RU2652987C2 - Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей - Google Patents

Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей Download PDF

Info

Publication number
RU2652987C2
RU2652987C2 RU2015104969A RU2015104969A RU2652987C2 RU 2652987 C2 RU2652987 C2 RU 2652987C2 RU 2015104969 A RU2015104969 A RU 2015104969A RU 2015104969 A RU2015104969 A RU 2015104969A RU 2652987 C2 RU2652987 C2 RU 2652987C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ylamino
oxo
dihydropyridin
oxoethyl
oxohept
Prior art date
Application number
RU2015104969A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015104969A (ru
Inventor
Кристиан БЮХОЛЬД
Уве Герлах
Мартин ХИЛС
Ральф ПАСТЕРНАК
Йоханнес ВЕБЕР
Original Assignee
Цедира Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цедира Гмбх filed Critical Цедира Гмбх
Publication of RU2015104969A publication Critical patent/RU2015104969A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2652987C2 publication Critical patent/RU2652987C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/068—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for heterocyclic side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000213
где E 1 , E 2 независимо друг от друга представляют собой –CO– или –SO2–, R * представляет собой один из следующих остатков: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9, R # представляет собой один из следующих остатков: –NYY’, -OH, -OY,–NH–CH(CH2CH(CH3)2)–CH2COOY’,
Figure 00000214
,
Figure 00000215
,
Figure 00000216
,
Figure 00000217
,
Figure 00000218
,
Figure 00000219
,
Figure 00000220
,
Y представляет собой один из следующих остатков: –CH2R1, –CHR1–CH2R2, –CHR1–CHR2–CH2R3, –CHR1–CHR2–CHR3–CH2R4 или –CHR1–CHR2–CHR3–CHR4–CH2R5; Y’, R 17 -R 20 выбирают независимо друг от друга из: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, –CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2 и –C2H4–CH(CH3)2; X представляет собой –CR7R8R9, –CH2R7, –CHR7–CH2R8, –O–CH2R7, –O–CR7R8R9,
Figure 00000221
,
Figure 00000222
,
Figure 00000223
,
Figure 00000224
,
Figure 00000225
,
Figure 00000226
,
Figure 00000227
,
Figure 00000228
,
Figure 00000229
,
Figure 00000230
,
Figure 00000231
,
Figure 00000232
,
Figure 00000233
,
Figure 00000234
,
Figure 00000235
,
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
,
Z представляет собой: –СН3, –С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9,–OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC4H9 или -OCH2-Ph; R 1 -R 10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы –H, –OН,–NO2, -F, –Cl, –Br, –I,–COOH,–COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3,–NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7,–NHCO–OC(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7,–NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)2, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2,–N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2,–SO2NH2,–NH–CO–NH2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11,–CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2, -C6H13,
Figure 00000240
,
Figure 00000241
,
Figure 00000242
,
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000246
,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
,
Figure 00000249
,
Figure 00000250
,
Figure 00000251
,
остатки R 11 -R 16 представляют собой независимо друг от друга следующие группы: –H, –NH2, –OH, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCF3, -CF3, –F, –Cl, –Br, –I, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2; их фармацевтически приемлемым солям и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 79 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к производным пиридинона, применяемым в качестве ингибиторов трансглутаминазы, способам синтеза производных пиридинона, фармацевтическим композициям, содержащим эти производные пиридинона и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей.
Трансглутаминазы являются частью класса трансфераз и согласно номенклатуре EC их корректно обозначают как “протеин-глутамин:амин-γ-глутамилтрансферазы” и им был присвоен номер EC 2.3.2.13. Они связывают ε-аминогруппу аминокислоты лизина и γ-глутамильную группу аминокислоты глутамина, образуя изопептидную связь с выделением аммиака.
Кроме того, трансглутаминазы играют важную роль во многих терапевтических областях, таких как сердечно-сосудистая область (тромбоз), аутоиммунные заболевания (глютеновая энтеропатия, болезнь Дюринга-Брока), нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона), дерматологические заболевания (ихтиоз, псориаз, акне), а также при заживлении ран и воспалительных заболеваниях (разрастание соединительной ткани) (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical chemistry, 2005, 5, 279-292).
Однако, глютеновая энтеропатия, непереносимость глютена, является одной их наиболее важных показаний. Глютеновая энтеропатия характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки тонкой кишки. У пациентов, затронутых такой энтеропатией, эпителий кишки последовательно разрушается после принятия содержащей глютен пищи, что приводит к уменьшенному всасыванию питательных веществ, что, в свою очередь, оказывает большое влияние на пациентов, затронутых такой энтеропатией, и, например, связано с такими симптомами, как снижение массы тела, анемия, диарея, рвота, потеря аппетита и слабость. Вследствие этих показателей заболеваний существует большая потребность в разработке лекарственного средства для лечения глютеновой энтеропатии, а также других заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей. Трансглутаминаза тканей является центральным элементом во время патогенеза. Такой эндогенный фермент катализирует деамидирование глутена/глиадина в слизистой оболочке тонкой кишки и, таким образом, значительно повышает воспалительную реакцию. Следовательно, ингибиторы трансглутаминазы тканей являются подходящими для применения в качестве активных агентов для лекарственной терапии.
Настоящее изобретение разрешает указанную проблему предоставлением новых ингибиторов трансглутаминаз тканей, фармацевтических препаратов, содержащих указанные ингибиторы, и способов синтеза указанных ингибиторов. Кроме того, указываются новые применения таких ингибиторов.
Указанная задача реализуется техническим изучением независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные подходящие варианты осуществления, аспекты и детали изобретения вытекают из независимых пунктов изобретения, описания и примеров.
Неожиданно было обнаружено, что производные пиридинона, имеющие, по меньшей мере, одну замещенную акцептором двойную связь и дополнительно имеющие фрагмент пиридинона в молекуле поблизости к замещенной акцептором двойной связи, являются особенно хорошими ингибиторами трансглутаминазы тканей, которую называют также трансглутаминазой 2 или TG2. В контексте эти термины применяют синонимическим образом. Такие замещенные акцептором двойные связи предпочтительно являются системами Михаэля (MS), состоящими из карбонильной функциональной группы (C=O) или сульфонильной функциональной группы (SO2) и углерод-углеродной двойной связи (C=C), сопряженной с ней, следовательно, системой акцептора Михаэля типа C=C-C=O или C=C-SO2. Указанные производные пиридинона настоящего изобретения вероятно являются “суицидальными” ингибиторами, связывающимися необратимо с трансглутаминазами.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
Figure 00000001
в которой
E1, E2 независимо друг от друга представляют собой -CO- или -SO2-,
R* представляет собой один из следующих остатков: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9,
R# представляет собой один из следующих остатков: -NYY’, -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH, -NH-CH(CH2Ph)-COOH, -NH-CH(CH2COOH)-COOH, -NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2, -NH-CH2-COOY’, -NH-CH(CH3)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY’, -NH-CH(CH2OH)-COOY’, -NH-CH(CH2SH)-COOY’, -NH-CH(CH2CONH2)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY’, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY’, -NH-CH(CH2Ph)-COOY’, -NH-CH(CH2COOH)-COOY’, -NH-CH(CH2COOY’)-COOH, -NH-CH(CH2COOY)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY’, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2
Figure 00000002
Figure 00000003
Y представляет собой один из следующих остатков:
-CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6,
Y’, R17-R20 выбирают независимо друг от друга из остатков: H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 и -C2H4-CH(CH3)2;
X представляет собой -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8,
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Z представляет собой -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCH=CH2 или -OCH2-CH=CH2;
R1 - R10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-цикло-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3ё, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-цикло-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-цикло-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-цикло-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-цикло-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(цикло-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-цикло-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(цикло-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH2*HOOCCF3, -CH2F, -CF2Cl, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, цикло-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H17, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2NH2, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH2NH2, -CH2-CH2SH, -C6H4-OCH3, -C6H4-OH, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2OH, -CH2-OCH3, -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H4-OH, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7,
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
остатки R11-R16 представляет собой независимо друг от друга следующие группы:
-H, -NH2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph и -CN;
а также стереоизомерные формы, E/Z-изомеры, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, рацематы, таутомеры, аномеры, кето-енольные формы, бетаиновые формы, пролекарства, сольваты, гидраты и фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений.
Термин “пролекарство” описывает предшественник активного агента, содержащего соединение согласно общей формуле от (I) до (VI), которое дополнительно содержит группы, отщепляемые в физиологических условиях, или которое высвобождает соединение согласно общей формуле от (I) до (VI) в физиологических условиях. Термин “пролекарство” описывает соединения согласно одной из общей формулы от (I) до (VI), у которого остаток R# содержит, по меньшей мере, одну модифицированную карбоксилатную группу, которая модифицирована остатком, который обычно известен специалисту в данной области, таким образом, что карбоксилатная группа остатка R# становится свободным карбоксилом в физиологических условиях, и/или, по меньшей мере, одну модифицированную гидроксильную группу, которая модифицирована остатком, который обычно известен специалисту в данной области, таким образом, что гидроксильная группа остатка R# становится свободным гидроксилом в физиологических условиях.
Неожиданно было обнаружено, что соединения изобретения общей формулы (I) обладают экстраординарным потенциалом для ингибирования трансглутаминазы ткани. Кроме того, производные пиридинона изобретения проявляют селективность для TG2. Обнаружено также, что соединения изобретения для проявления их потенциала обладают огромной толерантностью по отношению к заместителям N-концевой части (“X”-лиганд). Вследствие такой толерантности и посредством специфического применения подходящих функциональных групп, можно предоставить соединения настоящего изобретения со специальными характеристиками, такими как требуемый рН-зависимый профиль растворимости, растворимость, полярность и тому подобное. Так, например, посредством N-концевого заместителя можно регулировать свойства соединений изобретения так, чтобы они были щелочными, кислотными или нейтральными. Вследствие толерантности N-концевого заместителя можно также положительно влиять на растворимость, мембранную проницаемость, стабильность против микросом и общую совместимость.
Благодаря специально выбранным заместителям у С-концевой части соединений, согласно изобретению, стерический размер их может быть отрегулирован очень точно таким образом, чтобы связывающий «карман» требуемой молекулы-мишени можно было рассматривать с высокой степенью соответствия измерениям. Неожиданно было обнаружено, что трансглутаминазу тканей можно селективно ингибировать соединениями настоящего изобретения.
Кроме того, оказывается, что 2-оксо-1,2-дигидропиридиновый остаток или 6-алкил-2-оксо-1,2-дигидропиридиновый остаток имеет важное значение для расположения замещенной акцептором двойной связи боковой цепи в активном сайте TG2 таким образом, чтобы тиольную группу аминокислоты цистеина TG2 можно было добавить к системе Михаэля. По этой причине важно также, что аминокислота в производных пиридинона настоящего изобретения, которые имеют боковую цепь с системой Михаэля, присоединена аминогруппой к положению 3 производных пиридинона. Кроме того, по-видимому, связывание метилкарбамоильной группы с атомом азота в кольце остатка пиридинона является предпочтительным для очень высокого ингибирующего действия. Далее, было обнаружено, что необходимым является определенное расстояние между замещенной акцептором двойной связью и альфа-атомом углерода аминокислоты, которым боковая цепь связывается с системой Михаэля. Это оптимальное расстояние, которое не должно быть коротким, но также не превосходит определенную величину, достигают применением этиленилового линкера (-CH2-CH2-). Метилениловый линкер (-CH2-), а также пропилениловый линкер (-CH2-CH2-CH2-) является причиной более низких данных ингибирования.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), у которых Z представляет собой один из следующих остатков: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OCH=CH2 или -OCH2-CH=CH2, более предпочтительно -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -CH3, -C2H5, -OCH3, -OC2H5 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -OCH3, -OC2H5 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -OCH3 или -OC2H5 и особенно предпочтительно -OCH3.
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых R* представляет собой -H и -CH3, и особенно предпочтительными, у которых R* представляет собой -H.
R# предпочтительно представляет собой один из следующих остатков: -NYY’, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH,
Figure 00000020
Figure 00000021
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), у которых R# представляет собой -NHY.
В качестве остатков Y и особенно в качестве остатка Y в остатке -NHY предпочтительными являются -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5 и -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6, более предпочтительными -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 и -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, еще более предпочтительными -CHR1-CHR2-CH3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH3 и -CHR1-CHR2-CHR3-CH2-CH3 и наиболее предпочтительными являются -CHR1-CH2-CH3, -CH2-CHR2-CH3, -CH2-CHR2-CH2-CH3, -CHR1-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CHR3-CH3, -CH2-CH2-CHR3-CH2-CH3 и -CH2-CHR2-CH2-CH2-CH3.
В общем и особенно в указанном выше остатке Y, R1-R6 представляют собой независимо друг от друга -H, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 и -C4H9, более предпочтительно -H, -CH2F, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 и -C4H9, еще более предпочтительно -H, -CH2F, -CH2-CH2F, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2, еще более предпочтительно -H, -CH3, -C2H5, -C3H7 и наиболее предпочтительно -H и -C2H5.
В качестве остатка -NHY предпочтительными являются: NH(CH(CH3)-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(CH3)2), -NH(CH(C2H5)2), -NH(CH(CH3)-CH2-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(CH3)-CH2-CH3), -NH(CH2-CH2-CH(CH3)2), -NH(CH(C2H5)-CH2-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(C2H5)2), -NH(CH2-CH2-CH(CH3)-C2H5), -NH(CH(C3H7)2) и -NH(CH2-CH2-CH(C2H5)2).
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3 и R# представляет собой -NHY.
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3, и R# представляет собой -NHY,
Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, и R1-R5 выбраны независимо друг от друга из следующих заместителей: -COOH, -COOCH3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -Ph, -CH3, -C2H5, -CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)3,
Figure 00000022
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3, R# представляет собой –NHY, и
Y выбран из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Figure 00000023
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Х представляет собой -CH2R7, -CHR7-CH2R8,
Figure 00000024
Предпочтительными являются также соединения формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
X представляет собой
Figure 00000025
,
R* представляет собой -H или -CH3,
R# представляет собой -NHY,
Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Figure 00000026
В равной степени предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
X представляет собой -CH2R7 или -CHR7-CH2R8,
R* представляет собой -H или -CH3,
R# представляет собой -NHY,
Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Figure 00000027
Дополнительно, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
Х представляет собой
Figure 00000028
,
R* представляет собой -Н или -СН3,
R# представляет собой –NHY,
Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Figure 00000029
Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
E1 представляет собой -CO- или -SO2-,
E2 представляет собой -CO-,
R* представляет собой один из следующих остатков: -H или -CH3,
R# представляет собой один из следующих остатков: -NYY’,
Figure 00000030
Y’ представляет собой -H;
Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5;
R1-R5 выбирают независимо друг от друга из -H, -CH3, -C2H5, -Ph, -CH2-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -COOH, -COOCH3, -C(CH3)3,
Figure 00000031
R11-R13 независимо друг от друга представляют собой -H, -CH3, -C2H5 или -CF3,
R19 представляет собой -C2H5,
X выбирают из -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,
Figure 00000032
R7-R10 независимо друг от друга представляют собой -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3, -NH2,
Figure 00000033
R14-R16 независимо друг от друга представляет собой -H, -Cl или -CH3, и
R17 и R20 представляют собой -CH3.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3,
E2 представляет собой -CO-,
R* представляет собой -H или -CH3,
R# представляет собой -NHY,
Y представляет собой -C2H4-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3 или -C2H4-CH(C2H5)2,
X означает один из следующих остатков: -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,
Figure 00000034
R7-R10 независимо друг от друга означают -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3, -NH2,
Figure 00000035
R17 означает -CH3,
R14-R16 означают независимо друг от друга -H, -Cl или -CH3 и
R20 означает -C2H5.
Кроме того, R# предпочтительно выбирают из следующих остатков:
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Из указанных выше остатков для R# особенно предпочтительными являются следующие остатки:
Figure 00000039
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (II):
Figure 00000040
,
в которой
X, Y и Z имеют указанные выше значения и предпочтительно
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph.
Предпочтительными являются также соединения общей формулы (III)
Figure 00000041
где X, Z и R# имеют значения, указанные в контексте.
Соединения общих формул (IV), (V) и (VI) также являются предпочтительными:
Figure 00000042
Figure 00000043
где X и Z имеют указанные выше значения, предпочтительно Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph и еще более предпочтительно Z представляет собой -OCH3.
Согласно настоящему изобретению, особенно предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2,4,6-триметилфенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A1)
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A2)
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A3)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A4)
3-(2-(3-((S,E)-2-(бензилоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-5-метилгексановой кислоты (A5)
(S,E)-изопропил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A6)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A7)
(S,E)-этил-7-(6-метил-2-оксо-1-(2-оксо-2-(фенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A8)
(S,E)-этил-6-((4-хлорфенил)метилсульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A9)
(S,E)-этил-6-бензамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A10)
(S,E)-этил-6-(фуран-3-карбоксамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A11)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(тиофен-3-карбоксамидо)гепт-
2-еноата (A12)
(S,E)-этил-6-(фуран-3-сульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A13)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-сульфамоилбензамидо)гепт-2-еноата (A14)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(5-метилтиазол-4-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A15)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A16)
(S,E)-этил-6-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A17)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-(пиперидин-1-ил)бензамидо)гепт-2-еноата (A18)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A19)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A20)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A21)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(фенилсульфонамидо)гепт-2-еноата (A22)
(S,E)-5-(N-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-ил)сульфамоил)-2-гидроксибензойной кислоты (A23)
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A24)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A25)
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A26)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A27)
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A28)
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A29)
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A30)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A31)
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A32)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A33)
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A34)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A35)
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A36)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-
иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A37)
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A38)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A39)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A40)
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A41)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A42)
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A43)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A44)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A45)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A46)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(тиофен-2-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A47)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((1-этилпиперидин-4-ил)метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A48)
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A49)
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A50)
4-((2S,E)-7-этокси-1-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A51)
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A52)
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-этокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой кислоты (A53)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изобутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A54)
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилбутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A55)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(3-уреидопропанамидо)гепт-2-еноата (A56)
(S,E)-этил 6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A57)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A58)
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой кислоты (A59)
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-метокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой кислоты (A60)
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой кислоты (A61)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A62)
(S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A63)
(6S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A64)
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A65)
(6S,E)-метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A66)
(S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A67)
2,2,2-трифторацетата (6S,E)-метил-6-(2-аминопропанамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A68)
2,2,2-трифторацетата (S,E)-метил-6-(2-аминоацетамидо)-7-(3-((2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-2-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A69)
2,2,2-трифторацетата (S,E)-метил-6-(2-аминобензамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A70)
(S,E)-метил-6-(3',6'-бис(диметиламино)-3-оксо-3H-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-илкарбоксамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A71)
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A72)
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A73)
(S,E)-этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A74)
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой
кислоты (A75)
(R,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A76)
(S,E)-2-ацетамидо-N-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(метилсульфонил)гекс-5-енамида (A77)
(S,E)-бензил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A78)
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A79)
являются особенно предпочтительными.
Следовательно, другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям согласно общей формуле (I), применяемым в качестве лекарственных средств, а также их применению в медицине. Особенно предпочтительным является применение их в качестве ингибитора трансглутаминазы тканей.
Следующий аспект настоящего изобретения включает применение соединений изобретения общей формулы (I) для лечения или профилактики глютеновой энтеропатии, фиброза, тромбоза, нейродегенеративных заболеваний, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, катаракты, акне, псориаза, старения кожи, кандидоза и других, зависимых от трансглутаминазы заболеваний.
Термин “зависимые от трансглутаминазы заболевания” содержит все заболевания, дисфункции или другие нарушения здоровья, которые вызываются или связаны с дисфункцией, нарушением активности или повышенной активностью трансглутаминазы 2 в организме.
Конкретная пригодность соединений общей формулы (I) изобретения непосредственно связана со стерическими и электронными свойствами, которые являются результатом молекулярной структуры. Оказывается, что винильная группа, замещенная, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой (акцепторная группа Михаэля), является существенным звеном ингибиторов трансглутаминазы и в сочетании с пиридинонсодержащей основой молекулы приводит к созданию сильнодействующих ингибиторов трансглутаминазы тканей. Неожиданно было обнаружено, что такая комбинация содержащей пиридинон основной части молекулы, у которой множество функциональных групп, применяемых для регулирования требуемых (физико)химических свойств, способной присоединяться к N-концевой части, вместе с боковой группой, имеющей замещенную акцептором двойную связь, обеспечивает более высокую активность и селективность по сравнению с известными ингибиторами, имеющими системы Михаэля. Таким образом, оказывается, что важным является не только присутствие акцепторной системы Михаэля или замещенной акцептором двойной связи, но также ее дополнительная конкретная структура. Оказалось, что она является очень благоприятной, если боковая группа с замещенной акцептором двойной связью или с системой Михаэля является биоизостером глутамина.
Указанные выше остатки могут иметь D- или L-конфигурацию, где L-конфигурация является предпочтительной.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к получению соединений общей формулы (I). Соединения изобретения можно получить присоединением защитных групп (PG1, PG2 и PG3) к аминокислоте Glu (глутаминовой кислоте) в С-концевой части (PG2) и N-концевой части (PG1 и в конечном счете PG1'), а также к карбоксильной функциональной группе (PG3) боковой цепи (1), затем восстановлением карбоксильной функциональной группы боковой цепи в альдегидную группу (2) и превращением образованной альдегидной группы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь (3). В предпочтительном варианте осуществления защитные группы у N-концевой части, а также у С-концевой части удаляют (4/5) и С-концевую часть удлиняют фрагментом пиридинона (6). После удлинения С-концевой карбоксильной функциональной группы N-концевую часть освобождают от защиты и затем удлиняют (7/8). В другом предпочтительном варианте осуществления после введения замещенной акцептором двойной связи N-концевую часть сначала освобождают от защитной группы (4) и затем удлиняют требуемым заместителем (5). После этого защитную группу у С-концевой части удаляют (6) и удлиняют фрагментом пиридинона (7). Последовательный способ синтеза с обоими разными предпочтительными вариантами осуществления показан на следующей схеме.
Figure 00000044
(0) Получение глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитных групп (PG1, PG2 и PG3) к C-концевой и N-концевой частям, а также к карбонильной функциональной группе боковой цепи глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функциональной группы боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегидной группы,
(3) превращение образовавшейся альдегидной группы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитной группы у N-концевой части,
(5) удаление защитной группы у С-концевой части,
(6) удлинение C-концевой части фрагментом пиридинона,
(7) удаление второй защитной группы у N-концевой части,
(8) удлинение N-концевой части.
Figure 00000045
Стадии (0), (1), (2) и (3) являются такими же, как указано выше,
(4) удаление защитных групп у N-концевой части,
(5) удлинение N-концевой части,
(6) удаление защитной группы у С-концевой части,
(7) удлинение С-концевой части фрагментом пиридинона, где остатки X, Z, E1, E2, R# и R* имеют значения, указываемые в контексте.
Предшественники фрагментов пиридинона соединений согласно изобретению можно получить согласно следующему способу. Начиная с подходящего производного 2-гидроксиникотиновой кислоты, сначала присоединяют защищенную аминогруппу и к атому азота пиридина защищенную карбонилметиленовую группу и далее производное гидроксипиридина подвергают реакции с производным пиридинона (1). Затем остаток R# вводят в защищенную карбонильную функциональную группу (2). Наконец, защищенную аминогруппу освобождают от защиты (3). Последовательный способ синтеза показан на следующей схеме.
Figure 00000046
(1) Введение защищенной функциональной аминогруппы в производное 2-гидроксиникотиновой кислоты через карбоксильную функциональную группу,
(2) присоединение метильной группы с защищенной карбонильной функциональной группой (PG4),
(3) присоединение остатка R# к защищенной карбонильной функциональной группе,
(4) удаление защитной группы у пиридинониламиногруппы, где остатки R# и R* имеют значения, указываемые в контексте.
Альтернативно, предшественники фрагментов пиридинона соединений согласно изобретению можно также получить следующим способом. Начиная с подходящего производного 2-гидрокси-3-нитропиридина, сначала присоединяют защищенную карбонилметиленовую группу к атому азота пиридина и далее производное гидроксипиридина подвергают реакции с производным пиридинона (1). Затем в защищенную карбонильную функциональную группу вводят остаток R# (2). Наконец, нитрогруппу восстанавливают в аминогруппу (3). Систематический способ синтеза показан на следующей схеме:
Figure 00000047
(1) Введение метильной группы с защищенной карбонильной функциональной группой (PG4) в производное 2-гидрокси-3-нитропиридина,
(2) присоединение остатка R# к защищенной карбонильной функциональной группе,
(3) восстановление нитрогруппы в аминогруппу, где остатки R# и R* имеют значения, указываемые в контексте.
Соединения согласно общей формуле (I), описанные в контексте, являются особенно подходящими для лечения и профилактики глютеновой энтеропатии, а также других заболеваний, связанных с трансглутаминазой 2.
Глютеновую энтеропатию называют также глютеновой спру, нетропической или эндемической спру, глютен-восприимчивой энтеропатией, глютеновой непереносимостью или кишечным инфантилизмом. Глютеновая энтеропатия характеризуется непереносимостью к “глютену”, приводящей к хроническому воспалению слизистой оболочки тонкой кишки, если иммунная система генетически предрасположена к этому.
Глютен является белковым глютеном проламина и глютенина и присутствует во многих типах злаковых растений, таких как пшеница, булгур (вариант пшеницы), полба настоящая (вариант пшеницы), пшеница однозернянка (вариант пшеницы), пшеница двузернянка (вариант пшеницы), камут (вариант пшеницы), ячмень, неспелые хлебные злаки типа полбы настоящей (зеленое хлебное зерно), рожь посевная, тритикат (гибрид пшеницы и ржи посевной). Указанные типы злаковых растений включают в себя белки до количества приблизительно 7-15%, где приблизительно 90% белков составляет глютен. В случае пшеницы проламин называют глиадином, в случае ржи посевной секалином и в случае ячменя нордеином.
Среди других заболеваний, связанных с трансглутаминазой 2, имеются, например, фиброзы, нейродегенеративные заболевания, катаракта, акне, псориаз, старение кожи, воспаление - особенно желудочно-кишечного тракта- и кандидоз.
Эти заболевания являются примерами для показаний, которые можно лечить с применением соединений, описанных в контексте.
Кроме того, другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) и, по меньшей мере, один фармакологически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Настоящее изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, которые дополнительно содержат активный агент, выбранный из группы, содержащей витамины, моноклональные антитела, модуляторы иммунитета, ингибиторы воспаления, пептидазы и/или протеиназы.
Таким образом, соединения формулы (I), описанные в контексте, или соединения согласно настоящему изобретению можно вводить как таковые или в форме фармакологически эффективной соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение согласно общей формуле (I), (II), (III), (IV), (V), или (VI) и/или его фармакологически приемлемые соли и, по меньшей мере, один фармакологически приемлемый носитель, адъювант или, по меньшей мере, один фармакологически приемлемый растворитель.
Кроме того, возможны комбинированные препараты с другими активными агентами, в которых один или несколько дополнительных активных агентов смешивают или вводят в комбинации, по меньшей мере, с одним соединением формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), описываемым в контексте. Ингибиторы трансглутаминазы предпочтительно применяют для поддержания диеты без глютена. Несомненно, может также требоваться дополнительное введение витаминов, минералов и микроэлементов. Подходящим является также применение вспомогательных ферментных препаратов, в которых применяют, например, пролилэндопептидазы или другие пептидазы. Более того, можно также рассматривать комбинации с противовоспалительными средствами (стероидными или нестероидными), “глушителями” Т-клеток или цитокинами, или с моноклональными антителами, или модуляторами “плотного контакта”.
Фармацевтические композиции применяют особенно для лечения и профилактики глютеновой энтеропатии и других заболеваний, связанных с трансглутаминазой 2 или вызванных трансглутаминазой 2.
Кроме того, соединения общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) можно вводить в форме их фармацевтически активных солей с необязательным применением по существу нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов или наполнителей. Лекарственные средства получают известным способом в общепринятом твердом или жидком носителе или в наполнителях и общепринятом фармацевтически приемлемом адъюванте/наполнителе с подходящей дозой активного ингредиента. Предпочтительные препараты изготовляют в вводимой форме, подходящей для перорального применения, такой как пилюли, таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы и порошки.
Таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки, покрытые оболочкой, желатиновые капсулы и непрозрачные капсулы являются предпочтительными фармацевтическими лекарственными формами. Любые фармацевтические композиции содержат, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) и/или его фармацевтически приемлемые соли в количестве от 5 мг до 500 мг, предпочтительно от 10 мг до 250 мг и наиболее предпочтительно в количестве от 10 д 100 мг на состав.
Помимо этого, предмет настоящего изобретения включает в себя также фармацевтические препараты для перорального, парентерального, кожного, интрадермального, внутрижелудочного, внутрикожного, внутрисосудистого, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, интравагинального, интрабуккального, чрескожного, ректального, подкожного, сублингвального, местного, трансдермального или ингаляционного применения, содержащие помимо обычных носителей и разбавителей соединение общей формулы (I), (II), (III), (IV) (V) or (VI) и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат одно из описанных в контексте производных пиридинона в качестве активного ингредиента, обычно смешанного с подходящими веществами-носителями, выбранными согласно предполагаемой форме введения, т.е. в форме таблеток, которые вводят перорально, капсул (заполненных либо твердым, полутвердым веществом, либо жидкостью), порошков, перорально вводимых гелей, эликсиров, диспергируемых гранул, сиропов, суспензий и тому подобных форм согласно общепринятым фармацевтическим практикам. Например, производное пиридинона можно в качестве активного компонента комбинировать с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (жидкие формы) и тому подобное для перорального введения в форме таблеток или капсул. Кроме того, если требуется, к смеси можно добавить подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие вещества и окрашивающие добавки. Порошки и таблетки могут содержать указанные инертные носители до количества от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 95 масс. % композиции изобретения.
Подходящие связывающие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные сахара, подслащивающие вещества, полученные из кукурузы, природных и синтетических камедей, таких как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Возможные смазывающие вещества для применения в указанных лекарственных формах, включают в себя борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие вещества включают в себя крахмал, метилцеллюлозу, гуаровую камедь и тому подобное. При желании, можно также включать подслащивающие вещества и вкусовые добавки и консерванты. Некоторые из терминов, применяемых выше, а именно, дезинтегрирующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, связывающие вещества и тому подобное, обсуждаются ниже более подробно.
Дополнительно, композиции настоящего изобретения можно изготовить в форме с пролонгированным высвобождением для обеспечения регулируемой скорости высвобождения любого одного или нескольких компонентов или активных компонентов для оптимизации терапевтического действия, т.е. ингибирующей активности и того подобного. Подходящие лекарственные формы для стойко поддерживаемого высвобождения включают в себя слоистые таблетки, содержащие слои с изменяющимися скоростями разрушения или полимерные матрицы с регулируемым высвобождением, пропитанные активными компонентами, и таблетки или капсулы, содержащие такие пропитанные или капсулированные пористые полимерные матрицы.
Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Указанными примерами их являются растворы в воде или смеси воды и пропиленгликоля для парентеральных инъекций или пероральные растворы, суспензии и эмульсии с добавленными подслащивающими веществами и агентами для придания препарату непрозрачности.
Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать в себя растворы и твердые вещества в форме порошков, которые можно комбинировать с фармацевтически приемлемым носителем, таким как находящийся под давлением газ, например, азот.
Для получения суппозиториев низкоплавящийся воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, например какао-масло, сначала расплавляют и в расплаве гомогенно диспергируют активный компонент перемешиванием или сходными операциями смешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в подходящие формы, охлаждают и тем самым, отверждают.
Далее включены препараты в твердой форме, которые следует превратить в препараты в жидкой форме либо для перорального, либо для парентерального введения незадолго до применения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить посредством чрескожного применения. Чрескожные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий.
Термин капсула относится к специальному контейнеру или оболочке, состоящей из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или денатурированных желатинов или крахмалов, в которую могут быть заключены активные агенты. Обычно капсулы с твердой оболочкой получают из смесей желатинов костей и свиной кожи, имеющих сравнительно высокую прочность геля. Сама капсула может содержать небольшие количества красящих веществ, веществ, придающих непрозрачность, смягчающих агентов и консервантов.
Таблетка означает прессованную или формованную твердую лекарственную форму, содержащую активные компоненты с подходящими наполнителями. Таблетку можно получить прессованием смесей или гранулятов, полученных влажной грануляцией, сухой грануляцией или уплотнением, которые известны специалисту в данной области.
Пероральные гели относятся к активным компонентам, диспергированным или растворенным в гидрофильной полутвердой матрице.
Порошки для получения композиций относятся к смесям порошков, содержащим активные компоненты и подходящие наполнители, которые можно суспендировать в воде или соках.
Подходящими наполнителями являются вещества, которые обычно образуют самую большую часть композиции или лекарственной формы. Подходящие наполнители включают в себя сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля; и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Количество наполнителей в композиции может изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 95 масс. % общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 75 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 60 масс. %.
Термин дезинтегрирующие средства относится к веществам, добавленным к композиции для поддержания дезинтеграции композиции и высвобождения лекарственного вещества. Подходящие дезинтегрирующие средства включают в себя крахмалы, модифицированные крахмалы, которые растворимы в холодной воде, такие как натриевая соль карбоксиметилкрахмала, природные и синтетические камеди, такие как камедь плодов рожкового дерева, карайя, гуаровая камедь, трагакант и агар; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллические целлюлозы и сшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как натриевая соль кроскармеллозы; альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия; глины, такие как бентониты и пенящие смеси. Количество дезинтегрирующих средств, применяемых в композиции, может изменяться от приблизительно 2 до 20 масс. % композиции и более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 10 масс. %.
Связывающие вещества являются веществами, связывающими или “склеивающими” порошки друг с другом, и, следовательно, они служат в препарате в качестве “клея”. Связывающие вещества добавляют когезию крахмалу, который уже является доступным в наполнителях или дезинтегрирующем веществе. Подходящие связывающие вещества включают в себя сахар, такой как сахароза, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля; природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакант; соединения морских водорослей, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, альгинат аммония-кальция, целлюлозные вещества, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, и неорганические соединения, такие как силикат магния-алюминия. Количество связывающих веществ в композиции может изменяться от приблизительно 2 до приблизительно 20 масс. % всей композиции, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 10 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6 масс. %.
Термин смазывающее вещество относится к веществу, добавленному к лекарственной форме для обеспечения высвобождения таблеток, гранул и т.д. из кристаллизатора или пресс-формы после прессования посредством снижения трения. Подходящие смазывающие вещества включают в себя стеараты металлов, такие как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия; стеариновую кислоту; воски с высокими точками плавления и водорастворимые смазывающие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и D,L-лейцин. Вследствие того факта, что смазывающие вещества должны присутствовать на поверхности гранулята, а также между гранулятами и частями пресса для получения таблеток, их обычно добавляют во время последней стадии перед прессованием. Количество смазывающих веществ в композиции может изменяться от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 масс. % общей композиции, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5 масс. %.
Смазывающие вещества являются веществами, предотвращающими слеживание и улучшающими характеристики сыпучести гранул, так чтобы поток гранул был плавным и однородным. Подходящие смазывающие вещества включают в себя диоксид кремния и тальк. Количество смазывающих веществ в композиции может изменяться от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 масс. % всей композиции, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 масс. %.
Красящие вещества являются адъювантами, окрашивающими композицию или лекарственную форму. Такие адъюванты могут включать в себя красящие вещества пищевого качества, которые адсорбируются на подходящих для адсорбции средствах, таких как глина или оксид алюминия. Количество применяемого красящего вещества может изменяться от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 масс. % композиции и предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 масс. %.
Применяемое в контексте выражение “фармацевтически эффективное количество” ингибитора трансглутаминазы является количеством или активностью, эффективной для достижения требуемого физиологического результата либо в клетках, обработанных in vitro, либо у подвергнутого лечению пациента in vivo. Конкретно, фармацевтически эффективным количеством является такое количество, которое достаточно для ингибирования в течение определенного периода времени одного или нескольких клинически определенных патологических процессов, связанных с трансглутаминазой 2. Эффективное количество может изменяться в соответствии с конкретным производным пиридинона и дополнительно зависит от множества факторов и состояний, относящихся к подвергаемому лечению субъекту и тяжести заболевания. Если, например, ингибитор следует вводить in vivo, такие факторы, как возраст, масса тела и здоровье пациентов, а также кривые доза-реакция и данные, относящиеся к токсичности, полученные из преклинических исследований на животных, находятся среди данных, которые должны быть рассмотрены. Если ингибитору в форме производных пиридинона, описанных в контексте, нужно контактировать с клетками in vivo, следует разработать множество преклинических исследований in vitro для определения параметров, таких как абсорбция, полупериод существования в организме, доза, токсичность и т.д. Определение фармацевтически эффективного количества для данного фармацевтически активного ингредиента является частью среднего уровня компетентности специалиста в данной области техники.
Описание фигур
На фигуре 1 показана схема синтеза получения производного L-2-аминогепт-5-ендикарбоновой кислоты 1а1.
На фигуре 2 показана схема синтеза получения производного пиридинона 2а.
На фигуре 3 показана схема синтеза получения образцового соединения 63.
Следующие аббревиатуры имеют следующие значения на фигурах 1-3:
DMAP: 4-(Диметиламино)-пиридин
DPPA: Дифенилфосфорилазид
TEA: Триэтиламин
ДМФА: Диметилформамид
ACN: Ацетонитрил
TBTU: O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат
HOBt: 1-Гидроксибензотриазол
ДИРЕА: N-Этилдиизопропиламин
TFA: Трифторуксусная кислота
Общее описание синтеза
Получение системы акцептора Михаэля согласно изобретению
Акцепторами Михаэля являются олефины, которые конъюгируют, по меньшей мере, с одним электроноакцепторным заместителем. Для получения таких акцепторов Михаэля подходящими являются все реакции, образующие такой олефин. Например, можно указать, но без ограничения для данной цели, реакции алкенилирования металлорганических соединений, реакции Кори-Винтера, реакции Хорнер-Вадсворт-Эммонса, реакции Кнёвенагеля, реакции Виттига, реакции Виттига-Хорнера, реакции Юлия-Литгоу и олефинирования Петерсона. Эти и другие реакции олефинирования хорошо известны специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительными являются реакции, в которых альдегид реагирует с подходящим замещенным фосфонийилидом или соответствующим фосфонатом (реакция Виттига, реакция Виттига-Хорнера, реакция Хорнер-Вадсворт-Эммонса). Драгович с соавт. показывают широкое применение этих типов реакций получения систем акцепторов Михаэля (Dragovich et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 15, 2806-2818). Реагенты, требуемые для применения, являются широко коммерчески доступными (например, Sigma-Aldrich) или описаны в литературе. Ниже приводится общая синтетическая процедура этих реакций олефинирования. Конкретные примеры осуществления показаны ниже.
Получение начинают с применения подходящего замещенного альдегида, т.е. альдегида общей формулы, в которой Х представляет собой любой остаток:
Figure 00000048
Указанный альдегид можно получить, например, из производных глутаминовой кислоты.
Один эквивалент фосфонийилида (например, трифенилфосфонийилида) растворяют в подходящем растворителе (например, бензоле, толуоле или ДМФА) и депротонируют основанием (например, NaH, н-BuLi, NaNH2). После проведения реакции добавляют один эквивалент соответствующего альдегида. После проведения реакции растворитель удаляют в вакууме, и полученный олефин очищают способами хроматографии.
Общая процедура 1
Общая синтетическая процедура получения соединений с алкоксикарбонилвинильной системой Михаэля:
Ее получают из аминокислоты Glu (глутаминовой кислоты), которая включает защитную группу у С-концевой части и N-концевой части, а также у карбоксильной функциональной группы боковой цепи. В качестве защитной группы можно применять лабильные под действием кислоты защитные группы, подобные, например, трет-бутилоксикарбонилу, группе трет-бутилового сложного эфира, метилового сложного эфира или 2-фенилизопропилового сложного эфира. Боковую цепь селективно восстанавливают диизобутилалюминийгидридом в альдегид и после этого подвергают реакции с фосфораном для получения системы Михаэля. После индуцированного кислотой, например, трифторуксусной кислотой, отщепления защитной группы вводят фрагмент пиридинона в С-концевую часть посредством пептидной связи. Затем вводят боковую цепь в N-концевую часть. Это введение предпочтительно проводят активированной карбоновой кислотой, например, подобной активному эфиру или ангидриду кислоты. Эти реакции являются универсально применимыми и хорошо известными специалисту в данной области, и таким образом к аминокислоте с системой Михаэля можно присоединить множество различных остатков как к С-, так и к N-концевой части.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения выбранными соединениями без ограничения объема охраны настоящей интеллектуальной собственности на эти конкретные примеры. Специалисту в данной области техники ясно, что аналогичные соединения и соединения, полученные согласно аналогичным синтетическим путям, попадают в объем охраны права на настоящую интеллектуальную собственность.
1. Получение примерного соединения A63 (ZED1227)
1.1 Получение производных 6-амино-гепт-2-ен-дикарбоновой кислоты
(S)-1-трет-Бутил-5-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пентандиоат
Figure 00000049
Молекулярная формула: C15H27NO6
Молекулярная масса: 317,38
12,0 г Boc-Glu-OtBu (39,6 ммоль) растворяют в 200 мл ДМФА. В атмосфере аргона добавляют 7,09 г карбоната цезия (21,8 ммоль, 0,55 экв.) и образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1 часа при КТ. После этого времени добавляют 2,47 мл метилиодида (39,6 ммоль) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток переносят в 400 мл этилацетата. Нерастворенное твердое вещество отделяют фильтрованием и переносят в 400 мл этилацетата. Нерастворенное твердое вещество отделяют фильтрованием, и фильтрат промывают соответственно 75 мл 10% лимонной кислоты, 10% раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли 3 раза. После сушки органической фазы над Na2SO4 растворитель удаляют в вакууме. Продукт получают в виде масла желтого цвета. Продукт можно применять без дополнительной очистки в следующей реакции.
Выход: 13,4 г, >100%.
ESI-MC: 340,2 [M+Na]+.
Альтернативно:
2,3 г 1-трет-бутилового эфира N-трет-бутилоксикарбонил-L-глутаминовой кислоты (7,58 ммоль) растворяют в 80 мл метанола и к этому раствору при КТ по каплям добавляют свежеполученный раствор диазометана (23 ммоль Diazald®). Спустя 1 час, растворитель удаляют в вакууме. Очистку соединения проводят хроматографией на силикагеле (колонка: 18,5*4 см, DCM/MeOH = 99/1, Rf=0,99).
Выход: 1,3 г.
(S)-1-трет-Бутил 5-метил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пентанедиоат
Figure 00000050
Молекулярная формула: C20H35NO8
Молекулярная масса: 417,49
13,4 г Boc-Glu(OMe)-OtBu (~39,6 ммоль) растворяют в 30 мл ацетонитрила и обрабатывают 986 мг DMAP (7,91 ммоль, 0,2 экв). В атмосфере азота добавляют раствор 17,6 г ди-трет-бутилбикарбоната (77,1 ммоль, 2 экв) в 100 мл ацетонитрила. После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме, и полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 31*6,0 см, петролейный эфир/этилацетат, 9:1).
Колоночная хроматография: собирают 250 мл фракции, фракции продукта 6-13.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат, 8:2, Rf=0,70.
Выход: 13,7 г, 32,8 ммоль, 83%.
ESI-MC 440,3 [M+Na]+.
(S)-трет-Бутил 2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксопентаноат
Figure 00000051
Молекулярная формула: C19H33NO7
Молекулярная масса: 387,47
13,7 г Boc2-Glu(OMe)-OtBu (32,8 ммоль) растворяют в 200 мл абсолютного диэтилового простого эфира и охлаждают до -78°C в атмосфере аргона. При такой температуре медленно, по каплям, добавляют 36,1 мл (36,1 ммоль, 1,1 экв) раствора диизобутилалюминийгидрида (1 M в гексане). После добавления раствор перемешивают в течение еще 15 мин при -78°C перед остановкой реакции добавлением 50 мл воды при этой же температуре. При энергичном перемешивании смесь нагревают до КТ и мутный раствор фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют досуха и остаточную воду удаляют совместной отгонкой с толуолом. Получают слабоокрашенное масло, его применяют без очистки в следующей реакции.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат, 8:2, Rf=0,54.
Выход: 13,3 г, >100% (чистота 86,1%).
500-МГц-1H-ЯМР-cosy (DMSOd6): δ [м.д.]=9,65 (с, 1H, H-4), 4,63 (дд, 1H, H-1, J1/2a=4,8 Гц, J1/2b=9,85 Гц), 2,51-2,50 (м, 1H, H-3a), 2,48-4,40 (м, 1H, H-3b), 2,27-2,20 (м, 1H, H-2a), 1,98-1,91 (м, 1H, H-2b), 1,44 (с, 18H, 6*CH3(Boc)), 1,92 (с, 9H, 3*CH3(O-tBu)
ESI-MC: 410,4 [M+Na]+.
(S,E)-7-трет-Бутил-1-метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоат
Figure 00000052
Молекулярная формула: C22H37NO8.
Молекулярная масса: 443,53
13,2 г Boc2-Glu(H)-OtBu (~32,8 ммоль) вносят в 20 мл сухого бензола и в атмосфере аргона при КТ добавляют раствор 11,2 г (метоксикарбонилметилен)трифенилфосфорана (32,8 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме, и полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 39*6,0 см, петролейный эфир/этилацетат, 9:1).
Колоночная хроматография: собирают 250 мл фракции, фракции продукта 2-12.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат, 8:2, Rf=0,54.
Выход: 12,0 г, 27,1 ммоль, 83%.
500-МГц-1H-ЯМР-cosy (DMSOd6): δ [м.д.]=6,66 (дт, 1H, H-4, J4/3=6,8 Гц J4/5=15,9 Гц), 5,64 (д, 1H, H-5, J5/4=15,9 Гц), 4,45-4,2 (м, 1H, H-1), 3,44 (с, 3H, CH3-6), 2,01-1,95 (м, 2-H, H-3a, H-3b), 1,95-1,86 (м, 1H, H-2a), 1,78-1,67 (м, 1H, H-2b), 1,24 (с, 18H, 6*CH3(Boc)).
ESI-MC: 466,3 [M+Na]+.
(S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-метокси-7-оксогепт-5-еновая кислота (1a1)
Figure 00000053
Молекулярная формула: C13H21NO6
Молекулярная масса: 287,31
7,0 г (S,E)-7-трет-бутил 1-метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (15,8 ммоль) растворяют в 40 мл дихлорметана и в раствор добавляют 70 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при КТ в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и зеленый остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло далее применяют без очистки. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют приблизительно до 7. Масло переносят в 50 мл ДМФА и обрабатывают 5,37 мл DIPEA. Добавляют 4,08 г Boc-OSu (18,9 ммоль, 1,2 экв) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток суспендируют в 130 мл 5% раствора KHSO4. Суспензию экстрагируют этилацетатом (1×150 мл, 2×100 мл) и подходящие органические фазы промывают насыщенным раствором соли (75 мл). После сушки органической фазы над Na2SO4 растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 13*6,0 см, толуол/этилацетат, 65:35, 0,5% уксусная кислота). Получают бесцветное масло.
Колоночная хроматография: собирают 200 мл фракции, фракции продукта 2-5, первая фракция 500 мл.
Контроль ТСХ: толуол/этилацетат, 1:1, 0,5% уксусная кислота, Rf=0,35.
Выход: 4,04 г, 14,1 ммоль, 89% (чистота 88,6%).
ESI-MC: 310,1 [M+Na]+.
1.2 Получение производных пиридинона
Вариант A
Бензил-3-гидроксипиридин-3-ил-карбамат
Figure 00000054
Молекулярная формула: C13H12N2O3
Молекулярная масса: 244,25
15 г 2-Гидроксиникотиновой кислоты (108 ммоль) суспендируют в 180 мл сухого диоксана. После добавления 14,9 мл триэтиламина (108 ммоль) суспензия быстро становится прозрачной. Добавляют 24 мл дифенилфосфорилазида (DPPA, 108 ммоль) и реакционный раствор кипятят с обратным холодильником (130°C) в атмосфере аргона. При этом наблюдают выделение газа. Спустя 16 часов далее последовательно добавляют 16,3 мл TEA и 12,8 мл бензилового спирта (117 ммоль, 1,1 экв) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток коричневого цвета переносят в смесь 300 мл DCM и 300 мл насыщенного раствора соли. Добавлением 1 M раствора HCl величину pH регулируют приблизительно до 1 (приблизительно 22 мл), фазы разделяют и затем водную фазу экстрагируют два раза каждый раз по 200 мл DCM. Подходящие органические фазы промывают 10% раствором NaHCO3 (3×150 мл) и насыщенным раствором соли (1×150 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Полученное твердое вещество коричневого цвета перекристаллизовывают из 300 мл метанола.
Контроль ТСХ: DCM/MeOH, 9:1, Rf=0,70.
Выход: 16,2 г, 66,4 ммоль, 62% (подобное войлоку твердое вещество бледно-коричневого цвета).
ESI-MC: 245,1 [M+H]+.
трет-Бутил 2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат
Figure 00000055
Молекулярная формула: C19H22N2O5
Молекулярная масса: 358,39
16,2 г бензил-3-гидроксипиридин-3-илкарбамата (66,4 ммоль) суспендируют в 900 мл абсолютного ТГФ и охлаждают до 0°C в атмосфере аргона и добавляют 2,92 г NaH (60% в минеральном масле, 73,1 ммоль, 1,1 экв). К полученному раствору после окончания выделения газа (приблизительно 15 мин) добавляют 13,7 мл трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (89,7 ммоль, 1,35 экв). Смесь перемешивают еще в течение 15 минут при 0°C и затем при КТ на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют досуха. Остаток переносят в 5 мл этилацетата и обрабатывают приблизительно 50 мл диэтилового эфира и образовавшуюся суспензию осаждают в холодильнике на протяжении ночи. Кристаллы отделяют фильтрованием и промывают небольшим количеством эфира. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (слой: 20×6 см, элюент: петролейный эфир/этилацетат = 8/2).
Колоночная хроматография: собирают 250 мл фракции, фракции продукта 10-25.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат = 7/3, Rf=0,46.
Выход: 19,3 г, 54,0 ммоль, 81%.
ESI-MC: 359,1 [M+H]+.
2-(3-(Бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусная кислота
Figure 00000056
Молекулярная формула: C15H14N2O5
Молекулярная масса: 302,28
4,00 г трет-бутил-2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата (11,2 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана и обрабатывают 50 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при КТ в течение 3 часов перед удалением летучих компонентов в вакууме. После сушки в высоком вакууме получают твердое вещество коричневого цвета, оно является подходящим для дальнейшего применения без очистки.
Выход: 3,70 г, >100%.
ESI-MC: 303,2 [M+H]+.
Бензил-1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбамат
Figure 00000057
Молекулярная формула: C21H27N3O4
Молекулярная масса: 385,46
Смесь 3,70 г 2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (~11,2 ммоль), 3,58 г TBTU (11,2 ммоль), 1,51 г HOBt (11,2 ммоль) растворяют в 60 мл ДМФА. Добавлением 5,70 мл DIPEA (33,5 ммоль, 3 экв) величину pH регулируют до ~10. Добавляют 1,50 мл 2-этилбутиламина (11,2 ммоль) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток переносят в 300 мл DCM и затем промывают 10% лимонной кислотой (3×75 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3×75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Получают твердое вещество бледно-коричневого цвета, оно является подходящим для дальнейшей обработки без дополнительной очистки.
Выход: 5,22 г, >100%.
ESI-MC: 386,3 [M+H]+.
2-(3-Амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамид (2a)
Figure 00000058
Молекулярная формула: C13H21N3O2
Молекулярная масса: 251,32
5,22 г бензил-1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбамата (2,4, ~11,2 ммоль) растворяют в атмосфере азота в 60 мл метанола. К этому раствору добавляют 500 мг Pd/C (10%) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2,5 часов. Катализатор отделяют фильтрованием через силикагель перед удалением растворителя в вакууме. Получают темное масло, оно является подходящим для дальнейшей обработки без дополнительной очистки.
Выход: 3,62 г, >100 %.
ESI-MC: 252,2 [M+H]+.
Вариант В
трет-Бутил 2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат
Figure 00000059
Молекулярная формула: C11H14N2O5
Молекулярная масса: 254,24
3,00 г (21,0 ммоль) 2-гидрокси-3-нитропиридина суспендируют в 175 мл ТГФ (атмосфера аргона) и 923 мг (23,1 ммоль, 1,1 экв) NaH (60 %) медленно добавляют к суспензии при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 30 мин по каплям добавляют 4,24 мл (28,3 ммоль, 1,35 экв) трет-бутилбромацетата и смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ. Раствор выливают в 300 г льда и ТГФ удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом (2×200 мл), органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме (колонка: 41*6,0 см, петролейный эфир/этилацетат, 1:9).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 7-16.
Контроль ТСХ: этилацетат, Rf=0,72.
Выход: 3,73 г, 14,7 ммоль, 70%.
ESI-MC: 255,1 [M+H]+.
2-(3-Нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусная кислота
Figure 00000060
Молекулярная формула: C7H6N2O5
Молекулярная масса: 198,13
3,73 г (14,7 ммоль) трет-бутил-2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата растворяют в 10 мл дихлорметана и обрабатывают 40 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при КТ в течение 3 часов перед удалением летучих компонентов в вакууме. Продукт далее применяют без очистки.
Выход: 3,05 г, >100%.
ESI-MC: 199,0 [M+H]+.
N-(2-Этилбутил)-2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамид
Figure 00000061
Молекулярная формула: C13H19N3O4
Молекулярная масса: 281,31
Сырой продукт, 2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусную кислоту (~14,7 ммоль), 4,71 г (14,7 ммоль) TBTU, 1,98 г (14,7 ммоль) HOBT и 4,99 мл (29,3 ммоль, 2 экв) DIPEA растворяют в 60 мл ДМФА (атмосфера аргона). Добавляют 1,97 мл (14,7 ммоль) 2-этилбутиламина ((→pH=6) и еще один экв DIPEA (→pH=8). Спустя 1 час, добавляют половину экв DIPEA и смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ. Если контроль ТСХ показывает неполное превращение, смесь перемешивают в течение еще 3 часов при 45°C. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток переносят в 500 мл смеси DCM/MeOH (8/2). Смесь последовательно промывают 10% лимонной кислотой (3×100 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3×100 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт (3,5 г) обрабатывают 10 мл этилацетата, добавляют 30 мл PE (петролейный эфир) (40-60) и смесь перемешивают в течение 15 минут при КТ. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают некоторым количеством РЕ и сушат.
Выход: 2,90 г, 10,9 ммоль, 70%.
ESI-MC: 282,2 [M+H]+.
2-(3-Амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамид
Figure 00000062
Молекулярная формула: C13H21N3O2
Молекулярная масса: 251,32
100 мг (0,36 ммоль) N-(2-этилбутил)-2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамида суспендируют в атмосфере азота в 7 мл метанола. К данному раствору добавляют 10 мг Pd/C (10%) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2 часов при КТ. Катализатор отделяют фильтрованием через силикагель перед удалением растворителя в вакууме. Получают твердое вещество зелено-серого цвета, оно является подходящим для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 92 мг, >100%.
ESI-MC: 252,2 [M+H]+.
1.3 Получение пиридиноновых ингибиторов
(S,E)-Метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат
Figure 00000063
Молекулярная формула: C26H40N4O7
Молекулярная масса: 520,62
Получают раствор 3,36 г 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамида (2a, ~10,4 ммоль) в 20 мл ДМФА. К этому раствору добавляют 2,97 г (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (1a1, 10,4 ммоль), 3,93 г HATU (10,4 ммоль) и 3,52 мл DIPEA (20,7 ммоль, 2 экв) в 40 мл ДМФА. Последовательным добавлением DIPEA величину pH регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 часов, а также при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток коричневого цвета переносят в 250 мл этилацетата и затем промывают 10% лимонной кислотой (3×75 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3×75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (слой: 13×6 см, элюент: толуол/ацетон = 7/3).
Колоночная хроматография: 150 мл первая фракция, собирают 40 мл фракции, фракции продукта 6-15.
Контроль ТСХ: DCM/MeOH = 97/3, Rf=0,40.
Выход: 3,34 г, 6,42 ммоль, 62%.
ESI-MC: 543,4 [M+Na]+.
(S,E)-Метил 7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат A63 (ZED1227)
Figure 00000064
Молекулярная формула: C26H36N6O6
Молекулярная масса: 528,60
3,14 г (S,E)-метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (3,1, 6,03 ммоль) растворяют в смеси 25 мл дихлорметана и 35 мл TFA и раствор перемешивают в течение 3 часов при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло коричневого цвета сушат в высоком вакууме и растворяют в 10 мл ДМФА и добавляют 1,03 мл DIPEA (6,03 ммоль). К этому раствору добавляют 2,29 г HATU (6,03 ммоль) и 1,03 мл DIPEA (6,03 ммоль) в 30 мл ДМФА. Последовательным добавлением DIPEA величину pH регулируют до приблизительно 7. Смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ. Остаток переносят в 200 мл этилацетата и затем промывают 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли (каждый по 75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (слой: 12×6 см, элюент: DCM/MeOH = 97/3, после 2 литров 95/5).
Колоночная хроматография: 1000 мл первой фракции, собирают 50 мл фракции, фракции продукта 43-66.
Контроль ТСХ: DCM/MeOH = 97/3, Rf=0,30.
Выход: 1,42 г, 2,69 ммоль, 45%.
ESI-MC: 551,3 [M+Na]+.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ [м.д.]=9,29 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,21 (дд, 1H), 8,04 (т, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,33 (дд, 1H), 6,93 (дт, 1H, J=15,63; 6,93), 6,25 (т, 1H), 5,86 (д, 1H, J=15,69), 4,58 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,26 (м, 5H), 0,83 (т, 6H).
2. Получение примерного соединения A29 (ZED1098)
Бензил-1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбамат (ZED1020)
Figure 00000065
Молекулярная формула: C20H25N3O4
Молекулярная масса: 371,43
Смесь 900 мг 2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (~2,32 ммоль), 744 мг TBTU (2,32 ммоль), 313 мг HOBt (2,32 ммоль) растворяют в 25 мл ДМФА. Добавлением 985 мкл DIPEA (5,79 ммоль, 2,5 экв) величину рН регулируют до ~9. Добавляют 539 мкл изопентиламина (4,63 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток переносят в 100 мл DCM и затем промывают 10% лимонной кислотой (3x75 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают твердое вещество коричневого цвета, оно является подходящим для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 573 мг, 1,54 ммоль, 67%.
ESI-MC: 372,3 [M+H]+.
2-(3-Амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамид (ZED1022)
Figure 00000066
Молекулярная формула: C12H19N3O2
Молекулярная масса: 237,30
573 мг бензил-1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбамата (ZED1020, 1,54 ммоль) растворяют в 100 мл этанола в атмосфере азота. К этому раствору добавляют 50 мг Pd/C (10%) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 1 час при КТ. Катализатор отделяют фильтрованием через силикагель перед удалением растворителя в вакууме. Получают твердое вещество зеленого цвета, которое является подходящим для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 381 мг, >100%.
ESI-MC: 238,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1096)
Figure 00000067
Молекулярная формула: C25H38N4O7
Молекулярная масса: 506,59
Получают раствор 381 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамида (ZED1022, ~1,54 ммоль) в 5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 443 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (1a1, 1,54 ммоль), 586 мг HATU (1,54 ммоль) и 524 мкл DIPEA (3,08 ммоль, 2 экв) в 5 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 часов, а затем при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем промывают три раза каждый раз 10% уксусной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток красного цвета далее обрабатывают без очистки.
Выход: 556 мг, 1,10 ммоль, 72%.
ESI-MC: 507,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A29) (ZED1098)
Figure 00000068
Молекулярная формула: C22H32N4O6
Молекулярная масса: 448,51
556 мг (S,E)-метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1096, 1,10 ммоль) растворяют в смеси 15 мл дихлорметана и 15 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1 час при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 20 мл ДМФА и добавляют 412 мкл DIPEA (2,42 ммоль), а также 125 мкл ангидрида кислоты (1,32 ммоль). Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Смесь перемешивают в течение 3 часов при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (35% ACN в воде, 50 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 238 мг, 0,53 ммоль, 48%.
471,4 [M+Na]+.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ [м.д.]=9,22 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,18 (дд, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,32 (дд, 1H), 6,90 (дт, 1H, J=15,64; 6,85), 6,24 (т, 1H), 5,85 (д, 1H, J=15,64), 4,58 (с, 2H), 4,41 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,09 (т, 2H), 2,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,89 (с, 3H), 1,73 (м, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,31 (м, 2H), 0,86 (д, 6H).
3. Получение примерного соединения (A61) (ZED1219)
трет-Бутил 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат (ZED1095)
Figure 00000069
Молекулярная формула: C11H16N2O3
Молекулярная масса: 224,26
2,00 г трет-бутил-2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата растворяют в 70 мл этанола в атмосфере азота. К данному раствору добавляют 200 мг Pd/C (10%) и перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 1,5 часов при КТ. Катализатор отделяют фильтрованием через силикагель перед удалением растворителя в вакууме. Сырой продукт применяют для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 1,35 г, >100%.
ESI-MC: 225,1 [M+H]+.
(S,E)-Метил 7-(1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1209)
Figure 00000070
Молекулярная формула: C24H35N3O8
Молекулярная масса: 493,55
Получают раствор 292 мг трет-бутил-2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата (ZED1095, 1,30 ммоль) в 5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 2,97 г (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (1a1, 1,30 ммоль), 494 мг HATU (1,30 ммоль) и 442 мкл DIPEA (2 экв) в 5 мл ДМФА. Последовательным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем промывают три раза 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают гель голубого цвета, который является подходящим для дальнейшей обработки без дополнительной очистки.
Выход: 590 мг, 1,20 ммоль, 92%.
ESI-MC: 494,2 [M+H]+.
(S,E)-2-(3-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусная кислота (ZED1211)
Figure 00000071
Молекулярная формула: C20H27N3O8
Молекулярная масса: 437,44
590 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1209, 1,20 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Его перемешивают при КТ в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло далее подвергают реакции без очистки. Масло растворяют в 15 мл ДМФА и обрабатывают 173 мкл DIPEA. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до 7. К этому раствору добавляют 285 мг Boc-OSu (1,1 экв) и раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (30% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 201 мг, 0,46 ммоль, 38%.
ESI-MC: 438,2 [M+H]+.
(S,E)-Метил-7-(1-(2-((2S,3R)-1-трет-бутокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1215)
Figure 00000072
Молекулярная формула: C30H46N4O9
Молекулярная масса: 606,71.
Получают раствор 129 мг H-Ile-OtBu*HCl (0,58 ммоль, 1,25 экв) в 4 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 201 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (ZED1211, 0,46 ммоль), 129 мг HATU (0,46 ммоль) и 176 мкл DIPEA (2,25 экв) в 4 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем последовательно промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают масло, которое является пригодным для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 310 мг, >100%.
ESI-MC: 607,3 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-Бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A61) (ZED1219)
Figure 00000073
Молекулярная формула: C28H34N4O8
Молекулярная масса: 554,59
155 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-((2S,3R)-1-трет-бутокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1215, 0,46 ммоль) растворяют в смеси 10 мл дихлорметана и 10 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1,5 часов при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме и сушат в высоком вакууме. 137 мг (0,23 ммоль) полученного масла растворяют в 2,5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 87 мг HATU (0,23 ммоль), 23 мг бензойной кислоты (0,23 ммоль) и 78 мкл DIPEA (2 экв) в 2 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (30% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 74 мг, 0,13 ммоль, 58%.
ESI-MC: 577,4 [M+Na]+.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ [м.д.]=12,64 (шир., 1H), 9,33 (с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (дд, 1H), 6,94 (дт, 1H, J=15,68; 6,83), 6,24 (т, 1H), 5,86 (д, 1H, J=15,74), 4,69 (м, 3H), 4,21 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,34 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,19 (м, 1H), 0,86 (м, 6H).
4. Получение примерного соединения (A58) (ZED1213)
(S,E)-7-трет-Бутил-1-этил-6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоат (ZED724)
Figure 00000074
Молекулярная формула: C23H39NO8
Молекулярная масса: 457,56
Получают раствор 1,06 г Boc2-Glu(H)-OtBu (2,74 ммоль) в 27 мл сухого бензола и в атмосфере аргона при КТ по каплям добавляют раствор 1,00 г (этоксикарбонилметилен)-трифенилфосфорана (2,74 ммоль) в 13 мл бензола. После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 25*6,0 см, дихлорметан/метанол, 99,5:0,5).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 17-55.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 99,5:0,5, Rf=0,23.
Выход: 972 мг, 2,72 ммоль, 78%.
ESI-MC: 480,3 [M+Na]+.
(S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновая кислота (ZED775)
Figure 00000075
Молекулярная формула: C14H23NO6
Молекулярная масса: 301,34
972 мг (S,E)-7-трет-бутил-1-этил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (ZED724, 2,12 ммоль) растворяют в 15 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 15 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при КТ в течение 2 час. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло подвергают дальнейшей реакции без очистки. Масло растворяют в 30 мл ДМФА и обрабатывают 361 мкл DIPEA. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют приблизительно до 7. Добавляют 502 мг Boc-OSu (2,33 ммоль, 1,1 экв) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 23*6,0 см, дихлорметан/метанол, 9:1). Получают бесцветное масло.
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 35-80.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 9:1, Rf=0,21.
Выход: 249 мг, 0,83 ммоль, 39%.
ESI-MC: 302,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1105)
Figure 00000076
Молекулярная формула: C27H42N4O7
Молекулярная масса: 534,64
Получают раствор 101 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамида (2a, 0,40 ммоль) в 2,5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 121 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (ZED775, 0,40 ммоль), 152 мг HATU (0,40 ммоль) и 136 мкл DIPEA (2 экв) в 2,5 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 1,5 часов и затем при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата, и раствор затем промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают гель, который является подходящим для дальнейшей обработки без дополнительной очистки.
Выход: 155 мг, 0,29 ммоль, 73%.
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A58) (ZED1213)
Figure 00000077
Молекулярная формула: C27H38N6O6
Молекулярная масса: 542,63
155 мг (S,E)-метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1223, 0,29 ммоль) растворяют в смеси 10 мл дихлорметана и 10 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1 часа при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло зеленого цвета сушат в высоком вакууме и растворяют в 2 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 110 мг HATU (0,29 ммоль), 38 мг 1-метил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты (0,29 ммоль) и 99 мкл DIPEA (2 экв) в 2 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Раствор перемешивают на протяжении ночи при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ (30% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин). Выход: 64 мг, 0,12 ммоль, 41%.
ESI-MC: 543,4 [M+H]+.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ [м.д.]=9,47 (с, 1H), 8,99 (д, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,19 (м, 2H), 8,06 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,92 (дт, 1H, J=15,63; 6,83), 6,25 (т, 1H), 5,85 (д, 1H, J=15,66), 4,73 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,08 (кв., 2H), 3,95 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,34 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,89 (м, 1H), 1,27 (м, 5H), 1,19 (т, 3H), 0,83 (т, 6H).
5. Получение примерного соединения (A6) (ZED1029)
(S,E)-7-трет-Бутил-1-изопропил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (ZED855)
Figure 00000078
Молекулярная формула: C24H41NO8
Молекулярная масса: 471,58
Получают раствор 951 мг Boc2-Glu(H)-OtBu (2,45 ммоль) в 20 мл сухого бензола и к нему в атмосфере аргона при КТ по каплям добавляют 889 мг (изопропоксикарбонилметилен)трифенилфосфорана (2,45 ммоль) в 10 мл бензола. После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 39*3,2 см, дихлорметан/метанол, 99,5:0,5).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 9-20.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 99,5:0,5, Rf=0,32.
Выход: 961 мг, 2,04 ммоль, 83%.
ESI-MC: 472,3 [M+H]+.
(S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-изопропокси-7-оксогепт-5-еновая кислота (ZED902)
Figure 00000079
Молекулярная формула: C15H25NO6
Молекулярная масса: 315,36
518 мг (S,E)-7-трет-бутил-1-изопропил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (ZED855, 1,10 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при КТ в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло далее подвергают реакции без очистки. Масло переносят в 2,5 мл ДМФА и обрабатывают 185 мкл DIPEA. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Добавляют 259 мг Boc-OSu (1,21 ммоль, 1,1 экв) и раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток переносят в 75 мл этилацетата и промывают два раза 10% лимонной кислотой и один раз насыщенным раствором соли. После сушки органической фазы над Na2SO4 растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (40% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 267 мг, 0,85 ммоль, 77%.
ESI-MC: 316,2 [M+H]+.
(S,E)-Изопропил 6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1024)
Figure 00000080
Молекулярная формула: C27H42N4O7
Молекулярная масса: 534,64
Получают раствор 214 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамида (ZED1022, 0,90 ммоль) в 10 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 284 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-изопропокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (ZED902, 0,90 ммоль), 342 мг HATU (0,90 ммоль) и 306 мкл DIPEA (2 экв) в 10 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 часов, а также при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (50% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 295 мг, 0,55 ммоль, 61%.
ESI-MC: 535,4 [M+H]+.
(S,E)-Изопропил 6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A6) (ZED1029)
Figure 00000081
Молекулярная формула: C24H36N4O6
Молекулярная масса: 476,57
171 мг (S,E)-изопропил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1024, 0,32 ммоль) растворяют в смеси 5 мл дихлорметана и 5 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1 часа при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 10 мл ДМФА и добавляют 113 мкл DIPEA (2 экв), а также 36 мкл ангидрида кислоты. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Раствор перемешивают в течение 3 час при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (40% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 111 мг, 0,23 ммоль, 73%.
ESI-MC: 477,3 [M+H]+.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ [м.д.]=8,96 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,14 (дд, 1H), 6,88 (дт, 1H, J=15,64; 6,86), 6,79 (с, 1H), 6,33 (т, 1H), 5,80 (д, 1H, J=15,66), 5,17 (с, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,58 (м, 2H), 4,41 (с, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,09 (м, 1H), 1,86 (с, 3H), 1,83 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,37 (м, 2H), 1,24 (д, 6H), 0,88 (д, 6H).
6. Получение образцового соединения (A77) (ZED1393)
(S,E)-трет-Бутил 2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(метилсульфонил)гекс-5-еноат (ZED865)
Figure 00000082
Молекулярная формула: C21H37NO8S
Молекулярная масса: 463,59
Вносят 10 мг NaH (60%, 0,26 ммоль) в атмосферу аргона. К нему добавляют раствор 59 мг диэтилметилсульфонилметилфосфоната (0,26 ммоль) в 3 мл ДМФА и смесь перемешивают при КТ до тех пор, пока не прекратится выделение газа. По каплям добавляют раствор 100 мг Boc2-Glu(H)-OtBu (0,26 ммоль) в 0,5 мл ДМФА и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 29*2,3 см, дихлорметан/метанол, 99:1).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 6-9.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 99:1, Rf=0,29.
Выход: 89 мг, 0,19 ммоль, 74%.
ESI-MC: 464,2 [M+H]+.
(S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-6-(метилсульфонил)гекс-5-еновая кислота (ZED1021)
Figure 00000083
Молекулярная формула: C12H21NO6S
Молекулярная масса: 307,36
356 мг (S,E)-трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(метилсульфонил)гекс-5-еноата (ZED865, 0,77 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Его перемешивают при КТ в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло подвергают дальнейшему взаимодействию без очистки. Масло переносят в 5 мл ДМФА и обрабатывают 131 мкл DIPEA. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Добавляют 182 мг Boc-OSu (0,85 ммоль, 1,1 экв) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (5% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 148 мг, 0,48 ммоль, 63%.
ESI-MC: 308,1 [M+H]+.
(S,E)-трет-Бутил-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(метилсульфонил)-1-оксогекс-5-ен-2-илкарбамат (ZED1025)
Figure 00000084
Молекулярная формула: C24H38N4O7S
Молекулярная масса: 526,65
Получают раствор 160 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамида (ZED1022, 0,90 ммоль) в 5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 212 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(метилсульфонил)гекс-5-еновой кислоты (ZED1021, 0,69 ммоль), 260 мг HATU (0,69 ммоль) и 234 мкл DIPEA (2 экв) в 5 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 часов, а также при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток далее применяют без очистки.
Выход: 251 мг, 0,48 ммоль, 69%.
ESI-MC: 527,3 [M+H]+.
(S,E)-2-Ацетамидо-N-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(метилсульфонил)гекс-5-енамид (A77) (ZED1393)
Figure 00000085
Молекулярная формула: C21H32N4O6S
Молекулярная масса: 468,57
251 мг (S,E)-трет-бутил-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(метилсульфонил)-1-оксогекс-5-ен-2-илкарбамата (ZED1025, 0,48 ммоль) растворяют в смеси 10 мл дихлорметана и 10 мл TFA и смесь перемешивают в течение 1 часа при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 10 мл ДМФА и добавляют 163 мкл DIPEA (2 экв), а также 54 мкл ангидрида кислоты (0,58 ммоль). Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Смесь перемешивают в течение 3 час при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (30% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 130 мг, 0,28 ммоль, 58%.
ESI-MC: 469,2 [M+H]+.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ [м.д.]=8,98 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,11 (дд, 1H), 6,86 (дт, 1H, J=15,63; 6,89), 6,80 (с, 1H), 6,33 (т, 1H), 5,78 (д, 1H, J=15,67), 5,11 (с, 1H), 4,56 (м, 2H), 4,43 (с, 1H), 3,27 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,30 (м, 2H), 2,09 (м, 1H), 1,87 (с, 3H), 1,84 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,33 (м, 2H), 0,87 (д, 6H).
7. Получение образцового соединения (A78) (ZED1397)
(S,E)-1-Бензил-7-трет-бутил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоат (ZED818)
Figure 00000086
Молекулярная формула: C28H41NO8
Молекулярная масса: 519,63
100 мг Boc2-Glu(H)-OtBu (0,26 ммоль) вносят в 3 мл сухого бензола и в атмосфере аргона при КТ по каплям добавляют раствор 109 мг бензил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (0,26 ммоль) в 2 мл бензола. После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 28*2,3 см, дихлорметан/метанол, 99:1).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 7-9.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 99:1, Rf=0,30.
Выход: 94 мг, 0,18 ммоль, 70%.
ESI-MC: 520,2 [M+H]+.
(S,E)-7-(Бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-5-еновая кислота (ZED1394)
Figure 00000087
Молекулярная формула: C19H25NO6
Молекулярная масса: 363,40
94 мг (S,E)-1-бензил 7-трет-бутил-6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (ZED818, 0,18 ммоль) растворяют в 2 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Его перемешивают при КТ в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло подвергают дальнейшему взаимодействию без очистки. Масло переносят в 2 мл ДМФА и обрабатывают 61 мкл DIPEA (2 экв). Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Добавляют 43 мг Boc-OSu (0,20 ммоль, 1,1 экв) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (35% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 60 мг, 0,16 ммоль, 91%.
ESI-MC: 364,1 [M+H]+.
(S,E)-Бензил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1396)
Figure 00000088
Молекулярная формула: C31H42N4O7
Молекулярная масса: 582,69
Получают раствор 38 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамида (ZED1022, 0,16 ммоль) в 2 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 60 мг (S,E)-7-(бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-5-еновой кислоты (ZED1394, 0,16 ммоль), 61 мг HATU (0,16 ммоль) и 54 мкл DIPEA (2 экв) в 2 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 3 часов, а также при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 40 мл этилацетата и затем промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток далее применяют без очистки.
Выход: 86 мг, 0,15 ммоль, 92%.
ESI-MC: 583,3 [M+H]+.
(S,E)-Бензил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат A78 (ZED1397)
Figure 00000089
Молекулярная формула: C28H36N4O6
Молекулярная масса: 524,61
86 мг (S,E)-бензил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1396, 0,15 ммоль) растворяют в смеси 3 мл дихлорметана и 3 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1 часа при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 4 мл ДМФА и к раствору добавляют 51 мкл DIPEA (2 экв), а также 14 мкл ангидрида кислоты (0,58 ммоль). Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют приблизительно до 7. Смесь перемешивают в течение 4 часов при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (35% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 49 мг, 0,09 ммоль, 62%.
ESI-MC: 525,3 [M+H]+.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ [м.д.]=8,96 (с, 1H), 8,39 (дд, 1H), 7,37 (м, 5H), 7,10 (дд, 1H), 6,87 (дт, 1H, J=15,64; 6,85), 6,80 (с, 1H), 6,32 (т, 1H), 5,80 (д, 1H, J=15,68), 5,14 (с, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,58 (м, 2H), 4,40 (с, 1H), 3,27 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,85 (с, 3H), 1,82 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,32 (м, 2H), 0,87 (д, 6H).
8. Примеры получения соединений согласно изобретению
(S,E)-Этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2,4,6-триметилфенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноат (A1)
Figure 00000090
Молекулярная формула: C35H42N4O7
Молекулярная масса: 630,73.
ESI-MC: 583,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A2)
Figure 00000091
Молекулярная формула: C30H40N4O7
Молекулярная масса: 568,66
ESI-MC: 569,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A3)
Figure 00000092
Молекулярная формула: C29H38N4O7
Молекулярная масса: 554,63
ESI-MC: 555,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A4)
Figure 00000093
Молекулярная формула: C24H36N4O6
Молекулярная масса: 476,57
ESI-MC: 555,3 [M+H]+.
500-МГц-1H-ЯМР-cosy (DMSOd6): δ [м.д.]=8,19 (д, 1H, H-3), 7,88 (д, 1H, H-6), 7,47 (д, 1H, H-14), 7,37-7,31 (м, 5H, Aryl-H), 6,87 (дт, 1H, H-10, J10/9=6,6 Гц, J11/10=15,4 Гц), 5,81 (д, 1H, H-11, J11/10=15,4 Гц), 5,02 (с, 2H, Бензил-CH2), 4,37-4,28 (м, 2H, H-5, H-4), 4,28-4,20 (м, 1H, H-2), 4,10 (кв., 2H, H-12a, H-12b), 4,08-4,00 (м, 1H, H-7), 3,73-3,67 (м, 1H, H-4ca), 3,61 (с, 3H, OMe), 3,60-3,52 (м, 1H, H-4cb), 2,27-2,15 (м, 2H, H-9a, H-9b), 2,10-2,00 (м, 1H, H-4a/1), 2,00-1,90 (м, 2H, H-4b/1, Метин-H(Val)), 1,88-1,78 (м, 3H, H-4a/2, H-4b/2), 1,78-1,65 (м, 2H, H-8a, Метин-H (Leu)), 1,65-1,60 (м, 1H, H-8b), 1,58-1,50 (м, 1H, CH2a-Leu), 1,50-1,43 (м, 1H, CH2b-Leu), 1,22 (т, 3H, CH3-16), 0,89 (дд, 6H, 2×CH3-Val), 0,84 (дд, 6H, 2×CH3-Leu).
3-(2-(3-((S,E)-2-(Бензилоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-5-метилгексановая кислота (A5)
Figure 00000094
Молекулярная формула: C32H42N4O9
Молекулярная масса: 626,70
ESI-MC: 627,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A7)
Figure 00000095
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(6-метил-2-оксо-1-(2-оксо-2-(фенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A8)
Figure 00000096
Молекулярная формула: C31H35N5O6
Молекулярная масса: 573,64
ESI-MC: 574,4 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-((4-хлорфенил)метилсульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A9)
Figure 00000097
Молекулярная формула: C28H37ClN4O7S
Молекулярная масса: 609,13
ESI-MC: 609,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-бензамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A10)
Figure 00000098
Молекулярная формула: C28H36N4O6
Молекулярная масса: 524,61
ESI-MC: 525,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(фуран-3-карбоксамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A11)
Figure 00000099
Молекулярная формула: C26H34N4O7
Молекулярная масса: 514,57
ESI-MC: 515,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(тиофен-3-карбоксамидо)гепт-2-еноат (A12)
Figure 00000100
Молекулярная формула: C26H34N4O6S
Молекулярная масса: 530,64
ESI-MC: 531,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(фуран-3-сульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A13)
Figure 00000101
Молекулярная формула: C25H34N4O8S
Молекулярная масса: 550,62
ESI-MC: 551,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-сульфамоилбензамидо)гепт-2-еноат (A14)
Figure 00000102
Молекулярная формула: C28H37N5O8S
Молекулярная масса: 603,69
ESI-MC: 604,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(5-метилтиазол-4-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A15)
Figure 00000103
Молекулярная формула: C26H35N5O6S
Молекулярная масса: 545,65
ESI-MC: 546,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A16)
Figure 00000104
Молекулярная формула: C27H35N5O6
Молекулярная масса: 525,60
ESI-MC: 526,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A17)
Figure 00000105
Молекулярная формула: C30H34F6N4O6
Молекулярная масса: 660,60
ESI-MC: 661,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-(пиперидин-1-ил)бензамидо)гепт-2-еноат (A18)
Figure 00000106
Молекулярная формула: C33H45N5O6
Молекулярная масса: 607,74
ESI-MC: 608,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A19)
Figure 00000107
Молекулярная формула: C26H36N6O6
Молекулярная масса: 528,60
ESI-MC: 529,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A20)
Figure 00000108
Молекулярная формула: C33H46N6O6
Молекулярная масса: 622,75
ESI-MC: 623,4 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A21)
Figure 00000109
Молекулярная формула: C31H41N5O7
Молекулярная масса: 595,69
ESI-MC: 596,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(фенилсульфонамидо)гепт-2-еноат (A22)
Figure 00000110
Молекулярная формула: C27H36N4O7S
Молекулярная масса: 560,66
ESI-MC: 561,3 [M+H]+.
(S,E)-5-(N-(7-Этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-ил)сульфамоил)-2-гидроксибензойная кислота (A23)
Figure 00000111
Молекулярная формула: C28H36N4O10S
Молекулярная масса: 620,67
ESI-MC: 621,2 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A24)
Figure 00000112
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A25)
Figure 00000113
Молекулярная формула: C24H37N5O6
Молекулярная масса: 491,58
ESI-MC: 492,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(Диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A26)
Figure 00000114
Молекулярная формула: C26H39N5O8
Молекулярная масса: 549,62
ESI-MC: 550,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A27)
Figure 00000115
Молекулярная формула: C22H33N5O6
Молекулярная масса: 463,53
ESI-MC: 464,2 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A28)
Figure 00000116
Молекулярная формула: C22H32N4O6
Молекулярная масса: 448,51
ESI-MC: 449,2 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A30)
Figure 00000117
Молекулярная формула: C26H38N4O8
Молекулярная масса: 534,60
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A31)
Figure 00000118
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,3 [M+H]+.
4-((S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A32)
Figure 00000119
Молекулярная формула: C27H38N4O10
Молекулярная масса: 578,61
ESI-MC: 579,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A33)
Figure 00000120
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,3 [M+H]+.
4-((S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A34)
Figure 00000121
Молекулярная формула: C27H38N4O10
Молекулярная масса: 578,61
ESI-MC: 579,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A35)
Figure 00000120
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,3 [M+H]+.
4-((S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (А36)
Figure 00000121
Молекулярная формула: C27H38N4O10
Молекулярная масса: 578,61
ESI-MC: 579,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A37)
Figure 00000122
Молекулярная формула: C28H31F3N4O8
Молекулярная масса: 608,56
ESI-MC: 609,2 [M+H]+.
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-Диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A38)
Figure 00000123
Молекулярная формула: C26H38N4O8
Молекулярная масса: 534,60
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A39)
Figure 00000124
Молекулярная формула: C24H36N4O6
Молекулярная масса: 476,57
ESI-MS: 477,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A40)
Figure 00000125
Молекулярная формула: C26H38N4O8
Молекулярная масса: 534,60
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
4-((S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A41)
Figure 00000126
Молекулярная формула: C28H40N4O10
Молекулярная масса: 592,64
ESI-MC: 593,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A42)
Figure 00000127
Молекулярная формула: C25H38N4O6
Молекулярная масса: 490,59
ESI-MC: 491,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A43)
Figure 00000128
Молекулярная формула: C27H40N4O8
Молекулярная масса: 548,63
ESI-MC: 549,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A44)
Figure 00000129
Молекулярная формула: C28H31F3N4O8
Молекулярная масса: 608,56
ESI-MC: 609,2 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A45)
Figure 00000130
Молекулярная формула: C26H33F3N4O8
Молекулярная масса: 586,56
ESI-MC: 587,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноат (A46)
Figure 00000131
Молекулярная формула: C24H35N5O6
Молекулярная масса: 489,56
ESI-MC: 490,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(тиофен-2-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A47)
Figure 00000132
Молекулярная формула: C26H32N4O8S
Молекулярная масса: 560,62
ESI-MC: 561,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((1-этилпиперидин-4-ил)метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A48)
Figure 00000133
Молекулярная формула: C26H39N5O6
Молекулярная масса: 517,62
ESI-MC: 518,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A49)
Figure 00000134
Молекулярная формула: C25H34N6O9
Молекулярная масса: 562,57
ESI-MS: 563,2 [M+H]+.
(6S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A50)
Figure 00000135
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
4-((2S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A51)
Figure 00000136
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,3 [M+H]+.
(6S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A52)
Figure 00000137
Молекулярная формула: C24H34N4O6
Молекулярная масса: 474,55
ESI-MC: 475,3 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-Этокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A53)
Figure 00000138
Молекулярная формула: C27H36N6O8
Молекулярная масса: 572,61
ESI-MC: 573,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изобутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A54)
Figure 00000139
Молекулярная формула: C22H32N4O6
Молекулярная масса: 448,51
ESI-MC: 449,2 [M+H]+.
(6S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилбутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A55)
Figure 00000140
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(3-уреидопропанамидо)гепт-2-еноат (A56)
Figure 00000141
Молекулярная формула: C25H38N6O7
Молекулярная масса: 534,61
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A57)
Figure 00000142
Молекулярная формула: C24H34N4O8
Молекулярная масса: 506,55
ESI-MC: 507,2 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-Бензамидо-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A59)
Figure 00000143
Молекулярная формула: C29H36N4O8
Молекулярная масса: 568,62
ESI-MC: 569,3 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-Метокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A60)
Figure 00000144
Молекулярная формула: C26H34N6O8
Молекулярная масса: 558,58
ESI-MC: 559,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A62)
Figure 00000145
Молекулярная формула: C24H36N4O6
Молекулярная масса: 476,57
ESI-MC: 477,3 [M+H]+.
(6S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A64)
Figure 00000146
Молекулярная формула: C23H32N4O6
Молекулярная масса: 460,52
ESI-MC: 560,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноат (A65)
Figure 00000147
Молекулярная формула: C23H29F3N4O6
Молекулярная масса: 514,49
ESI-MC: 515,2 [M+H]+
(6S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноат (A66)
Figure 00000148
Молекулярная формула: C23H29F3N4O6
Молекулярная масса: 514,49
ESI-MC: 515,2 [M+H]+.
(S,E)-Метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A67)
Figure 00000149
Молекулярная формула: C27H35N5O6
Молекулярная масса: 525,60
ESI-MC: 526,3 [M+H]+.
2,2,2-Трифторацетат (6S,E)-метил 6-(2-аминопропанамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A68)
Figure 00000150
Молекулярная формула: C26H38F3N5O8
Молекулярная масса: 605,60
ESI-MC: 492,3 [M+H]+.
2,2,2-Трифторацетат (S,E)-метил 6-(2-аминоацетамидо)-7-(3-((2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-2-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A69)
Figure 00000151
Молекулярная формула: C25H36F3N5O8
Молекулярная масса: 591,58
ESI-MC: 478,3 [M+H]+.
2,2,2-Трифторацетат (S,E)-метил-6-(2-аминобензамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A70)
Figure 00000152
Молекулярная формула: C30H38F3N5O8
Молекулярная масса: 653,65
ESI-MC: 540,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил 6-(3',6'-бис(диметиламино)-3-оксо-3H-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-илкарбоксамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A71)
Figure 00000153
Молекулярная формула: C46H52N6O9
Молекулярная масса: 832,94
ESI-MC: 833,4 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A72)
Figure 00000154
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A73)
Figure 00000155
Молекулярная формула: C22H32N4O6
Молекулярная масса: 448,51
ESI-MC: 449,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A74)
Figure 00000156
Молекулярная формула: C27H38N6O6
Молекулярная масса: 542,63
ESI-MC: 543,3 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-Бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A75)
Figure 00000157
Молекулярная формула: C28H34N4O8
Молекулярная масса: 554,59
ESI-MC: 555,2 [M+H]+.
(R,E)-Метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A76)
Figure 00000158
Молекулярная формула: C26H36N6O6
Молекулярная масса: 528,60
ESI-MC: 529,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A79)
Figure 00000159
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
9. Ингибирующее действие соединений согласно изобретению
Общий способ инактивации трансглутаминазы тканей человека
250 мкг лиофилизированной His-меченой рекомбинантной трансглутаминазы тканей человека (His6-rh-TG2, Zedira, номер продукта T002) восстанавливают добавлением 150 мкл воды (образовавшийся буфер 50 мМ NaH2PO4, 150 мМ NaCl, pH=8,0).
Получают базовый 10 мМ раствор ингибитора в ДМСО и разбавляют его буфером (50 мМ трометамола-HCl, 10 мМ CaCl2, 5 мМ DTT, pH=7,5), каждый до двадцатикратной концентрации, требуемой в приготовлении (но, по меньшей мере, разведение 1/50 приводит к 2% концентрации ДМСО).
В кювету добавляют 900 мкл анализируемого раствора для анализа, состоящего из 55,56 мМ трометамола, 11,11 мМ CaCl2, 0,11% ПЭГ8000, 5,56 мМ DTT, 5,56 мМ метилового эфира глицина и 50 мкМ Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH, (Zedira, номер продукта A102; № патента: EP 1781807B1), pH=7,5, и нагревают в измерительной ячейке спектрофотометра до 37°C. К этому раствору добавляют 50 мкл раствора конкретного ингибитора (получая при этом концентрацию ДМСО в смеси менее 0,2%). 7 мкл раствора трансглутаминазы, восстановленного выше, разводят 51 мкл буфера (50 мМ Трис, 100 мМ NaCl, 5 мМ DTT, pH=7,5). К анализируемому раствору, содержащему определенную концентрацию ингибитора, добавляют 50 мкл этого раствора фермента (10 мкг His6-rhTGA). Раствор инкубируют 5 мин при 37°C перед началом измерения (λвоз. = 313 нм и λисп = 418 нм, t=15-30 мин).
Сравнительное измерение других трансглутаминаз для определения селективности проводили с казеином и дансилкадаверином в качестве субстратов. Поэтому применяли набор T036 (Zedira, Darmstadt; Refs: Lorand et al, Anal Biochem, 1971, 44:221-31), а также трансглутаминазные продукты T009 (трансглутаминаза 1), T012 (трансглутаминаза 3), T021 (трансглутаминаза 6) и T027 (трансглутаминаза плазмы, фактор XIII). Следовательно, для соединений получают две разные величины IC50.
Оценку полученной активности фермента проводят с применением наклона прямой линии, полученной увеличением флуоресценции.
Для определения активности неингибированного фермента применяют ДМСО вместо исходного раствора ингибитора. Величины IC50 определяют построением кривой зависимости полученной активности фермента от логарифма концентрации ингибитора. IC50 определяют как концентрацию ингибитора, приводящую к 50% активности фермента.
Ингибирующая активность соединений изобретения в отношении трансглутаминазы ткани (TG2) показана в нижеследующей таблице при помощи величин IC50.
Соединение IC50
TG2		 Соединение IC50
TG2
A1 100 нМ A40 131 нМ
A2 100 нМ A41 166 нМ
A3 96 нМ A42 147 нМ
A4 119 нМ A43 145 нМ
A5 130 нМ A44 240 нМ
A6 532 нМ A45 1,23 мкМ
A7 126 нМ A46 3,3 мкМ
A8 251 нМ A47 480 нМ
A9 708 нМ A48 1,7 мкМ
A10 73 нМ A49 1,8 мкМ
A11 104 нМ A50 119 нМ
A12 84 нМ A51 166 нМ
A13 83 нМ A52 0,7 мкМ
A14 137 нМ A53 60 нМ
A15 92 нМ A54 191 нМ
A16 104 нМ A55 153 нМ
A17 63 нМ A56 139 нМ
A18 175 нМ A57 84 нМ
A19 80 нМ A58 76 нМ
A20 202 нМ A59 43 нМ
A21 111 нМ A60 54 нМ
A22 133 нМ A61 25 нМ
A23 475 нМ A62 93 нМ
A24 173 нМ A63 45 нМ
A25 4,8 мкМ A64 141 нМ
A26 5,4 мкМ A65 132 нМ
A27 5,2 мкМ A66 310 нМ
A28 32 нМ A67 55 нМ
A29 32 нМ A68 53 нМ
A30 116 нМ A69 71 нМ
A31 124 нМ A70 81 нМ
A32 194 нМ A71 97 нМ
A33 493 нМ A72 1,15 мкМ
A34 640 нМ A73 157 нМ
A35 55 нМ A74 554 нМ
A36 88 нМ A75 136 нМ
A37 340 нМ A76 54,7 мкМ
A38 175 нМ A77 469 нМ
A39 115 нМ A78 627 нМ
A79 34 нМ
Селективность ингибирующей активности выбранных соединений изобретения в отношении трансглутаминазы ткани (TG2) указывается на основе величин IC50 против трансглутаминаз TG1, TG6, TG3 и FXIII в приведенной ниже таблице. Следует указать, что ее измеряли в данном анализе против казеина в качестве субстрата, что является причиной получения других наблюдаемых величин ингибирования (величин IC50).
A7 IC50 A19 IC50 A24 IC50
TG2 3,6 мкМ TG2 2,39 мкМ TG2 7,5 мкМ
TG1 28,8 мкМ TG1 96,0 мкМ TG1 91,9 мкМ
TG6 51,0 мкМ TG6 54,3 мкМ TG6 38,5 мкМ
TG3 84,1 мкМ TG3 128 мкМ TG3 119 мкМ
FXIII 105 мкМ FXIII 81,1 мкМ FXIII 133 мкМ
A29 IC50 A30 IC50 A35 IC50
TG2 0,4 мкМ TG2 3,26 мкМ TG2 1,0 мкМ
TG1 28,1 мкМ TG1 113 мкМ TG1 87,1 мкМ
TG6 83,3 мкМ TG6 32,8 мкМ TG6 21,3 мкМ
TG3 70,9 мкМ TG3 69,0 мкМ TG3 95,8 мкМ
FXIII 67,4 мкМ FXIII 90,9 мкМ FXIII 70,7 мкМ
A42 IC50 A53 IC50 A58 IC50
TG2 7,1 мкМ TG2 833 nM TG2 1,54 мкМ
TG1 86,0 мкМ TG1 68,9 мкМ TG1 97,5 мкМ
TG6 36,7 мкМ TG6 26,2 мкМ TG6 66,0 мкМ
TG3 104 мкМ TG3 72,6 мкМ TG3 109 мкМ
FXIII 109 мкМ FXIII 77,7 мкМ FXIII 120 мкМ
A59 IC50 A60 IC50 A61 IC50
TG2 461 nM TG2 112 nM TG2 79 nM
TG1 37,1 мкМ TG1 31,1 мкМ TG1 15,3 мкМ
TG6 9,3 мкМ TG6 11,5 мкМ TG6 4,3 мкМ
TG3 41,1 мкМ TG3 42,3 мкМ TG3 17,6 мкМ
FXIII 79,6 мкМ FXIII 73,2 мкМ FXIII 63,4 мкМ
A62 IC50 A63 IC50 A64 IC50
TG2 1,96 мкМ TG2 218 nM TG2 3,0 мкМ
TG1 133 мкМ TG1 51,8 мкМ TG1 122 мкМ
TG6 47,0 мкМ TG6 31,5 мкМ TG6 109 мкМ
TG3 99,7 мкМ TG3 73,9 мкМ TG3 125 мкМ
FXIII 122 мкМ FXIII 89,0 мкМ FXIII 120 мкМ
A65 IC50 A79 IC50
TG2 2,9 мкМ TG2 397 nM
TG1 120 мкМ TG1 80,7 мкМ
TG6 37,7 мкМ TG6 47,8 мкМ
TG3 100 мкМ TG3 59,6 мкМ
FXIII 156 мкМ FXIII 78,2 мкМ
10. Определение ингибирования трансглутаминазы тканей (TG2)
30 мышей BALB/c были распределены по 4 группам: контрольная группа (3 животных) и 3 группы с ингибиторами (9 животных в каждой). После голодания в течение 6 часов животным перорально через желудочный зонд вводили 500 мкл раствора ингибитора A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) или A61 (ZED1219) или буфера. Доза для животного была 5 мг/кг массы тела. Спустя 30 минут животным снова обеспечивали доступ к корму. Спустя 3, 8 или 24 часа каждые 3 мыши из группы ингибитора умерщвляли и отделяли у них тонкую кишку.
Спустя 24 часа тонкую кишку контрольных мышей отсекали и криоконсервировали. Препарирование тонкой кишки было сделано при помощи микротомных криосрезов. Качество криосрезов было обеспечено окрашиванием гематотоксилином/эозином. Соответствующие способы известны специалисту в данной области. Для обеспечения этого руководствовались описанным ниже протоколом окрашивания. Криосрезы фиксировали в ацетоне (100%, охлаждение льдом) в течение 10 мин и затем блокировали 1% BSA в 0,1 M триметамола-HCl. После стадии промывания (1% BSA в буфере PBS), инкубирование проводили с 4 мкг/мл TG2-субстрата биотинил-TVQQEL (Zedira, номер продукта B001) в присутствии 5 мМ CaCl2 в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию останавливали 25 мМ EDTA. После одной дополнительной стадии промывания, блокирования и промывания добавляли первичное антитело против TG2 человека (Zedira, номер продукта A018, 2 мкг/мл) и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. После четырех стадий промывания добавляли стрептавидин-FITC (2 мкг/мл, стрептавидин-флуоресцеин-изотиоцианат) и Cy3-меченые козьи антикроличьи IgG-антитела (22,5 мкг/мл) и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 40 мин. TG2 была таким образом видимой во флуоресцентном микроскопе как окрашенная в красный цвет (Cy3), тогда как биотинил-TVQQEL, задействованный активностью трансглутаминазы, был визуализирован зеленым окрашиванием (FITC). Наложение обоих изображений приводит к желтому окрашиванию, когда присутствует активная трансглутаминаза.
В оцениваемых срезах мышей контрольной группы не было никакого ингибирования TG2, это означает, что вплоть до верхушек ворсинок активная TG2 может быть обнаружена. В противоположность этому, активность TG2 в срезах мышей, которым вводили ингибитор, уменьшалась значительно. В частности, в срезах мышей, умерщвленных спустя 24 часа, ингибирование TG2 было детектируемым вплоть до всей слизистой оболочки тонкой кишки.
Эксперименты показывают, что испытанные ингибиторы способны in vivo ингибировать TG2 в слизистой оболочке тонкой кишки.
11. Испытание ex vivo ингибиторов A63 (ZED1227) и A61 (ZED1219)
После фиксации срезы (толщиной приблизительно 5-7 мкМ) контрольной мыши образца 7 преинкубировали с 0,2 мг/мл; 0,02 мг/мл; 0,002 мг/мл и 0,0 мг/мл ингибитора(A63 (ZED1227) или A61 (ZED1219)). Затем выполняли протокол окрашивания, как описано в примере 10. В контрольных срезах с 0,0 мг/мл ингибитора детектировали желтое окрашивание в слизистой оболочке тонкой кишки, которое обусловлено активной TG2. После добавления 0,002 мкг/мл ингибитора активность трансглутаминазы все еще детектировали. При более высоких концентрациях ингибитора TG2 была полностью ингибирована. Результаты показывают, что A63 (ZED1227), а также A61 (ZED1219) способны ингибировать TG2 в срезах тканей.
12. Определение цитотоксичности ингибиторов трансглутаминазы
Huh 7 (клеточная линия гепатомы человека) и CaCo2 (клеточная линия карциномы ободочной кишки) засевали в 96-луночных планшетах в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM)/10% фетальная телячья сыворотка (FCS) и культивировали. Данный способ известен специалисту в данной области. После одного часа добавляли ингибиторы A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) и A61 (ZED1219) при концентрациях от 0,1 мкМ до 1 мкМ. Определение пролиферации проводили при помощи Cell Proliferation ELISA, BrdU (Roche 11 647 229 001): спустя 24 часа после инкубации клеток с ингибитором добавляли BrdU. Колориметрическое проявление исследуемого образца проводили спустя дополнительных 48 часов согласно информации производителя. Экстинкцию измеряли при 450 нм. Для определения метаболической активности при помощи EZ4U-анализа (Biomedica BI-5000) к клеткам добавляли тетразолиевый субстрат через 48 часов после добавления ингибитора. Способность клеток к реакции измеряли каждый час на протяжении 4-часового периода при 450 нМ вместо эталонного фильтра 630 нМ. DMEM без ингибитора добавляли в качестве стандарта в обоих экспериментах, в качестве положительного контроля добавляли циклогексимид (2,5 мкг/мл) и камптотецин (0,2 мкг/мл). Хотя два положительных контроля приводят к значительному уменьшению пролиферации и метаболической активности, в обеих клеточных линиях, CaCo2 и Huh7, влияние на метаболическую активность и пролиферацию нельзя было измерить с исследуемыми ингибиторами A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) и A61 (ZED1219) вплоть до самой высокой измеренной концентрации 1 мМ.
Следовательно, ингибиторы A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) и A61 (ZED1219) не проявляют цитотоксическую активность.

Claims (173)

1. Соединения следующей общей формулы (I)
Figure 00000160
,
в которой
E 1 , E 2 независимо друг от друга представляют собой -CO- или -SO2-,
R * представляет собой один из следующих остатков: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9,
R # представляет собой один из следующих остатков: -NYY’, -OH, -OY,-NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY’,
Figure 00000161
,
Figure 00000162
,
Figure 00000163
,
Figure 00000164
,
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Y представляет собой один из следующих остатков:
-CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5;
Y’, R 17 -R 20 выбирают независимо друг от друга из: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 и -C2H4-CH(CH3)2;
X представляет собой -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
,
Figure 00000178
,
Figure 00000179
,
Figure 00000180
,
Figure 00000181
,
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,
Figure 00000184
,
Figure 00000185
,
Figure 00000186
,
Z представляет собой: -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9,-OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9 или -OCH2-Ph;
R 1 -R 10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы: -H, -OН,-NO2, -F, -Cl, -Br, -I,-COOH,-COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,-NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7,-NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7,-NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2,-N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2,-SO2NH2,-NH-CO-NH2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11,-CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C6H13,
Figure 00000187
,
Figure 00000188
,
Figure 00000189
,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
,
Figure 00000192
,
Figure 00000193
,
Figure 00000194
,
Figure 00000195
,
Figure 00000196
,
Figure 00000197
,
Figure 00000198
,
остатки R 11 -R 16 представляет собой независимо друг от друга следующие группы:
-H, -NH2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2;
а также стереоизомерные формы, E/Z-изомеры, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, рацематы, таутомеры, аномеры, кетоенольные формы и фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений.
2. Соединения по п.1, где
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph,
R* представляет собой один из следующих остатков: -H или -CH3,
R # представляет собой -NHY,
Y имеет значения, указываемые в п.1.
3. Соединения по п.2, где
Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5 и
R 1 -R 5 представляют собой независимо друг от друга:
-COOH, -COOCH3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -Ph, CH3, -C2H5, -CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)3,
Figure 00000188
,
Figure 00000199
,
Figure 00000191
,
Figure 00000200
,
Figure 00000201
,
Figure 00000202
,
Figure 00000167
.
4. Соединения по п. 1, где
Y представляет собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2,
Figure 00000203
-CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3 или -C2H4-CH(C2H5)2.
5. Соединения по п. 1, где
X представляет собой -CH2R7, -CHR7-CH2R8,
Figure 00000204
6. Соединения по п.1, где
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
E 1 представляет собой -CO- или -SO2-,
E 2 представляет собой -CO-,
R* представляет собой один из следующих остатков: -H или -CH3,
R # представляет собой один из следующих остатков: -NYY’,
Figure 00000205
Y’ представляет собой -H;
Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5;
R 1 -R 5 представляют собой независимо друг от друга: -H, -CH3, -C2H5, -Ph, -CH2-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -COOH, -COOCH3, -C(CH3)3,
Figure 00000206
или
Figure 00000207
R 11 -R 13 представляют собой независимо друг от друга -H, -CH3, -C2H5 или -CF3,
R 19 представляет собой -C2H5,
X представляет собой -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,
Figure 00000208
R 7 -R 10 представляют собой независимо друг от друга -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3 или -NH2,
Figure 00000209
R 14 -R 16 представляют собой независимо друг от друга -H, -Cl или -CH3, и
R 17 и R 20 представляют собой -CH3.
7. Соединения по п.1 общей формулы (II)
Figure 00000210
,
в которой X, Y и Z имеют значения, указываемые в п.1.
8. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из:
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2,4,6-триметилфенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
3-(2-(3-((S,E)-2-(бензилоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-5-метилгексановой кислоты
(S,E)-изопропил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(6-метил-2-оксо-1-(2-оксо-2-(фенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-((4-хлорфенил)метилсульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-бензамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(фуран-3-карбоксамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(тиофен-3-карбоксамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(фуран-3-сульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-сульфамоилбензамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(5-метилтиазол-4-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-(пиперидин-1-ил)бензамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(фенилсульфонамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-5-(N-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-ил)сульфамоил)-2-гидроксибензойной кислоты
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaнoвой кислоты
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(тиофен-2-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((1-этилпиперидин-4-ил)метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((2S,E)-7-этокси-1-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-этокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изобутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилбутaн-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(3-уреидопропанамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-метокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(6S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата
(6S,E)-метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата
(S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата
2,2,2-трифторацетата (6S,E)-метил-6-(2-аминопропанамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
2,2,2-трифторацетата (S,E)-метил-6-(2-аминоацетамидо)-7-(3-((2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-2-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
2,2,2-трифторацетата (S,E)-метил-6-(2-аминобензамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-(3',6'-бис(диметиламино)-3-оксо-3H-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-илкарбоксамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(R,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-2-ацетамидо-N-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(метилсульфонил)гекс-5-енамида
(S,E)-бензил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата.
9. Соединения по п. 1 для применения в качестве ингибитора трансглутаминазы 2.
10. Соединения по п. 1 для применения при лечении или профилактике глютеновой энтеропатии, фиброза, тромбоза, нейродегенеративных заболеваний, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, катаракты, акне, псориаза, старения кожи, кандидоза и других, зависимых от трансглутаминазы заболеваний.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать трансглутаминазу 2, содержащая фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п. 1 и по меньшей мере один фармакологически приемлемый носитель, эксципиент или растворитель.
12. Способ получения соединений по п.1 согласно следующей схеме синтеза:
Figure 00000211
(0) получение глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитных групп (PG1, PG2 и PG3) к C-концевой и N-концевой частям, а также к карбонильной функциональной группе боковой цепи глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функциональной группы боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегидной группы,
(3) превращение образовавшейся альдегидной группы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитной группы у N-концевой части,
(5) удаление защитной группы у С-концевой части,
(6) удлинение C-концевой части фрагментом пиридинона,
(7) удаление второй защитной группы у N-концевой части,
(8) удлинение N-концевой части
или
Figure 00000212
(0) получение глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитных групп (PG1, PG2 и PG3) к C-концевой и N-концевой частям, а также к карбонильной функциональной группе боковой цепи глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функциональной группы боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегидной группы,
(3) превращение образовавшейся альдегидной группы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитных групп у N-концевой части,
(5) удлинение N-концевой части,
(6) удаление защитной группы у С-концевой части,
(7) удлинение С-концевой части фрагментом пиридинона,
где остатки X, Z, E1, E2, R# и R* имеют значения, указываемые в п.1.
RU2015104969A 2012-07-17 2013-07-12 Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей RU2652987C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12176776.8 2012-07-17
EP12176776.8A EP2687511A1 (de) 2012-07-17 2012-07-17 Pyridinonderivate als Gewebetransglutaminaseinhibitoren
US201261741871P 2012-07-30 2012-07-30
US61/741,871 2012-07-30
PCT/EP2013/064789 WO2014012858A1 (de) 2012-07-17 2013-07-12 Pyridinonderivate als gewebetransglutaminaseinhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015104969A RU2015104969A (ru) 2016-09-10
RU2652987C2 true RU2652987C2 (ru) 2018-05-04

Family

ID=46516598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015104969A RU2652987C2 (ru) 2012-07-17 2013-07-12 Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9434763B2 (ru)
EP (2) EP2687511A1 (ru)
JP (1) JP6236445B2 (ru)
CN (1) CN104603109B (ru)
AU (1) AU2013292149B2 (ru)
CA (1) CA2878796C (ru)
CY (1) CY1116775T1 (ru)
DK (1) DK2797892T3 (ru)
ES (1) ES2543956T3 (ru)
HR (1) HRP20150829T1 (ru)
HU (1) HUE027051T2 (ru)
IL (1) IL236707B (ru)
IN (1) IN2015DN01151A (ru)
PL (1) PL2797892T3 (ru)
PT (1) PT2797892E (ru)
RS (1) RS54153B1 (ru)
RU (1) RU2652987C2 (ru)
SI (1) SI2797892T1 (ru)
SM (1) SMT201500208B (ru)
WO (1) WO2014012858A1 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10526326B2 (en) 2015-08-05 2020-01-07 Ratiopharm Gmbh Crystalline form and acetic acid adducts of palbociclib
WO2019201432A1 (en) * 2018-04-17 2019-10-24 Zedira Gmbh Inhibitors of blood coagulation factor xiii
TWI825144B (zh) * 2018-08-10 2023-12-11 美商思達利醫藥公司 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑
SG11202110085TA (en) * 2019-05-31 2021-10-28 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd Btk inhibitor ring derivative, preparation method therefor and pharmaceutical application thereof
SI3965741T1 (sl) * 2020-04-24 2023-10-30 Dr. Falk Pharma Gmbh Sistemska formulacija piridinonskega derivata za celiakijo
EP3900707A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-27 Dr. Falk Pharma Gmbh Systemic formulation of a pyridinone derivate for tg2-related diseases
EP3900706A1 (en) * 2020-04-24 2021-10-27 Dr. Falk Pharma Gmbh Systemic formulation of a pyridinone derivate for coeliac disease
AU2021258498A1 (en) * 2020-04-24 2022-11-03 Dr. Falk Pharma Gmbh Systemic formulation of a pyridinone derivate for TG2-related diseases
WO2023110138A1 (en) * 2021-12-17 2023-06-22 Zedira Gmbh Inhibitors of transglutaminases
AU2022305117A1 (en) 2021-06-30 2023-12-14 Zedira Gmbh Inhibitors of transglutaminases
KR20240035404A (ko) 2021-06-30 2024-03-15 제디라 게엠베하 트랜스글루타미나제 억제제
KR20240028466A (ko) 2021-06-30 2024-03-05 제디라 게엠베하 트랜스글루타미나아제 억제제
WO2023072368A1 (en) * 2021-10-25 2023-05-04 Dr. Falk Pharma Gmbh Oral formulation of a pyridinone derivate and use thereof in prophylaxis and/or treatment of intestinal fibrosis

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060035838A1 (en) * 2002-05-14 2006-02-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
RU2009121559A (ru) * 2006-11-08 2010-12-20 Цедира Гмбх (De) Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021440A (en) * 1989-07-31 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
WO1998016547A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
AR032318A1 (es) * 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US7265093B2 (en) * 2002-05-14 2007-09-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for Celiac Sprue
PE20050159A1 (es) * 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
EP1781807B1 (de) 2004-08-11 2008-12-03 N-Zyme BioTec GmbH Fluoreszenzbasierende kinetische bestimmung der aktivität von transglutaminasen
JP2013180955A (ja) * 2012-02-29 2013-09-12 Toray Ind Inc 組織トランスグルタミナーゼ阻害剤並びにカルコン誘導体及びその医薬用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060035838A1 (en) * 2002-05-14 2006-02-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug therapy for celiac sprue
RU2009121559A (ru) * 2006-11-08 2010-12-20 Цедира Гмбх (De) Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PARIS M ET AL: "Post-synthesis modification of aspartyl or glutamyl residue side-chains on solid support" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, 1999, vol. 40, Nr.28, Seiten 5179-5182. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2687511A1 (de) 2014-01-22
DK2797892T3 (en) 2015-07-20
US9434763B2 (en) 2016-09-06
CY1116775T1 (el) 2017-03-15
WO2014012858A1 (de) 2014-01-23
ES2543956T3 (es) 2015-08-26
SMT201500208B (it) 2015-10-30
CA2878796A1 (en) 2014-01-23
RU2015104969A (ru) 2016-09-10
PT2797892E (pt) 2015-09-18
HUE027051T2 (en) 2016-08-29
CA2878796C (en) 2018-10-23
IL236707A0 (en) 2015-02-26
AU2013292149A1 (en) 2015-02-05
JP6236445B2 (ja) 2017-11-22
SI2797892T1 (sl) 2015-09-30
PL2797892T3 (pl) 2015-10-30
RS54153B1 (en) 2015-12-31
US20150203535A1 (en) 2015-07-23
IN2015DN01151A (ru) 2015-06-26
CN104603109B (zh) 2017-07-28
JP2015529645A (ja) 2015-10-08
AU2013292149B2 (en) 2016-11-24
CN104603109A (zh) 2015-05-06
EP2797892B1 (de) 2015-05-27
IL236707B (en) 2018-12-31
EP2797892A1 (de) 2014-11-05
HRP20150829T1 (hr) 2015-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2652987C2 (ru) Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей
JP4312718B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5528113B2 (ja) トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのマイケル・システム
CN102378753B (zh) 纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂
JP2023162279A (ja) ミトコンドリア標的化ペプチド
SA96160637B1 (ar) مشتقات aroy1- piperidine
EA014584B1 (ru) Ингибиторы ns-3 сериновой протеазы hcv
RO119413B1 (ro) Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare
CA2327282A1 (en) Treatment of parasitic diseases by inhibition of cysteine proteases of the papain superfamily
EP3342779A1 (en) Inhibitors of transglutaminases
JP2005522430A (ja) グランザイムｂ阻害剤
KR20150132362A (ko) Pcsk9의 소분자 조절물질 및 그것의 사용 방법
EP2069303A2 (en) Antiviral protease inhibitors
SK279706B6 (sk) Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu
KR20170123694A (ko) 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제 억제제
KR20020062312A (ko) １,３,４-옥사디아졸린 유도체 및 이들을 유효 성분으로하는 약제
KR940006770B1 (ko) 머캅토-아실아미노산 고혈압 치료제
EP2551262A1 (en) Glutamate derivatives or salts thereof
WO2011126099A1 (ja) 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤
JP2000502997A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
WO2023275336A1 (en) Inhibitors of transglutaminases
KR20240035404A (ko) 트랜스글루타미나제 억제제
JPH08109180A (ja) Ｏ→ｎ分子内アシル転位型プロドラッグ
KR20010002891A (ko) 아릴 또는 헤테로아릴 그룹을 갖는 트롬빈 억제제 및 그 제조 방법