RU2652987C2 - Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей - Google Patents
Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652987C2 RU2652987C2 RU2015104969A RU2015104969A RU2652987C2 RU 2652987 C2 RU2652987 C2 RU 2652987C2 RU 2015104969 A RU2015104969 A RU 2015104969A RU 2015104969 A RU2015104969 A RU 2015104969A RU 2652987 C2 RU2652987 C2 RU 2652987C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ylamino
- oxo
- dihydropyridin
- oxoethyl
- oxohept
- Prior art date
Links
- 108700039882 Protein Glutamine gamma Glutamyltransferase 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 102100038095 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 23
- 150000005299 pyridinones Chemical class 0.000 title claims description 28
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 45
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 benzyloxycarbonylamino Chemical group 0.000 claims description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 73
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 51
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 claims description 36
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 claims description 36
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N ancitabine hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 KZOWNALBTMILAP-JBMRGDGGSA-N 0.000 claims description 14
- VHGWUSABWIEXKQ-BEBFYNPSSA-N methyl (e,6s)-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(3-methylimidazole-4-carbonyl)amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound O=C1N(CC(=O)NCC(CC)CC)C=CC=C1NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(=O)C1=CN=CN1C VHGWUSABWIEXKQ-BEBFYNPSSA-N 0.000 claims description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 13
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims description 11
- YRTDRGPZMPLSBK-SQSZOCELSA-N ethyl (e,6s)-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(3-methylimidazole-4-carbonyl)amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCC(CC)CC)C=CC=1)=O)C(=O)C1=CN=CN1C YRTDRGPZMPLSBK-SQSZOCELSA-N 0.000 claims description 11
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- YROCZDBZRLERCR-VCYIZVHPSA-N (2s,3r)-2-[[2-[3-[[(e,2s)-2-benzamido-7-methoxy-7-oxohept-5-enoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]acetyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(O)=O)C=CC=C1NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1 YROCZDBZRLERCR-VCYIZVHPSA-N 0.000 claims description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- RTKJOHNRJGFJQF-UHFFFAOYSA-N hex-5-enamide Chemical compound NC(=O)CCCC=C RTKJOHNRJGFJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 6
- OWCFVFHYYZCEHE-OYSSLUBPSA-N (2s,3r)-2-[[2-[3-[[(e,2s)-2-benzamido-7-ethoxy-7-oxohept-5-enoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]acetyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(O)=O)C=CC=1)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OWCFVFHYYZCEHE-OYSSLUBPSA-N 0.000 claims description 5
- MCLWEFBKEANYES-XSTLUJIKSA-N (2s,3r)-2-[[2-[3-[[(e,2s)-7-ethoxy-2-[(3-methylimidazole-4-carbonyl)amino]-7-oxohept-5-enoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]acetyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(O)=O)C=CC=1)=O)C(=O)C1=CN=CN1C MCLWEFBKEANYES-XSTLUJIKSA-N 0.000 claims description 5
- JVOVECNDJSHKIM-YRISRJTESA-N 3-[[2-[3-[[(e,2s)-7-ethoxy-7-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hept-5-enoyl]amino]-6-methyl-2-oxopyridin-1-yl]acetyl]amino]-5-methylhexanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NC(CC(C)C)CC(O)=O)C(C)=CC=1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JVOVECNDJSHKIM-YRISRJTESA-N 0.000 claims description 5
- USDRJIDQANVQTI-DBEXCURXSA-N 4-[[(e,2s)-1-[[1-[2-(3,3-dimethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-ethoxy-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCC(C)(C)C)C1=O USDRJIDQANVQTI-DBEXCURXSA-N 0.000 claims description 5
- JYFIHPXVTHFCOL-BEBFYNPSSA-N 4-[[(e,2s)-1-[[1-[2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-ethoxy-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCN(CC)CC)C1=O JYFIHPXVTHFCOL-BEBFYNPSSA-N 0.000 claims description 5
- YQFLWTPFXUOEFL-KBMDHIKASA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1,7-dioxo-1-[[2-oxo-1-[2-oxo-2-(2-thiophen-2-ylethylamino)ethyl]pyridin-3-yl]amino]hept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC/C=C/C(=O)OCC)=CC=CN1CC(=O)NCCC1=CC=CS1 YQFLWTPFXUOEFL-KBMDHIKASA-N 0.000 claims description 5
- KQMCEYVULIKFOF-AUNFYEFLSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1,7-dioxo-1-[[2-oxo-1-[2-oxo-2-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylamino]ethyl]pyridin-3-yl]amino]hept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC/C=C/C(=O)OCC)=CC=CN1CC(=O)NCCN1C(=O)NCC1 KQMCEYVULIKFOF-AUNFYEFLSA-N 0.000 claims description 5
- HWHHKWREKWXJOH-PYJQOMOHSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1,7-dioxo-1-[[2-oxo-1-[2-oxo-2-[4-(trifluoromethyl)piperidin-1-yl]ethyl]pyridin-3-yl]amino]hept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC/C=C/C(=O)OCC)=CC=CN1CC(=O)N1CCC(C(F)(F)F)CC1 HWHHKWREKWXJOH-PYJQOMOHSA-N 0.000 claims description 5
- PNUUKWURFRRDKA-YLZBSDIZSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1,7-dioxo-1-[[2-oxo-1-[2-oxo-2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]ethyl]pyridin-3-yl]amino]hept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC/C=C/C(=O)OCC)=CC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F PNUUKWURFRRDKA-YLZBSDIZSA-N 0.000 claims description 5
- JQSMYZGUNHDGHS-BEBFYNPSSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCC(CC)CC)C1=O JQSMYZGUNHDGHS-BEBFYNPSSA-N 0.000 claims description 5
- NTOJLGRLZOUKKK-BURRGLAHSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-(2-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCC(C)CC)C1=O NTOJLGRLZOUKKK-BURRGLAHSA-N 0.000 claims description 5
- WOELXTKLAVAQDT-MEJUDOHFSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-(3-ethylpentylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCC(CC)CC)C1=O WOELXTKLAVAQDT-MEJUDOHFSA-N 0.000 claims description 5
- JMGFRDVUMCZBCU-OPUMOTSWSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCC(C)C)C1=O JMGFRDVUMCZBCU-OPUMOTSWSA-N 0.000 claims description 5
- HPHBJCUMNIEPGE-NGNRUMAMSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-[[(2r)-1-methoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)OC)C1=O HPHBJCUMNIEPGE-NGNRUMAMSA-N 0.000 claims description 5
- AERJZZNBRKCQSZ-FBAPOHRVSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-[[(2s)-1-methoxy-4,4-dimethyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@@H](CC(C)(C)C)C(=O)OC)C1=O AERJZZNBRKCQSZ-FBAPOHRVSA-N 0.000 claims description 5
- HPHBJCUMNIEPGE-WUOGDMFISA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-[[(2s)-1-methoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC)C1=O HPHBJCUMNIEPGE-WUOGDMFISA-N 0.000 claims description 5
- VMEUFBYSZWEVEQ-NSXSSKKXSA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-[[(2s,3r)-1-methoxy-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)CCC(O)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)OC)C1=O VMEUFBYSZWEVEQ-NSXSSKKXSA-N 0.000 claims description 5
- NXBRSVWHHPHQTO-ISPXXFMDSA-N 5-[[(e,2s)-7-ethoxy-1-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-1,7-dioxohept-5-en-2-yl]sulfamoyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 NXBRSVWHHPHQTO-ISPXXFMDSA-N 0.000 claims description 5
- VDJMWOSPZXARIS-FXVWLTTGSA-N ethyl (e,6s)-6-(furan-3-carbonylamino)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)C(=O)C=1C=COC=1 VDJMWOSPZXARIS-FXVWLTTGSA-N 0.000 claims description 5
- XZJBQHRXSPFDOL-LNLBBOMNSA-N ethyl (e,6s)-6-[(4-chlorophenyl)methylsulfonylamino]-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)S(=O)(=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 XZJBQHRXSPFDOL-LNLBBOMNSA-N 0.000 claims description 5
- FZMKSSCRYSPFGX-HCWHUNCVSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(3,3-dimethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCC(C)(C)C)C1=O FZMKSSCRYSPFGX-HCWHUNCVSA-N 0.000 claims description 5
- NDJNNQMKXNXBNZ-PJOHZCHFSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(3-methylbutan-2-ylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NC(C)C(C)C)C1=O NDJNNQMKXNXBNZ-PJOHZCHFSA-N 0.000 claims description 5
- KXLOXGRXRLASDC-ZYZXWKSWSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound O=C1C(NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC/C=C/C(=O)OCC)=CC=CN1CC(=O)N1CC(C)CCC1 KXLOXGRXRLASDC-ZYZXWKSWSA-N 0.000 claims description 5
- BDMHVJMYKGGAKL-CWIMXHLESA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCN(CC)CC)C1=O BDMHVJMYKGGAKL-CWIMXHLESA-N 0.000 claims description 5
- HTRURUNWINIFJA-ZBZNSMLMSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCN(C)C)C1=O HTRURUNWINIFJA-ZBZNSMLMSA-N 0.000 claims description 5
- NOXABDWUDXYRHC-KOXHKMTQSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-[[(2r)-1-methoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)OC)C1=O NOXABDWUDXYRHC-KOXHKMTQSA-N 0.000 claims description 5
- IOOHSXPBWLIFHA-ITEHMPQJSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-[[(2s)-1-methoxy-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OC)C1=O IOOHSXPBWLIFHA-ITEHMPQJSA-N 0.000 claims description 5
- NOXABDWUDXYRHC-FBAPOHRVSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-[[(2s)-1-methoxy-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC)C1=O NOXABDWUDXYRHC-FBAPOHRVSA-N 0.000 claims description 5
- PCRUYGLHMIMZND-YTFZSETKSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-[[(2s,3r)-1-methoxy-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)OC)C1=O PCRUYGLHMIMZND-YTFZSETKSA-N 0.000 claims description 5
- BCJXCZMXHRPTBZ-RQMBKDMJSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[6-methyl-1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=C(C)N(CC(=O)NCCC(C)C)C1=O BCJXCZMXHRPTBZ-RQMBKDMJSA-N 0.000 claims description 5
- UFAJANPKGUIJGK-SSVWKNEZSA-N ethyl (e,6s)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(3-methylimidazole-4-carbonyl)amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)C(=O)C1=CN=CN1C UFAJANPKGUIJGK-SSVWKNEZSA-N 0.000 claims description 5
- XFMCLIDFVMPKAB-SSVWKNEZSA-N ethyl (e,6s)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(5-methyl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)C(=O)C=1N=CSC=1C XFMCLIDFVMPKAB-SSVWKNEZSA-N 0.000 claims description 5
- UWKNFKDNSIIILY-AHXGSBRSSA-N ethyl (e,6s)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)C(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCN(C)CC1 UWKNFKDNSIIILY-AHXGSBRSSA-N 0.000 claims description 5
- FXPQYOIOTWFYSA-ZXFWNXIDSA-N ethyl (e,6s)-7-[[6-methyl-1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxo-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C(C)=CC=1)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FXPQYOIOTWFYSA-ZXFWNXIDSA-N 0.000 claims description 5
- YIKZPBPIKUXSQJ-RARRKCLYSA-N ethyl (e,6s)-7-[[6-methyl-2-oxo-1-[2-oxo-2-(2-phenylethylamino)ethyl]pyridin-3-yl]amino]-7-oxo-6-(pyridine-3-carbonylamino)hept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)C(C)=CC=1)=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 YIKZPBPIKUXSQJ-RARRKCLYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- GWDSMXGVMUDVLH-UHFFFAOYSA-N 3',6'-bis(dimethylamino)spiro[2-benzofuran-3,9'-xanthene]-1-one Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(N(C)C)C=C1OC1=CC(N(C)C)=CC=C21 GWDSMXGVMUDVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XXHWAHULBOFWDG-BFSLETRISA-N 4-[[(e,2s)-7-ethoxy-1,7-dioxo-1-[[2-oxo-1-[2-oxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]ethyl]pyridin-3-yl]amino]hept-5-en-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C1C(NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC/C=C/C(=O)OCC)=CC=CN1CC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 XXHWAHULBOFWDG-BFSLETRISA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 3
- VHGWUSABWIEXKQ-YRVHBARZSA-N methyl (e,6r)-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(3-methylimidazole-4-carbonyl)amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound O=C1N(CC(=O)NCC(CC)CC)C=CC=C1NC(=O)[C@@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(=O)C1=CN=CN1C VHGWUSABWIEXKQ-YRVHBARZSA-N 0.000 claims description 3
- INDDYSSFEVTKJF-RVBLOBHTSA-N methyl (e,6s)-6-[(2-aminobenzoyl)amino]-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.O=C1N(CC(=O)NCC(CC)CC)C=CC=C1NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CC=C1N INDDYSSFEVTKJF-RVBLOBHTSA-N 0.000 claims description 3
- KFILFGKCLFRPIN-KCQCRHMFSA-N methyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(3-methylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound O=C1C(NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC/C=C/C(=O)OC)=CC=CN1CC(=O)N1CC(C)CCC1 KFILFGKCLFRPIN-KCQCRHMFSA-N 0.000 claims description 3
- CVMYSVXYOWZDFR-RZBOESAMSA-N methyl (e,6s)-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxo-6-(pyridine-3-carbonylamino)hept-2-enoate Chemical compound O=C1N(CC(=O)NCC(CC)CC)C=CC=C1NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(=O)C1=CC=CN=C1 CVMYSVXYOWZDFR-RZBOESAMSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 230000009759 skin aging Effects 0.000 claims description 3
- 229940119513 Transglutaminase 2 inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 abstract 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 12
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 12
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 11
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VTGFSVGZCYYHLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O VTGFSVGZCYYHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VOWGNXKFOBPBJR-PCYYEKQGSA-N (e,2s)-7-ethoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxohept-5-enoic acid Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C VOWGNXKFOBPBJR-PCYYEKQGSA-N 0.000 description 5
- XCHRIVFDVWQPRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxopyridin-1-yl)-n-(2-ethylbutyl)acetamide Chemical compound CCC(CC)CNC(=O)CN1C=CC=C(N)C1=O XCHRIVFDVWQPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKWPVPFHUNFYBL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxopyridin-1-yl)-n-(3-methylbutyl)acetamide Chemical compound CC(C)CCNC(=O)CN1C=CC=C(N)C1=O JKWPVPFHUNFYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- YYMSAELNZXBIDF-MYHVOSIYSA-N (2s,3r)-2-[[2-[3-[[(e,2s)-7-methoxy-2-[(3-methylimidazole-4-carbonyl)amino]-7-oxohept-5-enoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]acetyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(O)=O)C=CC=C1NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(=O)C1=CN=CN1C YYMSAELNZXBIDF-MYHVOSIYSA-N 0.000 description 4
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- LYDUDXUVKWPEDS-FXVWLTTGSA-N ethyl (e,6s)-6-(furan-3-ylsulfonylamino)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)S(=O)(=O)C=1C=COC=1 LYDUDXUVKWPEDS-FXVWLTTGSA-N 0.000 description 4
- LXFZVLRCOCYFOG-CWIMXHLESA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCC(CC)CC)C1=O LXFZVLRCOCYFOG-CWIMXHLESA-N 0.000 description 4
- QACRSLJWJSOLPB-SQSZOCELSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(3-ethylpentylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCC(CC)CC)C1=O QACRSLJWJSOLPB-SQSZOCELSA-N 0.000 description 4
- PVACFVLOMRBIKA-DBEXCURXSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCC(C)C)C1=O PVACFVLOMRBIKA-DBEXCURXSA-N 0.000 description 4
- VOWDDIUGHVLGQC-LMRKYDFJSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-[[(2s)-1-methoxy-4,4-dimethyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)N[C@@H](CC(C)(C)C)C(=O)OC)C1=O VOWDDIUGHVLGQC-LMRKYDFJSA-N 0.000 description 4
- DKEATZXEABGQSJ-BVRWQAIYSA-N ethyl (e,6s)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine-7-carbonyl)amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)C=1C=C2OCCN(C)C2=CC=1)CC/C=C/C(=O)OCC)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCC(C)C)C1=O DKEATZXEABGQSJ-BVRWQAIYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxynicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1O UEYQJQVBUVAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCOXTMQFPXVEPG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)pyridin-1-yl]acetic acid Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HCOXTMQFPXVEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 3
- BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical class OC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- SXCDWDKYSYBEEV-SSVWKNEZSA-N propan-2-yl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CC(C)CCNC(=O)CN1C=CC=C(NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC(C)C)NC(C)=O)C1=O SXCDWDKYSYBEEV-SSVWKNEZSA-N 0.000 description 3
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical group OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- WZZOGVWXGGUWJV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-oxo-3-(phenylmethoxycarbonylamino)pyridin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OC(C)(C)C)C=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZZOGVWXGGUWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- ATZHWXKAOLJOHM-ORZBULNSSA-N (e,2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-methylsulfonylhex-5-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C=C\S(C)(=O)=O ATZHWXKAOLJOHM-ORZBULNSSA-N 0.000 description 2
- FKAPAUHLLGLZRB-JQVXPOPVSA-N (e,2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxo-7-phenylmethoxyhept-5-enoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C=C\C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FKAPAUHLLGLZRB-JQVXPOPVSA-N 0.000 description 2
- MGVYBFKHIXLFEW-DJYGCBNOSA-N (e,2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxo-7-propan-2-yloxyhept-5-enoic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MGVYBFKHIXLFEW-DJYGCBNOSA-N 0.000 description 2
- IURKEBKDWQGPJJ-JTQLQIEISA-N 1-o-tert-butyl 5-o-methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioate Chemical compound COC(=O)CC[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C IURKEBKDWQGPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- KHEKZKBMUAPJPS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-2-oxopyridin-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=C([N+]([O-])=O)C1=O KHEKZKBMUAPJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGWAGIQQTULHGU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCC(CC)CN MGWAGIQQTULHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108010061711 Gliadin Proteins 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 101000666171 Homo sapiens Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000666174 Homo sapiens Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 6 Proteins 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 102100038112 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 6 Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229940098113 Transglutaminase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMDITJQZIJTNOT-GTOQVXEWSA-N benzyl (E,6S)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound O=c1n(CC(=O)NCCC(C)C)cccc1NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC\C=C\C(=O)OCc1ccccc1 PMDITJQZIJTNOT-GTOQVXEWSA-N 0.000 description 2
- ANUFLZHPXOHVFZ-UHFFFAOYSA-N benzyl N-(3-hydroxy-2H-pyridin-3-yl)carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(NC1(CN=CC=C1)O)=O ANUFLZHPXOHVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBVQOYSIGWNEOO-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(NC=1C(N(C=CC1)CC(=O)NCC(CC)CC)=O)=O RBVQOYSIGWNEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GANQVWJUKVSQLZ-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GANQVWJUKVSQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- UQXLMOCDOBRNEO-PJOHZCHFSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(2-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCC(C)CC)C1=O UQXLMOCDOBRNEO-PJOHZCHFSA-N 0.000 description 2
- HZWLFOWRLJMAOF-ZBZNSMLMSA-N ethyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(2-methylpropylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCC(C)C)C1=O HZWLFOWRLJMAOF-ZBZNSMLMSA-N 0.000 description 2
- HOIWAWUAUMSWSX-OZOJFGJPSA-N ethyl (e,6s)-6-benzamido-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 HOIWAWUAUMSWSX-OZOJFGJPSA-N 0.000 description 2
- QSSLLLMVNIHNML-BOQJPMNSSA-N ethyl (e,6s)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxo-6-(pyridine-3-carbonylamino)hept-2-enoate Chemical compound N([C@@H](CC/C=C/C(=O)OCC)C(=O)NC=1C(N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=1)=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 QSSLLLMVNIHNML-BOQJPMNSSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- MAIDWCQGDBOHIS-HCWHUNCVSA-N methyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCC(CC)CNC(=O)CN1C=CC=C(NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(C)=O)C1=O MAIDWCQGDBOHIS-HCWHUNCVSA-N 0.000 description 2
- IGHGKEDZVVOPCU-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethylbutyl)-2-(3-nitro-2-oxopyridin-1-yl)acetamide Chemical compound CCC(CC)CNC(=O)CN1C=CC=C([N+]([O-])=O)C1=O IGHGKEDZVVOPCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- RLJRSTZCEQHFNW-SQSZOCELSA-N propan-2-yl (e,6s)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CC(C)CCNC(=O)CN1C=CC=C(NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O RLJRSTZCEQHFNW-SQSZOCELSA-N 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- OSZSHEZRUDEESM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-amino-2-oxopyridin-1-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1C=CC=C(N)C1=O OSZSHEZRUDEESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWWAUQIESJGSDR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-nitro-2-oxopyridin-1-yl)acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1C=CC=C([N+]([O-])=O)C1=O DWWAUQIESJGSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCBDFSUDOSUSPI-KWJIGKFDSA-N tert-butyl n-[(e,2s)-1-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-methylsulfonyl-1-oxohex-5-en-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)CCNC(=O)CN1C=CC=C(NC(=O)[C@H](CC\C=C\S(C)(=O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O UCBDFSUDOSUSPI-KWJIGKFDSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YMOYURYWGUWMFM-VIFPVBQESA-N (4s)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C YMOYURYWGUWMFM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BCKQFJXGEDIFBD-ORZBULNSSA-N (e,2s)-7-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxohept-5-enoic acid Chemical compound COC(=O)\C=C\CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C BCKQFJXGEDIFBD-ORZBULNSSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFCKGLGTOXDULU-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methylsulfonylmethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CS(C)(=O)=O)OCC DFCKGLGTOXDULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNYAGHJQJIHJC-ZDUSSCGKSA-N 1-o-tert-butyl 5-o-methyl (2s)-2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanedioate Chemical compound COC(=O)CC[C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C JCNYAGHJQJIHJC-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEVIFGSXAXACOL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-aminohex-1-enyl)propanedioic acid Chemical class CC(N)CCC=CC(C(O)=O)C(O)=O ZEVIFGSXAXACOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABTMSELVUWCXMZ-PPOCWRSBSA-N 2-[3-[[(e,2s)-7-methoxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxohept-5-enoyl]amino]-2-oxopyridin-1-yl]acetic acid Chemical compound COC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CN(CC(O)=O)C1=O ABTMSELVUWCXMZ-PPOCWRSBSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEDVTDUVXFSMW-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)=O PBEDVTDUVXFSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003626 Corey-Winter olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000007458 EC nomenclature Human genes 0.000 description 1
- 108030002503 EC nomenclature Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical group C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- KLDAILUJNNZEAE-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC(=O)NCC(CC)CC)C=CC=C1NC(=O)C(CCC=CC(O)=O)NC(=O)C1=CN=CN1C Chemical compound O=C1N(CC(=O)NCC(CC)CC)C=CC=C1NC(=O)C(CCC=CC(O)=O)NC(=O)C1=CN=CN1C KLDAILUJNNZEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 238000003527 Peterson olefination reaction Methods 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000056251 Prolyl Oligopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 101710178372 Prolyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100038094 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase E Human genes 0.000 description 1
- 101710182788 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase E Proteins 0.000 description 1
- 102100030944 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase K Human genes 0.000 description 1
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015125 Sterculia urens Nutrition 0.000 description 1
- 240000001058 Sterculia urens Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000007264 Triticum durum Nutrition 0.000 description 1
- 240000002805 Triticum turgidum Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LQCMGIGQJZSMFJ-QSUDNNBSSA-N benzyl (e,6s)-6-acetamido-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound O=C1N(CC(=O)NCCC(C)C)C=CC=C1NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CC\C=C\C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LQCMGIGQJZSMFJ-QSUDNNBSSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKWOGRPMSTBCQ-RNTFSAEZSA-N ethyl (E,6S)-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)Nc1cccn(CC(=O)NCC(CC)CC)c1=O BSKWOGRPMSTBCQ-RNTFSAEZSA-N 0.000 description 1
- UWVHRDRVULDRJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-oxo-5-(1,4,7-trioxa-10-azacyclododec-10-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC(=O)N1CCOCCOCCOCC1 UWVHRDRVULDRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000006171 gluten free diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000020884 gluten-free diet Nutrition 0.000 description 1
- 108010050792 glutenin Proteins 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QQKKSMNJWMESDS-WQMJKPAKSA-N methyl (E,6S)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-[[1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)Nc1cccn(CC(=O)OC(C)(C)C)c1=O QQKKSMNJWMESDS-WQMJKPAKSA-N 0.000 description 1
- OZGRHZALYYMAMN-ATEOEAFZSA-N methyl (e,6s)-7-[[1-[2-(2-ethylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound CCC(CC)CNC(=O)CN1C=CC=C(NC(=O)[C@H](CC\C=C\C(=O)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=O OZGRHZALYYMAMN-ATEOEAFZSA-N 0.000 description 1
- ZYNNQXGTUMJPHJ-HCWHUNCVSA-N methyl (e,6s)-7-[[1-[2-(3-methylbutylamino)-2-oxoethyl]-2-oxopyridin-3-yl]amino]-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7-oxohept-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C\CC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC1=CC=CN(CC(=O)NCCC(C)C)C1=O ZYNNQXGTUMJPHJ-HCWHUNCVSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CCN(CC)CC WVKNBCACIPKHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940114930 potassium stearate Drugs 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108060006613 prolamin Proteins 0.000 description 1
- KNQMHHOLXMJJGL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 KNQMHHOLXMJJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HJWISYMIYDQEQY-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl (2s)-2-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CCC=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C HJWISYMIYDQEQY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 108010058734 transglutaminase 1 Proteins 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O triphenylphosphanium Chemical compound C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
- C07K1/068—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for heterocyclic side chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I):
где E 1 , E 2 независимо друг от друга представляют собой –CO– или –SO2–, R * представляет собой один из следующих остатков: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9, R # представляет собой один из следующих остатков: –NYY’, -OH, -OY,–NH–CH(CH2CH(CH3)2)–CH2COOY’,
Y представляет собой один из следующих остатков: –CH2R1, –CHR1–CH2R2, –CHR1–CHR2–CH2R3, –CHR1–CHR2–CHR3–CH2R4 или –CHR1–CHR2–CHR3–CHR4–CH2R5; Y’, R 17 -R 20 выбирают независимо друг от друга из: –H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, –CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2 и –C2H4–CH(CH3)2; X представляет собой –CR7R8R9, –CH2R7, –CHR7–CH2R8, –O–CH2R7, –O–CR7R8R9,
Z представляет собой: –СН3, –С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9,–OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCH(CH3)2, –OC4H9 или -OCH2-Ph; R 1 -R 10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы –H, –OН,–NO2, -F, –Cl, –Br, –I,–COOH,–COOCH3, –COOC2H5, –COOC3H7, COOCH(CH3)2, –COOC(CH3)3,–NHCOCH3, –NHCOC2H5, –NHCOC3H7,–NHCO–OC(CH3)3, –NH2, –NHCH3, –NHC2H5, –NHC3H7,–NHCH(CH3)2, –NHC(CH3)2, –N(CH3)2, –N(C2H5)2, –N(C3H7)2,–N[CH(CH3)2]2, –N[C(CH3)3]2,–SO2NH2,–NH–CO–NH2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11,–CH2–C(CH3)3, –CH(C2H5)2, -C6H13,
остатки R 11 -R 16 представляют собой независимо друг от друга следующие группы: –H, –NH2, –OH, –OCH3, –OC2H5, –OC3H7, –OCF3, -CF3, –F, –Cl, –Br, –I, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2; их фармацевтически приемлемым солям и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 79 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к производным пиридинона, применяемым в качестве ингибиторов трансглутаминазы, способам синтеза производных пиридинона, фармацевтическим композициям, содержащим эти производные пиридинона и их применению для профилактики и лечения заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей.
Трансглутаминазы являются частью класса трансфераз и согласно номенклатуре EC их корректно обозначают как “протеин-глутамин:амин-γ-глутамилтрансферазы” и им был присвоен номер EC 2.3.2.13. Они связывают ε-аминогруппу аминокислоты лизина и γ-глутамильную группу аминокислоты глутамина, образуя изопептидную связь с выделением аммиака.
Кроме того, трансглутаминазы играют важную роль во многих терапевтических областях, таких как сердечно-сосудистая область (тромбоз), аутоиммунные заболевания (глютеновая энтеропатия, болезнь Дюринга-Брока), нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона), дерматологические заболевания (ихтиоз, псориаз, акне), а также при заживлении ран и воспалительных заболеваниях (разрастание соединительной ткани) (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical chemistry, 2005, 5, 279-292).
Однако, глютеновая энтеропатия, непереносимость глютена, является одной их наиболее важных показаний. Глютеновая энтеропатия характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки тонкой кишки. У пациентов, затронутых такой энтеропатией, эпителий кишки последовательно разрушается после принятия содержащей глютен пищи, что приводит к уменьшенному всасыванию питательных веществ, что, в свою очередь, оказывает большое влияние на пациентов, затронутых такой энтеропатией, и, например, связано с такими симптомами, как снижение массы тела, анемия, диарея, рвота, потеря аппетита и слабость. Вследствие этих показателей заболеваний существует большая потребность в разработке лекарственного средства для лечения глютеновой энтеропатии, а также других заболеваний, связанных с трансглутаминазой тканей. Трансглутаминаза тканей является центральным элементом во время патогенеза. Такой эндогенный фермент катализирует деамидирование глутена/глиадина в слизистой оболочке тонкой кишки и, таким образом, значительно повышает воспалительную реакцию. Следовательно, ингибиторы трансглутаминазы тканей являются подходящими для применения в качестве активных агентов для лекарственной терапии.
Настоящее изобретение разрешает указанную проблему предоставлением новых ингибиторов трансглутаминаз тканей, фармацевтических препаратов, содержащих указанные ингибиторы, и способов синтеза указанных ингибиторов. Кроме того, указываются новые применения таких ингибиторов.
Указанная задача реализуется техническим изучением независимых пунктов формулы изобретения. Дополнительные подходящие варианты осуществления, аспекты и детали изобретения вытекают из независимых пунктов изобретения, описания и примеров.
Неожиданно было обнаружено, что производные пиридинона, имеющие, по меньшей мере, одну замещенную акцептором двойную связь и дополнительно имеющие фрагмент пиридинона в молекуле поблизости к замещенной акцептором двойной связи, являются особенно хорошими ингибиторами трансглутаминазы тканей, которую называют также трансглутаминазой 2 или TG2. В контексте эти термины применяют синонимическим образом. Такие замещенные акцептором двойные связи предпочтительно являются системами Михаэля (MS), состоящими из карбонильной функциональной группы (C=O) или сульфонильной функциональной группы (SO2) и углерод-углеродной двойной связи (C=C), сопряженной с ней, следовательно, системой акцептора Михаэля типа C=C-C=O или C=C-SO2. Указанные производные пиридинона настоящего изобретения вероятно являются “суицидальными” ингибиторами, связывающимися необратимо с трансглутаминазами.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
в которой
E1, E2 независимо друг от друга представляют собой -CO- или -SO2-,
R* представляет собой один из следующих остатков: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9,
R# представляет собой один из следующих остатков: -NYY’, -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH, -NH-CH(CH2Ph)-COOH, -NH-CH(CH2COOH)-COOH, -NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2, -NH-CH2-COOY’, -NH-CH(CH3)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY’, -NH-CH(CH2OH)-COOY’, -NH-CH(CH2SH)-COOY’, -NH-CH(CH2CONH2)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY’, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY’, -NH-CH(CH2Ph)-COOY’, -NH-CH(CH2COOH)-COOY’, -NH-CH(CH2COOY’)-COOH, -NH-CH(CH2COOY)-COOY’, -NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY’, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2
Y представляет собой один из следующих остатков:
-CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6,
Y’, R17-R20 выбирают независимо друг от друга из остатков: H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 и -C2H4-CH(CH3)2;
X представляет собой -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8,
Z представляет собой -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCH=CH2 или -OCH2-CH=CH2;
R1 - R10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-цикло-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-цикло-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-цикло-C3H5, COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-цикло-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(цикло-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-цикло-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-цикло-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-цикло-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3ё, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(цикло-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-цикло-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-цикло-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-цикло-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-цикло-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3, -NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-цикло-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(цикло-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H7, -NH-CS-NH-цикло-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(цикло-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH2*HOOCCF3, -CH2F, -CF2Cl, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, цикло-C7H13, цикло-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H17, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=CH2, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2NH2, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH2NH2, -CH2-CH2SH, -C6H4-OCH3, -C6H4-OH, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2OH, -CH2-OCH3, -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H4-OH, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, -CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7,
остатки R11-R16 представляет собой независимо друг от друга следующие группы:
-H, -NH2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph и -CN;
а также стереоизомерные формы, E/Z-изомеры, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, рацематы, таутомеры, аномеры, кето-енольные формы, бетаиновые формы, пролекарства, сольваты, гидраты и фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений.
Термин “пролекарство” описывает предшественник активного агента, содержащего соединение согласно общей формуле от (I) до (VI), которое дополнительно содержит группы, отщепляемые в физиологических условиях, или которое высвобождает соединение согласно общей формуле от (I) до (VI) в физиологических условиях. Термин “пролекарство” описывает соединения согласно одной из общей формулы от (I) до (VI), у которого остаток R# содержит, по меньшей мере, одну модифицированную карбоксилатную группу, которая модифицирована остатком, который обычно известен специалисту в данной области, таким образом, что карбоксилатная группа остатка R# становится свободным карбоксилом в физиологических условиях, и/или, по меньшей мере, одну модифицированную гидроксильную группу, которая модифицирована остатком, который обычно известен специалисту в данной области, таким образом, что гидроксильная группа остатка R# становится свободным гидроксилом в физиологических условиях.
Неожиданно было обнаружено, что соединения изобретения общей формулы (I) обладают экстраординарным потенциалом для ингибирования трансглутаминазы ткани. Кроме того, производные пиридинона изобретения проявляют селективность для TG2. Обнаружено также, что соединения изобретения для проявления их потенциала обладают огромной толерантностью по отношению к заместителям N-концевой части (“X”-лиганд). Вследствие такой толерантности и посредством специфического применения подходящих функциональных групп, можно предоставить соединения настоящего изобретения со специальными характеристиками, такими как требуемый рН-зависимый профиль растворимости, растворимость, полярность и тому подобное. Так, например, посредством N-концевого заместителя можно регулировать свойства соединений изобретения так, чтобы они были щелочными, кислотными или нейтральными. Вследствие толерантности N-концевого заместителя можно также положительно влиять на растворимость, мембранную проницаемость, стабильность против микросом и общую совместимость.
Благодаря специально выбранным заместителям у С-концевой части соединений, согласно изобретению, стерический размер их может быть отрегулирован очень точно таким образом, чтобы связывающий «карман» требуемой молекулы-мишени можно было рассматривать с высокой степенью соответствия измерениям. Неожиданно было обнаружено, что трансглутаминазу тканей можно селективно ингибировать соединениями настоящего изобретения.
Кроме того, оказывается, что 2-оксо-1,2-дигидропиридиновый остаток или 6-алкил-2-оксо-1,2-дигидропиридиновый остаток имеет важное значение для расположения замещенной акцептором двойной связи боковой цепи в активном сайте TG2 таким образом, чтобы тиольную группу аминокислоты цистеина TG2 можно было добавить к системе Михаэля. По этой причине важно также, что аминокислота в производных пиридинона настоящего изобретения, которые имеют боковую цепь с системой Михаэля, присоединена аминогруппой к положению 3 производных пиридинона. Кроме того, по-видимому, связывание метилкарбамоильной группы с атомом азота в кольце остатка пиридинона является предпочтительным для очень высокого ингибирующего действия. Далее, было обнаружено, что необходимым является определенное расстояние между замещенной акцептором двойной связью и альфа-атомом углерода аминокислоты, которым боковая цепь связывается с системой Михаэля. Это оптимальное расстояние, которое не должно быть коротким, но также не превосходит определенную величину, достигают применением этиленилового линкера (-CH2-CH2-). Метилениловый линкер (-CH2-), а также пропилениловый линкер (-CH2-CH2-CH2-) является причиной более низких данных ингибирования.
Предпочтительными являются соединения общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), у которых Z представляет собой один из следующих остатков: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OCH=CH2 или -OCH2-CH=CH2, более предпочтительно -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -CH3, -C2H5, -OCH3, -OC2H5 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -OCH3, -OC2H5 или -OCH2-Ph, еще более предпочтительно -OCH3 или -OC2H5 и особенно предпочтительно -OCH3.
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых R* представляет собой -H и -CH3, и особенно предпочтительными, у которых R* представляет собой -H.
R# предпочтительно представляет собой один из следующих остатков: -NYY’, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH,
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), у которых R# представляет собой -NHY.
В качестве остатков Y и особенно в качестве остатка Y в остатке -NHY предпочтительными являются -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5 и -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6, более предпочтительными -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 и -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, еще более предпочтительными -CHR1-CHR2-CH3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH3 и -CHR1-CHR2-CHR3-CH2-CH3 и наиболее предпочтительными являются -CHR1-CH2-CH3, -CH2-CHR2-CH3, -CH2-CHR2-CH2-CH3, -CHR1-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CHR3-CH3, -CH2-CH2-CHR3-CH2-CH3 и -CH2-CHR2-CH2-CH2-CH3.
В общем и особенно в указанном выше остатке Y, R1-R6 представляют собой независимо друг от друга -H, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 и -C4H9, более предпочтительно -H, -CH2F, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 и -C4H9, еще более предпочтительно -H, -CH2F, -CH2-CH2F, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2, еще более предпочтительно -H, -CH3, -C2H5, -C3H7 и наиболее предпочтительно -H и -C2H5.
В качестве остатка -NHY предпочтительными являются: NH(CH(CH3)-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(CH3)2), -NH(CH(C2H5)2), -NH(CH(CH3)-CH2-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(CH3)-CH2-CH3), -NH(CH2-CH2-CH(CH3)2), -NH(CH(C2H5)-CH2-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(C2H5)2), -NH(CH2-CH2-CH(CH3)-C2H5), -NH(CH(C3H7)2) и -NH(CH2-CH2-CH(C2H5)2).
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3 и R# представляет собой -NHY.
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3, и R# представляет собой -NHY,
Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, и R1-R5 выбраны независимо друг от друга из следующих заместителей: -COOH, -COOCH3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -Ph, -CH3, -C2H5, -CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)3,
Далее, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph, R* представляет собой -H или -CH3, R# представляет собой –NHY, и
Y выбран из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Предпочтительными являются также соединения формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
R* представляет собой -H или -CH3,
R# представляет собой -NHY,
Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
В равной степени предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
X представляет собой -CH2R7 или -CHR7-CH2R8,
R* представляет собой -H или -CH3,
R# представляет собой -NHY,
Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Дополнительно, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
R* представляет собой -Н или -СН3,
R# представляет собой –NHY,
Y выбирают из -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Кроме того, особенно предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
E1 представляет собой -CO- или -SO2-,
E2 представляет собой -CO-,
R* представляет собой один из следующих остатков: -H или -CH3,
R# представляет собой один из следующих остатков: -NYY’,
Y’ представляет собой -H;
Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5;
R1-R5 выбирают независимо друг от друга из -H, -CH3, -C2H5, -Ph, -CH2-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -COOH, -COOCH3, -C(CH3)3,
R11-R13 независимо друг от друга представляют собой -H, -CH3, -C2H5 или -CF3,
R19 представляет собой -C2H5,
R7-R10 независимо друг от друга представляют собой -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3, -NH2,
R14-R16 независимо друг от друга представляет собой -H, -Cl или -CH3, и
R17 и R20 представляют собой -CH3.
Кроме того, предпочтительными являются соединения общей формулы (I), у которых
Z представляет собой -OCH3,
E2 представляет собой -CO-,
R* представляет собой -H или -CH3,
R# представляет собой -NHY,
Y представляет собой -C2H4-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3 или -C2H4-CH(C2H5)2,
X означает один из следующих остатков: -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,
R7-R10 независимо друг от друга означают -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3, -NH2,
R17 означает -CH3,
R14-R16 означают независимо друг от друга -H, -Cl или -CH3 и
R20 означает -C2H5.
Кроме того, R# предпочтительно выбирают из следующих остатков:
Из указанных выше остатков для R# особенно предпочтительными являются следующие остатки:
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (II):
в которой
X, Y и Z имеют указанные выше значения и предпочтительно
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph.
Предпочтительными являются также соединения общей формулы (III)
где X, Z и R# имеют значения, указанные в контексте.
Соединения общих формул (IV), (V) и (VI) также являются предпочтительными:
где X и Z имеют указанные выше значения, предпочтительно Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph и еще более предпочтительно Z представляет собой -OCH3.
Согласно настоящему изобретению, особенно предпочтительными являются соединения, выбранные из группы, состоящей из:
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2,4,6-триметилфенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A1) |
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A2) |
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A3) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A4) |
3-(2-(3-((S,E)-2-(бензилоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-5-метилгексановой кислоты (A5) |
(S,E)-изопропил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A6) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A7) |
(S,E)-этил-7-(6-метил-2-оксо-1-(2-оксо-2-(фенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A8) |
(S,E)-этил-6-((4-хлорфенил)метилсульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A9) |
(S,E)-этил-6-бензамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A10) |
(S,E)-этил-6-(фуран-3-карбоксамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A11) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(тиофен-3-карбоксамидо)гепт- |
2-еноата (A12) |
(S,E)-этил-6-(фуран-3-сульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A13) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-сульфамоилбензамидо)гепт-2-еноата (A14) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(5-метилтиазол-4-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A15) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A16) |
(S,E)-этил-6-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A17) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-(пиперидин-1-ил)бензамидо)гепт-2-еноата (A18) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A19) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A20) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A21) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(фенилсульфонамидо)гепт-2-еноата (A22) |
(S,E)-5-(N-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-ил)сульфамоил)-2-гидроксибензойной кислоты (A23) |
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A24) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A25) |
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A26) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A27) |
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A28) |
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A29) |
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A30) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A31) |
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A32) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A33) |
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A34) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A35) |
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A36) |
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3- |
иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A37) |
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A38) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A39) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A40) |
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A41) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A42) |
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A43) |
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A44) |
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A45) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A46) |
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(тиофен-2-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A47) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((1-этилпиперидин-4-ил)метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A48) |
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A49) |
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A50) |
4-((2S,E)-7-этокси-1-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты (A51) |
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A52) |
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-этокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой кислоты (A53) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изобутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A54) |
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилбутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A55) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(3-уреидопропанамидо)гепт-2-еноата (A56) |
(S,E)-этил 6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A57) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A58) |
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой кислоты (A59) |
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-метокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой кислоты (A60) |
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой кислоты (A61) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A62) |
(S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A63) |
(6S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A64) |
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A65) |
(6S,E)-метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата (A66) |
(S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A67) |
2,2,2-трифторацетата (6S,E)-метил-6-(2-аминопропанамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A68) |
2,2,2-трифторацетата (S,E)-метил-6-(2-аминоацетамидо)-7-(3-((2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-2-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A69) |
2,2,2-трифторацетата (S,E)-метил-6-(2-аминобензамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A70) |
(S,E)-метил-6-(3',6'-бис(диметиламино)-3-оксо-3H-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-илкарбоксамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A71) |
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A72) |
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A73) |
(S,E)-этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A74) |
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановой |
кислоты (A75) |
(R,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата (A76) |
(S,E)-2-ацетамидо-N-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(метилсульфонил)гекс-5-енамида (A77) |
(S,E)-бензил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A78) |
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A79) |
являются особенно предпочтительными.
Следовательно, другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям согласно общей формуле (I), применяемым в качестве лекарственных средств, а также их применению в медицине. Особенно предпочтительным является применение их в качестве ингибитора трансглутаминазы тканей.
Следующий аспект настоящего изобретения включает применение соединений изобретения общей формулы (I) для лечения или профилактики глютеновой энтеропатии, фиброза, тромбоза, нейродегенеративных заболеваний, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, катаракты, акне, псориаза, старения кожи, кандидоза и других, зависимых от трансглутаминазы заболеваний.
Термин “зависимые от трансглутаминазы заболевания” содержит все заболевания, дисфункции или другие нарушения здоровья, которые вызываются или связаны с дисфункцией, нарушением активности или повышенной активностью трансглутаминазы 2 в организме.
Конкретная пригодность соединений общей формулы (I) изобретения непосредственно связана со стерическими и электронными свойствами, которые являются результатом молекулярной структуры. Оказывается, что винильная группа, замещенная, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой (акцепторная группа Михаэля), является существенным звеном ингибиторов трансглутаминазы и в сочетании с пиридинонсодержащей основой молекулы приводит к созданию сильнодействующих ингибиторов трансглутаминазы тканей. Неожиданно было обнаружено, что такая комбинация содержащей пиридинон основной части молекулы, у которой множество функциональных групп, применяемых для регулирования требуемых (физико)химических свойств, способной присоединяться к N-концевой части, вместе с боковой группой, имеющей замещенную акцептором двойную связь, обеспечивает более высокую активность и селективность по сравнению с известными ингибиторами, имеющими системы Михаэля. Таким образом, оказывается, что важным является не только присутствие акцепторной системы Михаэля или замещенной акцептором двойной связи, но также ее дополнительная конкретная структура. Оказалось, что она является очень благоприятной, если боковая группа с замещенной акцептором двойной связью или с системой Михаэля является биоизостером глутамина.
Указанные выше остатки могут иметь D- или L-конфигурацию, где L-конфигурация является предпочтительной.
Следующий аспект настоящего изобретения относится к получению соединений общей формулы (I). Соединения изобретения можно получить присоединением защитных групп (PG1, PG2 и PG3) к аминокислоте Glu (глутаминовой кислоте) в С-концевой части (PG2) и N-концевой части (PG1 и в конечном счете PG1'), а также к карбоксильной функциональной группе (PG3) боковой цепи (1), затем восстановлением карбоксильной функциональной группы боковой цепи в альдегидную группу (2) и превращением образованной альдегидной группы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь (3). В предпочтительном варианте осуществления защитные группы у N-концевой части, а также у С-концевой части удаляют (4/5) и С-концевую часть удлиняют фрагментом пиридинона (6). После удлинения С-концевой карбоксильной функциональной группы N-концевую часть освобождают от защиты и затем удлиняют (7/8). В другом предпочтительном варианте осуществления после введения замещенной акцептором двойной связи N-концевую часть сначала освобождают от защитной группы (4) и затем удлиняют требуемым заместителем (5). После этого защитную группу у С-концевой части удаляют (6) и удлиняют фрагментом пиридинона (7). Последовательный способ синтеза с обоими разными предпочтительными вариантами осуществления показан на следующей схеме.
(0) Получение глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитных групп (PG1, PG2 и PG3) к C-концевой и N-концевой частям, а также к карбонильной функциональной группе боковой цепи глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функциональной группы боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегидной группы,
(3) превращение образовавшейся альдегидной группы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитной группы у N-концевой части,
(5) удаление защитной группы у С-концевой части,
(6) удлинение C-концевой части фрагментом пиридинона,
(7) удаление второй защитной группы у N-концевой части,
(8) удлинение N-концевой части.
Стадии (0), (1), (2) и (3) являются такими же, как указано выше,
(4) удаление защитных групп у N-концевой части,
(5) удлинение N-концевой части,
(6) удаление защитной группы у С-концевой части,
(7) удлинение С-концевой части фрагментом пиридинона, где остатки X, Z, E1, E2, R# и R* имеют значения, указываемые в контексте.
Предшественники фрагментов пиридинона соединений согласно изобретению можно получить согласно следующему способу. Начиная с подходящего производного 2-гидроксиникотиновой кислоты, сначала присоединяют защищенную аминогруппу и к атому азота пиридина защищенную карбонилметиленовую группу и далее производное гидроксипиридина подвергают реакции с производным пиридинона (1). Затем остаток R# вводят в защищенную карбонильную функциональную группу (2). Наконец, защищенную аминогруппу освобождают от защиты (3). Последовательный способ синтеза показан на следующей схеме.
(1) Введение защищенной функциональной аминогруппы в производное 2-гидроксиникотиновой кислоты через карбоксильную функциональную группу,
(2) присоединение метильной группы с защищенной карбонильной функциональной группой (PG4),
(3) присоединение остатка R# к защищенной карбонильной функциональной группе,
(4) удаление защитной группы у пиридинониламиногруппы, где остатки R# и R* имеют значения, указываемые в контексте.
Альтернативно, предшественники фрагментов пиридинона соединений согласно изобретению можно также получить следующим способом. Начиная с подходящего производного 2-гидрокси-3-нитропиридина, сначала присоединяют защищенную карбонилметиленовую группу к атому азота пиридина и далее производное гидроксипиридина подвергают реакции с производным пиридинона (1). Затем в защищенную карбонильную функциональную группу вводят остаток R# (2). Наконец, нитрогруппу восстанавливают в аминогруппу (3). Систематический способ синтеза показан на следующей схеме:
(1) Введение метильной группы с защищенной карбонильной функциональной группой (PG4) в производное 2-гидрокси-3-нитропиридина,
(2) присоединение остатка R# к защищенной карбонильной функциональной группе,
(3) восстановление нитрогруппы в аминогруппу, где остатки R# и R* имеют значения, указываемые в контексте.
Соединения согласно общей формуле (I), описанные в контексте, являются особенно подходящими для лечения и профилактики глютеновой энтеропатии, а также других заболеваний, связанных с трансглутаминазой 2.
Глютеновую энтеропатию называют также глютеновой спру, нетропической или эндемической спру, глютен-восприимчивой энтеропатией, глютеновой непереносимостью или кишечным инфантилизмом. Глютеновая энтеропатия характеризуется непереносимостью к “глютену”, приводящей к хроническому воспалению слизистой оболочки тонкой кишки, если иммунная система генетически предрасположена к этому.
Глютен является белковым глютеном проламина и глютенина и присутствует во многих типах злаковых растений, таких как пшеница, булгур (вариант пшеницы), полба настоящая (вариант пшеницы), пшеница однозернянка (вариант пшеницы), пшеница двузернянка (вариант пшеницы), камут (вариант пшеницы), ячмень, неспелые хлебные злаки типа полбы настоящей (зеленое хлебное зерно), рожь посевная, тритикат (гибрид пшеницы и ржи посевной). Указанные типы злаковых растений включают в себя белки до количества приблизительно 7-15%, где приблизительно 90% белков составляет глютен. В случае пшеницы проламин называют глиадином, в случае ржи посевной секалином и в случае ячменя нордеином.
Среди других заболеваний, связанных с трансглутаминазой 2, имеются, например, фиброзы, нейродегенеративные заболевания, катаракта, акне, псориаз, старение кожи, воспаление - особенно желудочно-кишечного тракта- и кандидоз.
Эти заболевания являются примерами для показаний, которые можно лечить с применением соединений, описанных в контексте.
Кроме того, другой аспект настоящего изобретения включает фармацевтическую композицию, содержащую, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) и, по меньшей мере, один фармакологически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Настоящее изобретение относится далее к фармацевтическим композициям, которые дополнительно содержат активный агент, выбранный из группы, содержащей витамины, моноклональные антитела, модуляторы иммунитета, ингибиторы воспаления, пептидазы и/или протеиназы.
Таким образом, соединения формулы (I), описанные в контексте, или соединения согласно настоящему изобретению можно вводить как таковые или в форме фармакологически эффективной соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно соединение согласно общей формуле (I), (II), (III), (IV), (V), или (VI) и/или его фармакологически приемлемые соли и, по меньшей мере, один фармакологически приемлемый носитель, адъювант или, по меньшей мере, один фармакологически приемлемый растворитель.
Кроме того, возможны комбинированные препараты с другими активными агентами, в которых один или несколько дополнительных активных агентов смешивают или вводят в комбинации, по меньшей мере, с одним соединением формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI), описываемым в контексте. Ингибиторы трансглутаминазы предпочтительно применяют для поддержания диеты без глютена. Несомненно, может также требоваться дополнительное введение витаминов, минералов и микроэлементов. Подходящим является также применение вспомогательных ферментных препаратов, в которых применяют, например, пролилэндопептидазы или другие пептидазы. Более того, можно также рассматривать комбинации с противовоспалительными средствами (стероидными или нестероидными), “глушителями” Т-клеток или цитокинами, или с моноклональными антителами, или модуляторами “плотного контакта”.
Фармацевтические композиции применяют особенно для лечения и профилактики глютеновой энтеропатии и других заболеваний, связанных с трансглутаминазой 2 или вызванных трансглутаминазой 2.
Кроме того, соединения общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) можно вводить в форме их фармацевтически активных солей с необязательным применением по существу нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов или наполнителей. Лекарственные средства получают известным способом в общепринятом твердом или жидком носителе или в наполнителях и общепринятом фармацевтически приемлемом адъюванте/наполнителе с подходящей дозой активного ингредиента. Предпочтительные препараты изготовляют в вводимой форме, подходящей для перорального применения, такой как пилюли, таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы и порошки.
Таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки, покрытые оболочкой, желатиновые капсулы и непрозрачные капсулы являются предпочтительными фармацевтическими лекарственными формами. Любые фармацевтические композиции содержат, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I), (II), (III), (IV), (V) или (VI) и/или его фармацевтически приемлемые соли в количестве от 5 мг до 500 мг, предпочтительно от 10 мг до 250 мг и наиболее предпочтительно в количестве от 10 д 100 мг на состав.
Помимо этого, предмет настоящего изобретения включает в себя также фармацевтические препараты для перорального, парентерального, кожного, интрадермального, внутрижелудочного, внутрикожного, внутрисосудистого, внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, интравагинального, интрабуккального, чрескожного, ректального, подкожного, сублингвального, местного, трансдермального или ингаляционного применения, содержащие помимо обычных носителей и разбавителей соединение общей формулы (I), (II), (III), (IV) (V) or (VI) и/или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат одно из описанных в контексте производных пиридинона в качестве активного ингредиента, обычно смешанного с подходящими веществами-носителями, выбранными согласно предполагаемой форме введения, т.е. в форме таблеток, которые вводят перорально, капсул (заполненных либо твердым, полутвердым веществом, либо жидкостью), порошков, перорально вводимых гелей, эликсиров, диспергируемых гранул, сиропов, суспензий и тому подобных форм согласно общепринятым фармацевтическим практикам. Например, производное пиридинона можно в качестве активного компонента комбинировать с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, целлюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, тальк, маннит, этиловый спирт (жидкие формы) и тому подобное для перорального введения в форме таблеток или капсул. Кроме того, если требуется, к смеси можно добавить подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие вещества и окрашивающие добавки. Порошки и таблетки могут содержать указанные инертные носители до количества от приблизительно 5 масс. % до приблизительно 95 масс. % композиции изобретения.
Подходящие связывающие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные сахара, подслащивающие вещества, полученные из кукурузы, природных и синтетических камедей, таких как аравийская камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и воски. Возможные смазывающие вещества для применения в указанных лекарственных формах, включают в себя борную кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие вещества включают в себя крахмал, метилцеллюлозу, гуаровую камедь и тому подобное. При желании, можно также включать подслащивающие вещества и вкусовые добавки и консерванты. Некоторые из терминов, применяемых выше, а именно, дезинтегрирующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, связывающие вещества и тому подобное, обсуждаются ниже более подробно.
Дополнительно, композиции настоящего изобретения можно изготовить в форме с пролонгированным высвобождением для обеспечения регулируемой скорости высвобождения любого одного или нескольких компонентов или активных компонентов для оптимизации терапевтического действия, т.е. ингибирующей активности и того подобного. Подходящие лекарственные формы для стойко поддерживаемого высвобождения включают в себя слоистые таблетки, содержащие слои с изменяющимися скоростями разрушения или полимерные матрицы с регулируемым высвобождением, пропитанные активными компонентами, и таблетки или капсулы, содержащие такие пропитанные или капсулированные пористые полимерные матрицы.
Препараты в жидкой форме включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Указанными примерами их являются растворы в воде или смеси воды и пропиленгликоля для парентеральных инъекций или пероральные растворы, суспензии и эмульсии с добавленными подслащивающими веществами и агентами для придания препарату непрозрачности.
Аэрозольные препараты, подходящие для ингаляции, могут включать в себя растворы и твердые вещества в форме порошков, которые можно комбинировать с фармацевтически приемлемым носителем, таким как находящийся под давлением газ, например, азот.
Для получения суппозиториев низкоплавящийся воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, например какао-масло, сначала расплавляют и в расплаве гомогенно диспергируют активный компонент перемешиванием или сходными операциями смешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в подходящие формы, охлаждают и тем самым, отверждают.
Далее включены препараты в твердой форме, которые следует превратить в препараты в жидкой форме либо для перорального, либо для парентерального введения незадолго до применения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии.
Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить посредством чрескожного применения. Чрескожные композиции могут иметь форму кремов, лосьонов, аэрозолей и/или эмульсий.
Термин капсула относится к специальному контейнеру или оболочке, состоящей из метилцеллюлозы, поливиниловых спиртов или денатурированных желатинов или крахмалов, в которую могут быть заключены активные агенты. Обычно капсулы с твердой оболочкой получают из смесей желатинов костей и свиной кожи, имеющих сравнительно высокую прочность геля. Сама капсула может содержать небольшие количества красящих веществ, веществ, придающих непрозрачность, смягчающих агентов и консервантов.
Таблетка означает прессованную или формованную твердую лекарственную форму, содержащую активные компоненты с подходящими наполнителями. Таблетку можно получить прессованием смесей или гранулятов, полученных влажной грануляцией, сухой грануляцией или уплотнением, которые известны специалисту в данной области.
Пероральные гели относятся к активным компонентам, диспергированным или растворенным в гидрофильной полутвердой матрице.
Порошки для получения композиций относятся к смесям порошков, содержащим активные компоненты и подходящие наполнители, которые можно суспендировать в воде или соках.
Подходящими наполнителями являются вещества, которые обычно образуют самую большую часть композиции или лекарственной формы. Подходящие наполнители включают в себя сахара, такие как лактоза, сахароза, маннит и сорбит; крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля; и целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза. Количество наполнителей в композиции может изменяться от приблизительно 5 до приблизительно 95 масс. % общей массы композиции, предпочтительно от приблизительно 25 до приблизительно 75 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 60 масс. %.
Термин дезинтегрирующие средства относится к веществам, добавленным к композиции для поддержания дезинтеграции композиции и высвобождения лекарственного вещества. Подходящие дезинтегрирующие средства включают в себя крахмалы, модифицированные крахмалы, которые растворимы в холодной воде, такие как натриевая соль карбоксиметилкрахмала, природные и синтетические камеди, такие как камедь плодов рожкового дерева, карайя, гуаровая камедь, трагакант и агар; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллические целлюлозы и сшитые микрокристаллические целлюлозы, такие как натриевая соль кроскармеллозы; альгинаты, такие как альгиновая кислота и альгинат натрия; глины, такие как бентониты и пенящие смеси. Количество дезинтегрирующих средств, применяемых в композиции, может изменяться от приблизительно 2 до 20 масс. % композиции и более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 10 масс. %.
Связывающие вещества являются веществами, связывающими или “склеивающими” порошки друг с другом, и, следовательно, они служат в препарате в качестве “клея”. Связывающие вещества добавляют когезию крахмалу, который уже является доступным в наполнителях или дезинтегрирующем веществе. Подходящие связывающие вещества включают в себя сахар, такой как сахароза, крахмалы, полученные из пшеницы, кукурузы, риса и картофеля; природные камеди, такие как аравийская камедь, желатин и трагакант; соединения морских водорослей, такие как альгиновая кислота, альгинат натрия, альгинат аммония-кальция, целлюлозные вещества, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, и неорганические соединения, такие как силикат магния-алюминия. Количество связывающих веществ в композиции может изменяться от приблизительно 2 до приблизительно 20 масс. % всей композиции, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 10 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 6 масс. %.
Термин смазывающее вещество относится к веществу, добавленному к лекарственной форме для обеспечения высвобождения таблеток, гранул и т.д. из кристаллизатора или пресс-формы после прессования посредством снижения трения. Подходящие смазывающие вещества включают в себя стеараты металлов, такие как стеарат магния, стеарат кальция или стеарат калия; стеариновую кислоту; воски с высокими точками плавления и водорастворимые смазывающие вещества, такие как хлорид натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, полиэтиленгликоли и D,L-лейцин. Вследствие того факта, что смазывающие вещества должны присутствовать на поверхности гранулята, а также между гранулятами и частями пресса для получения таблеток, их обычно добавляют во время последней стадии перед прессованием. Количество смазывающих веществ в композиции может изменяться от приблизительно 0,2 до приблизительно 5 масс. % общей композиции, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 масс. % и более предпочтительно от приблизительно 0,3 до приблизительно 1,5 масс. %.
Смазывающие вещества являются веществами, предотвращающими слеживание и улучшающими характеристики сыпучести гранул, так чтобы поток гранул был плавным и однородным. Подходящие смазывающие вещества включают в себя диоксид кремния и тальк. Количество смазывающих веществ в композиции может изменяться от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 масс. % всей композиции, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 масс. %.
Красящие вещества являются адъювантами, окрашивающими композицию или лекарственную форму. Такие адъюванты могут включать в себя красящие вещества пищевого качества, которые адсорбируются на подходящих для адсорбции средствах, таких как глина или оксид алюминия. Количество применяемого красящего вещества может изменяться от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 масс. % композиции и предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 масс. %.
Применяемое в контексте выражение “фармацевтически эффективное количество” ингибитора трансглутаминазы является количеством или активностью, эффективной для достижения требуемого физиологического результата либо в клетках, обработанных in vitro, либо у подвергнутого лечению пациента in vivo. Конкретно, фармацевтически эффективным количеством является такое количество, которое достаточно для ингибирования в течение определенного периода времени одного или нескольких клинически определенных патологических процессов, связанных с трансглутаминазой 2. Эффективное количество может изменяться в соответствии с конкретным производным пиридинона и дополнительно зависит от множества факторов и состояний, относящихся к подвергаемому лечению субъекту и тяжести заболевания. Если, например, ингибитор следует вводить in vivo, такие факторы, как возраст, масса тела и здоровье пациентов, а также кривые доза-реакция и данные, относящиеся к токсичности, полученные из преклинических исследований на животных, находятся среди данных, которые должны быть рассмотрены. Если ингибитору в форме производных пиридинона, описанных в контексте, нужно контактировать с клетками in vivo, следует разработать множество преклинических исследований in vitro для определения параметров, таких как абсорбция, полупериод существования в организме, доза, токсичность и т.д. Определение фармацевтически эффективного количества для данного фармацевтически активного ингредиента является частью среднего уровня компетентности специалиста в данной области техники.
Описание фигур
На фигуре 1 показана схема синтеза получения производного L-2-аминогепт-5-ендикарбоновой кислоты 1а1.
На фигуре 2 показана схема синтеза получения производного пиридинона 2а.
На фигуре 3 показана схема синтеза получения образцового соединения 63.
Следующие аббревиатуры имеют следующие значения на фигурах 1-3:
DMAP: | 4-(Диметиламино)-пиридин |
DPPA: | Дифенилфосфорилазид |
TEA: | Триэтиламин |
ДМФА: | Диметилформамид |
ACN: | Ацетонитрил |
TBTU: | O-(Бензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилуронийтетрафторборат |
HOBt: | 1-Гидроксибензотриазол |
ДИРЕА: | N-Этилдиизопропиламин |
TFA: | Трифторуксусная кислота |
Общее описание синтеза
Получение системы акцептора Михаэля согласно изобретению
Акцепторами Михаэля являются олефины, которые конъюгируют, по меньшей мере, с одним электроноакцепторным заместителем. Для получения таких акцепторов Михаэля подходящими являются все реакции, образующие такой олефин. Например, можно указать, но без ограничения для данной цели, реакции алкенилирования металлорганических соединений, реакции Кори-Винтера, реакции Хорнер-Вадсворт-Эммонса, реакции Кнёвенагеля, реакции Виттига, реакции Виттига-Хорнера, реакции Юлия-Литгоу и олефинирования Петерсона. Эти и другие реакции олефинирования хорошо известны специалисту в данной области техники. Особенно предпочтительными являются реакции, в которых альдегид реагирует с подходящим замещенным фосфонийилидом или соответствующим фосфонатом (реакция Виттига, реакция Виттига-Хорнера, реакция Хорнер-Вадсворт-Эммонса). Драгович с соавт. показывают широкое применение этих типов реакций получения систем акцепторов Михаэля (Dragovich et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 15, 2806-2818). Реагенты, требуемые для применения, являются широко коммерчески доступными (например, Sigma-Aldrich) или описаны в литературе. Ниже приводится общая синтетическая процедура этих реакций олефинирования. Конкретные примеры осуществления показаны ниже.
Получение начинают с применения подходящего замещенного альдегида, т.е. альдегида общей формулы, в которой Х представляет собой любой остаток:
Указанный альдегид можно получить, например, из производных глутаминовой кислоты.
Один эквивалент фосфонийилида (например, трифенилфосфонийилида) растворяют в подходящем растворителе (например, бензоле, толуоле или ДМФА) и депротонируют основанием (например, NaH, н-BuLi, NaNH2). После проведения реакции добавляют один эквивалент соответствующего альдегида. После проведения реакции растворитель удаляют в вакууме, и полученный олефин очищают способами хроматографии.
Общая процедура 1
Общая синтетическая процедура получения соединений с алкоксикарбонилвинильной системой Михаэля:
Ее получают из аминокислоты Glu (глутаминовой кислоты), которая включает защитную группу у С-концевой части и N-концевой части, а также у карбоксильной функциональной группы боковой цепи. В качестве защитной группы можно применять лабильные под действием кислоты защитные группы, подобные, например, трет-бутилоксикарбонилу, группе трет-бутилового сложного эфира, метилового сложного эфира или 2-фенилизопропилового сложного эфира. Боковую цепь селективно восстанавливают диизобутилалюминийгидридом в альдегид и после этого подвергают реакции с фосфораном для получения системы Михаэля. После индуцированного кислотой, например, трифторуксусной кислотой, отщепления защитной группы вводят фрагмент пиридинона в С-концевую часть посредством пептидной связи. Затем вводят боковую цепь в N-концевую часть. Это введение предпочтительно проводят активированной карбоновой кислотой, например, подобной активному эфиру или ангидриду кислоты. Эти реакции являются универсально применимыми и хорошо известными специалисту в данной области, и таким образом к аминокислоте с системой Михаэля можно присоединить множество различных остатков как к С-, так и к N-концевой части.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры предназначены для иллюстрации изобретения выбранными соединениями без ограничения объема охраны настоящей интеллектуальной собственности на эти конкретные примеры. Специалисту в данной области техники ясно, что аналогичные соединения и соединения, полученные согласно аналогичным синтетическим путям, попадают в объем охраны права на настоящую интеллектуальную собственность.
1. Получение примерного соединения A63 (ZED1227)
1.1 Получение производных 6-амино-гепт-2-ен-дикарбоновой кислоты
(S)-1-трет-Бутил-5-метил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пентандиоат
Молекулярная формула: C15H27NO6
Молекулярная масса: 317,38
12,0 г Boc-Glu-OtBu (39,6 ммоль) растворяют в 200 мл ДМФА. В атмосфере аргона добавляют 7,09 г карбоната цезия (21,8 ммоль, 0,55 экв.) и образовавшуюся суспензию перемешивают в течение 1 часа при КТ. После этого времени добавляют 2,47 мл метилиодида (39,6 ммоль) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток переносят в 400 мл этилацетата. Нерастворенное твердое вещество отделяют фильтрованием и переносят в 400 мл этилацетата. Нерастворенное твердое вещество отделяют фильтрованием, и фильтрат промывают соответственно 75 мл 10% лимонной кислоты, 10% раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли 3 раза. После сушки органической фазы над Na2SO4 растворитель удаляют в вакууме. Продукт получают в виде масла желтого цвета. Продукт можно применять без дополнительной очистки в следующей реакции.
Выход: 13,4 г, >100%.
ESI-MC: 340,2 [M+Na]+.
Альтернативно:
2,3 г 1-трет-бутилового эфира N-трет-бутилоксикарбонил-L-глутаминовой кислоты (7,58 ммоль) растворяют в 80 мл метанола и к этому раствору при КТ по каплям добавляют свежеполученный раствор диазометана (23 ммоль Diazald®). Спустя 1 час, растворитель удаляют в вакууме. Очистку соединения проводят хроматографией на силикагеле (колонка: 18,5*4 см, DCM/MeOH = 99/1, Rf=0,99).
Выход: 1,3 г.
(S)-1-трет-Бутил 5-метил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)пентанедиоат
Молекулярная формула: C20H35NO8
Молекулярная масса: 417,49
13,4 г Boc-Glu(OMe)-OtBu (~39,6 ммоль) растворяют в 30 мл ацетонитрила и обрабатывают 986 мг DMAP (7,91 ммоль, 0,2 экв). В атмосфере азота добавляют раствор 17,6 г ди-трет-бутилбикарбоната (77,1 ммоль, 2 экв) в 100 мл ацетонитрила. После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме, и полученный сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 31*6,0 см, петролейный эфир/этилацетат, 9:1).
Колоночная хроматография: собирают 250 мл фракции, фракции продукта 6-13.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат, 8:2, Rf=0,70.
Выход: 13,7 г, 32,8 ммоль, 83%.
ESI-MC 440,3 [M+Na]+.
(S)-трет-Бутил 2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксопентаноат
Молекулярная формула: C19H33NO7
Молекулярная масса: 387,47
13,7 г Boc2-Glu(OMe)-OtBu (32,8 ммоль) растворяют в 200 мл абсолютного диэтилового простого эфира и охлаждают до -78°C в атмосфере аргона. При такой температуре медленно, по каплям, добавляют 36,1 мл (36,1 ммоль, 1,1 экв) раствора диизобутилалюминийгидрида (1 M в гексане). После добавления раствор перемешивают в течение еще 15 мин при -78°C перед остановкой реакции добавлением 50 мл воды при этой же температуре. При энергичном перемешивании смесь нагревают до КТ и мутный раствор фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют досуха и остаточную воду удаляют совместной отгонкой с толуолом. Получают слабоокрашенное масло, его применяют без очистки в следующей реакции.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат, 8:2, Rf=0,54.
Выход: 13,3 г, >100% (чистота 86,1%).
500-МГц-1H-ЯМР-cosy (DMSOd6): δ [м.д.]=9,65 (с, 1H, H-4), 4,63 (дд, 1H, H-1, J1/2a=4,8 Гц, J1/2b=9,85 Гц), 2,51-2,50 (м, 1H, H-3a), 2,48-4,40 (м, 1H, H-3b), 2,27-2,20 (м, 1H, H-2a), 1,98-1,91 (м, 1H, H-2b), 1,44 (с, 18H, 6*CH3(Boc)), 1,92 (с, 9H, 3*CH3(O-tBu)
ESI-MC: 410,4 [M+Na]+.
(S,E)-7-трет-Бутил-1-метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоат
Молекулярная формула: C22H37NO8.
Молекулярная масса: 443,53
13,2 г Boc2-Glu(H)-OtBu (~32,8 ммоль) вносят в 20 мл сухого бензола и в атмосфере аргона при КТ добавляют раствор 11,2 г (метоксикарбонилметилен)трифенилфосфорана (32,8 ммоль). После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме, и полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 39*6,0 см, петролейный эфир/этилацетат, 9:1).
Колоночная хроматография: собирают 250 мл фракции, фракции продукта 2-12.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат, 8:2, Rf=0,54.
Выход: 12,0 г, 27,1 ммоль, 83%.
500-МГц-1H-ЯМР-cosy (DMSOd6): δ [м.д.]=6,66 (дт, 1H, H-4, J4/3=6,8 Гц J4/5=15,9 Гц), 5,64 (д, 1H, H-5, J5/4=15,9 Гц), 4,45-4,2 (м, 1H, H-1), 3,44 (с, 3H, CH3-6), 2,01-1,95 (м, 2-H, H-3a, H-3b), 1,95-1,86 (м, 1H, H-2a), 1,78-1,67 (м, 1H, H-2b), 1,24 (с, 18H, 6*CH3(Boc)).
ESI-MC: 466,3 [M+Na]+.
(S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-метокси-7-оксогепт-5-еновая кислота (1a1)
Молекулярная формула: C13H21NO6
Молекулярная масса: 287,31
7,0 г (S,E)-7-трет-бутил 1-метил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (15,8 ммоль) растворяют в 40 мл дихлорметана и в раствор добавляют 70 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при КТ в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и зеленый остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло далее применяют без очистки. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют приблизительно до 7. Масло переносят в 50 мл ДМФА и обрабатывают 5,37 мл DIPEA. Добавляют 4,08 г Boc-OSu (18,9 ммоль, 1,2 экв) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток суспендируют в 130 мл 5% раствора KHSO4. Суспензию экстрагируют этилацетатом (1×150 мл, 2×100 мл) и подходящие органические фазы промывают насыщенным раствором соли (75 мл). После сушки органической фазы над Na2SO4 растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 13*6,0 см, толуол/этилацетат, 65:35, 0,5% уксусная кислота). Получают бесцветное масло.
Колоночная хроматография: собирают 200 мл фракции, фракции продукта 2-5, первая фракция 500 мл.
Контроль ТСХ: толуол/этилацетат, 1:1, 0,5% уксусная кислота, Rf=0,35.
Выход: 4,04 г, 14,1 ммоль, 89% (чистота 88,6%).
ESI-MC: 310,1 [M+Na]+.
1.2 Получение производных пиридинона
Вариант A
Бензил-3-гидроксипиридин-3-ил-карбамат
Молекулярная формула: C13H12N2O3
Молекулярная масса: 244,25
15 г 2-Гидроксиникотиновой кислоты (108 ммоль) суспендируют в 180 мл сухого диоксана. После добавления 14,9 мл триэтиламина (108 ммоль) суспензия быстро становится прозрачной. Добавляют 24 мл дифенилфосфорилазида (DPPA, 108 ммоль) и реакционный раствор кипятят с обратным холодильником (130°C) в атмосфере аргона. При этом наблюдают выделение газа. Спустя 16 часов далее последовательно добавляют 16,3 мл TEA и 12,8 мл бензилового спирта (117 ммоль, 1,1 экв) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение дополнительных 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток коричневого цвета переносят в смесь 300 мл DCM и 300 мл насыщенного раствора соли. Добавлением 1 M раствора HCl величину pH регулируют приблизительно до 1 (приблизительно 22 мл), фазы разделяют и затем водную фазу экстрагируют два раза каждый раз по 200 мл DCM. Подходящие органические фазы промывают 10% раствором NaHCO3 (3×150 мл) и насыщенным раствором соли (1×150 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Полученное твердое вещество коричневого цвета перекристаллизовывают из 300 мл метанола.
Контроль ТСХ: DCM/MeOH, 9:1, Rf=0,70.
Выход: 16,2 г, 66,4 ммоль, 62% (подобное войлоку твердое вещество бледно-коричневого цвета).
ESI-MC: 245,1 [M+H]+.
трет-Бутил 2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат
Молекулярная формула: C19H22N2O5
Молекулярная масса: 358,39
16,2 г бензил-3-гидроксипиридин-3-илкарбамата (66,4 ммоль) суспендируют в 900 мл абсолютного ТГФ и охлаждают до 0°C в атмосфере аргона и добавляют 2,92 г NaH (60% в минеральном масле, 73,1 ммоль, 1,1 экв). К полученному раствору после окончания выделения газа (приблизительно 15 мин) добавляют 13,7 мл трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты (89,7 ммоль, 1,35 экв). Смесь перемешивают еще в течение 15 минут при 0°C и затем при КТ на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют досуха. Остаток переносят в 5 мл этилацетата и обрабатывают приблизительно 50 мл диэтилового эфира и образовавшуюся суспензию осаждают в холодильнике на протяжении ночи. Кристаллы отделяют фильтрованием и промывают небольшим количеством эфира. Фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (слой: 20×6 см, элюент: петролейный эфир/этилацетат = 8/2).
Колоночная хроматография: собирают 250 мл фракции, фракции продукта 10-25.
Контроль ТСХ: петролейный эфир/этилацетат = 7/3, Rf=0,46.
Выход: 19,3 г, 54,0 ммоль, 81%.
ESI-MC: 359,1 [M+H]+.
2-(3-(Бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусная кислота
Молекулярная формула: C15H14N2O5
Молекулярная масса: 302,28
4,00 г трет-бутил-2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата (11,2 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана и обрабатывают 50 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при КТ в течение 3 часов перед удалением летучих компонентов в вакууме. После сушки в высоком вакууме получают твердое вещество коричневого цвета, оно является подходящим для дальнейшего применения без очистки.
Выход: 3,70 г, >100%.
ESI-MC: 303,2 [M+H]+.
Бензил-1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбамат
Молекулярная формула: C21H27N3O4
Молекулярная масса: 385,46
Смесь 3,70 г 2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (~11,2 ммоль), 3,58 г TBTU (11,2 ммоль), 1,51 г HOBt (11,2 ммоль) растворяют в 60 мл ДМФА. Добавлением 5,70 мл DIPEA (33,5 ммоль, 3 экв) величину pH регулируют до ~10. Добавляют 1,50 мл 2-этилбутиламина (11,2 ммоль) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток переносят в 300 мл DCM и затем промывают 10% лимонной кислотой (3×75 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3×75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют досуха. Получают твердое вещество бледно-коричневого цвета, оно является подходящим для дальнейшей обработки без дополнительной очистки.
Выход: 5,22 г, >100%.
ESI-MC: 386,3 [M+H]+.
2-(3-Амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамид (2a)
Молекулярная формула: C13H21N3O2
Молекулярная масса: 251,32
5,22 г бензил-1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбамата (2,4, ~11,2 ммоль) растворяют в атмосфере азота в 60 мл метанола. К этому раствору добавляют 500 мг Pd/C (10%) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2,5 часов. Катализатор отделяют фильтрованием через силикагель перед удалением растворителя в вакууме. Получают темное масло, оно является подходящим для дальнейшей обработки без дополнительной очистки.
Выход: 3,62 г, >100 %.
ESI-MC: 252,2 [M+H]+.
Вариант В
трет-Бутил 2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат
Молекулярная формула: C11H14N2O5
Молекулярная масса: 254,24
3,00 г (21,0 ммоль) 2-гидрокси-3-нитропиридина суспендируют в 175 мл ТГФ (атмосфера аргона) и 923 мг (23,1 ммоль, 1,1 экв) NaH (60 %) медленно добавляют к суспензии при 0°C. После перемешивания при 0°C в течение 30 мин по каплям добавляют 4,24 мл (28,3 ммоль, 1,35 экв) трет-бутилбромацетата и смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ. Раствор выливают в 300 г льда и ТГФ удаляют в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом (2×200 мл), органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме (колонка: 41*6,0 см, петролейный эфир/этилацетат, 1:9).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 7-16.
Контроль ТСХ: этилацетат, Rf=0,72.
Выход: 3,73 г, 14,7 ммоль, 70%.
ESI-MC: 255,1 [M+H]+.
2-(3-Нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусная кислота
Молекулярная формула: C7H6N2O5
Молекулярная масса: 198,13
3,73 г (14,7 ммоль) трет-бутил-2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата растворяют в 10 мл дихлорметана и обрабатывают 40 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при КТ в течение 3 часов перед удалением летучих компонентов в вакууме. Продукт далее применяют без очистки.
Выход: 3,05 г, >100%.
ESI-MC: 199,0 [M+H]+.
N-(2-Этилбутил)-2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамид
Молекулярная формула: C13H19N3O4
Молекулярная масса: 281,31
Сырой продукт, 2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусную кислоту (~14,7 ммоль), 4,71 г (14,7 ммоль) TBTU, 1,98 г (14,7 ммоль) HOBT и 4,99 мл (29,3 ммоль, 2 экв) DIPEA растворяют в 60 мл ДМФА (атмосфера аргона). Добавляют 1,97 мл (14,7 ммоль) 2-этилбутиламина ((→pH=6) и еще один экв DIPEA (→pH=8). Спустя 1 час, добавляют половину экв DIPEA и смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ. Если контроль ТСХ показывает неполное превращение, смесь перемешивают в течение еще 3 часов при 45°C. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток переносят в 500 мл смеси DCM/MeOH (8/2). Смесь последовательно промывают 10% лимонной кислотой (3×100 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3×100 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт (3,5 г) обрабатывают 10 мл этилацетата, добавляют 30 мл PE (петролейный эфир) (40-60) и смесь перемешивают в течение 15 минут при КТ. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают некоторым количеством РЕ и сушат.
Выход: 2,90 г, 10,9 ммоль, 70%.
ESI-MC: 282,2 [M+H]+.
2-(3-Амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамид
Молекулярная формула: C13H21N3O2
Молекулярная масса: 251,32
100 мг (0,36 ммоль) N-(2-этилбутил)-2-(3-нитро-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамида суспендируют в атмосфере азота в 7 мл метанола. К данному раствору добавляют 10 мг Pd/C (10%) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 2 часов при КТ. Катализатор отделяют фильтрованием через силикагель перед удалением растворителя в вакууме. Получают твердое вещество зелено-серого цвета, оно является подходящим для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 92 мг, >100%.
ESI-MC: 252,2 [M+H]+.
1.3 Получение пиридиноновых ингибиторов
(S,E)-Метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат
Молекулярная формула: C26H40N4O7
Молекулярная масса: 520,62
Получают раствор 3,36 г 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамида (2a, ~10,4 ммоль) в 20 мл ДМФА. К этому раствору добавляют 2,97 г (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (1a1, 10,4 ммоль), 3,93 г HATU (10,4 ммоль) и 3,52 мл DIPEA (20,7 ммоль, 2 экв) в 40 мл ДМФА. Последовательным добавлением DIPEA величину pH регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 часов, а также при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток коричневого цвета переносят в 250 мл этилацетата и затем промывают 10% лимонной кислотой (3×75 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3×75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (слой: 13×6 см, элюент: толуол/ацетон = 7/3).
Колоночная хроматография: 150 мл первая фракция, собирают 40 мл фракции, фракции продукта 6-15.
Контроль ТСХ: DCM/MeOH = 97/3, Rf=0,40.
Выход: 3,34 г, 6,42 ммоль, 62%.
ESI-MC: 543,4 [M+Na]+.
(S,E)-Метил 7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат A63 (ZED1227)
Молекулярная формула: C26H36N6O6
Молекулярная масса: 528,60
3,14 г (S,E)-метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (3,1, 6,03 ммоль) растворяют в смеси 25 мл дихлорметана и 35 мл TFA и раствор перемешивают в течение 3 часов при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло коричневого цвета сушат в высоком вакууме и растворяют в 10 мл ДМФА и добавляют 1,03 мл DIPEA (6,03 ммоль). К этому раствору добавляют 2,29 г HATU (6,03 ммоль) и 1,03 мл DIPEA (6,03 ммоль) в 30 мл ДМФА. Последовательным добавлением DIPEA величину pH регулируют до приблизительно 7. Смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ. Остаток переносят в 200 мл этилацетата и затем промывают 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли (каждый по 75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (слой: 12×6 см, элюент: DCM/MeOH = 97/3, после 2 литров 95/5).
Колоночная хроматография: 1000 мл первой фракции, собирают 50 мл фракции, фракции продукта 43-66.
Контроль ТСХ: DCM/MeOH = 97/3, Rf=0,30.
Выход: 1,42 г, 2,69 ммоль, 45%.
ESI-MC: 551,3 [M+Na]+.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ [м.д.]=9,29 (с, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,21 (дд, 1H), 8,04 (т, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,33 (дд, 1H), 6,93 (дт, 1H, J=15,63; 6,93), 6,25 (т, 1H), 5,86 (д, 1H, J=15,69), 4,58 (с, 2H), 3,79 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,01 (т, 2H), 2,33 (м, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,90 (м, 1H), 1,26 (м, 5H), 0,83 (т, 6H).
2. Получение примерного соединения A29 (ZED1098)
Бензил-1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбамат (ZED1020)
Молекулярная формула: C20H25N3O4
Молекулярная масса: 371,43
Смесь 900 мг 2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (~2,32 ммоль), 744 мг TBTU (2,32 ммоль), 313 мг HOBt (2,32 ммоль) растворяют в 25 мл ДМФА. Добавлением 985 мкл DIPEA (5,79 ммоль, 2,5 экв) величину рН регулируют до ~9. Добавляют 539 мкл изопентиламина (4,63 ммоль) и смесь перемешивают при КТ в течение 2,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и полученный остаток переносят в 100 мл DCM и затем промывают 10% лимонной кислотой (3x75 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (3x75 мл) и насыщенным раствором соли (75 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают твердое вещество коричневого цвета, оно является подходящим для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 573 мг, 1,54 ммоль, 67%.
ESI-MC: 372,3 [M+H]+.
2-(3-Амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамид (ZED1022)
Молекулярная формула: C12H19N3O2
Молекулярная масса: 237,30
573 мг бензил-1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-илкарбамата (ZED1020, 1,54 ммоль) растворяют в 100 мл этанола в атмосфере азота. К этому раствору добавляют 50 мг Pd/C (10%) и смесь перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 1 час при КТ. Катализатор отделяют фильтрованием через силикагель перед удалением растворителя в вакууме. Получают твердое вещество зеленого цвета, которое является подходящим для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 381 мг, >100%.
ESI-MC: 238,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1096)
Молекулярная формула: C25H38N4O7
Молекулярная масса: 506,59
Получают раствор 381 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамида (ZED1022, ~1,54 ммоль) в 5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 443 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (1a1, 1,54 ммоль), 586 мг HATU (1,54 ммоль) и 524 мкл DIPEA (3,08 ммоль, 2 экв) в 5 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 часов, а затем при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем промывают три раза каждый раз 10% уксусной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток красного цвета далее обрабатывают без очистки.
Выход: 556 мг, 1,10 ммоль, 72%.
ESI-MC: 507,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A29) (ZED1098)
Молекулярная формула: C22H32N4O6
Молекулярная масса: 448,51
556 мг (S,E)-метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1096, 1,10 ммоль) растворяют в смеси 15 мл дихлорметана и 15 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1 час при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 20 мл ДМФА и добавляют 412 мкл DIPEA (2,42 ммоль), а также 125 мкл ангидрида кислоты (1,32 ммоль). Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Смесь перемешивают в течение 3 часов при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (35% ACN в воде, 50 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 238 мг, 0,53 ммоль, 48%.
471,4 [M+Na]+.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ [м.д.]=9,22 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,18 (дд, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,32 (дд, 1H), 6,90 (дт, 1H, J=15,64; 6,85), 6,24 (т, 1H), 5,85 (д, 1H, J=15,64), 4,58 (с, 2H), 4,41 (м, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,09 (т, 2H), 2,27 (м, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,89 (с, 3H), 1,73 (м, 1H), 1,59 (м, 1H), 1,31 (м, 2H), 0,86 (д, 6H).
3. Получение примерного соединения (A61) (ZED1219)
трет-Бутил 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат (ZED1095)
Молекулярная формула: C11H16N2O3
Молекулярная масса: 224,26
2,00 г трет-бутил-2-(3-(бензилоксикарбониламино)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата растворяют в 70 мл этанола в атмосфере азота. К данному раствору добавляют 200 мг Pd/C (10%) и перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении в течение 1,5 часов при КТ. Катализатор отделяют фильтрованием через силикагель перед удалением растворителя в вакууме. Сырой продукт применяют для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 1,35 г, >100%.
ESI-MC: 225,1 [M+H]+.
(S,E)-Метил 7-(1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1209)
Молекулярная формула: C24H35N3O8
Молекулярная масса: 493,55
Получают раствор 292 мг трет-бутил-2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетата (ZED1095, 1,30 ммоль) в 5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 2,97 г (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (1a1, 1,30 ммоль), 494 мг HATU (1,30 ммоль) и 442 мкл DIPEA (2 экв) в 5 мл ДМФА. Последовательным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем промывают три раза 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают гель голубого цвета, который является подходящим для дальнейшей обработки без дополнительной очистки.
Выход: 590 мг, 1,20 ммоль, 92%.
ESI-MC: 494,2 [M+H]+.
(S,E)-2-(3-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусная кислота (ZED1211)
Молекулярная формула: C20H27N3O8
Молекулярная масса: 437,44
590 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1209, 1,20 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Его перемешивают при КТ в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло далее подвергают реакции без очистки. Масло растворяют в 15 мл ДМФА и обрабатывают 173 мкл DIPEA. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до 7. К этому раствору добавляют 285 мг Boc-OSu (1,1 экв) и раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (30% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 201 мг, 0,46 ммоль, 38%.
ESI-MC: 438,2 [M+H]+.
(S,E)-Метил-7-(1-(2-((2S,3R)-1-трет-бутокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1215)
Молекулярная формула: C30H46N4O9
Молекулярная масса: 606,71.
Получают раствор 129 мг H-Ile-OtBu*HCl (0,58 ммоль, 1,25 экв) в 4 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 201 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)уксусной кислоты (ZED1211, 0,46 ммоль), 129 мг HATU (0,46 ммоль) и 176 мкл DIPEA (2,25 экв) в 4 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем последовательно промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают масло, которое является пригодным для дальнейшей обработки без очистки.
Выход: 310 мг, >100%.
ESI-MC: 607,3 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-Бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A61) (ZED1219)
Молекулярная формула: C28H34N4O8
Молекулярная масса: 554,59
155 мг (S,E)-метил-7-(1-(2-((2S,3R)-1-трет-бутокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1215, 0,46 ммоль) растворяют в смеси 10 мл дихлорметана и 10 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1,5 часов при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме и сушат в высоком вакууме. 137 мг (0,23 ммоль) полученного масла растворяют в 2,5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 87 мг HATU (0,23 ммоль), 23 мг бензойной кислоты (0,23 ммоль) и 78 мкл DIPEA (2 экв) в 2 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Смесь перемешивают на протяжении ночи при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (30% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 74 мг, 0,13 ммоль, 58%.
ESI-MC: 577,4 [M+Na]+.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ [м.д.]=12,64 (шир., 1H), 9,33 (с, 1H), 8,83 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (дд, 1H), 6,94 (дт, 1H, J=15,68; 6,83), 6,24 (т, 1H), 5,86 (д, 1H, J=15,74), 4,69 (м, 3H), 4,21 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 2,34 (м, 2H), 2,00 (м, 2H), 1,77 (м, 1H), 1,43 (м, 1H), 1,19 (м, 1H), 0,86 (м, 6H).
4. Получение примерного соединения (A58) (ZED1213)
(S,E)-7-трет-Бутил-1-этил-6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоат (ZED724)
Молекулярная формула: C23H39NO8
Молекулярная масса: 457,56
Получают раствор 1,06 г Boc2-Glu(H)-OtBu (2,74 ммоль) в 27 мл сухого бензола и в атмосфере аргона при КТ по каплям добавляют раствор 1,00 г (этоксикарбонилметилен)-трифенилфосфорана (2,74 ммоль) в 13 мл бензола. После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 25*6,0 см, дихлорметан/метанол, 99,5:0,5).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 17-55.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 99,5:0,5, Rf=0,23.
Выход: 972 мг, 2,72 ммоль, 78%.
ESI-MC: 480,3 [M+Na]+.
(S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновая кислота (ZED775)
Молекулярная формула: C14H23NO6
Молекулярная масса: 301,34
972 мг (S,E)-7-трет-бутил-1-этил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (ZED724, 2,12 ммоль) растворяют в 15 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 15 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при КТ в течение 2 час. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло подвергают дальнейшей реакции без очистки. Масло растворяют в 30 мл ДМФА и обрабатывают 361 мкл DIPEA. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют приблизительно до 7. Добавляют 502 мг Boc-OSu (2,33 ммоль, 1,1 экв) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 23*6,0 см, дихлорметан/метанол, 9:1). Получают бесцветное масло.
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 35-80.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 9:1, Rf=0,21.
Выход: 249 мг, 0,83 ммоль, 39%.
ESI-MC: 302,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1105)
Молекулярная формула: C27H42N4O7
Молекулярная масса: 534,64
Получают раствор 101 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-этилбутил)ацетамида (2a, 0,40 ммоль) в 2,5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 121 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (ZED775, 0,40 ммоль), 152 мг HATU (0,40 ммоль) и 136 мкл DIPEA (2 экв) в 2,5 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 1,5 часов и затем при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата, и раствор затем промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Получают гель, который является подходящим для дальнейшей обработки без дополнительной очистки.
Выход: 155 мг, 0,29 ммоль, 73%.
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A58) (ZED1213)
Молекулярная формула: C27H38N6O6
Молекулярная масса: 542,63
155 мг (S,E)-метил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1223, 0,29 ммоль) растворяют в смеси 10 мл дихлорметана и 10 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1 часа при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло зеленого цвета сушат в высоком вакууме и растворяют в 2 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 110 мг HATU (0,29 ммоль), 38 мг 1-метил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты (0,29 ммоль) и 99 мкл DIPEA (2 экв) в 2 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Раствор перемешивают на протяжении ночи при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают ВЭЖХ (30% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин). Выход: 64 мг, 0,12 ммоль, 41%.
ESI-MC: 543,4 [M+H]+.
1H-ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ [м.д.]=9,47 (с, 1H), 8,99 (д, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,19 (м, 2H), 8,06 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 6,92 (дт, 1H, J=15,63; 6,83), 6,25 (т, 1H), 5,85 (д, 1H, J=15,66), 4,73 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,08 (кв., 2H), 3,95 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 2,34 (м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,89 (м, 1H), 1,27 (м, 5H), 1,19 (т, 3H), 0,83 (т, 6H).
5. Получение примерного соединения (A6) (ZED1029)
(S,E)-7-трет-Бутил-1-изопропил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (ZED855)
Молекулярная формула: C24H41NO8
Молекулярная масса: 471,58
Получают раствор 951 мг Boc2-Glu(H)-OtBu (2,45 ммоль) в 20 мл сухого бензола и к нему в атмосфере аргона при КТ по каплям добавляют 889 мг (изопропоксикарбонилметилен)трифенилфосфорана (2,45 ммоль) в 10 мл бензола. После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 39*3,2 см, дихлорметан/метанол, 99,5:0,5).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 9-20.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 99,5:0,5, Rf=0,32.
Выход: 961 мг, 2,04 ммоль, 83%.
ESI-MC: 472,3 [M+H]+.
(S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-7-изопропокси-7-оксогепт-5-еновая кислота (ZED902)
Молекулярная формула: C15H25NO6
Молекулярная масса: 315,36
518 мг (S,E)-7-трет-бутил-1-изопропил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (ZED855, 1,10 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Раствор перемешивают при КТ в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло далее подвергают реакции без очистки. Масло переносят в 2,5 мл ДМФА и обрабатывают 185 мкл DIPEA. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Добавляют 259 мг Boc-OSu (1,21 ммоль, 1,1 экв) и раствор перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток переносят в 75 мл этилацетата и промывают два раза 10% лимонной кислотой и один раз насыщенным раствором соли. После сушки органической фазы над Na2SO4 растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (40% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 267 мг, 0,85 ммоль, 77%.
ESI-MC: 316,2 [M+H]+.
(S,E)-Изопропил 6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1024)
Молекулярная формула: C27H42N4O7
Молекулярная масса: 534,64
Получают раствор 214 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамида (ZED1022, 0,90 ммоль) в 10 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 284 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-изопропокси-7-оксогепт-5-еновой кислоты (ZED902, 0,90 ммоль), 342 мг HATU (0,90 ммоль) и 306 мкл DIPEA (2 экв) в 10 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 часов, а также при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (50% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 295 мг, 0,55 ммоль, 61%.
ESI-MC: 535,4 [M+H]+.
(S,E)-Изопропил 6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A6) (ZED1029)
Молекулярная формула: C24H36N4O6
Молекулярная масса: 476,57
171 мг (S,E)-изопропил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1024, 0,32 ммоль) растворяют в смеси 5 мл дихлорметана и 5 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1 часа при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 10 мл ДМФА и добавляют 113 мкл DIPEA (2 экв), а также 36 мкл ангидрида кислоты. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Раствор перемешивают в течение 3 час при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (40% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 111 мг, 0,23 ммоль, 73%.
ESI-MC: 477,3 [M+H]+.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ [м.д.]=8,96 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,14 (дд, 1H), 6,88 (дт, 1H, J=15,64; 6,86), 6,79 (с, 1H), 6,33 (т, 1H), 5,80 (д, 1H, J=15,66), 5,17 (с, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,58 (м, 2H), 4,41 (с, 1H), 3,24 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,09 (м, 1H), 1,86 (с, 3H), 1,83 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,37 (м, 2H), 1,24 (д, 6H), 0,88 (д, 6H).
6. Получение образцового соединения (A77) (ZED1393)
(S,E)-трет-Бутил 2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(метилсульфонил)гекс-5-еноат (ZED865)
Молекулярная формула: C21H37NO8S
Молекулярная масса: 463,59
Вносят 10 мг NaH (60%, 0,26 ммоль) в атмосферу аргона. К нему добавляют раствор 59 мг диэтилметилсульфонилметилфосфоната (0,26 ммоль) в 3 мл ДМФА и смесь перемешивают при КТ до тех пор, пока не прекратится выделение газа. По каплям добавляют раствор 100 мг Boc2-Glu(H)-OtBu (0,26 ммоль) в 0,5 мл ДМФА и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 29*2,3 см, дихлорметан/метанол, 99:1).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 6-9.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 99:1, Rf=0,29.
Выход: 89 мг, 0,19 ммоль, 74%.
ESI-MC: 464,2 [M+H]+.
(S,E)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-6-(метилсульфонил)гекс-5-еновая кислота (ZED1021)
Молекулярная формула: C12H21NO6S
Молекулярная масса: 307,36
356 мг (S,E)-трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-6-(метилсульфонил)гекс-5-еноата (ZED865, 0,77 ммоль) растворяют в 10 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Его перемешивают при КТ в течение 1 часа. Растворитель удаляют в вакууме и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло подвергают дальнейшему взаимодействию без очистки. Масло переносят в 5 мл ДМФА и обрабатывают 131 мкл DIPEA. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Добавляют 182 мг Boc-OSu (0,85 ммоль, 1,1 экв) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (5% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 148 мг, 0,48 ммоль, 63%.
ESI-MC: 308,1 [M+H]+.
(S,E)-трет-Бутил-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(метилсульфонил)-1-оксогекс-5-ен-2-илкарбамат (ZED1025)
Молекулярная формула: C24H38N4O7S
Молекулярная масса: 526,65
Получают раствор 160 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамида (ZED1022, 0,90 ммоль) в 5 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 212 мг (S,E)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-(метилсульфонил)гекс-5-еновой кислоты (ZED1021, 0,69 ммоль), 260 мг HATU (0,69 ммоль) и 234 мкл DIPEA (2 экв) в 5 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 2,5 часов, а также при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 75 мл этилацетата и затем промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток далее применяют без очистки.
Выход: 251 мг, 0,48 ммоль, 69%.
ESI-MC: 527,3 [M+H]+.
(S,E)-2-Ацетамидо-N-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(метилсульфонил)гекс-5-енамид (A77) (ZED1393)
Молекулярная формула: C21H32N4O6S
Молекулярная масса: 468,57
251 мг (S,E)-трет-бутил-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(метилсульфонил)-1-оксогекс-5-ен-2-илкарбамата (ZED1025, 0,48 ммоль) растворяют в смеси 10 мл дихлорметана и 10 мл TFA и смесь перемешивают в течение 1 часа при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 10 мл ДМФА и добавляют 163 мкл DIPEA (2 экв), а также 54 мкл ангидрида кислоты (0,58 ммоль). Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Смесь перемешивают в течение 3 час при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (30% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 130 мг, 0,28 ммоль, 58%.
ESI-MC: 469,2 [M+H]+.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ [м.д.]=8,98 (с, 1H), 8,41 (дд, 1H), 7,11 (дд, 1H), 6,86 (дт, 1H, J=15,63; 6,89), 6,80 (с, 1H), 6,33 (т, 1H), 5,78 (д, 1H, J=15,67), 5,11 (с, 1H), 4,56 (м, 2H), 4,43 (с, 1H), 3,27 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,30 (м, 2H), 2,09 (м, 1H), 1,87 (с, 3H), 1,84 (м, 1H), 1,58 (м, 1H), 1,33 (м, 2H), 0,87 (д, 6H).
7. Получение образцового соединения (A78) (ZED1397)
(S,E)-1-Бензил-7-трет-бутил 6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоат (ZED818)
Молекулярная формула: C28H41NO8
Молекулярная масса: 519,63
100 мг Boc2-Glu(H)-OtBu (0,26 ммоль) вносят в 3 мл сухого бензола и в атмосфере аргона при КТ по каплям добавляют раствор 109 мг бензил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (0,26 ммоль) в 2 мл бензола. После перемешивания на протяжении ночи растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (колонка: 28*2,3 см, дихлорметан/метанол, 99:1).
Колоночная хроматография: собирают 50 мл фракции, фракции продукта 7-9.
Контроль ТСХ: дихлорметан/метанол, 99:1, Rf=0,30.
Выход: 94 мг, 0,18 ммоль, 70%.
ESI-MC: 520,2 [M+H]+.
(S,E)-7-(Бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-5-еновая кислота (ZED1394)
Молекулярная формула: C19H25NO6
Молекулярная масса: 363,40
94 мг (S,E)-1-бензил 7-трет-бутил-6-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)гепт-2-ендиоата (ZED818, 0,18 ммоль) растворяют в 2 мл дихлорметана и к этому раствору добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Его перемешивают при КТ в течение 1,5 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток сушат в высоком вакууме. Полученное масло подвергают дальнейшему взаимодействию без очистки. Масло переносят в 2 мл ДМФА и обрабатывают 61 мкл DIPEA (2 экв). Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Добавляют 43 мг Boc-OSu (0,20 ммоль, 1,1 экв) и смесь перемешивают при КТ на протяжении ночи. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (35% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 60 мг, 0,16 ммоль, 91%.
ESI-MC: 364,1 [M+H]+.
(S,E)-Бензил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (ZED1396)
Молекулярная формула: C31H42N4O7
Молекулярная масса: 582,69
Получают раствор 38 мг 2-(3-амино-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-изопентилацетамида (ZED1022, 0,16 ммоль) в 2 мл ДМФА. К этому раствору добавляют раствор 60 мг (S,E)-7-(бензилокси)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-7-оксогепт-5-еновой кислоты (ZED1394, 0,16 ммоль), 61 мг HATU (0,16 ммоль) и 54 мкл DIPEA (2 экв) в 2 мл ДМФА. Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют до приблизительно 7. Реакционную смесь перемешивают при 40°C в течение 3 часов, а также при КТ на протяжении ночи перед удалением растворителя в вакууме. Полученный остаток переносят в 40 мл этилацетата и затем промывают три раза каждый раз 10% лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме досуха. Остаток далее применяют без очистки.
Выход: 86 мг, 0,15 ммоль, 92%.
ESI-MC: 583,3 [M+H]+.
(S,E)-Бензил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат A78 (ZED1397)
Молекулярная формула: C28H36N4O6
Молекулярная масса: 524,61
86 мг (S,E)-бензил-6-(трет-бутоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (ZED1396, 0,15 ммоль) растворяют в смеси 3 мл дихлорметана и 3 мл TFA и раствор перемешивают в течение 1 часа при КТ перед удалением летучих компонентов в вакууме. Полученное масло сушат в высоком вакууме и растворяют в 4 мл ДМФА и к раствору добавляют 51 мкл DIPEA (2 экв), а также 14 мкл ангидрида кислоты (0,58 ммоль). Постепенным добавлением DIPEA величину рН регулируют приблизительно до 7. Смесь перемешивают в течение 4 часов при КТ перед удалением растворителя в вакууме. Остаток очищают препаративной ВЭЖХ (35% ACN в воде, 8 мл/мин, градиент 1% в мин).
Выход: 49 мг, 0,09 ммоль, 62%.
ESI-MC: 525,3 [M+H]+.
1H-ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ [м.д.]=8,96 (с, 1H), 8,39 (дд, 1H), 7,37 (м, 5H), 7,10 (дд, 1H), 6,87 (дт, 1H, J=15,64; 6,85), 6,80 (с, 1H), 6,32 (т, 1H), 5,80 (д, 1H, J=15,68), 5,14 (с, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,58 (м, 2H), 4,40 (с, 1H), 3,27 (м, 2H), 2,31 (м, 2H), 2,10 (м, 1H), 1,85 (с, 3H), 1,82 (м, 1H), 1,57 (м, 1H), 1,32 (м, 2H), 0,87 (д, 6H).
8. Примеры получения соединений согласно изобретению
(S,E)-Этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2,4,6-триметилфенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноат (A1)
Молекулярная формула: C35H42N4O7
Молекулярная масса: 630,73.
ESI-MC: 583,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A2)
Молекулярная формула: C30H40N4O7
Молекулярная масса: 568,66
ESI-MC: 569,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A3)
Молекулярная формула: C29H38N4O7
Молекулярная масса: 554,63
ESI-MC: 555,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A4)
Молекулярная формула: C24H36N4O6
Молекулярная масса: 476,57
ESI-MC: 555,3 [M+H]+.
500-МГц-1H-ЯМР-cosy (DMSOd6): δ [м.д.]=8,19 (д, 1H, H-3), 7,88 (д, 1H, H-6), 7,47 (д, 1H, H-14), 7,37-7,31 (м, 5H, Aryl-H), 6,87 (дт, 1H, H-10, J10/9=6,6 Гц, J11/10=15,4 Гц), 5,81 (д, 1H, H-11, J11/10=15,4 Гц), 5,02 (с, 2H, Бензил-CH2), 4,37-4,28 (м, 2H, H-5, H-4), 4,28-4,20 (м, 1H, H-2), 4,10 (кв., 2H, H-12a, H-12b), 4,08-4,00 (м, 1H, H-7), 3,73-3,67 (м, 1H, H-4ca), 3,61 (с, 3H, OMe), 3,60-3,52 (м, 1H, H-4cb), 2,27-2,15 (м, 2H, H-9a, H-9b), 2,10-2,00 (м, 1H, H-4a/1), 2,00-1,90 (м, 2H, H-4b/1, Метин-H(Val)), 1,88-1,78 (м, 3H, H-4a/2, H-4b/2), 1,78-1,65 (м, 2H, H-8a, Метин-H (Leu)), 1,65-1,60 (м, 1H, H-8b), 1,58-1,50 (м, 1H, CH2a-Leu), 1,50-1,43 (м, 1H, CH2b-Leu), 1,22 (т, 3H, CH3-16), 0,89 (дд, 6H, 2×CH3-Val), 0,84 (дд, 6H, 2×CH3-Leu).
3-(2-(3-((S,E)-2-(Бензилоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-5-метилгексановая кислота (A5)
Молекулярная формула: C32H42N4O9
Молекулярная масса: 626,70
ESI-MC: 627,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A7)
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(6-метил-2-оксо-1-(2-оксо-2-(фенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A8)
Молекулярная формула: C31H35N5O6
Молекулярная масса: 573,64
ESI-MC: 574,4 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-((4-хлорфенил)метилсульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A9)
Молекулярная формула: C28H37ClN4O7S
Молекулярная масса: 609,13
ESI-MC: 609,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-бензамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A10)
Молекулярная формула: C28H36N4O6
Молекулярная масса: 524,61
ESI-MC: 525,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(фуран-3-карбоксамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A11)
Молекулярная формула: C26H34N4O7
Молекулярная масса: 514,57
ESI-MC: 515,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(тиофен-3-карбоксамидо)гепт-2-еноат (A12)
Молекулярная формула: C26H34N4O6S
Молекулярная масса: 530,64
ESI-MC: 531,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(фуран-3-сульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A13)
Молекулярная формула: C25H34N4O8S
Молекулярная масса: 550,62
ESI-MC: 551,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-сульфамоилбензамидо)гепт-2-еноат (A14)
Молекулярная формула: C28H37N5O8S
Молекулярная масса: 603,69
ESI-MC: 604,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(5-метилтиазол-4-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A15)
Молекулярная формула: C26H35N5O6S
Молекулярная масса: 545,65
ESI-MC: 546,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A16)
Молекулярная формула: C27H35N5O6
Молекулярная масса: 525,60
ESI-MC: 526,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A17)
Молекулярная формула: C30H34F6N4O6
Молекулярная масса: 660,60
ESI-MC: 661,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-(пиперидин-1-ил)бензамидо)гепт-2-еноат (A18)
Молекулярная формула: C33H45N5O6
Молекулярная масса: 607,74
ESI-MC: 608,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A19)
Молекулярная формула: C26H36N6O6
Молекулярная масса: 528,60
ESI-MC: 529,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A20)
Молекулярная формула: C33H46N6O6
Молекулярная масса: 622,75
ESI-MC: 623,4 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A21)
Молекулярная формула: C31H41N5O7
Молекулярная масса: 595,69
ESI-MC: 596,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(фенилсульфонамидо)гепт-2-еноат (A22)
Молекулярная формула: C27H36N4O7S
Молекулярная масса: 560,66
ESI-MC: 561,3 [M+H]+.
(S,E)-5-(N-(7-Этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-ил)сульфамоил)-2-гидроксибензойная кислота (A23)
Молекулярная формула: C28H36N4O10S
Молекулярная масса: 620,67
ESI-MC: 621,2 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A24)
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A25)
Молекулярная формула: C24H37N5O6
Молекулярная масса: 491,58
ESI-MC: 492,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(Диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A26)
Молекулярная формула: C26H39N5O8
Молекулярная масса: 549,62
ESI-MC: 550,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A27)
Молекулярная формула: C22H33N5O6
Молекулярная масса: 463,53
ESI-MC: 464,2 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A28)
Молекулярная формула: C22H32N4O6
Молекулярная масса: 448,51
ESI-MC: 449,2 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A30)
Молекулярная формула: C26H38N4O8
Молекулярная масса: 534,60
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A31)
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,3 [M+H]+.
4-((S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A32)
Молекулярная формула: C27H38N4O10
Молекулярная масса: 578,61
ESI-MC: 579,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A33)
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,3 [M+H]+.
4-((S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A34)
Молекулярная формула: C27H38N4O10
Молекулярная масса: 578,61
ESI-MC: 579,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A35)
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,3 [M+H]+.
4-((S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (А36)
Молекулярная формула: C27H38N4O10
Молекулярная масса: 578,61
ESI-MC: 579,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A37)
Молекулярная формула: C28H31F3N4O8
Молекулярная масса: 608,56
ESI-MC: 609,2 [M+H]+.
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-Диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A38)
Молекулярная формула: C26H38N4O8
Молекулярная масса: 534,60
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A39)
Молекулярная формула: C24H36N4O6
Молекулярная масса: 476,57
ESI-MS: 477,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A40)
Молекулярная формула: C26H38N4O8
Молекулярная масса: 534,60
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
4-((S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A41)
Молекулярная формула: C28H40N4O10
Молекулярная масса: 592,64
ESI-MC: 593,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A42)
Молекулярная формула: C25H38N4O6
Молекулярная масса: 490,59
ESI-MC: 491,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A43)
Молекулярная формула: C27H40N4O8
Молекулярная масса: 548,63
ESI-MC: 549,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A44)
Молекулярная формула: C28H31F3N4O8
Молекулярная масса: 608,56
ESI-MC: 609,2 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A45)
Молекулярная формула: C26H33F3N4O8
Молекулярная масса: 586,56
ESI-MC: 587,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноат (A46)
Молекулярная формула: C24H35N5O6
Молекулярная масса: 489,56
ESI-MC: 490,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(тиофен-2-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A47)
Молекулярная формула: C26H32N4O8S
Молекулярная масса: 560,62
ESI-MC: 561,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((1-этилпиперидин-4-ил)метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A48)
Молекулярная формула: C26H39N5O6
Молекулярная масса: 517,62
ESI-MC: 518,3 [M+H]+.
(S,E)-4-(7-Этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A49)
Молекулярная формула: C25H34N6O9
Молекулярная масса: 562,57
ESI-MS: 563,2 [M+H]+.
(6S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A50)
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
4-((2S,E)-7-Этокси-1-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановая кислота (A51)
Молекулярная формула: C25H36N4O8
Молекулярная масса: 520,58
ESI-MC: 521,3 [M+H]+.
(6S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A52)
Молекулярная формула: C24H34N4O6
Молекулярная масса: 474,55
ESI-MC: 475,3 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-Этокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A53)
Молекулярная формула: C27H36N6O8
Молекулярная масса: 572,61
ESI-MC: 573,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изобутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A54)
Молекулярная формула: C22H32N4O6
Молекулярная масса: 448,51
ESI-MC: 449,2 [M+H]+.
(6S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилбутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A55)
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(3-уреидопропанамидо)гепт-2-еноат (A56)
Молекулярная формула: C25H38N6O7
Молекулярная масса: 534,61
ESI-MC: 535,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A57)
Молекулярная формула: C24H34N4O8
Молекулярная масса: 506,55
ESI-MC: 507,2 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-Бензамидо-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A59)
Молекулярная формула: C29H36N4O8
Молекулярная масса: 568,62
ESI-MC: 569,3 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-Метокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A60)
Молекулярная формула: C26H34N6O8
Молекулярная масса: 558,58
ESI-MC: 559,3 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A62)
Молекулярная формула: C24H36N4O6
Молекулярная масса: 476,57
ESI-MC: 477,3 [M+H]+.
(6S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A64)
Молекулярная формула: C23H32N4O6
Молекулярная масса: 460,52
ESI-MC: 560,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноат (A65)
Молекулярная формула: C23H29F3N4O6
Молекулярная масса: 514,49
ESI-MC: 515,2 [M+H]+
(6S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноат (A66)
Молекулярная формула: C23H29F3N4O6
Молекулярная масса: 514,49
ESI-MC: 515,2 [M+H]+.
(S,E)-Метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A67)
Молекулярная формула: C27H35N5O6
Молекулярная масса: 525,60
ESI-MC: 526,3 [M+H]+.
2,2,2-Трифторацетат (6S,E)-метил 6-(2-аминопропанамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A68)
Молекулярная формула: C26H38F3N5O8
Молекулярная масса: 605,60
ESI-MC: 492,3 [M+H]+.
2,2,2-Трифторацетат (S,E)-метил 6-(2-аминоацетамидо)-7-(3-((2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-2-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A69)
Молекулярная формула: C25H36F3N5O8
Молекулярная масса: 591,58
ESI-MC: 478,3 [M+H]+.
2,2,2-Трифторацетат (S,E)-метил-6-(2-аминобензамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата (A70)
Молекулярная формула: C30H38F3N5O8
Молекулярная масса: 653,65
ESI-MC: 540,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил 6-(3',6'-бис(диметиламино)-3-оксо-3H-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-илкарбоксамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A71)
Молекулярная формула: C46H52N6O9
Молекулярная масса: 832,94
ESI-MC: 833,4 [M+H]+.
(S,E)-Этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A72)
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A73)
Молекулярная формула: C22H32N4O6
Молекулярная масса: 448,51
ESI-MC: 449,2 [M+H]+.
(S,E)-Этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A74)
Молекулярная формула: C27H38N6O6
Молекулярная масса: 542,63
ESI-MC: 543,3 [M+H]+.
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-Бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентановая кислота (A75)
Молекулярная формула: C28H34N4O8
Молекулярная масса: 554,59
ESI-MC: 555,2 [M+H]+.
(R,E)-Метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноат (A76)
Молекулярная формула: C26H36N6O6
Молекулярная масса: 528,60
ESI-MC: 529,3 [M+H]+.
(S,E)-Метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноат (A79)
Молекулярная формула: C23H34N4O6
Молекулярная масса: 462,54
ESI-MC: 463,3 [M+H]+.
9. Ингибирующее действие соединений согласно изобретению
Общий способ инактивации трансглутаминазы тканей человека
250 мкг лиофилизированной His-меченой рекомбинантной трансглутаминазы тканей человека (His6-rh-TG2, Zedira, номер продукта T002) восстанавливают добавлением 150 мкл воды (образовавшийся буфер 50 мМ NaH2PO4, 150 мМ NaCl, pH=8,0).
Получают базовый 10 мМ раствор ингибитора в ДМСО и разбавляют его буфером (50 мМ трометамола-HCl, 10 мМ CaCl2, 5 мМ DTT, pH=7,5), каждый до двадцатикратной концентрации, требуемой в приготовлении (но, по меньшей мере, разведение 1/50 приводит к 2% концентрации ДМСО).
В кювету добавляют 900 мкл анализируемого раствора для анализа, состоящего из 55,56 мМ трометамола, 11,11 мМ CaCl2, 0,11% ПЭГ8000, 5,56 мМ DTT, 5,56 мМ метилового эфира глицина и 50 мкМ Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH, (Zedira, номер продукта A102; № патента: EP 1781807B1), pH=7,5, и нагревают в измерительной ячейке спектрофотометра до 37°C. К этому раствору добавляют 50 мкл раствора конкретного ингибитора (получая при этом концентрацию ДМСО в смеси менее 0,2%). 7 мкл раствора трансглутаминазы, восстановленного выше, разводят 51 мкл буфера (50 мМ Трис, 100 мМ NaCl, 5 мМ DTT, pH=7,5). К анализируемому раствору, содержащему определенную концентрацию ингибитора, добавляют 50 мкл этого раствора фермента (10 мкг His6-rhTGA). Раствор инкубируют 5 мин при 37°C перед началом измерения (λвоз. = 313 нм и λисп = 418 нм, t=15-30 мин).
Сравнительное измерение других трансглутаминаз для определения селективности проводили с казеином и дансилкадаверином в качестве субстратов. Поэтому применяли набор T036 (Zedira, Darmstadt; Refs: Lorand et al, Anal Biochem, 1971, 44:221-31), а также трансглутаминазные продукты T009 (трансглутаминаза 1), T012 (трансглутаминаза 3), T021 (трансглутаминаза 6) и T027 (трансглутаминаза плазмы, фактор XIII). Следовательно, для соединений получают две разные величины IC50.
Оценку полученной активности фермента проводят с применением наклона прямой линии, полученной увеличением флуоресценции.
Для определения активности неингибированного фермента применяют ДМСО вместо исходного раствора ингибитора. Величины IC50 определяют построением кривой зависимости полученной активности фермента от логарифма концентрации ингибитора. IC50 определяют как концентрацию ингибитора, приводящую к 50% активности фермента.
Ингибирующая активность соединений изобретения в отношении трансглутаминазы ткани (TG2) показана в нижеследующей таблице при помощи величин IC50.
Соединение | IC50 TG2 |
Соединение | IC50 TG2 |
A1 | 100 нМ | A40 | 131 нМ |
A2 | 100 нМ | A41 | 166 нМ |
A3 | 96 нМ | A42 | 147 нМ |
A4 | 119 нМ | A43 | 145 нМ |
A5 | 130 нМ | A44 | 240 нМ |
A6 | 532 нМ | A45 | 1,23 мкМ |
A7 | 126 нМ | A46 | 3,3 мкМ |
A8 | 251 нМ | A47 | 480 нМ |
A9 | 708 нМ | A48 | 1,7 мкМ |
A10 | 73 нМ | A49 | 1,8 мкМ |
A11 | 104 нМ | A50 | 119 нМ |
A12 | 84 нМ | A51 | 166 нМ |
A13 | 83 нМ | A52 | 0,7 мкМ |
A14 | 137 нМ | A53 | 60 нМ |
A15 | 92 нМ | A54 | 191 нМ |
A16 | 104 нМ | A55 | 153 нМ |
A17 | 63 нМ | A56 | 139 нМ |
A18 | 175 нМ | A57 | 84 нМ |
A19 | 80 нМ | A58 | 76 нМ |
A20 | 202 нМ | A59 | 43 нМ |
A21 | 111 нМ | A60 | 54 нМ |
A22 | 133 нМ | A61 | 25 нМ |
A23 | 475 нМ | A62 | 93 нМ |
A24 | 173 нМ | A63 | 45 нМ |
A25 | 4,8 мкМ | A64 | 141 нМ |
A26 | 5,4 мкМ | A65 | 132 нМ |
A27 | 5,2 мкМ | A66 | 310 нМ |
A28 | 32 нМ | A67 | 55 нМ |
A29 | 32 нМ | A68 | 53 нМ |
A30 | 116 нМ | A69 | 71 нМ |
A31 | 124 нМ | A70 | 81 нМ |
A32 | 194 нМ | A71 | 97 нМ |
A33 | 493 нМ | A72 | 1,15 мкМ |
A34 | 640 нМ | A73 | 157 нМ |
A35 | 55 нМ | A74 | 554 нМ |
A36 | 88 нМ | A75 | 136 нМ |
A37 | 340 нМ | A76 | 54,7 мкМ |
A38 | 175 нМ | A77 | 469 нМ |
A39 | 115 нМ | A78 | 627 нМ |
A79 | 34 нМ |
Селективность ингибирующей активности выбранных соединений изобретения в отношении трансглутаминазы ткани (TG2) указывается на основе величин IC50 против трансглутаминаз TG1, TG6, TG3 и FXIII в приведенной ниже таблице. Следует указать, что ее измеряли в данном анализе против казеина в качестве субстрата, что является причиной получения других наблюдаемых величин ингибирования (величин IC50).
A7 | IC50 | A19 | IC50 | A24 | IC50 | ||
TG2 | 3,6 мкМ | TG2 | 2,39 мкМ | TG2 | 7,5 мкМ | ||
TG1 | 28,8 мкМ | TG1 | 96,0 мкМ | TG1 | 91,9 мкМ | ||
TG6 | 51,0 мкМ | TG6 | 54,3 мкМ | TG6 | 38,5 мкМ | ||
TG3 | 84,1 мкМ | TG3 | 128 мкМ | TG3 | 119 мкМ | ||
FXIII | 105 мкМ | FXIII | 81,1 мкМ | FXIII | 133 мкМ | ||
A29 | IC50 | A30 | IC50 | A35 | IC50 | ||
TG2 | 0,4 мкМ | TG2 | 3,26 мкМ | TG2 | 1,0 мкМ | ||
TG1 | 28,1 мкМ | TG1 | 113 мкМ | TG1 | 87,1 мкМ | ||
TG6 | 83,3 мкМ | TG6 | 32,8 мкМ | TG6 | 21,3 мкМ | ||
TG3 | 70,9 мкМ | TG3 | 69,0 мкМ | TG3 | 95,8 мкМ | ||
FXIII | 67,4 мкМ | FXIII | 90,9 мкМ | FXIII | 70,7 мкМ | ||
A42 | IC50 | A53 | IC50 | A58 | IC50 | ||
TG2 | 7,1 мкМ | TG2 | 833 nM | TG2 | 1,54 мкМ | ||
TG1 | 86,0 мкМ | TG1 | 68,9 мкМ | TG1 | 97,5 мкМ | ||
TG6 | 36,7 мкМ | TG6 | 26,2 мкМ | TG6 | 66,0 мкМ | ||
TG3 | 104 мкМ | TG3 | 72,6 мкМ | TG3 | 109 мкМ |
FXIII | 109 мкМ | FXIII | 77,7 мкМ | FXIII | 120 мкМ | ||
A59 | IC50 | A60 | IC50 | A61 | IC50 | ||
TG2 | 461 nM | TG2 | 112 nM | TG2 | 79 nM | ||
TG1 | 37,1 мкМ | TG1 | 31,1 мкМ | TG1 | 15,3 мкМ | ||
TG6 | 9,3 мкМ | TG6 | 11,5 мкМ | TG6 | 4,3 мкМ | ||
TG3 | 41,1 мкМ | TG3 | 42,3 мкМ | TG3 | 17,6 мкМ | ||
FXIII | 79,6 мкМ | FXIII | 73,2 мкМ | FXIII | 63,4 мкМ | ||
A62 | IC50 | A63 | IC50 | A64 | IC50 | ||
TG2 | 1,96 мкМ | TG2 | 218 nM | TG2 | 3,0 мкМ | ||
TG1 | 133 мкМ | TG1 | 51,8 мкМ | TG1 | 122 мкМ | ||
TG6 | 47,0 мкМ | TG6 | 31,5 мкМ | TG6 | 109 мкМ | ||
TG3 | 99,7 мкМ | TG3 | 73,9 мкМ | TG3 | 125 мкМ | ||
FXIII | 122 мкМ | FXIII | 89,0 мкМ | FXIII | 120 мкМ | ||
A65 | IC50 | A79 | IC50 | ||||
TG2 | 2,9 мкМ | TG2 | 397 nM | ||||
TG1 | 120 мкМ | TG1 | 80,7 мкМ | ||||
TG6 | 37,7 мкМ | TG6 | 47,8 мкМ | ||||
TG3 | 100 мкМ | TG3 | 59,6 мкМ | ||||
FXIII | 156 мкМ | FXIII | 78,2 мкМ |
10. Определение ингибирования трансглутаминазы тканей (TG2)
30 мышей BALB/c были распределены по 4 группам: контрольная группа (3 животных) и 3 группы с ингибиторами (9 животных в каждой). После голодания в течение 6 часов животным перорально через желудочный зонд вводили 500 мкл раствора ингибитора A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) или A61 (ZED1219) или буфера. Доза для животного была 5 мг/кг массы тела. Спустя 30 минут животным снова обеспечивали доступ к корму. Спустя 3, 8 или 24 часа каждые 3 мыши из группы ингибитора умерщвляли и отделяли у них тонкую кишку.
Спустя 24 часа тонкую кишку контрольных мышей отсекали и криоконсервировали. Препарирование тонкой кишки было сделано при помощи микротомных криосрезов. Качество криосрезов было обеспечено окрашиванием гематотоксилином/эозином. Соответствующие способы известны специалисту в данной области. Для обеспечения этого руководствовались описанным ниже протоколом окрашивания. Криосрезы фиксировали в ацетоне (100%, охлаждение льдом) в течение 10 мин и затем блокировали 1% BSA в 0,1 M триметамола-HCl. После стадии промывания (1% BSA в буфере PBS), инкубирование проводили с 4 мкг/мл TG2-субстрата биотинил-TVQQEL (Zedira, номер продукта B001) в присутствии 5 мМ CaCl2 в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакцию останавливали 25 мМ EDTA. После одной дополнительной стадии промывания, блокирования и промывания добавляли первичное антитело против TG2 человека (Zedira, номер продукта A018, 2 мкг/мл) и инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре. После четырех стадий промывания добавляли стрептавидин-FITC (2 мкг/мл, стрептавидин-флуоресцеин-изотиоцианат) и Cy3-меченые козьи антикроличьи IgG-антитела (22,5 мкг/мл) и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 40 мин. TG2 была таким образом видимой во флуоресцентном микроскопе как окрашенная в красный цвет (Cy3), тогда как биотинил-TVQQEL, задействованный активностью трансглутаминазы, был визуализирован зеленым окрашиванием (FITC). Наложение обоих изображений приводит к желтому окрашиванию, когда присутствует активная трансглутаминаза.
В оцениваемых срезах мышей контрольной группы не было никакого ингибирования TG2, это означает, что вплоть до верхушек ворсинок активная TG2 может быть обнаружена. В противоположность этому, активность TG2 в срезах мышей, которым вводили ингибитор, уменьшалась значительно. В частности, в срезах мышей, умерщвленных спустя 24 часа, ингибирование TG2 было детектируемым вплоть до всей слизистой оболочки тонкой кишки.
Эксперименты показывают, что испытанные ингибиторы способны in vivo ингибировать TG2 в слизистой оболочке тонкой кишки.
11. Испытание ex vivo ингибиторов A63 (ZED1227) и A61 (ZED1219)
После фиксации срезы (толщиной приблизительно 5-7 мкМ) контрольной мыши образца 7 преинкубировали с 0,2 мг/мл; 0,02 мг/мл; 0,002 мг/мл и 0,0 мг/мл ингибитора(A63 (ZED1227) или A61 (ZED1219)). Затем выполняли протокол окрашивания, как описано в примере 10. В контрольных срезах с 0,0 мг/мл ингибитора детектировали желтое окрашивание в слизистой оболочке тонкой кишки, которое обусловлено активной TG2. После добавления 0,002 мкг/мл ингибитора активность трансглутаминазы все еще детектировали. При более высоких концентрациях ингибитора TG2 была полностью ингибирована. Результаты показывают, что A63 (ZED1227), а также A61 (ZED1219) способны ингибировать TG2 в срезах тканей.
12. Определение цитотоксичности ингибиторов трансглутаминазы
Huh 7 (клеточная линия гепатомы человека) и CaCo2 (клеточная линия карциномы ободочной кишки) засевали в 96-луночных планшетах в модифицированной Дульбекко среде Игла (DMEM)/10% фетальная телячья сыворотка (FCS) и культивировали. Данный способ известен специалисту в данной области. После одного часа добавляли ингибиторы A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) и A61 (ZED1219) при концентрациях от 0,1 мкМ до 1 мкМ. Определение пролиферации проводили при помощи Cell Proliferation ELISA, BrdU (Roche 11 647 229 001): спустя 24 часа после инкубации клеток с ингибитором добавляли BrdU. Колориметрическое проявление исследуемого образца проводили спустя дополнительных 48 часов согласно информации производителя. Экстинкцию измеряли при 450 нм. Для определения метаболической активности при помощи EZ4U-анализа (Biomedica BI-5000) к клеткам добавляли тетразолиевый субстрат через 48 часов после добавления ингибитора. Способность клеток к реакции измеряли каждый час на протяжении 4-часового периода при 450 нМ вместо эталонного фильтра 630 нМ. DMEM без ингибитора добавляли в качестве стандарта в обоих экспериментах, в качестве положительного контроля добавляли циклогексимид (2,5 мкг/мл) и камптотецин (0,2 мкг/мл). Хотя два положительных контроля приводят к значительному уменьшению пролиферации и метаболической активности, в обеих клеточных линиях, CaCo2 и Huh7, влияние на метаболическую активность и пролиферацию нельзя было измерить с исследуемыми ингибиторами A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) и A61 (ZED1219) вплоть до самой высокой измеренной концентрации 1 мМ.
Следовательно, ингибиторы A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) и A61 (ZED1219) не проявляют цитотоксическую активность.
Claims (173)
1. Соединения следующей общей формулы (I)
в которой
E 1 , E 2 независимо друг от друга представляют собой -CO- или -SO2-,
R * представляет собой один из следующих остатков: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 или -C4H9,
R # представляет собой один из следующих остатков: -NYY’, -OH, -OY,-NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY’,
Y представляет собой один из следующих остатков:
-CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5;
Y’, R 17 -R 20 выбирают независимо друг от друга из: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 и -C2H4-CH(CH3)2;
X представляет собой -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9,
Z представляет собой: -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, -С4Н9,-OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9 или -OCH2-Ph;
R 1 -R 10 представляют собой независимо друг от друга следующие группы: -H, -OН,-NO2, -F, -Cl, -Br, -I,-COOH,-COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,-NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7,-NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7,-NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2,-N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2,-SO2NH2,-NH-CO-NH2, -CF3, цикло-C3H5, цикло-C4H7, цикло-C5H9, цикло-C6H11, -Ph, -CH2-Ph, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11,-CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C6H13,
остатки R 11 -R 16 представляет собой независимо друг от друга следующие группы:
-H, -NH2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7 и -CH(CH3)2;
а также стереоизомерные формы, E/Z-изомеры, энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, смеси диастереомеров, рацематы, таутомеры, аномеры, кетоенольные формы и фармацевтически приемлемые соли указанных выше соединений.
2. Соединения по п.1, где
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 или -OCH2-Ph,
R* представляет собой один из следующих остатков: -H или -CH3,
R # представляет собой -NHY,
Y имеет значения, указываемые в п.1.
3. Соединения по п.2, где
Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5 и
R 1 -R 5 представляют собой независимо друг от друга:
-COOH, -COOCH3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -Ph, CH3, -C2H5, -CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)3,
4. Соединения по п. 1, где
Y представляет собой -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2,
-CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3 или -C2H4-CH(C2H5)2.
5. Соединения по п. 1, где
X представляет собой -CH2R7, -CHR7-CH2R8,
6. Соединения по п.1, где
Z представляет собой -OCH3, -OCH2CH3 или -OCH2-Ph,
E 1 представляет собой -CO- или -SO2-,
E 2 представляет собой -CO-,
R* представляет собой один из следующих остатков: -H или -CH3,
R # представляет собой один из следующих остатков: -NYY’,
Y’ представляет собой -H;
Y представляет собой -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 или -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5;
R 1 -R 5 представляют собой независимо друг от друга: -H, -CH3, -C2H5, -Ph, -CH2-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -COOH, -COOCH3, -C(CH3)3,
R 11 -R 13 представляют собой независимо друг от друга -H, -CH3, -C2H5 или -CF3,
R 19 представляет собой -C2H5,
X представляет собой -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,
R 7 -R 10 представляют собой независимо друг от друга -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3 или -NH2,
R 14 -R 16 представляют собой независимо друг от друга -H, -Cl или -CH3, и
R 17 и R 20 представляют собой -CH3.
7. Соединения по п.1 общей формулы (II)
в которой X, Y и Z имеют значения, указываемые в п.1.
8. Соединения по п.1, выбранные из группы, состоящей из:
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2,4,6-триметилфенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(бензилоксикарбониламино)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
3-(2-(3-((S,E)-2-(бензилоксикарбониламино)-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-6-метил-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-5-метилгексановой кислоты
(S,E)-изопропил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(6-метил-2-оксо-1-(2-оксо-2-(фенэтиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-((4-хлорфенил)метилсульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-бензамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(фуран-3-карбоксамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(тиофен-3-карбоксамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(фуран-3-сульфонамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-сульфамоилбензамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(5-метилтиазол-4-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-(3,5-бис(трифторметил)бензамидо)-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(4-(пиперидин-1-ил)бензамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(фенилсульфонамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-5-(N-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-ил)сульфамоил)-2-гидроксибензойной кислоты
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(диэтиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-(диметиламино)этиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((R)-1-метокси-4-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутановой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((2S,3R)-1-метокси-3-метил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-этокси-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3,3-диметилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((S,E)-7-этокси-1-(1-(2-((S)-1-метокси-4,4-диметил-1-оксопентан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-4-(7-этокси-1-(1-(2-(3-этилпентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(трифторметил)бензиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaнoвой кислоты
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(пирролидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(тиофен-2-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((1-этилпиперидин-4-ил)метиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-4-(7-этокси-1,7-диоксо-1-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)этиламино)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
4-((2S,E)-7-этокси-1-(1-(2-(2-метилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-1,7-диоксогепт-5-ен-2-иламино)-4-оксобутaновой кислоты
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-этокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изобутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(6S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилбутaн-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксо-6-(3-уреидопропанамидо)гепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-((S)-1-метокси-3-метил-1-оксобутан-2-иламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-этокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-метокси-2-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(6S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(3-метилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(4-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата
(6S,E)-метил-6-ацетамидо-7-оксо-7-(2-оксо-1-(2-оксо-2-(3-(трифторметил)пиперидин-1-ил)этил)-1,2-дигидропиридин-3-иламино)гепт-2-еноата
(S,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(никотинамидо)-7-оксогепт-2-еноата
2,2,2-трифторацетата (6S,E)-метил-6-(2-аминопропанамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
2,2,2-трифторацетата (S,E)-метил-6-(2-аминоацетамидо)-7-(3-((2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)(метил)амино)-3-оксопроп-1-ен-2-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
2,2,2-трифторацетата (S,E)-метил-6-(2-аминобензамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-(3',6'-бис(диметиламино)-3-оксо-3H-спиро[изобензофуран-1,9'-ксантен]-5-илкарбоксамидо)-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-этил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-бензамидо-7-метокси-7-оксогепт-5-енамидо)-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетамидо)-3-метилпентанoвой кислоты
(R,E)-метил-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-6-(1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамидо)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-2-ацетамидо-N-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)-6-(метилсульфонил)гекс-5-енамида
(S,E)-бензил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(изопентиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата
(S,E)-метил-6-ацетамидо-7-(1-(2-(2-этилбутиламино)-2-оксоэтил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-иламино)-7-оксогепт-2-еноата.
9. Соединения по п. 1 для применения в качестве ингибитора трансглутаминазы 2.
10. Соединения по п. 1 для применения при лечении или профилактике глютеновой энтеропатии, фиброза, тромбоза, нейродегенеративных заболеваний, болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, катаракты, акне, псориаза, старения кожи, кандидоза и других, зависимых от трансглутаминазы заболеваний.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать трансглутаминазу 2, содержащая фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п. 1 и по меньшей мере один фармакологически приемлемый носитель, эксципиент или растворитель.
12. Способ получения соединений по п.1 согласно следующей схеме синтеза:
(0) получение глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитных групп (PG1, PG2 и PG3) к C-концевой и N-концевой частям, а также к карбонильной функциональной группе боковой цепи глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функциональной группы боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегидной группы,
(3) превращение образовавшейся альдегидной группы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитной группы у N-концевой части,
(5) удаление защитной группы у С-концевой части,
(6) удлинение C-концевой части фрагментом пиридинона,
(7) удаление второй защитной группы у N-концевой части,
(8) удлинение N-концевой части
или
(0) получение глутаминовой кислоты,
(1) присоединение защитных групп (PG1, PG2 и PG3) к C-концевой и N-концевой частям, а также к карбонильной функциональной группе боковой цепи глутаминовой кислоты,
(2) восстановление карбоксильной функциональной группы боковой цепи глутаминовой кислоты до альдегидной группы,
(3) превращение образовавшейся альдегидной группы в замещенную акцептором электрофильную двойную связь,
(4) удаление защитных групп у N-концевой части,
(5) удлинение N-концевой части,
(6) удаление защитной группы у С-концевой части,
(7) удлинение С-концевой части фрагментом пиридинона,
где остатки X, Z, E1, E2, R# и R* имеют значения, указываемые в п.1.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12176776.8 | 2012-07-17 | ||
EP12176776.8A EP2687511A1 (de) | 2012-07-17 | 2012-07-17 | Pyridinonderivate als Gewebetransglutaminaseinhibitoren |
US201261741871P | 2012-07-30 | 2012-07-30 | |
US61/741,871 | 2012-07-30 | ||
PCT/EP2013/064789 WO2014012858A1 (de) | 2012-07-17 | 2013-07-12 | Pyridinonderivate als gewebetransglutaminaseinhibitoren |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015104969A RU2015104969A (ru) | 2016-09-10 |
RU2652987C2 true RU2652987C2 (ru) | 2018-05-04 |
Family
ID=46516598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015104969A RU2652987C2 (ru) | 2012-07-17 | 2013-07-12 | Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9434763B2 (ru) |
EP (2) | EP2687511A1 (ru) |
JP (1) | JP6236445B2 (ru) |
CN (1) | CN104603109B (ru) |
AU (1) | AU2013292149B2 (ru) |
CA (1) | CA2878796C (ru) |
CY (1) | CY1116775T1 (ru) |
DK (1) | DK2797892T3 (ru) |
ES (1) | ES2543956T3 (ru) |
HR (1) | HRP20150829T1 (ru) |
HU (1) | HUE027051T2 (ru) |
IL (1) | IL236707B (ru) |
IN (1) | IN2015DN01151A (ru) |
PL (1) | PL2797892T3 (ru) |
PT (1) | PT2797892E (ru) |
RS (1) | RS54153B1 (ru) |
RU (1) | RU2652987C2 (ru) |
SI (1) | SI2797892T1 (ru) |
SM (1) | SMT201500208B (ru) |
WO (1) | WO2014012858A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017021111A1 (en) | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Ratiopharm Gmbh | New crystalline form and acetic acid adducts of palbociclib |
WO2019201432A1 (en) * | 2018-04-17 | 2019-10-24 | Zedira Gmbh | Inhibitors of blood coagulation factor xiii |
TWI825144B (zh) * | 2018-08-10 | 2023-12-11 | 美商思達利醫藥公司 | 第二型轉麩醯胺酸酶(tg2)抑制劑 |
JP2022534650A (ja) * | 2019-05-31 | 2022-08-03 | 海思科医▲薬▼有限公司 | Btk阻害薬環誘導体、その調製方法及びその医薬品適用 |
FI3965742T3 (fi) * | 2020-04-24 | 2023-09-11 | Dr Falk Pharma Gmbh | Pyridinonijohdannaisen systeeminen formulaatio tg2:een liittyviin sairauksiin |
MX2022013343A (es) * | 2020-04-24 | 2022-11-30 | Dr Falk Pharma Gmbh | Formulacion sistemica de un derivado de la piridinona para la enfermedad celiaca. |
EP3900707A1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-10-27 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Systemic formulation of a pyridinone derivate for tg2-related diseases |
EP3900706A1 (en) * | 2020-04-24 | 2021-10-27 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Systemic formulation of a pyridinone derivate for coeliac disease |
WO2023110138A1 (en) * | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Zedira Gmbh | Inhibitors of transglutaminases |
MX2023015490A (es) | 2021-06-30 | 2024-01-19 | Zedira Gmbh | Inhibidores de las transglutaminasas. |
IL309476A (en) | 2021-06-30 | 2024-02-01 | Zedira Gmbh | Transglutaminase inhibitors |
AU2022301517A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-12-14 | Zedira Gmbh | Inhibitors of transglutaminases |
WO2023072368A1 (en) * | 2021-10-25 | 2023-05-04 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Oral formulation of a pyridinone derivate and use thereof in prophylaxis and/or treatment of intestinal fibrosis |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060035838A1 (en) * | 2002-05-14 | 2006-02-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Drug therapy for celiac sprue |
RU2009121559A (ru) * | 2006-11-08 | 2010-12-20 | Цедира Гмбх (De) | Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5021440A (en) * | 1989-07-31 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors |
AU743735B2 (en) * | 1996-10-11 | 2002-02-07 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
AR032318A1 (es) * | 2000-04-13 | 2003-11-05 | Pharmacia Corp | Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa |
US7265093B2 (en) * | 2002-05-14 | 2007-09-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Drug therapy for Celiac Sprue |
PE20050159A1 (es) * | 2003-05-27 | 2005-04-19 | Vertex Pharma | Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa |
DK1781807T3 (da) | 2004-08-11 | 2009-08-31 | Zedira Gmbh | Fluorescensbaseret kinetisk måling af transglutaminaseaktivitet |
JP2013180955A (ja) * | 2012-02-29 | 2013-09-12 | Toray Ind Inc | 組織トランスグルタミナーゼ阻害剤並びにカルコン誘導体及びその医薬用途 |
-
2012
- 2012-07-17 EP EP12176776.8A patent/EP2687511A1/de not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-07-12 US US14/415,374 patent/US9434763B2/en active Active
- 2013-07-12 JP JP2015522048A patent/JP6236445B2/ja active Active
- 2013-07-12 PL PL13737220T patent/PL2797892T3/pl unknown
- 2013-07-12 SI SI201330058T patent/SI2797892T1/sl unknown
- 2013-07-12 DK DK13737220.7T patent/DK2797892T3/en active
- 2013-07-12 PT PT137372207T patent/PT2797892E/pt unknown
- 2013-07-12 HU HUE13737220A patent/HUE027051T2/en unknown
- 2013-07-12 AU AU2013292149A patent/AU2013292149B2/en active Active
- 2013-07-12 RU RU2015104969A patent/RU2652987C2/ru active
- 2013-07-12 WO PCT/EP2013/064789 patent/WO2014012858A1/de active Application Filing
- 2013-07-12 RS RS20150508A patent/RS54153B1/en unknown
- 2013-07-12 CA CA2878796A patent/CA2878796C/en active Active
- 2013-07-12 EP EP13737220.7A patent/EP2797892B1/de active Active
- 2013-07-12 ES ES13737220.7T patent/ES2543956T3/es active Active
- 2013-07-12 CN CN201380045325.5A patent/CN104603109B/zh active Active
-
2015
- 2015-01-13 IL IL236707A patent/IL236707B/en active IP Right Grant
- 2015-02-12 IN IN1151DEN2015 patent/IN2015DN01151A/en unknown
- 2015-08-03 HR HRP20150829TT patent/HRP20150829T1/hr unknown
- 2015-08-18 CY CY20151100722T patent/CY1116775T1/el unknown
- 2015-09-02 SM SM201500208T patent/SMT201500208B/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060035838A1 (en) * | 2002-05-14 | 2006-02-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Drug therapy for celiac sprue |
RU2009121559A (ru) * | 2006-11-08 | 2010-12-20 | Цедира Гмбх (De) | Системы михаэля в качестве ингибиторов трансглутаминазы |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PARIS M ET AL: "Post-synthesis modification of aspartyl or glutamyl residue side-chains on solid support" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, 1999, vol. 40, Nr.28, Seiten 5179-5182. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104603109B (zh) | 2017-07-28 |
IN2015DN01151A (ru) | 2015-06-26 |
PL2797892T3 (pl) | 2015-10-30 |
CA2878796C (en) | 2018-10-23 |
SMT201500208B (it) | 2015-10-30 |
EP2687511A1 (de) | 2014-01-22 |
SI2797892T1 (sl) | 2015-09-30 |
DK2797892T3 (en) | 2015-07-20 |
WO2014012858A1 (de) | 2014-01-23 |
HUE027051T2 (en) | 2016-08-29 |
ES2543956T3 (es) | 2015-08-26 |
US9434763B2 (en) | 2016-09-06 |
AU2013292149B2 (en) | 2016-11-24 |
EP2797892B1 (de) | 2015-05-27 |
EP2797892A1 (de) | 2014-11-05 |
HRP20150829T1 (hr) | 2015-09-11 |
RS54153B1 (en) | 2015-12-31 |
IL236707B (en) | 2018-12-31 |
CA2878796A1 (en) | 2014-01-23 |
JP2015529645A (ja) | 2015-10-08 |
JP6236445B2 (ja) | 2017-11-22 |
US20150203535A1 (en) | 2015-07-23 |
AU2013292149A1 (en) | 2015-02-05 |
CN104603109A (zh) | 2015-05-06 |
PT2797892E (pt) | 2015-09-18 |
IL236707A0 (en) | 2015-02-26 |
RU2015104969A (ru) | 2016-09-10 |
CY1116775T1 (el) | 2017-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2652987C2 (ru) | Производные пиридинона в качестве ингибиторов трансглутаминазы тканей | |
JP4312718B2 (ja) | C型肝炎ウイルス阻害剤 | |
JP5528113B2 (ja) | トランスグルタミナーゼ阻害剤としてのマイケル・システム | |
CN102378753B (zh) | 纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂 | |
JP2023162279A (ja) | ミトコンドリア標的化ペプチド | |
SA96160637B1 (ar) | مشتقات aroy1- piperidine | |
EA014584B1 (ru) | Ингибиторы ns-3 сериновой протеазы hcv | |
RO119413B1 (ro) | Derivaţi izosteri ai substratului aspartat proteazei, sărurile lor, compoziţii farmaceutice şi utilizare | |
CA2327282A1 (en) | Treatment of parasitic diseases by inhibition of cysteine proteases of the papain superfamily | |
EP3342779A1 (en) | Inhibitors of transglutaminases | |
JP2005522430A (ja) | グランザイムb阻害剤 | |
EP2069303A2 (en) | Antiviral protease inhibitors | |
KR20150132362A (ko) | Pcsk9의 소분자 조절물질 및 그것의 사용 방법 | |
SK279706B6 (sk) | Ýroby, ako aj medziproduktyna ich výrobu | |
KR20170123694A (ko) | 그렐린 o-아실 트랜스퍼라제 억제제 | |
KR20020062312A (ko) | 1,3,4-옥사디아졸린 유도체 및 이들을 유효 성분으로하는 약제 | |
KR940006770B1 (ko) | 머캅토-아실아미노산 고혈압 치료제 | |
EP2551262A1 (en) | Glutamate derivatives or salts thereof | |
WO2011126099A1 (ja) | 糖尿病又は肥満症の予防又は治療剤 | |
EP4192812B1 (en) | Inhibitors of transglutaminases | |
JP2000502997A (ja) | レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物 | |
AU2022305117A1 (en) | Inhibitors of transglutaminases |