ES2543956T3 - Derivados de piridinona como inhibidores de transglutaminasa tisular - Google Patents

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ES2543956T3 ES13737220.7T ES13737220T ES2543956T3 ES 2543956 T3 ES2543956 T3 ES 2543956T3 ES 13737220 T ES13737220 T ES 13737220T ES 2543956 T3 ES2543956 T3 ES 2543956T3
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Christian Büchold
Uwe Gerlach
Martin Hils
Ralf Pasternack
Johannes Weber
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Zedira GmbH
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Abstract

Compuestos de la siguiente fórmula general (I): **Fórmula** en la que E1, E2 representan independientemente -CO- o -SO2-, R* representa uno de los siguientes residuos -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, o -C4H9, R representa uno de los siguientes residuos -NYY', -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH- CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH- CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH, -NH-CH(CH2Ph)-COOH, -NH- CH(CH2COOH)- COOH, -NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(CO- OH)-CH2CH(CH3)2, -NH-CH2- COOY', -NH-CH(CH3)-COOY', -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY', -NH-CH(CH2OH)-COOY', -NH-CH(CH2SH)- COOY', -NH-CH(CH2CONH2)-COOY', -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY', -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY', - NH-CH(CH2Ph)-COOY', -NH-CH(CH2COOH)-COOY', -NH- CH(CH2COOY')-COOH, -NH-CH(CH2COOY)-COOY', -NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY', -NH-CH(CO-OH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2 **Fórmula** Y representa uno de los siguientes residuos: -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3- CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6 Y', R17 a R20 se seleccionan independientemente de: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, - CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, - CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 y -C2H4-CH(CH3)2; X significa: -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8, **Fórmula**

Description

La invención se refiere a inhibidores de transglutaminasa tisular como derivados de piridinona, a procedimientos para producir los derivados de piridinona, a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados de piridinona y a su uso para la profilaxis y tratamiento de enfermedades asociadas a la transglutaminasa tisular.
10 Las transglutaminasas pertenecen a la clase de las transferasas, según la nomenclatura CE de manera más correcta "glutamina proteína: amina-γ-glutamiltransferasas" y tienen el número EC 2.3.2.13. Unen el grupo ε-amino del aminoácido lisina con el grupo γ-glutamilo del aminoácido glutamina liberándose amoníaco y formándose un enlace isopeptídico.
15 Además, las transglutaminasas juegan un papel importante en numerosas indicaciones, tales como indicaciones cardiovasculares (trombosis), enfermedades autoinmunes (enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn Dühring), enfermedades neurodegenerativas (Alzheimer, Parkinson, enfermedad de Huntington), enfermedades dermatológicas (ictiosis, psoriasis, acné), así como en la curación de heridas y en las enfermedades inflamatorias
20 (fibrosis tisular) (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical cheimistry, 2005, 5, 279-292).
Sin embargo, una de las principales indicaciones es la intolerancia celíaca al gluten. La enfermedad celíaca es una inflamación crónica del intestino delgado. El epitelio intestinal en los pacientes afectados, después de la ingestión de alimentos que contienen gluten, se destruye poco a poco, lo cual provoca una absorción alterada de nutrientes y ello
25 tiene un enorme impacto en los pacientes afectados, asociándose, por ejemplo, con la pérdida de peso, anemia, diarrea, vómitos, pérdida de apetito y fatiga. Basándose en estos hallazgos, por lo tanto, existe una gran necesidad de desarrollar un medicamento para el tratamiento de la enfermedad celíaca y otras enfermedades asociadas a la transglutaminasa tisular. La transglutaminasa tisular es un elemento fundamental en la patogénesis. La enzima autógena del cuerpo cataliza la desaminación del gluten/gliadina en la mucosa del intestino delgado y de esta forma
30 potencia masivamente la reacción inflamatoria. Por lo tanto, los inhibidores de transglutaminasa tisular son adecuados para ser utilizados como ingredientes activos para el tratamiento médico. La solicitud WO 2008/055488 A1 desvela derivados de péptidos y peptidomiméticos como inhibidores de transglutaminasas y, entre una variedad de diferentes fórmulas estructurales, también menciona peptidomiméticos que contienen una pirrolidona. Se menciona sólo un compuesto específico (compuesto 40) que entra en este grupo. El mismo difiere de los
35 compuestos de la presente invención en que el grupo metileno en el átomo de nitrógeno de piridona presenta un sustituyente (-CH2CH2COOH). En los compuestos de fórmula general (I), este grupo siempre está insustituido. En relación al compuesto 40, en el documento 2008/055488 A1 no se desvelan datos de ningún tipo sobre una actividad biológica. Además, no hay datos que sugieran una idoneidad especial y, por lo tanto, se recomienda la elección del grupo de derivados de piridinona como inhibidores de la transglutaminasa. Por otra parte, no se encuentra ningún
40 motivo para la modificación realizada del compuesto 40.
El objetivo de la presente invención consiste en proveer nuevos inhibidores de la transglutaminasa tisular, así como formulaciones farmacéuticas que comprenden estos inhibidores, y rutas sintéticas para estos inhibidores. Además, se discuten nuevos usos de estos inhibidores.
45 Este objeto se logra a través del contenido técnico de las reivindicaciones independientes. Otras formas de realización, aspectos y detalles ventajosos de la invención resultan de las reivindicaciones dependientes, de la descripción y los ejemplos.
50 De manera sorprendente, los inventores han encontrado que los derivados de piridinona que presentan al menos un doble enlace con sustitución de aceptor y además portan un fragmento de piridinona en proximidad molecular al doble enlace sustituido por aceptor, son inhibidores particularmente buenos de la transglutaminasa tisular, que también se denomina transglutaminasa 2 o TG2. Estos términos se utilizan indistintamente en este documento. Tales dobles enlaces sustituidos por aceptor son preferentemente sistemas de Michael (MS) de una función carbonilo
55 (C=O) o una función sulfonilo (SO2) y un doble enlace carbono-carbono conjugado (C=C), es decir, un sistema aceptor de Michael del tipo C=C-C=O o C=C-SO2. En los derivados de piridinona de acuerdo con la presente invención probablemente se trata de inhibidores suicidas que se unen de forma irreversible a la transglutaminasa. Así, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I):
20 donde
E1, E2 representan independientemente -CO-o -SO2-, R* significa uno de los siguientes restos -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, o -C4H9, R#
significa uno de los siguientes restos -NYY', -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH
25 CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH, -NH-CH(CH2Ph)-COOH, -NH-CH(CH2COOH)-COOH, -NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2, -NH-CH2-COOY', -NH-CH(CH3)-COOY', -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY', -NH-CH(CH2OH)-COOY', -NH-CH(CH2SH)-COOY', -NH-CH(CH2CONH2)-COOY', -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY', -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY',
30 NH-CH(CH2Ph)-COOY', -NH-CH(CH2COOH)-COOY', -NH-CH(CH2COOY')-COOH, -NH-CH(CH2COOY)-COOY', -NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY', -NH-CH(CO-OH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2
Y representa uno de los siguientes restos: -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6
Y ', R17 a R20 se seleccionan independientemente de: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, 10 CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2C(CH3)3, -CH(C2H5)2 y -C2H4-CH(CH3)2;
X significa: -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8,
Z significa: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCH=CH2 o -OCH2-CH=CH2;
R1 a R10 representan independientemente los siguientes grupos: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-ciclo-C3H5, OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H, -CO-ciclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-ciclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, CON(ciclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-ciclo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-ciclo-C3H5, -NHCOOCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NH-ciclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(ciclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-ciclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-ciclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-ciclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -O-COO-ciclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3,-NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CONH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CO-N(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(ciclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H, -NH-CS-NH-ciclo-C3H5, NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CS-NH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CSN(ciclo-C3H5)2, -NH-CS-N[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH2*HOOCCF, -CH2F, -CF2Cl, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, ciclo-C3H5, ciclo-C4H7, ciclo-C5H9, ciclo-C6H11, ciclo-C7H13, ciclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, -C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H1, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2NH2, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH2NH2, -CH2-CH2SH, -C6H4-OCH3,-C6H4-OH, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2OH, -CH2-OCH3, -CH2-C6H4-OCH3, -CH2C6H4-OH, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7,
los restos R11 a R16 representan independientemente los siguientes grupos: -H, -NH2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph y -CN; así como las formas estereoisoméricas, E/Zisómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas diastereoméricas racematos, tautómeros, anómeros, las formas ceto-enol, formas de betaína, solvatos, hidratos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente.
Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención tienen un extraordinario potencial para la inhibición de la transglutamasa tisular. Además, los derivados de piridinona de acuerdo con la invención demuestran selectividad por la TG2. También se ha encontrado que los compuestos de la invención, para desarrollar su potencial, presentan una gran tolerancia a los sustituyentes en el extremo N-terminal (ligando "X"). Debido a estas tolerancias, es posible dar a los compuestos de la presente invención, a través de un uso específico de grupos funcionales adecuados, propiedades especiales, tales como un perfil de solubilidad deseado dependiente del pH, solubilidad, polaridad, etc. Por lo tanto, a través del sustituyente N-terminal es posible ajustar los compuestos de la presente invención de forma básica, ácida o neutra. Además, por la tolerancia frente a los sustituyentes N-terminales, se puede influir positivamente sobre la solubilidad, la permeabilidad de la membrana, la estabilidad frente a los microsomas y la compatibilidad general.
Debido a los sustituyentes especialmente seleccionados en el lado C-terminal de los compuestos de la invención, la dimensión estérica se puede ajustar de una forma tan precisa que puede conseguirse fácilmente un alojamiento de enlace de una molécula diana deseada. De manera sorprendente, los inventores han descubierto que a través de los compuestos de la presente invención, la transglutamasa tisular puede ser inhibida selectivamente.
Además, parece ser que el resto 2-oxo-1,2-dihidropiridina o 6-alquilo-2-oxo-1,2-dihidropiridina juega un papel importante en cuanto a que emplaza el doble enlace sustituido por aceptor de la cadena lateral en el centro activo de TG2 de tal manera que puede añadirse al sistema de Michael una función de tiol de un aminoácido de cisteína de la TG2. Por esta razón, también es importante que el aminoácido en los derivados de piridinona de acuerdo con la invención, que porta la cadena lateral con el sistema de Michael, esté unido a través de un grupo amino en la posición 3 del resto de piridinona. Además, para conseguir un muy buen efecto inhibidor, parece ser preferente la unión de un grupo metilcarbamoílo en el nitrógeno del anillo del resto de piridinona. Adicionalmente, se encontró que debe existir una cierta distancia entre el doble enlace sustituido por aceptor y el átomo de carbono alfa del aminoácido, al que se une la cadena lateral con el sistema de Michael. Esta distancia óptima, que no debería ser excesiva, pero tampoco insuficiente, se alcanza a través del enlazador de etilenilo (-CH2-CH2-). Los enlazadores de metileno (-CH2-), al igual que los enlazadores de pilenilo (-CH2-CH2-CH2-), suministran valores de inhibición más deficientes.
Se prefieren los compuestos de la fórmula general (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en donde Z es uno de los siguientes restos: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -OCH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OCH=CH2 o -OCH2-CH=CH2, más preferentemente -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3,-OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2 o -OCH2-Ph, más preferentemente -CH3, -C2H5, -OCH3, -OC2H5 o -OCH2-Ph, más preferentemente -OCH3, -OC2H5 o -OCH2-Ph, aún más preferentemente -OCH3 o -OC2H5 y de manera particularmente preferente -OCH3.
Además, se prefieren compuestos de fórmula general (I), en la que R* es -H y -CH3, y de manera particularmente preferente, en donde R* es -H.
R# representa preferentemente uno de los siguientes restos -NYY', -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH,
10 Adicionalmente se prefieren los compuestos de la fórmula general (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI), en donde R# representa -NHY.
Como restos Y, y en particular como restos Y en el radical -NHY, se prefiere -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4,-CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5 y -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6, y además se
15 prefiere -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 y -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, más preferentemente CHR1-CHR2-CH3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH3 y -CHR1-CHR2-CHR3-CH2-CH3 y más preferentemente aún -CHR1-CH2-CH3, -CH2-CHR2-CH3, -CH2-CHR2-CH2-CH3, -CHR1-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CHR3-CH3, -CH2-CH2-CHR3-CH2-CH3 y -CH2-CHR2-CH2-CH2-CH3.
20 En general y en particular en el radical Y previamente mencionado, R1 -R6 son, independientemente entre sí, preferentemente -H, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2 y -C4H9, más preferentemente -H, -CH2F, -CF3, -CH2-CH2F, -CH2-CF3, -CH3, -C2H5, -C3H7, CH(CH3)2 y -C4H9, aún más preferentemente -H, -CH2F, -CH2-CH2F, -CH3, -C2H5, -C3H7 y -CH(CH3)2, todavía más preferentemente -H, -CH3, -C2H5, -C3H7 y de manera extremadamente preferente -H y -C2H5.
Como resto -NHY se prefieren: -NH(CH(CH3)-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(CH3)2), -NH(CH(C2H5)2), -NH(CH(CH3)-CH2-CH2-CH3), -NH(CH2-CH(CH3)-CH2-CH3), -NH(CH2-CH2-CH(CH3)2), -NH(CH(C2H5)-CH2-CH2-CH3), -NH(CH2CH(C2H5)2), -NH(CH2-CH2-CH(CH3)-C2H5), -NH(CH(C3H7)2) y -NH(CH2-CH2-CH(C2H5)2).
5 Adicionalmente, se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en la que Z es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o OCH2-Ph, R* es -H o -CH3,y R# es -NHY.
Además, se prefieren compuestos de la fórmula general (I) en los que Z es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -OCH2-Ph, R* es -H o -CH3, y R# es -NHY, Y es -CH2R1, CHR1 CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, o
10 CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, y R1 a R5 se seleccionan independientemente de los siguientes sustituyentes: -COOH, -COOCH3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -Ph, -CH3, -C2H5, -CH2-CH(CH3)2, -C(CH3)3,
Además, se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en los que Z es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -OCH2-Ph, R* es -H, -CH3,
20 R# representa -NHY, y Y se selecciona entre -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Adicionalmente, se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en los que X es -CH2R7, -CHR7-CH2R8
Adicionalmente, se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en la que Z es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2Ph, X representa
R* es -H o -CH3, R# es -NHY, Y se selecciona entre -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Asimismo, se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en los que Z es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2-Ph,
10 X representa -CH2R7 o -CHR7-CH2R8, R* es -H o -CH3, R# representa -NHY Y se selecciona entre -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
Adicionalmente, se prefieren compuestos de la fórmula general (I), en la que Z es -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2Ph, X representa
R* es -H o -CH3, R# representa -NHY, 25 Y se selecciona entre -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3, -C2H4-CH(C2H5)2,
30 Adicionalmente, se prefieren de manera particular compuestos de la fórmula general (I), en donde Z es –OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2-Ph, E1 es -CO-o -SO2-, E2 representa -CO-R* significa uno de los siguientes restos -H o -CH3,
35 R# representa uno de los siguientes restos: -NYY',
o
Y' es -H; Y es -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 o -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5 ; R1 a R5 se seleccionan independientemente de: -H, -CH3, -C2H5, -Ph, -CH2-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -COOH, -COOCH3, -C(CH3)3,
y
R11
a R13 son independientemente -H, -CH3, -C2H5 o -CF3, R19 representa -C2H5, X se selecciona entre -CH2R1, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,
R7 a R10 representan independientemente -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3, -NH2,
R 14
a R 16 es independientemente -H, -Cl o -CH3, media, y R 17 y R 20 es -CH3. Adicionalmente, se prefieren particularmente compuestos de la fórmula general (I), en donde Z es -OCH3, E2 representa -CO-,
10 R* es -H o -CH3, R# es -NHY, Y es -C2H4-CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3 o -C2H4-CH(C2H5)2, X representa uno de los siguientes restos -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7,
R7 a R10 representan independientemente -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3, -NH2,
R17 es -CH3,
R14
a R16 representan independientemente -H, -Cl o -CH3, y R20 es -C2H5. 25 Adicionalmente, R# se selecciona preferentemente entre los siguientes restos:
Son particularmente preferentes entre los restos mencionados anteriormente para R# los siguientes restos:
Una forma de realización preferente de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (II):
en donde X, Y y Z se definen como anteriormente y preferentemente Z es -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -OCH2Ph,
Igualmente, se prefieren compuestos de la fórmula general (III), en los que
10 X, Z y R# son como se define en el presente documento. Asimismo, se prefieren compuestos de las fórmulas generales (IV), (V) y (VI):
5 siendo X y Z como se define en el presente documento, preferentemente siendo Z -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2-Ph, y más preferentemente siendo Z -OCH3.
De acuerdo con la presente invención, los compuestos particularmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste en: 10
(S,E)-etil 6-(benciloxicarbonilamino)-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2,4,6-trimetil-fenetilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-2-enoato (A1)
(S,E)-etil 6-(benciloxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)7-oxohept-2-enoato (A2)
(S,E)-etil 6-(benciloxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato (A3)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A4)
ácido 3-(2-(3-((S,E)-2-(Benciloxicarbonilamino)-7-etoxi-7-oxohept-5-enamido)-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)il)acetamido)-5-metilhexanoico (A5)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A6)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A7)
(S,E)-etil 7-(6-metil-2-oxo-1-(2-oxo-2-(phenetilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7-oxohept2-enoato de metilo (A8)
(S,E)-etil 6-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)7-oxohept-2-enoato (A9)
(S,E)-etil 6-benzamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A10)
(S,E)-etil 6-(furan-3-carboxamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A11)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(tiofeno-3-carboxamido) hept-2-enoato (A12)
(S,E)-etil 6-(furan-3-sulfonamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A13)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(4-sulfamoilbenzamido) hept-2-enoato (A14)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(5-metiltiazol-4-carboxamido)-7oxohept-2-enoato (A15)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7-oxohept-2enoato (A16)
(S,E)-etil 6-(3,5-bis(trifluorometil)benzamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)7-oxohept-2-enoato (A17)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(4-(piperidin-1il)benzamido)hept-2-enoato (A18)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A19)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-(4-metilpiperazin-1il)benzamido)-7-oxohept-2-enoato (A20)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-7-carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A21)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(fenilsulfonamido)hept-2enoato (A22)
ácido (S,E)-5-(N-(7-etoxi-1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en2-il)sulfamoil)-2-hidroxibenzoico (A23)
ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2ilamino)-4-oxobutanoico (A24)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-(dietilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A25)
ácido (S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(Dietilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-etoxi-1,7dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A26)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A27)
(S,E)-metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A28)
(S,E)-metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A29)
ácido (s,e)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2ilamino)-4-oxobutanoico (A30)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A31)
ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((S)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A32)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((R)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A33)
ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((R)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A34)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((2S,3R)-1-metoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A35)
ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((2S,3R)-1-metoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A36)
ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)bencilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A37)
ácido (S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-Dimetilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-etoxi-1,7-dioxohept-5en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A38)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3,3-dimetilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A39)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A40)
ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((S)-1-metoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A41)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-etilpentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A42)
ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(3-etilpentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en2-ilamino)-4-oxobutanoico (A43)
ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(trifluorometil)bencilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A44)
ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A45)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(pirrolidin-1-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2enoato (A46)
ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(thiophen-2-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A47)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((1-etilpiperidin-4-il)metilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato (A48)
ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A49)
(6S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-metilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A50)
ácido 4-((2S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-(2-metilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en2-ilamino)-4-oxobutanoico (A51)
(6S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A52)
ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-etoxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin1(2H)-il)acetamido)-3-metilpentanoico (A53)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(-(2-(isobutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A54)
(6S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilbutan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A55)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(3ureidopropanamido)hept-2-enoato (A56)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A57)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A58)
ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-Benzamido-7-etoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A59)
ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-Metoxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin1(2H)-il)acetamido)-3-metilpentanoico (A60)
ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-benzamido-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A61)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A62)
(S,E)-metil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato A63
(6S,E)-metil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A64)
(S,E)-metil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-2-enoato (A65)
(6S,E)-metil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-2-enoato (A66)
(S,E)-metil 7-(-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7-oxohept-2enoato (A67)
(6S,E)-metil 6-(2-aminopropanamido)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A68)
(S,E)-metil 6-(2-aminoacetamido)-7-(3-((2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)(metil)amino)-3-oxoprop-1-en-2-ilamino)-7oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A69)
(S,E)-metil 6-(2-aminobenzamido)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A70)
(S,E)-metil 6-(3',6'-bis(dimetilamino)-3-oxo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanteno]-5-ilcarboxamido)-7-(1-(2-(2etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A71)
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A72)
(S,E)-metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A73)
(S,E)-etil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A74)
ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-Benzamido-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A75)
(R,E)-metil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A76)
(S,E)-2-acetamido-N-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(metilsulfonil)hex-5-enamida (A77)
(S,E)-bencil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A78)
(S,E)-metil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A79)
Otro aspecto de la presente invención, por lo tanto, se refiere a compuestos de la fórmula general (I) como medicamentos y a su uso en medicina.
Específicamente se prefiere el uso como inhibidor de la transglutaminasa tisular.
Otro aspecto de la presente invención comprende el uso de los compuestos según la invención de la fórmula general
(I) en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad celíaca, fibrosis, enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, cataratas, acné, psoriasis, envejecimiento de la piel, candidiasis y otras enfermedades dependientes de la transglutaminasa.
El término "enfermedades dependientes de transglutaminasa" abarca todas las enfermedades, trastornos u otras deficiencias de la salud que son causadas por o asociadas a un mal funcionamiento, trastorno o hiperactividad de la transglutaminasa 2 en el cuerpo.
La idoneidad particular de los compuestos de fórmula general (I) según la invención está directamente relacionada con las propiedades estéricas y electrónicas que resultan de la estructura molecular. El grupo vinilo sustituido con al menos un grupo aceptor de electrones (grupo aceptor de Michael) parece ser una unidad esencial de los inhibidores de transglutaminasa y, en combinación con la estructura de base que contiene piridinona, da lugar a potentes inhibidores de la transglutaminasa tisular. Los inventores han encontrado sorprendentemente que esta combinación de una estructura de base que contiene piridinona, en la que en el lado N-terminal puede adaptarse una pluralidad de grupos funcionales para el establecimiento de propiedades (físico-) químicas deseadas, junto con el grupo lateral que porta el doble enlace sustituido por aceptor, presenta una mayor actividad y selectividad en comparación con inhibidores conocidos con sistemas de Michael. Por lo tanto, parece ser importante no sólo la presencia de un sistema aceptor de Michael o de un doble enlace sustituido por aceptor, sino también su estructura concreta adicional. Se ha demostrado que es muy ventajoso si el grupo lateral con doble enlace sustituido por aceptor o sistema de Michael es bioisóstero en relación a la glutamina.
Los restos previamente mencionados pueden tener una configuración D o L, aunque se prefiere la configuración L.
Otro aspecto de la presente invención comprende la preparación de los compuestos de la fórmula general (I). Los compuestos de la invención se pueden preparar proveyendo el aminoácido Glu (ácido glutámico) en el extremo C (PG2) y el extremo N (PG y posiblemente PG1'), así como en la función carboxilo (PG3) de la cadena lateral, con grupos protectores (PG1, PG2 y PG3) (1), después de lo que el carboxilo de la cadena lateral se reduce al aldehído
(2) y el aldehído obtenido se transfiere a un doble enlace electrófilo sustituido por aceptor (3). En una forma de realización preferida, se eliminan los grupos protectores ya sea en el extremo N-terminal o en el extremo C-terminal (4/5), y el C-terminal se extiende con un fragmento de piridinona (6). Después de la extensión de la función carboxilo C-terminal, se desprotege el N-terminal y posteriormente se extiende (7/8). En una realización preferida adicional, después de la introducción del doble enlace sustituido por aceptor, primero se desprotege el extremo N-terminal (4) y luego se extiende con un sustituyente deseado (5). Posteriormente, en el extremo C-terminal se retira el grupo protector (6) y se extiende con un fragmento de piridinona (7). El desarrollo sistemático de la síntesis con las dos diferentes formas de realización preferentes se ilustra en los siguientes esquemas.
(0) Preparación del ácido glutámico,
(1)
Disposición del ácido glutámico en el extremo C-terminal y N-terminal, así como en la función carboxilo de la 5 cadena lateral con grupos protectores (PG1, PG2 y PG3),
(2)
Reducción de la función carboxilo de la cadena lateral de ácido glutámico a aldehído,
(3)
Conversión del aldehído obtenido en un doble enlace-aceptor electrófilo,
(4)
Eliminación de un grupo protector en el extremo N-terminal,
(5)
Eliminación del grupo protector en el extremo C-terminal, 10 (6) Extensión del extremo C-terminal con un fragmento de piridinona,
(7)
Retirar el segundo grupo protector en el extremo N-terminal,
(8)
Extensión del extremo N-terminal;
o bien 15
Pasos (0), (1), (2) y (3) como antes
(4) Eliminación de los grupos protectores en el extremo N-terminal, 5 (5) Extensión del extremo N-terminal,
(6)
Eliminación del grupo protector en el extremo C-terminal,
(7)
Extensión del extremo C-terminal con un fragmento de piridinona,
donde los restos X, Z, E1, E2, R# y R * son como se definen en el presente documento.
10 Pueden prepararse precursores de fragmentos de piridinona en los compuestos de la invención de acuerdo con el siguiente procedimiento. A partir de un derivado de ácido 2-hidroxinicotínico se introducen inicialmente un grupo amino protegido y en el nitrógeno de la piridina un grupo carbonilmetileno protegido y, además, el derivado de hidroxipiridina se convierte en un derivado de piridinona (1). Posteriormente, se introduce el resto R# (2) en la función
15 carbonilo protegido. Finalmente, el grupo amino protegido se desprotege (3). La secuencia sintética sistemática se ilustra en el siguiente esquema:
(1) Introducción de una función amino protegido en un derivado de ácido 2-hidroxinicotínico en la función carboxilo,
(2) Introducción de un grupo metilo que tiene un carbonilo protegido (PG4), 5 (3) Introducción del radical R# en el carbonilo protegido,
(4) Desprotección del grupo piridonilamino,
donde los restos R* y R# son como se definen en el presente documento.
10 Alternativamente, los precursores de los fragmentos de piridinona de los compuestos de la invención también se pueden producir de acuerdo con el siguiente procedimiento. A partir de un derivado de 2-hidroxi-3-nitropiridina adecuado, en el nitrógeno de la piridina primero se introduce un grupo carbonilmetilo protegido y, además, el derivado de hidroxipiridina se transforma en un derivado de piridinona (1). Luego, se introduce el resto R# en la función carbonilo protegido (2). Finalmente, el grupo nitro se reduce a un grupo amino (3). El desarrollo sistemático
15 de la síntesis se muestra en el siguiente esquema:
(1) Introducción de un grupo metilo que tiene un carbonilo protegido (PG4) en un derivado de 2-hidroxi-320 nitropiridina,
(2)
Introducción del radical R# del grupo carbonilo protegido,
(3)
Reducción del grupo nitro a un grupo amino,
donde R# y R* son como se definen en el presente documento.
25 Los compuestos descritos en este documento de acuerdo con la fórmula general (I) son particularmente adecuados para el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad celíaca y otras enfermedades asociadas con la transglutaminasa 2.
30 La enfermedad celíaca es también conocida como enfermedad celíaca, esprúe no tropical o celiaquía, enteropatía por gluten, intolerancia al gluten o infantilismo intestinal. La enfermedad celíaca es una intolerancia al "gluten", que
en predisposición genética del sistema inmune conduce a una enfermedad crónica del intestino delgado. El gluten es una proteína elástica de prolamina y glutenina, que se encuentra en muchos cereales tales como, por ejemplo, el trigo, el trigo bulgur (variedad de trigo), la espelta (variedad de trigo), escanda (variedad de trigo), farro (variedad de trigo), trigo turgidum (variedad de trigo), cebada, espelta verde, centeno, triticale (híbrido de trigo y centeno). Estos granos tienen un contenido de proteína de aproximadamente 7-15 %, que contiene aproximadamente un 90 % de gluten. La prolamina se conoce como gliadina en el trigo, como secalina en el centeno y como hordeína en la cebada.
Entre las otras enfermedades asociadas con la transglutaminasa 2 figuran, entre otras, la fibrosis, enfermedades neurodegenerativas, cataratas, acné, psoriasis, envejecimiento de la piel, inflamaciones -particularmente del tracto gastrointestinal -y candidiasis.
Estas enfermedades son ejemplos de indicaciones que pueden ser tratadas con los compuestos descritos.
Otro aspecto de la presente invención comprende una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) y al menos un vehículo, excipiente o disolvente farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden además un ingrediente activo seleccionado del grupo que consiste en vitaminas, anticuerpos monoclonales, inmunomoduladores, antiinflamatorios, peptidasas y/o proteasas.
Por lo tanto, los compuestos aquí descritos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se administran como tales o en la forma de una sal farmacéuticamente activa.
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la fórmula general (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipiente, o al menos un disolvente farmacéuticamente aceptable.
Además, se pueden utilizar productos de combinación con otros ingredientes activos, en donde el o los otros ingredientes activos se mezclan o se administran en combinación con al menos un compuesto según se describe en el presente documento de la fórmula general (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI). Los inhibidores de transglutaminasa se añaden preferentemente para ayudar a las dietas sin gluten. Obviamente, también puede estar indicado un suplemento que contenga vitaminas, minerales y oligoelementos. También es útil con los preparados enzimáticos, en los que, por ejemplo, se usan proliendopeptidasas u otras peptidasas. Además, se contemplan combinaciones con agentes antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos), con silenciadores de células T o citoquinas o con anticuerpos monoclonales o moduladores de "uniones estrechas".
Las composiciones farmacéuticas se utilizan en particular para el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad celíaca y otras enfermedades asociadas con la transglutaminasa 2 o causadas por transglutaminasa 2.
Los compuestos de la fórmula general (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) adicionalmente pueden administrarse en forma de sus sales farmacéuticamente activas, opcionalmente utilizando portadores, adyuvantes o diluyentes sustancialmente no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los medicamentos se preparan en un diluyente o vehículo sólido o líquido convencional y un excipiente farmacéuticamente aceptable convencional con una dosificación adecuada de una manera conocida. Las preparaciones preferidas se presentan en una forma administrable que es adecuada para la administración oral, tal como píldoras, comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos, cápsulas y polvos.
Las formulaciones farmacéuticas preferidas son comprimidos, comprimidos recubiertos con película, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina y cápsulas opacas. Cada composición farmacéutica contiene al menos un compuesto de la fórmula general (I), (II), (III), (IV), (V) o (VI) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una cantidad de 5 mg a 500 mg, preferentemente de 10 mg a 250 mg y lo más preferentemente en una cantidad de 10 a 100 mg por formulación.
Además, el objeto de la presente invención también incluye preparaciones farmacéuticas para administración oral, parenteral, dérmica, intradérmica, intragástrica, intracutánea, intravasal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intravaginal, intrabucal, percutánea, rectal, subcutánea, sublingual, tópica, transdérmica o por inhalación, que además de vehículos y excipientes típicos incluyen un compuesto de la fórmula general (I), (II), (III), (IV), (V) o
(VI) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen un derivado de piridinona como ingrediente activo, típicamente en mezcla con materiales adecuados de vehículo seleccionados con respecto a la forma de administración pretendida, es decir, comprimidos administrables por vía oral, cápsulas (ya sea rellenas de sólido, semi-sólido o líquido), polvos, geles administrables por vía oral, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares, de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el derivado de piridinona como componente de ingrediente activo puede combinarse con cualquier vehículo inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable para la vía oral, tal
como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Por otra parte, cuando sea necesario, pueden añadirse a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados. Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 95 % en peso de la composición de la invención de estos vehículos inertes.
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, carboximetil-celulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes se pueden mencionar para uso en estas formas de dosificación ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los agentes disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares. Según el caso también pueden incluirse agentes edulcorantes, saborizantes y conservantes. A continuación se analizan con mayor detalle algunas de las expresiones mencionadas anteriormente, en particular, disgregantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares.
Además, las composiciones de la presente invención pueden formularse en una forma de liberación retardada para proporcionar la liberación de velocidad controlada de uno cualquiera o más de los componentes o ingredientes activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad inhibidora y similares. Las formas de dosificación adecuadas para la liberación sostenida incluyen comprimidos estratificados que contienen capas con diferentes velocidades de degradación o matrices poliméricas de liberación controlada que están impregnadas con los componentes activos y están estructuradas con forma de comprimidos o cápsulas que incorporan tales matrices impregnadas o poliméricas porosas encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. A modo de ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de propilenglicol para inyecciones parenterales, o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar combinadas con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como un gas comprimido inerte tal como nitrógeno.
Para la preparación de supositorios, en primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos para la preparación de supositorios, tales como manteca de cacao y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en la misma por agitación o mezcla similar. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño adecuado y se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se deben convertir en una forma líquida para la administración oral o parenteral poco antes de su uso. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Las combinaciones de la presente invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones.
El término cápsula se refiere a un recipiente o receptáculo hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón en el que pueden incluirse los ingredientes activos. Las cápsulas de cubierta dura típicamente se producen a partir de mezclas de gelatinas de huesos y piel de cerdo de resistencia relativamente alta. La propia cápsula puede contener pequeñas cantidades de sustancias colorantes, opacificantes, plastificantes y conservantes.
Comprimido se refiere a una forma de dosificación sólida comprimida o moldeada que contiene los ingredientes activos con agentes extensores. El comprimido se puede preparar por compresión de mezclas o granulados, que se obtuvieron por granulación en húmedo, granulación en seco o por compactación como es bien conocido para una persona experta.
Geles orales se refiere a los ingredientes activos que están dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila. Polvos para composiciones se refiere a mezclas de polvo que contienen los ingredientes activos adecuados y extensores, que pueden suspenderse en agua o zumos.
Los extensores adecuados son sustancias que constituyen el grueso de la composición o la forma de dosificación. Los extensores adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol, procedentes de trigo, maíz, arroz y almidones derivados de patata, y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de extensores en la composición puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % en peso de la composición total, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 % en peso y más preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 60 % en peso.
El término disgregantes se refiere a materiales añadidos a la composición para ayudar a romper (rotura) y liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen almidones, almidones modificados "solubles en agua fría" tales
como carboximetil almidón sódico, gomas naturales y sintéticas tales como algarrobo, karaya, guar, tragacanto y agar, derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa de sodio, alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio, arcillas tales como bentonitas, y mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a 20% en peso de la composición y más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 % en peso.
Los aglutinantes son sustancias que ligan o "pegan" los polvos y por lo tanto sirven como un "pegamento" en la formulación. Los aglutinantes aumentan la fuerza cohesiva que ya está disponible en los diluyentes o el agente de carga. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa, trigo, maíz, arroz y derivados de almidones de patata, gomas naturales, tales como goma arábiga, gelatina y tragacanto, derivados de algas marinas tales como ácido algínico, alginato de sodio y alginato de calcio y amonio, materiales de celulosa tales como metil celulosa y carboximetil-oximetilcelulosa y hidroxipropil metil celulosa, polivinilpirrolidona, y compuestos inorgánicos tales como silicato de aluminio y magnesio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 % en peso de la composición, más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 % en peso y aún más preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 % en peso.
Lubricante se refiere a una sustancia añadida a la forma de dosificación para permitir que el comprimido, gránulos, etc. después de haber sido comprimido, se libere del molde o troquel al reducirse la fricción. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio, ácido esteárico, ceras de alto punto de fusión, y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y D,L-leucina. Los lubricantes normalmente se añaden en el último paso antes de la compresión, ya que deben estar presentes en las superficies de los gránulos y entre éstos y las partes de la prensa de formación de comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 5 % en peso de la composición, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 % en peso y más preferentemente constituye de aproximadamente 0,3 % en peso a aproximadamente 1,5 % en peso.
Los lubricantes son materiales que impiden el apelmazamiento y mejoran las características de fluidez de los gránulos, de tal manera que fluyan de forma suave y uniforme. Los lubricantes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de 0,1 a aproximadamente 5 % en peso de la composición total y preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2 % en peso. Los agentes colorantes son excipientes que proporcionan una coloración a la composición o la forma de dosificación. Tales excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimentaria y colorantes de calidad alimentaria, que se adsorben sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % en peso de la composición y preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 % en peso.
Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad farmacéuticamente eficaz" de un inhibidor de transglutaminasa es la cantidad o actividad que es eficaz para proporcionar el resultado fisiológico deseado, ya sea en las células tratadas in vitro o en un paciente tratado in vivo. Específicamente, una cantidad farmacéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para inhibir uno o más de los procesos patológicos clínicamente definidos asociados con la transglutaminasa 2 durante un período de tiempo. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de los derivados de piridinona específicos y también depende de una diversidad de factores y condiciones asociadas con el sujeto que está siendo tratado y la gravedad de la enfermedad en cuestión. Por ejemplo, cuando un inhibidor se va a administrar in vivo, deben considerarse, entre otros, factores tales como la edad, el peso y la salud del paciente, así como las curvas de dosis-respuesta y los datos de toxicidad obtenidos en los estudios preclínicos en animales. Si el inhibidor en forma de los derivados de piridinona descritos en este documento va a entrar en contacto con células in vivo, debería concebirse también una diversidad de estudios preclínicos in vitro para determinar parámetros tales como la absorción, la vida media, la dosis, toxicidad, etc. La determinación de una cantidad farmacéuticamente eficaz para un determinado derivado de piridinona está dentro de la experiencia normal de un experto.
Descripción de las Figuras
La Figura 1
muestra el esquema de síntesis para la preparación de derivados del ácido L-2-amino-hept-5-en
dicarboxílico 1a1.
La Figura 2
muestra el esquema de síntesis para la preparación del derivado de piridinona 2a.
La Figura 3
muestra el esquema de síntesis para la preparación del compuesto ejemplar A63. En las figuras 1
a 3 las abreviaturas mostradas a continuación tienen los siguientes significados:
DMAP: 4-(dimetilamino) piridina
DPPA: Difenilfosforilazida
TEA: Trietilamina
DMF: Dimetilformamida
ACN: Acetonitrilo TBTU: Tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio HOBt: 1-hidroxibenzotriazol DIPEA: N-etildiisopropilamina TFA: Ácido trifluoroacético
Descripción general de la síntesis
Estructura del sistema de aceptor de Michael de la presente invención
Los aceptores de Michael son olefinas que se conjugan con al menos un sustituyente aceptor de electrones. Por lo tanto, son adecuadas todas las reacciones que generan tales olefinas para la construcción de tales aceptores de Michael. Como ejemplos no limitantes se pueden citar reacciones de alquenilación en compuestos organometálicos, reacciones de Corey Winter, reacciones de Horner-Wadsworth-Emmons, reacciones de Knoevenagel, reacciones de Wittig, reacciones de Wittig Horner, reacciones de Julia Lytgoe y reacciones de olefinación de Peterson. Estas y otras reacciones de formación de olefinas son bien conocidas por la persona experta. Son particularmente preferidas las reacciones en las que un aldehído reacciona con un iluro de fosforilación apropiadamente sustituido o un fosfonato correspondiente (reacción de Wittig, reacción de Wittig-Horner, reacción de Horner-Wadsworth-Emmon). Dragovich et al. muestran la amplia aplicabilidad de este tipo de reacción para la síntesis de sistemas de Michaelaceptor (Dragovich et al., J. Med. Chem., 1998, 41,15, 2806-2818). Los reactivos requeridos para esto están ampliamente disponibles en el mercado (por ejemplo, Sigma-Aldrich), o están descritos en la bibliografía. A continuación se muestra un procedimiento sintético general para esta reacción de olefinación de aldehídos. A continuación se enumeran realizaciones ejemplares.
El punto de partida es un aldehído apropiadamente sustituido, es decir, la estructura de un aldehído de estructuras generales, en donde X es cualquier resto:
Este aldehído puede representarse por ejemplo mediante derivados de ácido glutámico.
Un equivalente de un iluro de fósforo (por ejemplo, iluro de trifenilfosfonio) se disuelve en un disolvente adecuado (por ejemplo, benceno, tolueno o DMF) y se desprotona con una base (por ejemplo, NaH, n-BuLi, NaNH2). Después de terminar la reacción se añade un equivalente del aldehído respectivo. Después de la reacción, el disolvente se retira a vacío y la olefina obtenida se purifica por métodos cromatográficos.
Método general 1:
Método de síntesis general de enlaces que tienen un sistema de alquiloxicarboniletenil-Michael:
Se parte del aminoácido Glu (ácido glutámico), que se proporciona en los extremos C-terminal y N-terminal así como en la función carboxílica de las cadenas laterales con grupos protectores. Como grupos protectores pueden utilizarse grupos protectores lábiles a ácidos tales como terc-butiloxicarbonilo, éster de terc-butilo, éster de metilo o 2fenilisopropiléster. Mediante diisobutilaluminio se reduce la cadena lateral reduce selectivamente dando el aldehído y posteriormente se hace reaccionar con un fosforano para producir dicho sistema de Michael. Después de la escisión inducida por ácido, por ejemplo por medio de ácido trifluoroacético, de los grupos protectores, en el extremo Cterminal se introduce un fragmento de piridinona en un enlace peptídico. Después se introduce una cadena lateral en el extremo N-terminal. Esto se realiza preferentemente por medio de un ácido carboxílico activado, por ejemplo como éster activo o anhídrido de ácido carboxílico. Estas reacciones son aplicables universalmente, son bien conocidas por los expertos y, por lo tanto, pueden añadirse a los aminoácidos con el sistema de Michael un gran número de diferentes restos tanto en el extremo terminal C como en el extremo terminal N.
Ejemplos:
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención mediante los compuestos seleccionados, pero sin limitar el alcance del presente derecho de protección a estos ejemplos específicos. Una persona experta comprenderá que dentro del alcance de este derecho de protección se incluyen los compuestos análogos y los compuestos preparados por rutas de síntesis análogas.
1. Representación del compuesto ejemplificado A63 (ZED1227)
1.1 Preparación de derivados de ácido 6-amino-hept-2-enodioico (S)-1-terc-butil-5-metil 2-(terc-butoxicarbonilamino)pentanodioato
Fórmula empírica: C15H27NO6 Peso molecular: 317,38
10 Se disolvieron 12,0 g de Boc-Glu-OtBu (39,6 mmol) en 200 ml de DMF. En atmósfera de argón, se añadieron 7,09 g de carbonato de cesio (21,8 mmol, 0,55 eq) y la suspensión resultante se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadieron 2,47 ml de yoduro de metilo (39,6 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
15 El disolvente se eliminó al vacío y el residuo resultante se incorporó en 400 ml de acetato de etilo. El sólido no disuelto se filtró y el filtrado se lavó tres veces con 75 ml de solución de ácido cítrico al 10 %, solución de NaHCO3 al 10 % y solución saturada de NaCl. Después de secar la fase orgánica sobre Na2SO4, el disolvente se eliminó al vacío. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo. El producto pudo utilizarse sin purificación adicional en la reacción posterior. Rendimiento: 13,4 g, > 100 %
20 IEN-EM: 340,2 [M+Na]+
Alternativa:
Se disolvieron 2,3 g de 1-terc-butil-éster del ácido N-t-butiloxicarbonil-L-glutámico (7,58 mmol) en 80 ml de metanol y
25 se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de diazometano (23 mmol Diazald®). Después de una se eliminó el disolvente al vacío. La purificación del compuesto se realizó mediante cromatografía en gel de sílice. (Columna: 18,5*4 cm, DCM/MeOH = 99/1, Rf = 0,99) Rendimiento: 1,3 g
30 (S)-1-terc-butil-5-metil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)pentanodioato
Fórmula empírica: C20H35NO8 35 Peso molecular: 417,49
Se disolvieron 13,4 g de Boc-Glu (OMe)-ot Bu (~ 39,6 mmol) en 30 ml de acetonitrilo, y se mezclaron 986 mg de DMAP (7,91 mmol, 0,2 eq). Bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió una solución de 17,6 g de bicarbonato de diterc-butilo (77,1 mmol, 2 eq) en 100 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante la noche, el disolvente se eliminó al
40 vacío y el producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna: 31*6,0 cm, éter de petróleo/acetato de etilo 9:1). SC: recogido en fracciones de 250 ml, producto: fracciones 6-13 Control DC: Éter de petróleo/acetato de etilo 8:2, Rf = 0,70 Rendimiento: 13,7 g, 32,8 mmol, 83 %
45 IEN-EM: 440,3 [M + Na]+
(S) terc-butil-2-(bis (terc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoato
5 Fórmula empírica: C19H33NO7 Peso molecular: 387,47
Se disolvieron 13,7 g de Boc2Glu(OMe)-otBu (32,8 mmol) en 200 ml de éter dietílico absoluto, y la mezcla se enfrió en atmósfera de argón a -78 ºC. A esta temperatura, se añadieron lentamente gota a gota 36,1 ml (36,1 mmol, 1,1
10 eq) de una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en hexano). Después de completar la adición se agitó durante otros 15 min a -78 ºC antes de enfriar rápidamente la mezcla de reacción mediante la adición de 50 ml de agua. Con agitación vigorosa, se descongeló a temperatura ambiente y la solución turbia se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a sequedad y el agua residual se eliminó por co-destilación con tolueno. Se obtuvo un aceite claro que se usó sin purificación adicional en la reacción posterior.
15 Control DC: Éter de petróleo/acetato de etilo 8:2, Rf = 0,54 Rendimiento: 13,3 g, > 100 % (86,1 % de pureza) 500-MHz-RMN 1H-cosy (DMSOd6): δ[ppm] = 9,65 (s, 1 H, H-4), 4,63 (dd, 1 H, H-1, J1/2a = 4,8 Hz, J1/2b = 9,85 Hz), 2,51-2,50 (m, 1 H, H-3a), 2,48-4,40 (m, 1 H, H-3b), 2,27-2,20 (m, 1 H, H-2a), 1,98-1,91 (m, 1 H, H-2b), 1,44 (s, 18H, 6*CH3(Boc)), 1,92 (s, 9H, 3*CH3(O-tBu)
20 IEN-EM: 410,4 [M+Na]+
(S,E)-7-terc-Butil 1-metil 6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hept-2-enodioato
25 Fórmula empírica: C22H37NO8 Peso molecular: 443,53
Se pusieron 13,2 g de Boc2Glu(H)OtBu (~ 32,8 mmol) en 20 ml de benceno seco y en atmósfera de argón a
30 temperatura ambiente se añadió una solución de 11,2 g (metoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (32,8 mmol). Después de agitar durante la noche, el disolvente se eliminó al vacío y el residuo aceitoso obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna: 39*6,0 cm, éter de petróleo/acetato de etilo 9:1). SC: recogido en fracciones de 250 ml, producto: fracciones 2-12 Control DC: Éter de petróleo/acetato de etilo 8:2, Rf = 0,54
35 Rendimiento: 12,0 g, 27,1 mmol, 83 % 500 MHz-RMN 1H-cosy (DMSOd6): δ[ppm] = 6,66 (dt, 1 H, H-4, J4/3 = 6,8 Hz, J4/5 = 15,9 Hz), 5,64 (d, 1 H, H-5, J5/4 = 15,9 Hz), 4,45-4,2 (m, 1 H, H-1), 3,44 (s, 3H, CH3-6), 2,01-1,95 (m, 2-H, H-3a, H-3b), 1,95-1,86 (m, 1 H, H-2a), 1,781,67 (m, 1 H, H-2b), 1,24 (s, 18H, 6*CH3(Boc)), IEN-EM: 466,3 [M+Na]+
Ácido (S,E)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-7-metoxi-7-oxohept-5-enoico (1a1)
Fórmula empírica: C13H21NO6 5 Peso molecular: 287,31
Se disolvieron 7,0 g de (S,E)-7-terc-butil-1-metil 6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hept-2-enodioato (15,8 mmol) en 40 ml de diclorometano y a la solución se añadieron 70 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo de color verdoso se secó a alto vacío. El aceite obtenido se
10 hizo reaccionar posteriormente sin purificación. Para este propósito, el aceite se recogió en 50 ml de DMF y se mezcló con 5,37 ml de DIPEA. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el valor de pH se ajustó a aprox. 7. Se añadieron 4,08 g de Boc-OSu (18,9 mmol, 1,2 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se suspendió en 130 ml de solución de KHSO4 al 5 %. Se extrajo con acetato de etilo (1 x 150 ml, 2 x 100 ml) y las fases orgánicas
15 combinadas se lavaron con solución saturada de NaCl (75 ml). Después de secar la fase orgánica sobre Na2SO4, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna: 13*6,0 cm, tolueno/acetato de etilo 65:35, ácido acético 0,5 %). Esto dio un aceite incoloro. SC: recogido en 200 ml fracciones de producto: Fracciones 2-5, elución previa de 500 ml Control DC: Toluol/Acetato de etilo 1:1, ácido acético al 0,5 %, Rf = 0,35
20 Rendimiento: 4,04 g, 14,1 mmol, 89 % (88,6 % de pureza) IEN-EM: 310,1 [M+Na]+
1.2 Representación de derivados de piridinona
25 Variante A
Bencil-3-hidroxipiridin-3-il-carbamato
30 Fórmula empírica: C13H12N2O3; Peso molecular: 244,25
Se suspendieron 15 g de ácido 2-hidroxi-nicotínico (108 mmol) en 180 ml de dioxano seco. Después de la adición de 14,9 ml de trietilamina (108 mmol) la suspensión se aclaró en gran medida. Se añadieron 24 ml de ácido difenilfosfórico (DPPA, 108 mmol) y la solución de reacción se calentó bajo una atmósfera de argón a reflujo
35 (130 ºC). Se observó desprendimiento de gas. Después de 16 h adicionales, se añadieron sucesivamente 16,3 ml de TEA y 12,8 ml de alcohol bencílico (117 mmol, 1,1 eq) durante 24 h más y se calentó bajo reflujo. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo de color pardo resultante se añadió a una mezcla de 300 ml de DCM y 300 ml de solución saturada de NaCl acuosa. Mediante la adición de solución de HCl 1 M, el pH se ajustó a aproximadamente 1 (alrededor de 22 ml), se separaron las fases y después la fase acuosa se extrajo dos veces con
40 200 ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 al 10 % (3 x 150 ml) y solución saturada de NaCl (1 x 150 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El sólido de color pardo obtenido a partir de 300 ml de metanol se recristalizó. Control DC: DCM/MeOH 9:1, Rf = 0,70 Rendimiento: 16,2 g, 66,4 mmol, 62 % (de color de color pardo claro, sólido fibroso) IEN-EM: 245,1 [M+H]+
terc-Butil 2-(3-(Benciloxicarbonilamino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato
5 Fórmula empírica: C19H22N2O5 Peso molecular: 358,39
Se suspendieron 16,2 g de bencil-3-hidroxipiridin-3-il-carbamato (66,4 mmol) en 900 ml de THF absoluto y se enfrió
10 bajo argón a 0 °C y se añadieron 2,92 g de NaH (60 % en aceite mineral, 73,1 mmol, 1,1 eq). A la solución resultante se añadieron 13,7 ml de bromoacetato de terc-butilo (89,7 mmol, 1,35 eq) después de finalizar el desprendimiento de gas (aproximadamente 15 min). Se mantuvo la agitación durante 15 minutos a 0 °C y luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se recogió en 5 ml de acetato de etilo y se trató con 50 ml de éter dietílico y la suspensión resultante se precipitó durante la noche en el
15 refrigerador. Los cristales se filtraron con succión y se lavaron con un poco de éter. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (lecho: 20 x 6 cm, eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo= 8/2). SC: recogido en fracciones de 250 ml de producto: Fracciones 10-25 Control DC: Éter de petróleo/acetato de etilo 7:3, Rf = 0,46
20 Rendimiento: 19,3 g, 54,0 mmol, 81 % IEN-EM: 359,1 [M+H]+
Ácido 2-(3-(Benciloxicarbonilamino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético
Fórmula empírica: C15H14N2O5 Peso molecular: 302,28
Se disolvieron 4,00 g de terc-butil 2-(3-(benciloxicarbonilamino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)etilo (11,2 mmol) en 50 ml de diclorometano y la mezcla se trató con 50 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, antes de que los componentes volátiles se eliminaran al vacío. Después de secar a alto vacío, se obtuvo un sólido de
35 color pardo adecuado para uso sin purificación adicional. Rendimiento: 3,70 g, > 100 % IEN-EM: 303,2 [M+H]+
Bencil-1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilcarbamato
Fórmula empírica: C21H27N3O4 Peso molecular: 385,46
45 Se disolvió una mezcla de 3,70 g de ácido 2-(3-(benciloxicarbonilamino)-2-1-oxopiridina(2H)-il)acético (~ 11,2 mmol), 3,58 g de TBTU (11,2 mmol), 1,51 g de HOBt (11,2 mmol) en 60 ml de DMF. Mediante la adición de 5,70 ml de DIPEA (33,5 mmol, 3 eq) se ajustó el pH a un valor de ~ 10. Se añadieron 1,50 ml de 2-etil-butilamina (11,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo obtenido se
añadió a 300 ml de DCM y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10 % (3 x 75 ml), solución de NaHCO3 (3 x 150 ml) y solución de NaCl (75 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El resultado fue un sólido de color pardo claro, que fue adecuado sin más purificación para su posterior procesamiento. Rendimiento: 5,22 g, >100 % IEN-EM: 386,3 [M+H]+
2-(3-Amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida (2a)
10 Fórmula empírica: C13H21N3O2 Peso molecular: 251,32
Se disolvieron 5,22 g de bencil-1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il-carbamato (2,4, 11,2 ~
15 mmol) en atmósfera de nitrógeno en 60 ml de metanol. A esta solución se le añadieron 500 mg de Pd/C (10 %) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 2,5 h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración a través de gel de sílice antes de que el disolvente se eliminara al vacío. Se obtuvo un aceite oscuro que es adecuado, sin purificación adicional, para su posterior procesamiento. Rendimiento: 3,62 g, >100 %
20 IEN-EM: 252,2 [M+H]+
Variante B
Terc-Butil 2-(3-nitro-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato
Fórmula empírica: C11H14N2O5 Peso molecular: 254,24
30 Se suspendieron 3,00 g (21,0 mmol) de 2-hidroxi-3-nitropiridinina en 175 ml de THF (atmósfera de argón) y se añadieron lentamente a 0 ºC 923 mg (23,1 mmol, 1,1 eq) de NaH (60 %). Después de 30 min de agitación a 0 °C se añadieron gota a gota 4,24 ml (28,3 mmol, 1,35 eq) de bromoacetato de terc-butilo y se agitó a TA durante la noche. La solución se vertió sobre 300 g de hielo y la fracción de THF se eliminó al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se eliminó al vacío (columna:
35 41*6,0 cm, Éter de petróleo/Acetato de etilo 1:9). SC: recogida en fracciones de 50 ml, producto: Fracciones 7-16 Control DC: Acetato de etilo, Rf = 0,72 Rendimiento: 3,73 g, 14,7 mmol, 70 % IEN-EM: 255,1 [M+H]+
Ácido 2-(2-oxopiridin-1-3-nitro (2H)-il) acético
Fórmula empírica: C7H6N2O5 Peso molecular: 198,13
Se disolvieron 3,73 g (14,7 mmol) de terc-butil-2-(3-nitro-2-oxopiridin-1 (2H)-il) acetato de etilo en 10 ml de diclorometano y la mezcla se trató con 40 ml de ácido trifluoroacético a TA durante 3 h, antes de que los
constituyentes volátiles se eliminasen al vacío. El producto obtenido se hizo reaccionar posteriormente sin purificación. Rendimiento: 3,05 g, >100 % IEN-EM: 199,0 [M+H]+
N-(2-Etilbutil)-2-(3-nitro-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamida
Fórmula empírica: C13H19N3O4 10 Peso molecular: 281,31
Se disolvieron el ácido 2-(3-nitro-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético en bruto (~ 14,7 mmol), 4,71 g (14,7 mmol) TBTU, 1,98 g (14,7 mmol) de HOBt y 4,99 ml (29,3 mmol, 2 eq) de DIPEA en 60 ml de DMF (atmósfera de argón). Se añadieron 1,97 ml (14,7 mmol) de 2-etil-butilamina (→ pH 6) y se añadió un equivalente más de DIPEA (→ pH = 8). Después
15 de 1 hora se valoró medio eq de DIPEA y se agitó durante la noche a TA. El control mediante TLC mostró que la conversión no se había completado y se agitó durante tres horas más a 45 ºC. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en 500 ml de DCM/MeOH (8/2). Se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10 % (3 x 100 ml), solución de NaHCO3 (3 x 100 ml) y solución de NaCl (75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó al vacío. El producto en bruto (3,5
20 g) se mezcló con 10 ml de acetato de etilo, se añadieron 30 ml de PE (40-60) y se agitó durante 15 min a TA. El sólido se filtró con succión, se lavó con un poco de PE y se secó. Rendimiento: 2,90 g, 10,9 mmol, 70 % IEN-EM: 282,2 [M+H]+
25 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutil)acetamida
Fórmula empírica: C13H21N3O2 30 Peso molecular: 251,32
Se suspendieron 100 mg (0,36 mmol) de N-(2-etilbutilo)-2-(3-nitro-2-oxopiridin-1 (2H)-il) acetamida en atmósfera de nitrógeno en 7 ml de metanol. A esta solución se le añadieron 10 mg de Pd/C (10 %) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente a presión atmosférica durante 2 h. El catalizador se separó por filtración sobre gel
35 de sílice, antes de eliminar el disolvente al vacío. El resultado fue un sólido de color gris, que fue adecuado para su procesamiento posterior sin purificación. Rendimiento: 92 mg, >100 % IEN-EM: 252,2 [M+H]+
1.3 Representación de inhibidores de piridinona
(S,E)-Metil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato
Fórmula empírica: C26H40N4O7; Peso molecular: 520,62
10 Se vertió una solución de 3,36 g de 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutilo)acetamida (2a, ~ 10,4 mmol) en 20 ml de DMF. Se añadió una solución de 2,97 g de ácido (S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-etoxi-7-oxohept-5encarboxílico (1a1, 10,4 mmol), 3,93 g de HATU (10,4 mmol) y 3,52 ml de DIPEA (20,7 mmol, 2 eq) en 40 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 2,5 horas y a temperatura ambiente durante la noche antes de eliminar el disolvente al vacío. El
15 residuo de color pardo obtenido se recogió en 250 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10 % (3 x 75 ml), solución de NaHCO3 (3 x 100 ml) y solución de NaCl (75 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna: 13 x 6 cm, eluyente: Tolueno/acetona = 7/3). SC: 150 ml de elución previa, recogida en fracciones de 40 ml, producto: Fracción 6-15 Control DC: DCM/MeOH =
20 97/3, Rf = 0,40 Rendimiento: 3,34 g, 6,42 mmol, 62 % IEN-EM: 543,4 [M+Na]+
(S,E)-Metil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-525 carboxamido)-7-oxohept-2-enoato A63 (ZED1227)
Fórmula empírica: C26H36N6O6 Peso molecular: 528,60
30 Se disolvieron 3,14 g de (S,E) metil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro -piridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (3,1, 6,03 mmol) en una mezcla de 25 ml de diclorometano y 35 ml de TFA y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente antes de que los constituyentes volátiles se eliminaran al vacío. El aceite de color pardo obtenido se secó a alto vacío y se disolvió en 10 ml de DMF y se añadió a 1,03 ml de DIPEA
35 (6,03 mmol). Se añadió una solución de 2,29 g de HATU (6,03 mmol) y 1,03 ml de DIPEA (6,03 mmol) en 30 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El residuo se recogió en 200 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10 %, solución saturada de NaHCO3 y solución de NaCl (resp. 75 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna: 12 x 6
40 cm, Eluyente: DCM/MeOH = 97/3, después de 2 litros 95/5). SC: 1000 ml de elución previa, recogida en fracciones de 50 ml, producto: Fracción 43-66 Control DC: DCM/MeOH = 97/3, Rf = 0,30 Rendimiento: 1,42 g, 2,69 mmol, 45 %
IEN-EM: 551,3 [M+Na]+ RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ[ppm] = 9,29 (s, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,04 (t, 1 H), 7,75 (d, 2H), 7,33 (dd, 1 H), 6,93 (dt, 1 H, J = 15,63; 6,93), 6,25 (t, 1 H), 5,86 (d, 1 H, J = 15,69), 4,58 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,03 (m, 1 H), 1,90 (m, 1 H), 1,26 (m, 5H), 0,83 (t, 6H)
2. Representación del compuesto ejemplificado A29 (ZED1098) Bencil 1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilcarbamato (ZED1020)
10 Fórmula empírica: C20H25N3O4 Peso molecular: 371,43
Se disolvió una mezcla de 900 mg de ácido 2-(3-(benciloxicarbonilamino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético (~ 2,32 mmol), 744 mg de TBTU (2,32 mmol), 313 mg de HOBt (2,32 mmol) en 25 ml de DMF. Mediante la adición de 985 ml de 15 DIPEA (5,79 mmol, 2,5 eq) el valor de pH se ajustó a ~ 9. Se añadieron 539 µl de lospentilamina (4,63 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo obtenido se recogió en 100 ml de DCM y se lavó sucesivamente con ácido cítrico al 10 % (3 x 75 ml), solución de NaHCO3 (3 x 75 ml) y solución de NaCl (75 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El resultado fue un sólido de color parduzco, que fue adecuado sin más purificación para su posterior
20 procesamiento. Rendimiento: 573 mg, 1,54 mmol, 67 % IEN-EM: 372,3 [M+H]+
2-(3-Amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-isopentilacetamida (ZED1022)
Fórmula empírica: C12H19N3O2 Peso molecular: 237,30
30 Se disolvieron 573 mg de bencil 1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilcarbamato (ZED1020, 1,54 mmol) en atmósfera de nitrógeno en 100 ml de etanol. A esta solución se le añadieron 50 mg de Pd/C (10 %) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 1 h a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó por filtración a través de gel de sílice antes de que el disolvente se eliminara al vacío. Se obtuvo un aceite de color verde que se usó sin purificación adicional.
35 Rendimiento: 381 mg, >100 % IEN-EM: 238,3 [M+H]+
(S,E)-metil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (ZED1096)
5 Fórmula empírica: C25H38N4O7 Peso molecular: 506,59
Se puso una solución de 381 mg de 2-(3-amino-2-oxo-piridin-1(2H)-il)-N-isopentilacetamida (ZED1022, ~ 1,54 mmol)
10 en 5 ml de DMF. Para este fin, se añadió una solución de 443 mg de ácido (S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7etoxi-7-oxohept-5-encarboxílico (1a1, 1,54 mmol), 586 mg de HATU (1,54 mmol) y 524 µl de DIPEA (3,08 mmol, 2 eq) en 5 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA, el valor de pH se ajustó a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2,5 h y a temperatura ambiente durante la noche antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo se recogió en 75 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente respectivamente tres
15 veces con ácido cítrico al 10 %, solución de NaHCO3 y solución de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo azulado se procesó adicionalmente sin purificación. Rendimiento: 556 mg, 1,10 mmol, 72 % IEN-EM: 507,3 [M+H]+
20 (S,E)-metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-7-oxo-hept-2enoato (A29) (ZED1098)
Fórmula empírica: C22H32N4O6 25 Peso molecular: 448,51
Se disolvieron 556 mg de (S,E)-metil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato de metilo (ZED1096, 1,10 mmol) en una mezcla de 15 ml de diclorometano y 15 ml de TFA y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de que los constituyentes
30 volátiles se eliminaran al vacío. El aceite resultante se secó a alto vacío, se disolvió en 20 ml de DMF y se añadieron 412 µl de DIPEA (2,42 mmol) y 125 µl de ácido acético anhidro (1,32 mmol). Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (35 % de ACN en agua, 50 ml/min, gradiente de 1 % por min). Rendimiento: 238 mg, 0,53 mmol, 48 % 471,4 [M+Na]+
35 RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ[ppm] = 9,22 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 8,18 (dd, 1 H), 8,11 (t, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 6,90 (dt, 1 H, J = 15,64; 6,85), 6,24 (t, 1 H), 5,85 (d, 1 H, J = 15,64), 4,58 (s, 2H), 4,41 (m, 1 H), 3,63 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 1,90 (m, 1 H), 1,89 (s, 3H), 1,73 (m, 1 H), 1,59 (m, 1 H), 1,31 (m, 2H), 0,86 (d, 6H)
3. Representación del compuesto ejemplificado A61 (ZED1219) terc-Butil 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato (ZED1095)
5 Fórmula empírica: C11H16N2O3 Peso molecular: 224,26
Se disolvieron 2,00 g de terc-butil 2-(3-(benciloxicarbonilamino)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato en atmósfera de
10 nitrógeno en 70 ml de etanol. A esta solución se le añadieron 200 mg de Pd/C (10 %) y se agitó en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 1,5 h a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración a través de gel de sílice antes de eliminar el disolvente al vacío. El producto bruto se usó sin purificación adicional para su posterior procesamiento. Rendimiento: 1,35 g, >100 %
15 IEN-EM: 225,1 [M+H]+
(S,E)-Metil 7-(1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il-amino)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-7oxohept-2-enoato (ZED1209)
Fórmula empírica: C24H35N3O8 Peso molecular: 493,55
25 Se añadió una solución de 292 mg de terc-butil 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetato (ZED1095, 1,30 mmol) en 5 ml de DMF. Para esto, se añadió una solución de 2,97 g de ácido (S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metoxi-7oxohept-5-enoico (1a1, 1,30 mmol), 494 mg de HATU (1, 30 mmol) y 442 µl de DIPEA (2 eq) en 5 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo obtenido se recogió en 75 ml de acetato de
30 etilo y se lavó tres veces respectivamente con ácido cítrico al 10 %, solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. Esto dio un gel de color azul que fue adecuado para su posterior procesamiento sin más purificación. Rendimiento: 590 mg, 1,20 mmol, 92 % IEN-EM: 494,2 [M+H]+
Ácido (S,E)-2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acético (ZED1211)
5 Fórmula empírica: C20H27N3O8 Peso molecular: 437,44
Se disolvieron 590 mg de (S,E)-metil 7-(1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il-amino)-6-(tercbutoxicarbonilamino)-7-oxohept-2-enoato (ZED1209, 1,20 mmol) en 10 ml de diclorometano y a la solución se le
10 añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se secó a alto vacío. El aceite obtenido se hizo reaccionar posteriormente sin purificación. Para ello, el aceite se recogió en 15 ml de DMF y se mezcló con 173 µl de DIPEA. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se añadieron 285 mg de Boc-OSu (1,1 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (30 % de
15 ACN en agua, 8 ml/min, gradiente de 1 % por min). Rendimiento: 201 mg, 0,46 mmol, 38 % IEN-EM: 438,2 [M+H]+
(S,E)-metil 7-(1-(2-((2S,3R)-1-terc-butoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-320 ilamino)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-oxohept-2-enoato (ZED1215)
Fórmula empírica: C30H46N4O9 Peso molecular: 606,71
25 Se añadió una solución de 129 mg de H-Ile-OtBu*HCl (0,58 mmol, 1,25 eq) a 4 ml de DMF. Para ello, se añadió una solución de 201 mg de ácido (S,E)-2-(3-(2-(terc-butoxicarbonil-amino)-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin1(2H)-il)acético (ZED1211, 0,46 mmol), 129 mg HATU (0,46 mmol) y 176 ml de DIPEA (2,25 eq) a 4 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se agitó a TA
30 durante la noche antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo resultante se recogió en 75 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente tres veces con ácido cítrico al 10 %, solución saturada de NaHCO3 y solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. Se obtuvo un aceite, que fue adecuado sin más purificación para su posterior procesamiento. Rendimiento: 310 mg, >100 %
35 IEN-EM: 607,3 [M+H]+
Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-benzamido-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A61) (ZED1219)
Fórmula empírica: C28H34N4O8 5 Peso molecular: 554,59
Se disolvieron 155 mg de (S,E)-metil 7-(1-(2-((2S,3R)-1-terc-butoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-oxohept-2-enoato (ZED1215, 0,46 mmol) en una mezcla de 10 ml de diclorometano y se añadieron 10 ml de TFA y se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, antes de
10 que los constituyentes volátiles se eliminaran al vacío y se secó a alto vacío. Se disolvieron 137 mg (0,23 mmol) del aceite resultante en 2,5 ml de DMF. Se añadió una solución de 87 mg de HATU (0,23 mmol), 23 mg de ácido benzoico (0,23 mmol) y 78 µl de DIPEA (2 eq) en 2 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (30 % de ACN en agua, 8
15 ml/min, gradiente de 1 % por min). Rendimiento: 74 mg, 0,13 mmol, 58 % IEN-EM: 577,4 [M+Na]+ RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ[ppm] = 12,64 (a, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,83 (d, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,22 (dd, 1 H), 7,89 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (dd, 1 H), 6,94 (dt, 1 H, J = 15,68; 6,83), 6,24 (t, 1 H), 5,86 (d, 1 H, J = 15,74), 4,69 (m,
20 3H), 4,21 (m, 1 H), 3,61 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,77 (m, 1 H), 1,43 (m, 1 H), 1,19 (m, 1 H), 0,86 (m, 6H)
4. Representación del compuesto ejemplificado (A58) (ZED1213)
(S,E)-7-terc-Butil 1-etil 6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hept-2-enodioato (ZED724)
Fórmula empírica: C23H39NO8 Peso molecular: 457,56
30 Se añadieron 1,06 g de Boc2Glu(H)OtBu (2,74 mmol) en 27 ml de benceno seco y en atmósfera de argón, se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de 1,00 g (etoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (2,74 mmol) en 13 ml de benceno. Después de agitar durante la noche, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna: 25*6,0 cm, diclorometano/metanol 99,5:0,5). SC: recogida en fracciones de 50 ml, producto: Fracciones 17-55
35 Control DC: Diclorometano/metanol 99,5:0,5, Rf = 0,23 Rendimiento: 972 mg, 2,72 mmol, 78 % IEN-EM: 480,3 [M+Na]+
Ácido (S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-etoxi-7-oxohept-5-enoico (ZED775)
5 Fórmula empírica: C14H23NO6 Peso molecular: 301,34
Se disolvieron 972 mg de (S,E)-7-terc-butil-1-metil 6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hept-2-enodioato (ZED724, 2,12 mmol) en 15 ml de diclorometano y a la solución se le añadieron 15 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó a
10 temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se secó a alto vacío. El aceite obtenido se hizo reaccionar posteriormente sin purificación. Para este propósito, el aceite se recogió en 30 ml de DMF y se mezcló con 361 µl de DIPEA. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se añadieron 502 mg de Boc-OSu (2,33 mmol, 1,1 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó mediante
15 cromatografía en gel de sílice (columna: 23*6,0 cm, diclorometano/metanol 9:1). Esto dio un aceite incoloro. SC: recogida en fracciones de 50 ml, producto: Fracciones 35-80 Control DC: Diclorometano/metanol 9:1, Rf = 0,21 Rendimiento: 249 mg, 0,83 mmol, 39 % IEN-EM: 302,2 [M+H]+
(S,E)-Etil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)7-oxohept-2-enoato (ZED1105)
25 Fórmula empírica: C27H42N4O7 Peso molecular: 534,64
Se preparó una solución de 101 mg de 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-(2-etilbutilo)acetamida (2a, 0,40 mmol) en 2,5 ml de DMF. Para esto, se añadió una solución de 121 mg de ácido (S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-etoxi-730 oxohept-5-enoico (ZED775, 0,40 mmol), 152 mg de HATU (0,40 mmol) y 136 µl de DIPEA (2 eq) a 2,5 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 1,5 horas y después se agitó a TA durante la noche antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo resultante se recogió en 75 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente tres veces con ácido cítrico al 10 %, solución de NaHCO3 y solución de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a
35 sequedad a alto vacío. Esto dio un gel que fue adecuado sin más purificación para su posterior procesamiento. Rendimiento: 155 mg, 0,29 mmol, 73 % IEN-EM: 535,3 [M+H]+
(S,E)-etil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A58) (ZED1213)
5 Fórmula empírica: C27H38N6O6 Peso molecular: 542,63
Se disolvieron 155 mg de (S,E)-metil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (ZED1223, 0,29 mmol) en una mezcla de 10 ml de diclorometano y 10
10 ml de TFA y se agitó durante 1 h a TA antes de que los componentes volátiles se eliminaran al vacío. El aceite verdoso obtenido se secó a alto vacío y se disolvió en 2 ml de DMF. Se añadió una solución de 110 mg de HATU (0,29 mmol), 38 mg de ácido 1-1-metil H-imidazol-5-carboxílico (0,29 mmol) y 99 ml de DIPEA (2 eq) en 2 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (30 % de
15 ACN en agua, 8 ml/min, gradiente de 1 % por min). Rendimiento: 64 mg, 0,12 mmol, 41 % IEN-EM: 543,4 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ [ppm] = 9,47 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 8,06 (d, 1 H), 7,34 (dd, 1 H), 6,92 (dt, 1 H, J = 15,63; 6,83), 6,25 (t, 1 H), 5,85 (d, 1 H, J = 15,66), 4,73 (m, 1 H), 4,59 (s, 2H), 4,08 (q, 2H),
20 3,95 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,27 (m, 5H), 1,19 (t, 3H), 0,83 (t, 6H)
5. Representación del compuesto ejemplificado (A6) (ZED1029)
(S,E)-7-terc-butil 1-isopropil 6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hept-2-enodioato (ZED855)
Fórmula empírica: C24H41NO8 Peso molecular: 471,58
30 Se añadieron 951 mg de Boc-Glu2(H)OtBu (2,45 mmol) en 20 ml de benceno seco y se añadió gota a gota, en atmósfera de argón, a temperatura ambiente una solución de 889 mg (Isopropoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano (2,45 mmol) en 10 ml de benceno. Después de agitar durante la noche, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna: 39*3,2 cm, diclorometano/metanol 99,5:0,5). SC: recogida en fracciones de 50 ml, producto: Fracciones 9-20
35 Control DC: Diclorometano/metanol 99,5:0,5, Rf = 0,32 Rendimiento: 961 mg, 2,04 mmol, 83 % IEN-EM: 472,3 [M+H]+
(S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-isopropoxi-7-oxohept-5-enoico (ZED902)
Fórmula empírica: C15H25NO6 5 Peso molecular: 315,36
Se disolvieron 518 mg de (S,E)-7-terc-butil-1-isopropil 6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hept-2-enodioato (ZED855, 1,10 mmol) en 10 ml de diclorometano y a la solución se le añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se secó a alto vacío. El aceite
10 obtenido se hizo reaccionar posteriormente sin purificación. Para ello, el aceite se recogió en 2,5 ml de DMF, y se mezcló con 185 ml DIPEA. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se añadieron 259 mg de Boc-OSu (1,21 mmol, 1,1 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en 75 ml de acetato de etilo, se lavó dos veces con ácido cítrico al 10 % y una vez con solución saturada de NaCl. Después de secar la
15 fase orgánica sobre Na2SO4, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (40 % de ACN en agua, 8 ml/min, gradiente de 1 % por min). Rendimiento: 267 mg, 0,85 mmol, 77 % IEN-EM: 316,2 [M+H]+
20 (S,E)-Isopropil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (ZED1024)
Fórmula empírica: C27H42N4O7 25 Peso molecular: 534,64
Se preparó una solución de 214 mg de 2-(3-Amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-isopentilacetamida (ZED1022, 0,90 mmol) en 10 ml de DMF. Para este propósito, se añadió una solución de 284 mg de ácido (S,E)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-7-isopropoxi-7-oxohept-5-enoico (ZED902, 0,90 mmol), 342 mg de HATU (0,90 mmol) y 306 µl 30 de DIPEA (2 eq) a 10 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 2,5 h, así como a temperatura ambiente durante la noche antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo obtenido se recogió en 75 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente tres veces con ácido cítrico al 10 %, solución de NaHCO3 y solución de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa (50 % de ACN en
35 agua, 8 ml/min, gradiente 1 % por min). Rendimiento: 295 mg, 0,55 mmol, 61 % IEN-EM: 535,4 [M+H]+
(S,E)-Isopropil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-hept2-enoato (A6) (ZED1029)
5 Fórmula empírica: C24H36N4O6 Peso molecular: 476,57
Se disolvieron 171 mg de (S,E)-isopropil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2dihidropiridina-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (ZED1024, 0,32 mmol) en una mezcla de 5 ml de diclorometano y 5 ml
10 de TFA y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, antes de que los constituyentes volátiles se eliminaran al vacío. El aceite resultante se secó a alto vacío, se disolvió en 10 ml de DMF y se añadieron 113 µl de DIPEA (2,42 mmol) y 36 µl de ácido acético. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (40 % de ACN en agua, 8 ml/min, gradiente de 1 % por min).
15 Rendimiento: 111 mg, 0,23 mmol, 73 % IEN-EM: 477,3 [M+H]+ RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ[ppm] = 8,96 (s, 1 H), 8,41 (dd, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 6,88 (dt, 1 H, J = 15,64; 6,86), 6,79 (s, 1 H), 6,33 (t, 1 H), 5,80 (d, 1 H, J = 15,66), 5,17 (s, 1 H), 5,01 (m, 1 H), 4,58 (m, 2H), 4,41 (s, 1 H), 3,24 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,09 (m, 1 H), 1,86 (s, 3H), 1,83 (m, 1 H), 1,56 (m, 1 H), 1,37 (m, 2H), 1,24 (d, 6H), 0,88 (d, 6H)
6. Representación del compuesto ejemplificado (A77) (ZED1393)
(S,E)-terc-butil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6-(metilsulfonil)hex-5-enoato (ZED865)
25 Fórmula empírica: C21H37NO8S Peso molecular: 463,59
Se pusieron 10 mg de NaH (60 %, 0,26 mmol) en atmósfera de argón. Se añadió una solución de 59 mg de
30 metilsulfonilmetilfosfonato de dietilo (0,26 mmol) en 3 ml de DMF y se agitó a TA hasta que finalizó la formación de gas. Se añadió gota a gota una solución de 100 mg de Boc-Glu2(H)OtBu (0,26 mmol) en 0,5 ml de DMF y se agitó a TA durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna: 29*2,3 cm, diclorometano/metanol 99:1). SC: recogida en fracciones de 50 ml, producto: Fracciones 6-9
35 Control DC: Diclorometano/metanol 99:1, Rf = 0,29 Rendimiento: 89 mg, 0,19 mmol, 74 % IEN-EM: 464,2 [M+H]+
Ácido (S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(metilsulfonil)hex-5-enoico (ZED1021)
Fórmula empírica: C12H21NO6S 5 Peso molecular: 307,36
Se disolvieron 356 mg de (S,E)-terc-butil 2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-6-(metilsulfonil)hex-5-enoato (ZED865, 0,77 mmol) en 10 ml de diclorometano y a la solución se le añadieron 10 ml de ácido trifluoroacético. Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo de color verdoso se secó a alto
10 vacío. El aceite obtenido se hizo reaccionar posteriormente sin purificación. Para ello, el aceite se recogió en 5 ml de DMF y se mezcló con 131 µl de DIPEA. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. Se añadieron 182 mg de Boc-OSu (0,85 µmol, 1,1 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa (5 % de ACN en agua, 8 ml/min, gradiente de 1 % por min).
15 Rendimiento: 148 mg, 0,48 mmol, 63 % IEN-EM: 308,1 [M+H]+
(S,E)-terc-Butil 1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(metilsulfonil)-1oxohex-5-en-2-ilcarbamato (ZED1025)
Fórmula empírica: C24H38N4O7S Peso molecular: 526,65
25 Se puso una solución de 160 mg de terc-butil 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N-isopentilacetamida (ZED1022, 0,69 mmol) en 5 ml de DMF. Para este fin, se añadió una solución de 212 mg de ácido (S,E)-2-(terc-butoxicarbonilamino)6 (metilsulfonil)-hex-5-enoico (ZED1021, 0,69 mmol), 260 mg de HATU (0,69 mmol) y 234 µl de DIPEA (2 eq) en 5 ml de DMF. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 2,5 h y también a temperatura ambiente durante la noche antes de que el disolvente se
30 eliminara al vacío. El residuo obtenido se recogió en 75 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente tres veces con ácido cítrico al 10 %, solución saturada de NaHCO3 y solución de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se procesó adicionalmente sin purificación. Rendimiento: 251 mg, 0,48 mmol, 69 % IEN-EM: 527,3 [M+H]+
(S,E)-2-acetamido-N-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(metilsulfonil)hex5-enamida (A77) (ZED1393)
5 Fórmula empírica: C21H32N4O6S Peso molecular: 468,57
Se disolvieron 251 mg de (S,E)-terc-butil 1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6(metilsulfonil)-1-oxohex-5-en-2-ilcarbamato (ZED1025, 0,48 mmol) en una mezcla de 10 ml de diclorometano y 10 ml 10 de TFA y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, antes de que los constituyentes volátiles se eliminaran al vacío. El aceite resultante se secó a alto vacío, se disolvió en 10 ml de DMF y se añadieron 163 µl de DIPEA (2,42 mmol) y 54 µl de ácido acético anhidro. Mediante la adición sucesiva de DIPEA el pH se ajustó a aproximadamente
7. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (30 % de ACN en agua, 8 ml/min, gradiente de 1 % por min).
15 Rendimiento: 130 mg, 0,28 mmol, 58 % IEN-EM: 469,2 [M+H]+ RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ[ppm] = 8,98 (s, 1 H), 8,41 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,86 (dt, 1 H, J = 15,63; 6,89), 6,80 (s, 1 H), 6,33 (t, 1 H), 5,78 (d, 1 H, J = 15,67), 5,11 (s, 1 H), 4,56 (m, 2H), 4,43 (s, 1 H), 3,27 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 1 H), 1,87 (s, 3H), 1,84 (m, 1 H), 1,58 (m, 1 H), 1,33 (m, 2H), 0,87 (d, 6H)
7. Representación del compuesto ejemplificado (A78) (ZED1397) (S,E)-1-Bencil 7-terc-butil 6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hept-2-enodioato (ZED818)
25 Fórmula empírica: C28H41NO8 Peso molecular: 519,63
A 100 mg de Boc2-Glu (H) OtBu (0,26 mmol) en 3 ml de benzol seco en atmósfera de argón a temperatura ambiente se le añadieron gota a gota una solución de 109 mg de bencilo (trifenilfosforanilideno), acetato de etilo (0,26 mmol)
30 en 2 ml de benzol. Después de agitar durante la noche, el disolvente se elimina al vacío. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (columna: 28*2,3 cm, diclorometano/metanol 99:1). SC: recogida en fracciones de 50 ml, producto: Fracciones 7-9 Control DC: Diclorometano/metanol 99:1, Rf = 0,30 Rendimiento: 94 mg, 0,18 mmol, 70 %
35 IEN-EM: 520,2 [M+H]+
Acido (S,E)-7-(benciloxi)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7-oxohept-5-enoico (ZED1394)
Fórmula empírica: C19H25NO6 5 Peso molecular: 363,40
Se disuelven 94 mg de (S,E)-1-bencil 7-terc-butil-6-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)hept-2-enodioato (ZED818, 0,18 mmol) en 2 ml de diclorometano y a la solución se añaden 2 ml de ácido trifluoroacético. Se agita durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se seca a alto vacío. El aceite obtenido se hace
10 reaccionar posteriormente sin purificación. Para ello, el aceite se recoge en 2 ml de DMF, y se mezcla con 61 µl DIPEA (2 eq). Por sucesiva adición de DIPEA el valor de pH se ajusta a aproximadamente 7. Se añaden 43 mg de Boc-OSu (0,20 mmol, 1,1 eq) y se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se elimina al vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (35 % ACN en agua, 8 ml/min, gradiente de 1 % por min).
15 Rendimiento: 60 mg, 0,16 mmol, 91 % IEN-EM: 364,1 [M+H]+
(S,E)-Bencil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (ZED1396)
Fórmula empírica: C31H42N4O7 Peso molecular: 582,69
25 Se preparó una solución de 38 mg de 2-(3-amino-2-oxopiridin-1 (2H)-il)-N-iso-pentilacetamida (ZED1022, 0,16 mmol) en 2 ml de DMF. Para esto, se añade una solución de 60 mg de (S,E)-7-(benciloxi)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-7oxohept-5-enoico (ZED1394, 0,16 mmol), 61 mg HATU (0,16 mmol) y 54 µl de DIPEA (2 eq) a 2 ml de DMF. Por sucesiva adición de DIPEA el valor de pH se ajusta a aproximadamente 7. La mezcla de reacción se agitó a 40 ºC durante 3 h, así como a temperatura ambiente durante la noche, antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo
30 resultante se recoge en 40 ml de acetato de etilo y se lava sucesivamente tres veces cada una con ácido cítrico al 10 %, solución de NaHCO3 y solución de NaCl. La fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad al vacío. El residuo se procesa adicionalmente sin purificación. Rendimiento: 86 mg, 0,15 mmol, 92 % IEN-EM: 583,3 [M+H]+
(S,E)-Bencil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-7-oxo-hept-2enoato A78 (ZED1397)
5 Fórmula empírica: C28H36N4O6 Peso molecular: 524,61
Se disolvieron 86 mg de (S,E)-bencil 6-(terc-butoxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato de metilo (ZED1396, 0,15 mmol) en una mezcla de 3 ml de
10 diclorometano y 3 ml de TFA y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, antes de que los constituyentes volátiles se eliminasen al vacío. El aceite resultante se seca a alto vacío, se disuelve en 4 ml de DMF y se añaden 51 µl de DIPEA (2,42 mmol) y 14 ml de ácido acético. Por sucesiva adición de DIPEA el valor de pH se ajusta a aproximadamente 7. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de eliminar el disolvente al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (ACN al 35 % en agua, 8 ml/min, gradiente de 1 % por min).
15 Rendimiento: 49 mg, 0,09 mmol, 62 % IEN-EM: 525,3 [M+H]+ RMN 1H (CDCl3, 500 MHz): δ[ppm] = 8,96 (s, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 7,37 (m, 5 H), 7,10 (dd, 1 H), 6,87 (dt, 1 H, J = 15,64; 6,85), 6,80 (s, 1 H), 6,32 (t, 1 H), 5,80 (d, 1 H, J = 15,68), 5,14 (s, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 4,58 (m, 2 H), 4,40 (s, 1 H), 3,27 (m, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 2,10 (m, 1 H), 1,85 (s, 3 H), 1,82 (m, 1 H), 1,57 (m, 1 H), 1,32 (m, 2 H), 0,87 (d, 6 H)
8. Ejemplos de realización de los compuestos de la invención
(S,E)-etil 6-(Benciloxicarbonilamino)-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2,4,6-trimetilphenetilamino)etil)-1,2dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoato (A1)
Fórmula empírica: C35H42N4O7 Peso molecular: 630,73
30 IEN-EM: 583,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-(Benciloxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A2)
5 Fórmula empírica: C30H40N4O7 Peso molecular: 568,66
IEN-EM: 569,3 [M+H]+
10 (S,E)-etil 6-(Benciloxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato (A3)
Fórmula empírica: C29H38N4O7 15 Peso molecular: 554,63 IEN-EM: 555,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A4)
Fórmula empírica: C24H36N4O6 Peso molecular: 476,57
25 IEN-EM: 555,3 [M+H]+ 500-MHz-RMN 1H-cosy (DMSOd6): δ[ppm] = 8,19 (d, 1 H, H-3), 7,88 (d, 1 H, H-6), 7,47 (d, 1H, H-14), 7,37-7,31 (m, 5H, Aril-H), 6,87 (dt, 1H, H-10, J10/9 = 6,6 Hz, J11/10 = 15,4 Hz), 5,81 (d, 1 H, H-11, J11/10 = 15,4 Hz), 5,02 (s, 2H, Bencil-CH2), 4,37 -4,28 (m, 2H, H-5, H-4), 4,28-4,20 (m, 1 H, H-2), 4,10 (q , 2H, H-12a, H-12b), 4,08-4,00 (m, 1 H, H7), 3,73-3,67 (m, 1 H, H-4ca), 3,61 (s, 3H, OMe), 3,60-3,52 (m, 1 H, H-4cb), 2,27-2,15 (m, 2H, H-9a, H-9b), 2,10-2,00
30 (m, 1H, H-4a/1), 2,00-1,90 (m, 2H, H-4b/1, Metin-H(Val)), 1,88-1,78 (m, 3H, H-4a/2, H-4b/2), 1,78-1,65 (m, 2H, H-8a,
Metin-H (Leu)), 1,65-1,60 (m, 1 H, H-8b), 1,58-1,50 (m, 1 H, CH2a-Leu), 1,50-1,43 (m, 1 H, CH2b-Leu), 1,22 (t, 3H, CH3-16), 0,89 (dd, 6H, 2xCH3-Val), 0,84 (dd, 6H, 2xCH3-Leu)
Ácido 3-(2-(3-((S,E)-2-(Benciloxicarbonilamino)-7-etoxi-7-oxohept-5-enamido)-6-metil-2-oxopiridin-1(2H)il)acetamido)-5-metilhexanoico (A5)
10
IEN-EM: 627,3 [M+H]+ Fórmula empírica: C32H42N4O9 Peso molecular: 626,70
15
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-22-enoato (A7)
Fórmula empírica: C23H34N4O6 Peso molecular: 462,54
20 IEN-EM: 463,3 [M+H]+
(S,E)-etil 7-(6-metil-2-oxo-1-(2-oxo-2-(feniletamino)etil)-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7oxohept-2-enoato (A8)
Fórmula empírica: C31H35N5O6;
Peso molecular: 573,64
IEN-EM: 574,4 [M+H]+
30
(S,E)-etil 6-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A9)
5 Fórmula empírica: C28H37CIN4O7S; Peso molecular: 609,13 IEN-EM: 609,2 [M+H]+
(S,E)-etil 6-benzamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-7-oxohept10 2-enoato (A10)
Fórmula empírica: C28H36N4O6; Peso molecular: 524,61 15 IEN-EM: 525,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-(furan-3-carboxamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)7-oxohept-2-enoato (A11)
Fórmula empírica: C26H34N4O7;
Peso molecular: 514,57
IEN-EM: 515,2 [M+H]+
25
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(tiofeno-3carboxamido)hept-2-enoato (A12)
5 Fórmula empírica: C26H34N4O6S; Peso molecular: 530,65 IEN-EM: 531,2 [M+H]+
(S,E)-etil 6-(furan-3-sulfonamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)10 7-oxohept-2-enoato (A13)
Fórmula empírica: C25H34N4O8S; Peso molecular: 550,62 15 IEN-EM: 551,2 [M+H]+
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(4-sulfamoilbenzamido)hept-2-enoato (A14)
Fórmula empírica: C28H37N5O8S;
Peso molecular: 603,69
IEN-EM: 604,3 [M+H]+
25
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(5-metiltiazol-4carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A15)
5 Fórmula empírica: C26H35N5O6S; Peso molecular: 545,65 IEN-EM: 546,2 [M+H]+
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7-oxo-hept-210 enoato (A16)
Fórmula empírica: C27H35N5O6; Peso molecular: 525,60 15 IEN-EM: 526,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-(3,5-bis(trifluorometil)benzamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A17)
Fórmula empírica: C30H34F6N4O6 Peso molecular: 660,60
IEN-EM: 661,3 [M+H]+
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(4-(piperidin-1il)benzamido)hept-2-enoato (A18)
5
Fórmula empírica: C33H45N5O6 Peso molecular: 607,74
10
IEN-EM: 608,3 [M+H]+ (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A19)
15 Fórmula empírica: C26H36N6O6; Peso molecular: 528,60 IEN-EM: 529,3 [M+H]+
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-(4-metilpiperazin-120 il)benzamido)-7-oxohept-2-enoato (A20)
Fórmula empírica: C33H46N6O6;
Peso molecular: 622,75
25
IEN-EM: 623,4 [M+H]+
(S,E)-Etil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-1H-imidazol-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-7-carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A21)
5 Fórmula empírica: C31H41N5O7; Peso molecular: 595,69 IEN-EM: 596,3 [M+H]+
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-610 (fenilsulfonamido)hept-2-enoato (A22)
Fórmula empírica: C27H36N4O7S; Peso molecular: 560,66 15 IEN-EM: 561,3 [M+H]+
Ácido (S,E)-5-(N-(7-etoxi-1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept5-en-2-il)sulfamoil)-2-hidroxibenzoico (A23)
Fórmula empírica: C28H36N4O10S; Peso molecular: 620,67 IEN-EM: 621,2 [M+H]+
Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A24)
5 Fórmula empírica: C25H36N4O8; Peso molecular: 520,58 IEN-EM: 521,2 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-(dietilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)10 7-oxohept-2-enoato (A25)
Fórmula empírica: C24H37N5O6; Peso molecular: 491,58 15 IEN-EM: 492,3 [M+H]+
Ácido (S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(Dietilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-etoxi-1,7dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A26)
Fórmula empírica: C26H39N5O8;
Peso molecular: 549,62
IEN-EM: 550,3 [M+H]+
25
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato (A27)
5 Fórmula empírica: C22H33N5O6; Peso molecular: 463,53
IEN-EM: 464,2 [M+H]+
(S,E)-Metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-ilamino)-7-oxo-hept-2enoato (A28)
Fórmula empírica: C22H32N4O6; Peso molecular: 448,51 IEN-EM: 449,2 [M+H]+
Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A30)
Fórmula empírica: C26H38N4O8; Peso molecular: 534,60
IEN-EM: 535,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A31)
5 Fórmula empírica: C25H36N4O8; Peso molecular: 520,58 IEN-EM: 521,3 [M+H]+
Ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((S)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin10 3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A32)
Fórmula empírica: C27H38N4O10 15 Peso molecular: 578,61
IEN-EM: 579,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((R)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin20 3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A33)
Fórmula empírica: C25H36N4O8 Peso molecular: 520,58
IEN-EM: 521,3 [M+H]+
Ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((R)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A34)
5 Fórmula empírica: C27H38N4O10; Peso molecular: 578,61
IEN-EM: 579,3 [M+H]+
10 (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((2S,3R)-1-metoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A35)
15
IEN-EM: 521,3 [M+H]+ Fórmula empírica: C25H36N4O8; Peso molecular: 520,58
20
Ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((2S,3R)-1-metoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A36)
Fórmula empírica: C27H38N4O10; Peso molecular: 578,61
25 IEN-EM: 579,3 [M+H]+
Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)bencilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A37)
5 Fórmula empírica: C28H31F3N4O8 Peso molecular: 608,56
IEN-EM: 609,2 [M+H]+
10 Ácido (S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-dimetilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-etoxi-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A38)
15 Fórmula empírica: C26H38N4O8 Peso molecular: 534,60
IEN-EM: 535,3 [M+H]+
20 (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3,3-dimetilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A39)
Fórmula empírica: C24H36N4O6; Peso molecular: 476,57
IEN-EM: 477,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A40)
5 Fórmula empírica: C26H38N4O8; Peso molecular: 534,60 IEN-EM: 535,3 [M+H]+
Ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((S)-1-metoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro10 piridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A41)
Fórmula empírica: C28H40N4O10; Peso molecular: 592,64 15 IEN-EM: 593,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-etilpentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-hept-2enoato (A42)
Fórmula empírica: C25H38N4O6;
Peso molecular: 490,59
IEN-EM: 491,3 [M+H]+
25
Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(3-etilpentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A43)
5 Fórmula empírica: C27H40N4O8; Peso molecular: 548,63 IEN-EM: 549,3 [M+H]+
Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(trifluorometil)bencilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-il10 amino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A44)
Fórmula empírica: C28H31F3N4O8 15 Peso molecular: 608,56
IEN-EM: 609,2 [M+H]+
Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin-320 ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A45)
Fórmula empírica: C26H33N4O8 Peso molecular: 586,56
IEN-EM: 587,2 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(pirrolidin-1-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept-2-enoato (A46)
5 Fórmula empírica: C24H35N5O6 Peso molecular: 489,56
IEN-EM: 490,3 [M+H]+
10 Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(tiofen-2-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A47)
15
IEN-EM: 561,2 [M+H]+ Fórmula empírica: C26H32N4O8S; Peso molecular: 560,62
20
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((1-etilpiperidin-4-il)metilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il-amino)-7oxohept-2-enoato (A48)
Fórmula empírica: C26H39N5O6; Peso molecular: 517,62
25 IEN-EM: 518,3 [M+H]+
Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin3-ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A49)
5 Fórmula empírica: C25H34N6O9 Peso molecular: 562,57
IEN-EM: 563,2 [M+H]+
10 (6S,E)-Etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-metilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-hept-2enoato (A50)
15
IEN-EM: 463,3 [M+H]+ Fórmula empírica: C23H34N4O6; Peso molecular: 462,54
20
Ácido 4-((2S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-(2-metilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A51)
Fórmula empírica: C25H36N4O8;
Peso molecular: 520,58
IEN-EM: 521,3 [M+H]+
25
(6S,E)-Etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A52)
5 Fórmula empírica: C24H34N4O6; Peso molecular: 474,55 IEN-EM: 475,3 [M+H]+
Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-etoxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin10 1(2H)-il)acetamido)-3-metilpentanoico (A53)
15
IEN-EM: 573,3 [M+H]+ Fórmula empírica: C27H36N6O8 Peso molecular: 572,61
20
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isobutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A54)
Fórmula empírica: C22H32N4O6 Peso molecular: 448,51
25 IEN-EM: 449,2 [M+H]+
(6S,E)-Etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilbutan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato (A55)
5 Fórmula empírica: C23H34N4O6 Peso molecular: 462,54
IEN-EM: 463,3 [M+H]+ 10
(S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(3ureidopropanamido)hept-2-enoato (A56)
15 Fórmula empírica: C25H38N6O7 Peso molecular: 534,61
IEN-EM: 535,3 [M+H]+
20 (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A57)
25
Fórmula empírica: C24H34N4O8 Peso molecular: 506,55
IEN-EM: 507,2 [M+H]+
30
Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-benzamido-7-etoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A59)
5 Fórmula empírica: C29H36N4O8; Peso molecular: 568,62 IEN-EM: 569,3 [M+H]+
Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-metoxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-5-enamido)-210 oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3-metilpentanoico (A60)
Fórmula empírica: C26H34N6O8; Peso molecular: 558,58 15 IEN-EM: 559,3 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-hept-2enoato (A62)
Fórmula empírica: C24H36N4O6; Peso molecular: 476,57
IEN-EM: 477,3 [M+H]+
(6S,E)-Metil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A64)
5 Fórmula empírica: C23H32N4O6; Peso molecular: 460,52 IEN-EM: 560,3 [M+H]+
(S,E)-Metil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin10 3-ilamino)hept-2-enoato (A65)
Fórmula empírica: C23H29F3N4O6; Peso molecular: 514,49 15 IEN-EM: 515,2 [M+H]+
(6S,E)-Metil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-2-enoato (A66)
Fórmula empírica: C23H29F3N4O6 Peso molecular: 514,49
IEN-EM: 515,2 [M+H]+
(S,E)-Metil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7-oxohept2-enoato (A67)
5 Fórmula empírica: C27H35N5O6 Peso molecular: 525,60
IEN-EM: 526,3 [M+H]+
10 (6S,E)-Metil 6-(2-aminopropanamido)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A68)
Fórmula empírica: C26H38F3N5O8 15 Peso molecular: 605,60
IEN-EM: 492,3 [M+H]+
(S,E)-Metil 6-(2-aminoacetamido)-7-(3-((2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)(metil)amino)-3-oxoprop-1-en-2-ilamino)20 7-oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A69)
Fórmula empírica: C25H36F3N5O8; Peso molecular: 591,58 25 IEN-EM: 478,3 [M+H]+
(S,E)-Metil 6-(2-aminobenzamido)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A70)
5 Fórmula empírica: C30H38F3N5O8; Peso molecular: 653,65 IEN-EM: 540,3 [M+H]+
(S,E)-Metil 6-(3',6'-bis(dimetilamino)-3-oxo-3H-espiro[isobenzofuran-1,9'-xanteno]-5-ilcarboxamido)-7-(1-(2-(210 etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A71)
Fórmula empírica: C46H52N6O9; Peso molecular: 832,94 15 IEN-EM: 833,4 [M+H]+
(S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A72)
Fórmula empírica: C23H34N4O6;
Peso molecular: 462,54
IEN-EM: 463,3 [M+H]+
25
(S,E)-Metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A73)
5 Fórmula empírica: C22H32N4O6; Peso molecular: 448,51 IEN-EM: 449,2 [M+H]+
(S,E)-etil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-510 carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A74)
15
IEN-EM: 543,3 [M+H]+ Fórmula empírica: C27H38N6O6; Peso molecular: 542,63
20
Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-benzamido-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A75)
Fórmula empírica: C28H34N4O8;
Peso molecular: 554,59
IEN-EM: 555,2 [M+H]+
25
(R,E)-Metil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A76)
5 Fórmula empírica: C26H36N6O6; Peso molecular: 528,60 IEN-EM: 529,3 [M+H]+
(S,E)-Metil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-hept-210 enoato (A79)
Fórmula empírica: C23H34N4O6 Peso molecular: 462,54 15 IEN-EM: 463,3 [M+H]+
9. Efecto inhibidor de los compuestos de la invención
20 Método general para la inactivación de transglutaminasa tisular humana
250 mg de transglutaminasa tisular humana liofilizada recombinante marcada con His (His6-rh-TG2, producto T002 de Zedira) se reconstituyeron mediante la adición de 150 ml de agua. (Tampón resultante 50 mM NaH 2 PO 4, NaCl 150 mM, pH = 8,0).
25 Se prepara una solución madre de inhibidor 10 mM en DMSO se prepara y se diluye respectivamente con tampón (mM Tris-HCl 50, 10 mM CaCl2, DTT 5 mM, pH 7,5) a veinte veces la concentración deseada en la inhibición (pero como mínimo, dilución a 1/50 resultante al 2 % de la concentración de DMSO).
30 Se introducen 900 µl de solución de ensayo compuesta de Tris 55,56 mM, CaCl2 11,11 mM, PEG8000 al 0,11 %, DTT 5,56 mM, metiléster de glicina 5,56 mM y Abz-APE 50 µM (CAD DNP) CET-OH, (producto Zedira A102, número de patente: EP 1781807B1), pH = 7,5 en una cubeta y se templa en la célula de medición de un espectrofotómetro a 37 ºC. A esta solución se le añaden 50 µl de la solución de inhibidor respectiva (dando como resultado una concentración de DMSO menor del 0,2 % en la mezcla). Se diluyen 7 µl de la solución de transglutaminasa
35 reconstituida anterior con 51 µl de tampón (Tris 50 mM, NaCl 100 mM, DTT 5 mM, pH = 7,5). Se añaden 50 µl de esta solución de enzima (10 µg de His6-rh-TG2) a la solución de ensayo que contiene la concentración respectiva de inhibidor. Se incubó durante 5 min a 37 °C antes de que se iniciase la medición (λex = 313 nm y λem = 418 nm, t = 15 a 30 minutos).
40 La evaluación comparativa de las diferentes transglutaminasas para determinar la selectividad se efectúa con caseína y dansilcadaverina como sustratos. Para este fin, se usa el Kit T036 (Zedira, Darmstadt; Lit.: Lorand, et al., Anal. Biochem. 1971 44:221-31), así como los productos de la transglutaminasa T009 (transglutaminasa 1), T012 (transglutaminasa 3), T021 (transglutaminasa 6) y T027 (transglutaminasa de plasma, factor XIII). Por lo tanto, se indican respectivamente dos valores CI50 diferentes para los compuestos.
La evaluación de la actividad enzimática resultante se lleva a cabo con la pendiente de las rectas obtenidas mediante el incremento de fluorescencia.
5 Con el fin de determinar la actividad de la enzima no inhibida, se usa DMSO en lugar de la solución madre inhibidora. Los valores de CI50 se determinan mediante representación gráfica de la actividad enzimática resultante contra el logaritmo de la concentración de inhibidor. La CI50 se define como la concentración de inhibidor con la que se obtiene un 50 % de actividad enzimática.
10 La actividad inhibidora de los compuestos de la invención en términos de la transglutaminasa tisular (TG2) se refleja en la tabla siguiente por medio del valor de CI50.
Compuesto
CI50 TG2 Compuesto CI50 TG2
A1
100 nM A40 131 nM
A2
100 nM A41 166 nM
A3
96 nM A42 147 nM
A4
119 nM A43 145 nM
A5
130 nM A44 240 nM
A6
532 nM A45 1,23 µM
A7
126 nM A46 3,3 µM
A8
251 nM A47 480 nM
A9
708 nM A48 1,7 µM
A10
73 nM A49 1,8 µM
A11
104 nM A50 119 nM
A12
84 nM A51 166 nM
A13
83 nM A52 0,7 µM
A14
137 nM A53 60 nM
A15
92 nM A54 191 nM
A16
104 nM A55 153 nM
A17
63 nM A56 139 nM
A18
175 nM A57 84 nM
A19
80 nM A58 76 nM
A20
202 nM A59 43 nM
A21
111 nM A60 54 nM
A22
133 nM A61 25 nM
A23
475 nM A62 93 nM
A24
173 nM A63 45 nM
A25
4,8 µM A64 141 nM
A26
5,4 µM A65 132 nM
A27
5,2 µM A66 310 nM
A28
32 nM A67 55 nM
A29
32 nM A68 53 nM
A30
116 nM A69 71 nM
A31
124 nM A70 81 nM
A32
194 nM A71 97 nM
A33
493 nM A72 1,15 µM
A34
640 nM A73 157 nM
A35
55 nM A74 554 nM
A36
88 nM A75 136 nM
A37
340 nM A76 54,7 µM
A38
175 nM A77 469 nM
A39
115 nM A78 627 nM
A79
34 nM
La selectividad de la actividad inhibidora de los compuestos seleccionados de la invención en términos de la transglutaminasa tisular (TG2) se representa a partir de los valores de CI50 frente las transglutaminasas TG1, TG6, TG3 y FXIII en la tabla siguiente. Cabe señalar que aquí se midió contra la caseína como sustrato, por lo que resultaron otros valores de inhibición aparente (CI50).
A7 CI50 A19 CI50 A24 CI50
TG2 3,6 µM TG2 2,39 µM TG2 7,5 µM TG1 28,8 µM TG1 96,0 µM TG1 91,9 µM TG6 51,0 µM TG6 54,3 µM TG6 38,5 µM TG3 84,1 µM TG3 128 µM TG3 119 µM
FXIII 105 µM FXIII 81,1 µM FXIII 133 µM
A29 CI50 A30 CI50 A35 CI50
TG2 0,4 µM TG2 3,26 µM TG2 1,0 µM TG1 28,1 µM TG1 113 µM TG1 87,1 µM TG6 83,3 µM TG6 32,8 µM TG6 21,3 µM TG3 70,9 µM TG3 69,0 µM TG3 95,8 µM
FXIII 67,4 µM FXIII 90,9 µM FXIII 70,7 µM
A42 CI50 A53 CI50 A58 CI50
TG2 7,1 µM TG2 833 nM TG2 1,54 µM TG1 86,0 µM TG1 68,9 µM TG1 97,5 µM TG6 36,7 µM TG6 26,2 µM TG6 66,0 µM TG3 104 µM TG3 72,6 µM TG3 109 µM
FXIII 109 µM FXIII 77,7 µM FXIII 120 µM
A59 CI50 A60 CI50 A61 CI50
TG2 461 nM TG2 112 nM TG2 79 nM TG1 37,1 µM TG1 31,1 µM TG1 15,3 µM TG6 9,3 µM TG6 11,5 µM TG6 4,3 µM
TG3 41,1 µM TG3 42,3 µM TG3 17,6 µM
45 TG2 2,9 µM TG2 397 nM
A62
CI50 A63 CI50 A64 CI50
TG2 TG1 TG6 TG3 FXIII
1,96 µM 133 µM 47,0 µM 99,7 µM 122 µM TG2 TG1 TG6 TG3 FXIII 218 nM 51,8 µM 31,5 µM 73,9 µM 89,0 µM TG2 TG1 TG6 TG3 FXIII 3,0 µM 122 µM 109 µM 125 µM 120 µM
A65
IC50 A79 IC50
TG1 120 µM TG1 80,7 µM
TG6 37,7 µM TG6 47,8 µM
TG3 100 µM TG3 59,6 µM
FXIII 156 µM FXIII 78,2 µM
10. Evidencia de la inhibición de la transglutaminasa tisular (TG2)
Se subdividieron 30 ratones BALB/c en 4 grupos: un grupo de control (3 animales) y 3 grupos de inhibidor (cada uno con 9 animales). Después de someter a los animales a 6 horas de ayuno, se administraron respectivamente 500 µl de solución de inhibidor (A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) o A61 (ZED1219)) o de tampón por vía oral mediante sonda nasogástrica. La dosis por animal fue de 5 mg/kg de peso corporal. Después de 30 minutos, los animales volvieron a tener acceso a los alimentos. Después de tres, 8 o 24 horas, se sacrificó a 3 ratones por cada grupo de inhibidor y se prepararon los intestinos delgados.
Los intestinos delgados de los animales de control se prepararon después de 24 horas y se criopreservaron.
Se prepararon criosecciones con el microtomo de las pequeñas preparaciones intestinales. La calidad de los cortes se garantizó mediante tinción de hematoxilina/eosina.
Los métodos correspondientes son conocidos por el experto en la materia.
A continuación se llevó a cabo el protocolo de tinción descrito a continuación: Las criosecciones se disolvieron en acetona (100 %, enfriada sobre hielo) se fijaron durante 10 min y a continuación se bloquearon con BSA al 1 % en Tris-HCl 0,1 M. Después de una etapa de lavado (BSA al 1 % en tampón PBS) se incubó con 4 µg/ml de sustrato TG2 biotinil-TVQQEL (Zedira, número de producto B001) en presencia de CaCl2 5 mM durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se detuvo con EDTA 25 mM. Después de cada etapa de lavado, bloqueo, y lavado se añadió el anticuerpo primario contra TG2 humano (Zedira, número de producto A018, 25 µg/ml) y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Después de cuatro etapas de lavado, se añadió estreptavidina-FITC (2 µg/ml; isotiocianato de estreptavidina-fluoresceína) y se añadió anticuerpo IgG de cabra anti-conejo marcado con Cy3 (22,5 µg/ml) y se incubó durante 40 min en la oscuridad a temperatura ambiente. De este modo TG2 fue visible en el microscopio de fluorescencia por tinción roja (Cy3), mientras por la actividad de transglutaminasa se visualizó la biotinil TVQQEL por tinción verde (FITC). La superposición de ambas imágenes dio lugar a una coloración amarillenta cuando se mostró la transglutaminasa activa.
En las secciones evaluables de los ratones de control no había presente inhibición de TG2, es decir, se pudo detectar TG2 en las puntas de las vellosidades intestinales. En contraste, la actividad de la TG2 aumentó significativamente en secciones de ratones a los que se les administró el inhibidor. En particular con las secciones de ratones sacrificados después de 24 h, fue detectable la inhibición de TG2 en aproximadamente todo el intestino delgado.
Los experimentos demuestran que los inhibidores ensayados son capaces de inhibir in vivo la TG2 en la mucosa del intestino delgado.
11. Ensayo Ex vivo de los inhibidores A63 (ZED1227) y A61 (ZED1219)
Las secciones (de aproximadamente 5 -7 µm de espesor) de un ratón de control del Ejemplo 10 se preincubaron después de fijación durante 30 min con 0,2 mg/ml; 0,02 mg/ml; 0,002 mg/ml y 0,0 mg/ml del inhibidor (A63 (ZED1227) o A61 (ZED1219)). A continuación se llevó a cabo el protocolo de tinción descrito en el Ej. 10. En las disecciones de control con 0,0 mg/ml de inhibidor se observó amarilleamiento en la mucosa del intestino delgado, que se debe a TG2 activa. Después de la adición del inhibidor se pudo comprobar con 0,002 mg/ml de inhibidor transglutaminasa todavía activa. En las mayores concentraciones de inhibidor se inhibió completamente la TG2.
Los resultados demuestran que tanto A63 (ZED1227) como A61 (ZED1219) son capaces de inhibir la TG2 en secciones de tejido.
12. Determinación de la toxicidad celular de los inhibidores de transglutaminasa
Se sembraron y cultivaron células Huh7 (línea celular de hepatoma humano) y CaCo2 (línea celular de carcinoma de colon humano) en placas de 96 pocillos en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM)/suero de ternera fetal (FCS) al 10 %. El método es conocido en la técnica.
Después de una hora se añadieron los inhibidores A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) y A61 (ZED1219) a concentraciones de 0,1 µM a 1 mM. La determinación de la proliferación se llevó a cabo utilizando el ELISA para proliferación celular, BrdU (Roche 11647229001): tras 24 horas de incubación de las células con los inhibidores se les añadió BrdU. Se llevó a cabo el revelado colorimétrico de las muestras después de otras 18 horas de acuerdo con el fabricante. La absorbancia se midió a 450 nm.
Para determinar la actividad metabólica con el ensayo EZ4U (Biomedica BI-5000) el sustrato de tetrazolio 48 horas después de la adición de los inhibidores añadidos a las células. La capácidoad de ejecución de las células era un período de 4 horas por hora medidos a 450 nm contra un filtro de referencia de 630 nm.
Como referencia, se añadieron en ambos experimentos DMEM sin inhibidor, cicloheximida (2,5 µg/ml) y camptotecina (0,2 µg/ml) como controles positivos. Mientras que ambos controles positivos ocasionaron una reducción significativa de la proliferación y de la actividad metabólica tanto en células CaCo2 como en células Huh7, no pudo medirse ningún efecto sobre la actividad metabólica y la proliferación con los inhibidores A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) y A61 (ZED1219) ensayados a la concentración más alta medida de 1 mM.
Los inhibidores A63 (ZED1227), A29 (ZED1098) y A61 (ZED1219), por lo tanto, no muestran ninguna actividad citotóxica.

Claims (12)

  1. Reivindicaciones
    1. Compuestos de la siguiente fórmula general (I):
    en la que
    E1 , E2 representan independientemente -CO-o -SO2-, R* representa uno de los siguientes residuos -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, o -C4H9, R# representa uno de los siguientes residuos -NYY', -OH, -OY, -NH-CH2-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOH, -NH-CH(CH2OH)-COOH, -NH-CH(CH2SH)-COOH, -NH-CH(CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOH, -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOH, -NH-CH(CH2Ph)-COOH, -NH-CH(CH2COOH)-COOH, -NH-CH(CH2CH2COOH)-COOH, -NH-CH(COOH)-CH(CH3)2, -NH-CH(CO-OH)-CH2CH(CH3)2, -NH-CH2-COOY', -NH-CH(CH3)-COOY', -NH-CH(CH2CH2SCH3)-COOY', -NH-CH(CH2OH)-COOY', -NH-CH(CH2SH)-COOY', -NH-CH(CH2CONH2)-COOY', -NH-CH(CH2CH2CONH2)-COOY', -NH-CH(CH2CH(CH3)2)-CH2COOY', -NH-CH(CH2Ph)-COOY', -NH-CH(CH2COOH)-COOY', -NH-CH(CH2COOY')-COOH, -NH-CH(CH2COOY)-COOY', -NH-CH(CH2CH2COOY)-COOY', -NH-CH(CO-OH)-CH(CH3)2, -NH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2
    5 Y representa uno de los siguientes residuos: -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5, -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CHR5-CH2R6 Y', R17 a R20 se seleccionan independientemente de: -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5,
    10 CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2 y -C2H4-CH(CH3)2; X significa: -CR7R8R9, -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, -O-CR7R8R9, -O-CHR7-CH2R8,
    Z significa: -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -Ph, -CH2-Ph, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCH=CH2 o -OCH2-CH=CH2;
    a R10
    R1
    representan independientemente los siguientes grupos: -H, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -O-ciclo-C3H5, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OPh, -OCH2-Ph, -OCPh3, -SH, -NO2, -F, -Cl, -Br, -I, -N3, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H, -CO-ciclo-C3H5, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COCN, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COO-ciclo-C3H5, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONH-ciclo-C3H5, -CONH[CH(CH3)2], -CONH[C(CH3)3], -CON(CH3)2, CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON(ciclo-C3H5)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCO-ciclo-C3H5, -NHCO-CH(CH3)2, -NHCO-C(CH3)3, -NHCO-OCH3, -NHCO-OC2H5, -NHCO-OC3H7, -NHCO-O-ciclo-C3H5, -NHCO-OCH(CH3)2, -NHCO-OC(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHciclo-C3H5, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N(ciclo-C3H5)2, -N[CH(CH3)2]2, N[C(CH3)3]2, -SOCH3, -SOC2H5, -SOC3H7, -SO-ciclo-C3H5, -SOCH(CH3)2, -SOC(CH3)3, -SO2CH3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2-ciclo-C3H5, -SO2CH(CH3)2, -SO2C(CH3)3, -SO3H, -SO3CH3, -SO3C2H5, -SO3C3H7, -SO3-ciclo-C3H5, -SO3CH(CH3)2, -SO3C(CH3)3, -SO2NH2, -OCF3, -OC2F5, -O-COOCH3, -O-COOC2H5, -O-COOC3H7, -OCOO-ciclo-C3H5, -O-COOCH(CH3)2, -O-COOC(CH3)3, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NHCH3,-NH-CO-NHC2H5, -NH-CO-NHC3H7, -NH-CO-NH-ciclo-C3H5, -NH-CO-NH[CH(CH3)2], -NH-CO-NH[C(CH3)3], -NH-CO-N(CH3)2, -NH-CON(C2H5)2, -NH-CO-N(C3H7)2, -NH-CO-N(ciclo-C3H5)2, -NH-CO-N[CH(CH3)2]2, -NH-CO-N[C(CH3)3]2, -NH-CS-NH2, -NH-CS-NHCH3, -NH-CS-NHC2H5, -NH-CS-NHC3H, -NH-CS-NH-ciclo-C3H5, -NH-CS-NH[CH(CH3)2], -NH-CSNH[C(CH3)3], -NH-CS-N(CH3)2, -NH-CS-N(C2H5)2, -NH-CS-N(C3H7)2, -NH-CS-N(ciclo-C3H5)2, -NH-CSN[CH(CH3)2]2, -NH-CS-N[C(CH3)3]2, -NH2*HOOCCF, -CH2F, -CF2Cl, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, ciclo-C3H5, ciclo-C4H7, ciclo-C5H9, ciclo-C6H11, ciclo-C7H13, ciclo-C8H15, -Ph, -CH2-Ph, -CPh3, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -C5H11, -CH(CH3)-C3H7, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-CH(CH3)2, -C(CH3)2-C2H5, -CH2-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, -C2H4-CH(CH3)2, -C6H13, -C3H6-CH(CH3)2, -C2H4-CH(CH3)-C2H5, -CH(CH3)-C4H9, -CH2-CH(CH3)-C3H7, -CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5, -CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2, -CH2-C(CH3)2-C2H5, C(CH3)2-C3H7, -C(CH3)2-CH(CH3)2, -C2H4-C(CH3)3, -CH(CH3)-C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C2H4-CH=CH2, -C7H15, -C8H1, -CH2-CH=CH-CH3, -CH=CH-C2H5, -CH2-C(CH3)=C, -CH(CH3)-CH=CH, -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH-CH3, -CH=CH-CH=CH2, -C3H6-CH=CH2, -C2H4-CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-C2H5, -CH=CH-C3H7, -CH2-CH=CH-CH=CH2, -CH=CH-CH=CH-CH3, -CH2NH2, -CH2OH, -CH2SH, -CH2-CH2NH2, CH2-CH2SH, -C6H4-OCH3,-C6H4-OH, -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2OH, -CH2-OCH3, -CH2-C6H4-OCH3, -CH2-C6H4-OH, -C≡CH, -C≡C-CH3,-CH2-C≡CH, -C2H4-C≡CH, -CH2-C≡C-CH3, -C≡C-C2H5, -C3H6-C≡CH, -C2H4-C≡C-CH3, CH2-C≡C-C2H5, -C≡C-C3H7,
    los residuos R11 a R16 representan independientemente los siguientes grupos: -H, -NH2, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCF3, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -Ph y -CN;
    5 así como las formas estereoisoméricas, E/Z-isómeros, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas diastereoméricas, racematos, tautómeros, anómeros, formas cetoenol, formas de betaína, solvatos, hidratos, así como sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos mencionados anteriormente.
    10 2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
    Z representa -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2 o -OCH2-Ph, R* significa uno de los siguientes residuos -H o -CH3, R# es -NHY,
    15 Y tiene el significado definido en la reivindicación 1.
  2. 3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2, en los que
    Y representa -CH2R1, -CHR-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 o -CHR1-CHR2-CHR3-CHR420 CH2R5 y R1a R5 significan independientemente:
    25
  3. 4. Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, en los que
    Y representa -CH3, -C2H5, -C3H7, -C4H9, -C5H11, -C2H4-CH(CH3)2,
    30
    -
    CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2, -CH2-CH(C2H5)2, -CH2-CH(CH3)-C2H5, -C2H4-C(CH3)3 o -C2H4-CH(C2H5)2,
  4. 5.
    Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, en los que X es -CH2R7, -CHR7-CH2R8,
  5. 6.
    Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en los que
    Z representa -OCH3, -OCH2CH3 o -OCH2-Ph,
    10 E1 es -CO-o -SO2-, E2 representa -CO-R* representa uno de los siguientes residuos -H o -CH3, R# representa uno de los siguientes residuos: -NYY',
    O
    Y' es -H;
    20 Y representa -CH2R1, -CHR1-CH2R2, -CHR1-CHR2-CH2R3, -CHR1-CHR2-CHR3-CH2R4 o -CHR1-CHR2-CHR3-CHR4-CH2R5; R1 a R5 representan independientemente: -H, -CH3, -C2H5, -Ph, -CH2-CH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -COOH, -COOCH3, -C(CH3)3,
    R17
    a R13 representan independientemente -H, -CH3, -C2H5 o -CF3, R19 representa -C2H5, X representa -CH2R7, -CHR7-CH2R8, -O-CH2R7, R7 a R10 representan independientemente -H, -OH, -COOH, -SO2NH2, -CH3, -CF3, -NH-CO-NH2, -NH2*HOOCCF3 o -NH2,
    R14
    a R16 representan independientemente -H, -Cl o -CH3, y
    R17
    y R20 representan -CH3.
  6. 7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula general (II):
    15 en los que X, Yy Z tienen el significado como en la reivindicación 1.
  7. 8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en:
    (S,E)-etil 6-(benciloxicarbonilamino)-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2,4,6-trimetil-fenetilamino) etil)-1,2-dihidropiridin
    20 3-ilamino) hept-2-enoato (A1) (S,E)-etil 6-(benciloxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)7-oxohept-2-enoato (A2)
    (S,E)-etil 6-(benciloxicarbonilamino)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato (A3) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-6-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept -2enoato (A4) Ácido 3-(2-(3-((S,E)-2-(Benciloxicarbonilamino)-7-etoxi-7-oxohept-5-enamido)-6-metil-2-oxopiridin-1 (2H)-il) acetamido)-5-metilhexanoico (A5) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A6) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A7) (S,E)-etil 7-(6-metil-2-oxo-1-(2-oxo-2-(feniletamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7-oxohept-2enoato (A8) (S,E) acetato de 6-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxo-etil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A9) (S,E)-etil 6-benzamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A10) (S,E)-etil 6-(furan-3-carboxamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato (A11) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(tiofeno-3carboxamido)hept-2-enoato (A12) (S,E)-etil 6-(furan-3-sulfonamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A13) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(4sulfamoilbenzamido)hept-2-enoato (A14) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(5-metiltiazol-4-carboxamido)-7oxohept-2-enoato (A15) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7-oxohept-2enoato (A16) (S,E)-etil 6-(3,5-bis(trifluorometil)benzamido)-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A17) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(4-(piperidin-1il)benzamido)hept-2-enoato (A18) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1 H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A19) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-(4-metilpiperazin-1il)benzamido)-7-oxohept-2-enoato (A20) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(4-metil-3,4-dihidro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-7-carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A21) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(fenilsulfonamido)hept-2enoato (A22) Ácido (S,E)-5-(N-(7-etoxi-1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5en-2-il)sulfamoil)-2-hidroxibenzoico (A23) Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2ilamino)-4-oxobutanoico (A24) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-(dietilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A25) Ácido (S,E)-4-(1-(1-(2-(2-(Dietilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-etoxi-1,7dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A26) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-(dimetilamino)etilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept2-enoato (A27) (S,E)-Metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A28) (S,E)-metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A29) Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2ilamino)-4-oxobutanoico (A30) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A31) Ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((S)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A32) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((R)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A33) Ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((R)-1-metoxi-4-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A34) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((2S,3R)-1-metoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A35)
    Ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((2S,3R)-1-metoxi-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A36) Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)bencilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A37) Ácido (S,E)-4-(1-(1-(2-(3,3-Dimetilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-etoxi-1,7-dioxohept5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A38) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3,3-dimetilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A39) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A40) Ácido 4-((S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-((S)-1-metoxi-4,4-dimetil-1-oxopentan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A41) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-etilpentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A42) Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1-(1-(2-(3-etilpentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5-en2-ilamino)-4-oxobutanoico (A43) Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(trifluorometil)bencilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A44) Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A45) (S,E)-etil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(pirrolidin-1-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept2-enoato (A46) Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(tiofen-2-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)hept5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A47) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((1-etilpiperidin-4-il)metilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato (A48) Ácido (S,E)-4-(7-etoxi-1,7-dioxo-1-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(2-(2-oxoimidazolidin-1-il)etilamino)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-5-en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A49) (6S,E)-Etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-metilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A50) Ácido 4-((2S,E)-7-etoxi-1-(1-(2-(2-metilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-1,7-dioxohept-5en-2-ilamino)-4-oxobutanoico (A51) (6S,E)-Etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A52) Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-etoxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin1(2H)-il)acetamido)-3-metilpentanoico (A53) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(-(2-(isobutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A54) (6S,E)-Etil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilbutan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A55) (S,E)-etil 7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxo-6-(3ureidopropanamido)hept-2-enoato (A56) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-((S)-1-metoxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A57) (S,E)-etil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A58) Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-benzamido-7-etoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A59) Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-7-metoxi-2-(1-metil-1H-imidazol-5-carboxamido)-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin1(2H)-il)acetamido)-3-metilpentanoico (A60) Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-benzamido-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A61) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A62) (S,E)-Metil 7-(1 -(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato A63 (6S,E)-Metil 6-acetamido-7-(1-(2-(3-metilpiperidin-1-il)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A64) (S,E)-Metil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-2-enoato (A65) (6S, E)-Metil 6-acetamido-7-oxo-7-(2-oxo-1-(2-oxo-2-(3-(trifluorometil)piperidin-1-il)etil)-1,2-dihidropiridin-3ilamino)hept-2-enoato (A66) (S,E)-Metil 7-(-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(nicotinamido)-7-oxohept-2enoato (A67) (6S, E)-Metil 6-(2-aminopropanamido)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A68)
    (S,E)-Metil 6-(2-aminoacetamido)-7-(3-((2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)(metil)amino)-3-oxoprop-1-en-2-ilamino)-7oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A69) (S,E)-Metil 6-(2-aminobenzamido)-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7oxohept-2-enoato 2,2,2-trifluoroacetato (A70) (S,E)-Metil 6-(3',6'-bis(dimetilamino)-3-oxo-3H-espiro[isobenzofuran-1,9'-xanteno]-5-ilcarboxamido)-7-(1-(2-(2etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A71) (S,E)-etil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A72) (S,E)-Metil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A73) (S,E)-etil 7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A74) Ácido (2S,3R)-2-(2-(3-((S,E)-2-benzamido-7-metoxi-7-oxohept-5-enamido)-2-oxopiridin-1(2H)-il)acetamido)-3metilpentanoico (A75) (R,E)-Metil 7-(1 -(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-6-(1-metil-1H-imidazol-5carboxamido)-7-oxohept-2-enoato (A76) (S,E)-2-acetamido-N-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(metilsulfonil)hex-5-enamida (A77) (S,E)-Bencil 6-acetamido-7-(1-(2-(isopentilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2enoato (A78) (S,E)-Metil 6-acetamido-7-(1-(2-(2-etilbutilamino)-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilamino)-7-oxohept-2-enoato (A79)
  8. 9.
    Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 para su uso en medicina.
  9. 10.
    Compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-9 para su uso en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad celíaca, fibrosis, trombosis, enfermedades neurodegenerativas, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, cataratas, acné, psoriasis, envejecimiento de la piel, candidiasis y otras enfermedades dependientes de la transglutaminasa.
  10. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 y al menos un vehículo, excipiente o disolvente farmacéuticamente aceptable.
  11. 12.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que comprende además un ingrediente activo seleccionado del grupo formado por vitaminas, antiinflamatorios, peptidasas, proteasas, anticuerpos monoclonales, inmunomoduladores y moduladores de "uniones estrechas".
  12. 13.
    Procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 conforme a los siguientes esquemas de síntesis:
    (0)
    Preparación del ácido glutámico,
    (1)
    Disposición del ácido glutámico en el extremo C-terminal y N-terminal, así como en la función carboxilo de la cadena lateral con grupos protectores (PG1, PG2 y PG3),
    (2)
    Reducción de la función carboxilo de la cadena lateral de ácido glutámico a aldehído,
    (3)
    Conversión del aldehído obtenido en un doble enlace-aceptor electrófilo,
    (4)
    Eliminación de un grupo protector en el extremo N-terminal,
    (5)
    Eliminación del grupo protector en el extremo C-terminal,
    (6)
    Extensión del extremo C-terminal con un fragmento de piridinona,
    (7)
    Retirar el segundo grupo protector en el extremo N-terminal,
    (8)
    Extensión del extremo N-terminal;
    o bien 0) Preparación del ácido glutámico,
    (1)
    Disposición del ácido glutámico en el extremo C-terminal y N-terminal, así como en la función carboxilo de la cadena lateral con grupos protectores (PG1, PG2 y PG3),
    (2)
    Reducción de la función carboxilo de la cadena lateral de ácido glutámico a aldehído,
    (3)
    Conversión del aldehído obtenido en un doble enlace-aceptor electrófilo,
    (4)
    Eliminación de los grupos protectores en el extremo N-terminal,
    (5)
    Extensión del extremo N-terminal,
    (6)
    Eliminación del grupo protector en el extremo C-terminal,
    (7)
    Extensión del extremo C-terminal con un fragmento de piridinona,
    en el que los residuos X, Z, E1, E2, R# y R* tienen el significado definido en la reivindicación 1.
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