚の老化、カンジダ症、および他のトランスグルタミナーゼ依存性疾患の治療または予防において使用するための請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜請求項7のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも一つ、および薬理学的に許容できる担体、賦形剤、または溶媒の少なくとも一つを含む医薬組成物。
- ビタミン、炎症抑制剤、ペプチダーゼ、プロテアーゼ、モノクローナル抗体免疫調節剤、および密着結合調節剤を含む群から選択される活性物質をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の調製方法であって、
次の合成スキーム:
(1)C−末端、およびN−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基への保護基(PG1、PG2、およびPG3)の結合、
(2)グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
(3)結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
(4)N−末端の1つ目の保護基の除去、
(5)C−末端保護基の除去、
(6)ピリジノン断片を用いてC−末端の伸長
(7)N−末端の2つ目の保護基の除去、
(8)N−末端の伸長、または
(1)C−末端、およびN−末端への、並びにグルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基への保護基(PG1、PG2、およびPG3)の結合、
(2)グルタミン酸の側鎖のカルボキシル官能基のアルデヒドへの還元、
(3)結果として生じるアルデヒドの受容体置換求電子性二重結合への変換、
(4)N−末端保護基の除去、
(5)N−末端の伸長、
(6)C−末端保護基の除去、
(7)ピリジノン断片を用いてC−末端の伸長、
式中、基X、Z、E1、E2、R#、およびR*は、請求項1に定義される通りの意味を有する、調製方法。
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