KR20240028473A - 트랜스글루타미나아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트랜스글루타미나제 억제제로서 화학식 (I)을 갖는 신규 화합물, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 본 발명의 화합물을 함유하고 있는 약학적 조성물, 및 이들의 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2와 관련된 질병의 예방 및 치료의 용도에 관한 것이다.

화학식 (I)

Description

트랜스글루타미나아제 억제제
본 발명은 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2의 신규 억제제, 이의 합성 방법 및 이의 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2와 관련된 질병의 예방 및 치료의 용도에 관한 것이다.
트랜스글루타미나아제는 전이효소 계열의 일부이며, EC 명명법에 따르면 "단백질-글루타민: 아민 γ-글루타밀 전이 효소"(EC 2.3.2.13)로 정확하게 지정되어 있다. 이 효소들은 암모니아가 방출되는 동안 아미노산 라이신의 ε-아미노기와 아미노산 글루타민의 γ-글루타밀기를 연결하여 이소펩타이드 결합을 형성한다. 적절한 아민이 없고, 및/또는 특정 조건하에서 글루타민의 탈아미드화가 일어나 해당 글루타민산이 생성될 수 있다.
또한 트랜스글루타미나아제는 심혈관 질환(혈전증 및 아테롬성 동맥 경화증), 자가 면역 질환(셀리악병, 듀링-브로크병, 글루텐실조), 신경 퇴행성 질환(알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병), 피부 질환(어린선, 건선, 여드름)은 물론 상처 치유 및 염증 질환(예를들어 조직 섬유화)과 같은 많은 치료 영역에서 중요한 역할을 한다. (J.M. Wodzinska, Mini-Reviews in medical chemistry, 2005, 5, 279 - 292).
셀리악병, 즉 글루텐 불내증은 유병률이 높은 징후이다. 셀리악병은 소장 점막의 만성 염증을 특징으로 한다. 관련 환자에서, 소장 상피는 글루텐 함유 식품 섭취 후 연속적으로 파괴되어 영양분 흡수가 감소하고, 이는 다시 관련 환자에게 큰 영향을 미치며, 이는 예를 들어 체중 감소, 빈혈, 설사, 메스꺼움, 식욕 부진 및 피로와 같은 증상과 관련된다. 이러한 발견으로 인해 셀리악병 및 조직 트랜스글루타미나제와 관련된 다른 질병의 치료를 위한 의약품 개발에 대한 수요가 크다.
조직 트랜스글루타미나제 (트랜스글루타미나제2, TG2, tTG)는 셀리악병의 병인 발생 과정에서 중심 요소이다. 내인성 효소는 소장 점막에서 글루텐/글리아딘의 탈아미드화를 촉매하므로 염증 반응을 크게 증가시킨다. 따라서, 조직 트랜스글루타미나제의 억제제는 약물치료에 대한 활성제로서 사용하기에 적합하다.
조직 트랜스글루타미나제 억제제에 대한 또 다른 매우 중요한 적응증 그룹은 섬유성 질환이다. 섬유성 질환은 가교된 세포외 기질 단백질이 축적되는 것이 특징이다. 당뇨병성 신증, 낭포성 섬유증, 특발성 폐섬유증, 신장 섬유증 및 간 섬유증은 본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 가장 중요한 섬유성 질환에 속한다.
US 9,434,763 B2는 비가역적 트랜스글루타미나제 억제제로서 마이클 시스템(Michael System)과 같이 적어도 하나의 수용체-치환된 이중 결합을 포함하는 워헤드(warhead)를 갖는 피리디논 유도체에 대해 개시하고 있다. 알킬아세타미도 및 아릴아세타미도 피리디논은 나노몰 범위(IC50)에서 조직트랜스글루타미나아제 TG2에 대한 억제활성을 나타냈다.
Tse 등(J. Med. Chem. 2020, 63, 11585-11601)은 항말라리아 트라이아졸로피라진 화합물에서 화합물 용해도와 대사 안정성을 변경하기 위해 페닐 잔기를 큐반 및 바이사이클로[1.1.1]펜테인(BCP)과 같은 비전형적 바이오이소스테르들로 대체하는 것에 대해 보고하였다. 저자들은 또한 열대열 원충 (P. falciparum)의 3D7 균주에 대한 바이오이소스테릭 변형 트라이아졸로피라진의 시험관내 항혈전 활성을 평가하였다. 페닐을 바이오이소스테릭 포화 헤테로고리 잔기로 대체한 결과 활성이 완전히 상실되었다. 아다만틸 잔기와 다른 탄화수소 케이지 유도체는 해당 페닐 트라이아졸로피라진 화합물보다 최대 2~9배 낮은 효능을 나타냈다. 이와 대조적으로 페닐을 클로소-1,2- 및 1,7-카보란 이성질체로 대체하면 더 높은 효능을 얻을 수 있었다. 저자들은 생물학적 특성에 대한 비전형적 바이오이오스테르 치환의 영향을 정확하게 예측할 수 없으며, 주어진 분자의 원하는 특성으로 이어지는 적절한 치환을 식별하기 위해서는 먼저 상당한 범위의 가능한 바이오이오스테르를 시험해야 한다는 결론을 내렸다.
Subbaiah 등(J. Med. Chem. 2021, 64, 19, 14046-14128)은 선도물질 최적화 및 약물 설계에서 페닐 고리의 바이오이소스테르에 대해 보고하였다. 바이오이소스테릭 페닐 고리를 헤테로고리 및 탄화수소고리 잔기로 대체하면 효능, 용해도 및 대사 안정성이 향상되는 동시에, 친유성, 혈장 단백질 결합, 인지질화 가능성, 시토크롬 P450 효소 및 hERG 채널의 억제가 감소할 수 있다는 점이 명시되었다. 그러나 이러한 효과는 화합물 자체의 특성과 표적에 따라 크게 좌우된다.
US 11,072,634 B2는 알데하이드, 케톤, α-케토알데하이드, α-케토케톤, α-케토산, α-케토에스터, α-케토아마이드 또는 할로겐메틸케톤을 워헤드로 포함하는 가역적 트랜스글루타미나제 억제제를 개시하고 있다. 이들 억제제는 나노몰 및 마이크로몰 범위(IC50)에서 조직 트랜스글루타미나제 TG2에 대한 억제 활성을 나타냈다.
본 발명의 목적은 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2에 대한 신규의 가장 가능성이 높게는 가역적인 억제제를 제공하고, 상기 억제제의 합성 방법뿐만 아니라 이러한 억제제의 여러 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적은 독립 청구항의 기술적 교시에 의해 해결된다. 본 발명의 추가적인 유리한 실시예들, 양태들 및 세부사항들은 종속항들, 설명 및 예시들로부터 도출된다.
놀랍게도, 본 명세서에 개시된 화학적 워헤드를 갖는 가역적 억제제는 트랜스글루타미나제 2 또는 TG2라고 불리는 조직 트랜스글루타미나제를 포함하는 트랜스글루타미나제를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에서 이 용어들은 동의어로 사용된다.
바람직하게는, 이러한 화학적 워헤드 부분은 특히 α-케토아마이드와 같은 가역적 워헤드로부터 선택된다. 본 발명의 화합물들은 트랜스글루타미나제 2의 선택적 억제제 역할을 한다.
본 출원 화합물의 진보성을 증명하기 위해, 비교화합물들도 합성되었고, 본 출원의 가장 유사한 화합물들과 비교하여 시험하였다. 당업자는 당사의 특허 US 9,434,763 B2의 화합물 A8에 주목할 수 있으며, 당사는 이를 비교화합물3으로 청구된 화합물의 진보적이고 바람직한 특징을 강조하기 위해 소개하였다. US 9,434,763 B2 특허를 통해, 방향족 잔기(C-말단)가 해당 화합물의 효능을 제한한다는 것을 알 수 있다 (A1, A8, A37, A44, A47과 비교). 이와는 대조적으로, 분지형 알킬 잔기는 더 강력한 화합물 (A28, A29, A59, A61, A63, A67, A68, A79)에서 알 수 있듯이, 매우 바람직한 것으로 나타났다.
방향족 잔기에 비해 분지형 알킬 잔기의 장점을 설명하기 위해 비교화합물2 (ZED1227, US 9,434,763 B2) 및 비교화합물3 (A8, ZED1047)을 참고하였다. 억제 활성 데이터는 설명된 대로 전형적인 형광 트랜스아마이드화 분석법(단실카다베린을 메틸화된 카제인에 통합, DCC 분석법)을 사용하여 측정되었다 [Buchold, C.; Hils, M.; Gerlach, U.; Weber, J.; Pelzer, C.; Heil, A.; Aeschlimann, D.; Pasternack, R. ZED1227의 특징: 셀리악병 치료를 위한 임상 평가 중인 혁신식약 조직 트랜스글루타미나제 억제제(First-In-Class Tissue Transglutaminase Inhibitor Undertaking Clinical Evaluation Undertaking). Cells 2022, 11, 1667. https://doi.org/10.3390/cells11101667]. 카제인은 트랜스글루타미나아제를 위한 가장 잘 알려진 고분자량(24kDa) 단백질 기질 중 하나이다. 참고: US9,434,763 B2에 개시된 비교화합물 3 (A8)의 IC50 값은 불소성 이소펩티다제 분석법 (fluorogenic isopeptidase assay)에 의하기 때문에 본 데이터와 비교할 수 없다. DCC 분석법에서 측정에서, 비교화합물 2 (IC50 = 53 nM)는 비교화합물3 (IC50 = 4,266 nM)에 비해 80배 더 강력하다.
따라서, 의약 화학 분야의 당업자는 페닐기와 같은 방향족 잔기를 제외한 분지형 알킬 잔기를 선도물질 구조로 선택할 것이다. 가교된 사이클로알킬기는 페닐기의 비전형적인 바이오이소스테르라는 것은 상식이다. 화합물 A8의 페닐기를 예를 들어 아다만탄기로 대체함으로써, 당업자는 노력을 투자하는 것을 제외하고는 유사한 물리 화학적 또는 생화학적 특성을 기대할 수 있을 것이다. 방향족 잔기는 분명히 바람직하지 않기 때문에, 가교된 사이클로알킬기는 화합물을 개선하는 것으로 고려되지 않을 것이다.
이는 또한 추가의 비교화합물들에 의해 지원된다. ZED3641 (비교화합물 1, US 11,072,634 B2에 개시되어있고, 가역적으로 작용하는 α-케토메틸아마이드로서 비교화합물 2, ZED1227의 유사물질)은 비교화합물 4와 비교했을때 약 15배 더 강력하다 (표 1 비교). 비교화합물4는 가역적으로 작용하는 워헤드와 결합한 방향족 유도체에 비해 분지 알킬 (branched alkyl) 잔기의 우수성을 다시 한 번 입증하는 기본구조와 관련하여 미국 9,434,763 B2에 개시된 화합물 A8과 유사하다.
그러나 놀랍게도, 바람직한 분지형 알킬(branched alkyl) 잔기를 가교된 사이클로알킬 (bridged cycloalkyl) 잔기로 대체하면, 표 1에 개시된 것처럼 화합물의 효능이 더욱 크게 향상되었다. 따라서, 가교된 사이클로 알킬기가 탁월한 진보적 방식으로 개시된 것으로 인정된다.
요약하자면, "A" 등급의 본 발명의 화합물들은 비교화합물 3과 비교하여 약 30배 높은 효율을 보인다 (A8, 표 1과 비교).
또한, 활성도가 "B" 또는 "C"인 화합물은 비교화합물 3 (A8)보다 여전히 바람직하다 (더 낮은 IC50 값). 말초 리간드가 물리화학적 또는 생화학적 특성에 영향을 미치기 때문에 이러한 화합물은 또한 진보성이 있는 것으로 간주된다. 따라서 용도에 따라 덜 강력한 화합물도 높은 가치를 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
(I)
상기 식에서
L 은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 단일 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는
-NR N1 CH(CH3)-를 나타내고;
R 1 은 를 나타내고;
R 2 는
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
를 나타내고;
여기서, 상기 비치환된 바이사이클릭 잔기들은 치환기R 9 - R 14 및 R N 중 1 내지 5개로, 바람직하게는 치환기 R 11 - R 13 중 1 내지 3개로 치환될 수 있고;
R 3 은 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 4-호모이소트위스틸(4-homoisotwistyl), 아다만틸, 디아만틸, 또는 헥사메틸렌테트라미닐(hexamethylenetetraminyl)을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3,
-CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2,
-CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3,
-CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2,
-CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3,
-NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는
-NHSO2CH2CF3를 나타내고;
R 4 는 -NR 6 R 7 를 나타내고;
R 6 은 -CH2CH3를 나타내고; 및 R 7 은 -H를 나타내고;
R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2,
-C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5,
-CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I,
-CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I,
-CH2OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9,
-OCHF2, -OCF3, OCH2CF3, -OC2F5, OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5,
-OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3,
-COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3,
-COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3,
-OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3,
-NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3,
-N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3,
-NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3,
-CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7,
-CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2,
-CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2,
-SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2,
-SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2,
-SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3,
-NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2,
-NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3,
-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
, , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
또는 R 8 및 R 9 또는 R 9 및 R 10 은 함께 하기 5원 또는 6원 고리 중 하나를 형성할 수 있고:
, , , , , , , , , , , , 또는 ;
또는 R 12 및 R 13 또는 R 13 및 R 14 는 함께 하기 5원 또는 6원 고리 중 하나를 형성할 수 있고:
, , , , , , , , 또는 ;
R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5,
-사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7,
-CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I,
-CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7,
-CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2,
-COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, -SO2-사이클로-C3H5, 또는 -SO2C(CH3)3;
R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3 를 나타낸다.
본 발명자들은 본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 가역적 억제제가 가교된 바이사이클릭(bridged bicyclic) 잔기 R 3 를 갖는 경우, 종래 기술의 화합물에 비해 증가된 효능을 나타낸다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명의 화합물은 가교된 바이사이클릭 잔기 대신 방향족 잔기R 3 를 갖는 공지 화합물에 비해 향상된 억제 활성을 갖는다는 것이 본 명세서에서 입증되었다. 본 출원 화합물의 진보성을 증명하기 위해, US 9,434,763 B2와US　11,072,634　B2로부터 공지된 화합물들 (비교화합물 1 (US　11,072,634　B2의 E16), 비교화합물 3 (US 9,434,763 B2의 A8) 및 비교화합물 6)이 합성되었고, 본 출원의 가장 유사한 화합물들과 비교하여 시험하였다.
억제 활성 데이터는 설명된 대로 전형적인 형광 트랜스아마이드화 분석법(단실카다베린을 메틸화된 카제인에 통합, DCC 분석법)을 사용하여 측정되었다 [Buchold, C.; Hils, M.; Gerlach, U.; Weber, J.; Pelzer, C.; Heil, A.; Aeschlimann, D.; Pasternack, R. ZED1227의 특징: 셀리악병 치료를 위한 임상 평가 중인 혁신식약 조직 트랜스글루타미나제 억제제 (First-In-Class Tissue Transglutaminase Inhibitor Undertaking Clinical Evaluation Undertaking). Cells 2022, 11, 1667. https://doi.org/10.3390/cells11101667]. 카제인은 트랜스글루타미나아제를 위한 가장 잘 알려진 고분자량(24kDa) 단백질 기질 중 하나이다. 본 발명의 화합물들의 억제 활성 데이터는 US　11,072,634　B2에 개시된 화합물들, 특히 본 명세서에서 비교화합물 3으로 표시된 화합물A8과 비교되었다. US9,434,763 B2에 개시된 화합물 A8 및US　11,072,634　B2의 화합물E16은 불소성 이소펩티다제 분석법 (fluorogenic isopeptidase assay)에 의한 본 명세서의 데이터와 비교할 수 없었다.
따라서, "A" 등급의 화학식 (I)의 본 발명의 화합물은 비교화합물 3 (A8)과 비교했을 때 약 100배 높은 효능을 보였다. 동일한 논증이 비교화합물 4에도 적용된다. 비교화합물 4는 또한 이 비교화합물의 방향족 잔기가 TG2에 대한 억제 활성을 강력하게 감소시킨다는 것을 나타낸다.
따라서, 당업자는 방향족 잔기, 예를 들어 페닐기를 배제할 것이다. 가교된 사이클로알킬기는 페닐기의 비전형적인 바이오이소스테르라는 것은 상식이다. A8의 페닐기를 예를 들어 아다만탄기로 대체함으로써, 당업자는 노력을 투자하는 것을 제외하고는 유사한 물리 화학적 또는 생화학적 특성을 기대할 수 있다. 방향족 잔기는 분명히 선호되지 않기 때문에, 가교된 사이클로 알킬기는 화합물을 개선하는 것으로 간주되지 않는다.
놀랍게도, 본 발명의 화합물은 가교된 사이클로알킬기가 방향족 비교화합물에 비해 화합물의 효능을 몇 배나 향상시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, 가교된 사이클로 알킬기가 탁월한 진보적 방식으로 개시된 것으로 인정된다.
또 다른 바람직한 화합물 세트에서
R 2 는
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
를 나타내고;
여기서, 상기 비치환된 바이사이클릭 잔기들은 치환기R 9 - R 14 및 R N 중 1 내지 5개로, 바람직하게는 치환기 R 11 - R 13 중 1 내지 3개로 치환될 수 있고; 및 상기 치환기R 9 - R 14 및 R N 은 본원의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
더욱 바람직하게는 R 2 는
, , , , , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
를 나타내고;
여기서, 상기 비치환된 바이사이클릭 잔기들은 치환기R 9 - R 14 및 R N 중 1 내지 5개로, 바람직하게는 치환기 R 11 - R 13 중 1 내지 3개로 치환될 수 있고; 및 상기 치환기R 9 - R 14 및 R N 은 본원의 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 치환기R 9 - R 14 및 R N 중 1 내지 5개로 치환될 수 있는 비치환된 바이사이클릭 잔기들은 하기 화학 구조를 가지고, 상기 치환기R 9 - R 14 및 R N 은 본원에서 정의된 바와 같다:
또한, 바람직하기는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다:
<화학식(I)>
(I)
상기 식에서
L 은 -L 1 -L 2 - 를 나타내고;
L 1 은 -CH2CO-를 나타내고;
L 2 는 -NR N1 - 를 나타내고, 및 R 3 은 1-아다만틸을 나타내고 ; 또는
L 2 는 -NR N1 CH2-를 나타내고, 및 R 3 은 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸을 나타내고,
및 상기 언급된1-아다만틸 및2-바이사이클로[3.1.1]헵틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
R 1 은 를 나타내고;
R 2 는 , , 또는 를 나타내고;
R 6 은 -C2H5를 나타내고;
R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3,
-CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2,
-CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3,
-CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2,
-CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3,
-NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는
-NHSO2CH2CF3를 나타내고;
R 8 , R 10 , 및 R 11 는 서로 독립적으로
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7,
-CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3,
-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2,
-OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, OCH2CF3, -OC2F5, OCH2OCH3,
-O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO,
-COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3,
-COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3,
-OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2,
-OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2,
-NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2,
-NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2,
-NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7,
-CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2,
-CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2,
-SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2,
-SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2,
-SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3,
-NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2,
-NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3,
-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
, , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5,
-사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7,
-CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I,
-CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7,
-CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2,
-COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, -SO2-사이클로-C3H5, 또는 -SO2C(CH3)3를 나타내고;
R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3를 나타낸다.
또 다른 바람직한 화합물 세트에서
R 2 는 , , 또는 를 나타내고,
R8, R10, R11, 및 RN 은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용된, 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 디아만틸, 및 헥사메틸렌테트라미닐 잔기들을 각각 하기의 모체 구조를 가지고 있다:
그리고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환된다.
하기 화학식(Ia)의 화합물이 바람직하다:
<화학식(Ia)>
(Ia);
그리고 L, R 2 , R 3 , 및 R 6 은 상기 화학식(I)에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식(I)>
(I)
상기 식에서
L 은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -CH2CO-를 나타내고,
L 2 는 -NR N1 -, 또는 -NR N1 CH2 를 나타내고;
및 바람직하게는 L은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-CH2CONH-, -CH2CONH-CH2-, -CH2CON(CH3)-CH2-,
또는 -CH2CONH-CH(CH3)-를 나타내고,
R 1 은 를 나타내고;
R 2 는
를 나타내고;
R 3 은 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일, 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일, 바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 4-호모이소트위스틸, 1-디아만틸, 또는4-디아만틸을 나타내고,
및 상기 언급된 바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일, 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일, 바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일, 바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 4-호모이소트위스틸, 1-디아만틸, 또는4-디아만틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
R 6 은 -C2H5를 나타내고;
및 R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R a , R b , R c , R d , R e , R N 및 R N1 은 본 명세서에 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
일부 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식(I)>
(I)
상기 식에서
L 은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2CO-를 나타내고,
L 2 는 -NR N1 -를 나타내고, 및 R 3 은 1-아다만틸을 나타내고; 또는
L 2 는 -NR N1 CH2-를 나타내고, 및 R 3 은 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸을 나타내고,
및 상기 언급된1-아다만틸 및 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
R 1 은 를 나타내고;
R 2 는
를 나타내고;
R 6 은 -C2H5를 나타내고;
및 R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R a , R b , R c , R d , R e , R N 및 R N1 은 본 명세서에 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
일부 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식(I)>
(I)
상기 식에서
L 은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2CO-를 나타내고,
L 2 는 -NR N1 -를 나타내고, 및 R 3 은 1-아다만틸을 나타내고; 또는
L 2 는 -NR N1 CH2-를 나타내고, 및 R 3 은 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸을 나타내고,
및 상기 언급된1-아다만틸 및2-바이사이클로[3.1.1]헵틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
R 1 은 를 나타내고;
R 2 는 , , 또는 를 나타내고;
R 6 은 -C2H5를 나타내고;
및 R 8 , R 10 , R 11 , R a , R b , R c , R d , R e , R N 및 R N1 은본 명세서에 정의된 것과 같은 의미를 갖는다.
일부 실시예에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식(Ia)>
(Ia);
상기 식에서
L 은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2CO-를 나타내고,
L 2 는 -NR N1 -를 나타내고, 및 R 3 은 1-아다만틸을 나타내고; 또는
L 2 는 -NR N1 CH2-를 나타내고, 및 R 3 은 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸을 나타내고,
및 상기 언급된1-아다만틸 및2-바이사이클로[3.1.1]헵틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
R 1 은 를 나타내고;
R 2 은
R 6 은 -C2H5 를 나타내고;
R a , R b , R c , R d , 및 R e 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3,
-CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2,
-CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3,
-CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2,
-CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3,
-NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는
-NHSO2CH2CF3를 나타내고;
R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2,
-CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2,
-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F,
-CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2,
-CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2OH, -OCH3,
-OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, OCH2CF3, -OC2F5, OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5,
-O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7,
-COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5,
-OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2,
-N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5,
-NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3,
-CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5,
-CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2,
-CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7,
-SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2,
-SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2,
-NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2,
-NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3,
-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
, , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5,
-사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7,
-CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I,
-CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7,
-CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2,
-COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, -SO2-사이클로-C3H5, 또는 -SO2C(CH3)3를 나타내고;
R N1 은 -H, -CH3, 또는 -C2H5를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식(Ia)>
(Ia);
상기 식에서
L 은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
L 1 은 -CH2CO-를 나타내고,
L 2 는 -NR N1 -를 나타내고, 및 R 3 은 1-아다만틸을 나타내고; 또는
L 2 는 -NR N1 CH2-를 나타내고, 및 R 3 은 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸을 나타내고,
및 상기 언급된 1-아다만틸 및2-바이사이클로[3.1.1]헵틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
R 2 는 , , 또는 를 나타내고;
R 6 은 -C2H5를 나타내고;
R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3,
-CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2,
-CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3,
-CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2,
-CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3,
-NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는
-NHSO2CH2CF3를 나타내고;
R 8 , R 10 , 및 R 11 은 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2,
-CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2,
-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F,
-CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2,
-CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5,
-OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, OCH2CF3, -OC2F5, OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5,
-O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7,
-COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5,
-OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2,
-N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5,
-NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3,
-CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5,
-CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2,
-CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7,
-SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2,
-SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2,
-NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2,
-NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3,
-C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
, , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5,
-사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7,
-CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I,
-CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7,
-CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2,
-COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, -SO2-사이클로-C3H5, 또는 -SO2C(CH3)3를 나타내고;
R N1 은 -H, -CH3, 또는 -C2H5를 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식(II)>
(II)
상기 식에서
L 2 는 -NR N1 -를 나타내고, 및 R 3 은 1-아다만틸을 나타내고; 또는
L 2 는 -NR N1 CH2-를 나타내고, 및 R 3 은 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸을 나타내고,
및 상기 언급된1-아다만틸 및2-바이사이클로[3.1.1]헵틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
R 2 는
, , 또는 를 나타내고;
R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br,
-CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3,
-CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2,
-CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3,
-CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2,
-CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3,
-NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는 -NHSO2CH2CF3;
R N 는 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5,
-사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7,
-CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I,
-CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7,
-CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2,
-COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, 또는 -SO2C(CH3)3를 나타내고;
R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3를 나타내고;
R 8 , R 10 , 및 R 11 서로 독립적으로
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2,
-CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2,
-CH(CH3)-C2H5, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2,
-CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3,
-CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7,
-OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, OCH2CF3, -OC2F5,
OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5,
-O-C2H4-사이클로-C3H5, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2,
-CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, 또는 -Ph를 나타낸다.
"1-아다만틸" 및 "2-바이사이클로[3.1.1]헵틸"이라는 용어는 각각 하기의 화학 구조를 갖는다:
그리고 R a , R b , R c , R d 및 R e 는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는 , 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸은 하기의 화학구조를 갖는다:
또는 ,
그리고 R a 및 R b 는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 하기 화학식들 (II-a) - (II-l), (II-b1) - (II-b2), 및 (III-a) - (III-l) 중 어느 하나의 화학식을 갖는 화합물이 바람직하다:
상기 식들에서 L 1 , L 2 , R 2 , R N , R a , R b , R c , R d 및 R e 는 상기 화학식 (I)에서, 바람직하게는 상기 화학식 (Ia)에서, 더욱 바람직하게는 상기 화학식(II)에서 정의된 것과 같다.
상기식들에서 L 1 , L 2 , R 8 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 11 , R N , R a , R b , R c , R d 및 R e 는 상기 화학식 (I)에서, 바람직하게는 상기 화학식 (Ia)에서 정의된 것과 같다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식들 (I), (Ia), 및 (II) 중 어느 하나의 화학식을 갖는 화합물에 관한 것으로, 상기 식들에서
R 3 은
를 나타내고;
또한 바람직하게는, R 3 은
를 나타내고;
더욱 바람직하게는, R 3 은 , , , , , , 또는 를 나타낸다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식들 (I), (Ia) 및 (II), (II-a) - (II-l), (II-b1) - (II-b2) 중 어느 하나의 화학식을 갖는 화합물에 관한 것으로, 상기 식들에서
R 2 는
나타내고;
상기 식에서
R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로
-H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2,
-CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2,
-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F,
-CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2,
-CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2OH, -OCH3,
-OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, OCH2CF3, -OC2F5, OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7,
-COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5,
-OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2,
-N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5,
-NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3,
-CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5,
-CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2,
-CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7,
-SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2,
-SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2,
-NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2,
-NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3,
-C≡CH, -C≡C-CH3 -CH2-C≡CH -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
, , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타내고;
바람직하게는, R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로
-H, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO2,
-CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2,
-CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F,
-CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2,
-CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2OH, -OCH3,
-OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, OCH2CF3, -OC2F5, OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7,
-COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5,
-OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2,
-N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5,
-NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3,
-CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5,
-CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2,
-CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph, 또는 를 나타내고;
더욱 바람직하게는, R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로
-H, -F, -Cl, -Br, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2,
-C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CF3, -CH2OH, -OCH3, -OCF3, -CHO,
-COCH3, -COOH, -COOCH3, -NH2, -N(CH3)2, -CONH2, -SO2NH2, -Ph, 또는 를 나타내고;
R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9,
-CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5,
-사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7,
-CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I,
-CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7,
-COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7,
-CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2,
-COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, -SO2-사이클로-C3H5, 또는 -SO2C(CH3)3를 나타내고;
바람직하게는, R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -사이클로-C3H5,
-사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7,
-CH2-사이클로-C5H9, 또는 -COCH3를 나타내고, 더욱 바람직하게는, R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -CH(CH3)2, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, 또는 -COCH3를 나타낸다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식들(I), (Ia) 및 (II), (II-a) - (II-l), (II-b1) - (II-b2) 중 어느 하나의 화학식을 갖는 화합물에 관한 것으로, 상기 식들에서 R 2 는
를 나타내고;
또한 바람직하게는, R 2 는
를 나타내고,
더욱 더 바람직하게는, R 2 는
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
를 나타낸다.
바람직한 일 실시예에서, 본 발명은 상기 화학식들(I), (Ia) 및 (II), (II-a) - (II-l), (II-b1) - (II-b2)중 어느 하나의 화학식을 갖는 화합물에 관한 것으로, 상기 식들에서
L 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CONH-, -CH2CONH-CH2-,
-CH2CON(CH3)-CH2-, 또는 -CH2CONH-CH(CH3)-를 나타낸다.
가장 바람직하게는 화학식 (I)의 하기 화합물들이다:
발명에 따른 화합물들의 제조방법
일부 실시예들에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 특히 화학식 (Ia)의 임의의 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다:
화학식 (Ia)
하기 도식 1에서 도시된 것과 같이, 상기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 하기 단계들를 포함하는 방법:
단계 1A: 화합물 4a를 제공하는 단계
4a;
단계 2A: 화합물 6a의 수득을 위해 상기 화합물 4a와 화합물 5의 결합반응을 실행하는 단계
5
6a;
단계 3A: 화합물 7a의 수득을 위해 아미노 보호기 PG 3 을 제거하는 단계
7a;
단계4A: 화합물 9a의 수득을 위해 상기 화합물 7a와 카복실산 (R 2 -CO2H, 화합물 8)의 결합반응을 실행하는 단계
9a;
단계5A: 화학식 (Ia)의 화합물을 생성하기 위해 상기 화합물 9a의 산화반응을 실행하는 단계
화학식 (Ia);
상기 식에서
L, R 2 , R 3 , 및 R 6 은 상기에서 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같고,
및
PG3는 아미노 보호기이다.
도식 1
선택적으로, 단계 1A´를 상기 단계 1A전에 수행한다:
(a) 보호된 알데하이드1 을 제공하는 단계
1 ;
(b) 중간체 화합물 3a의 수득을 위해 상기 알데히하드 1과 이소시아나이드(CN-R 6 ) 2a의 결합 반응을 실행하는 단계
3a ;
(c) 화합물 4a의 수득을 위해 상기 화합물 3a의 보호기 PG1 및 PG2를 바람직하게는 산성 조건 하에서 제거하고, 및 아미노 보호기 PG3를 도입하는 단계
4a;
여기서 R 2 , 및 R 6 은 화학식(Ia)에서 정의된 바와 같고,
PG1 및 PG3 아미노 보호기들이고,
PG2 는 카복실기 보호기이다..
따라서, 상기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하기 위해서는 하기의 방법이 바람직하다:
단계 1A´:
(a) 보호된 알데하이드1 을 제공하는 단계
1 ;
(b)중간체 화합물 3a의 수득을 위해 상기 알데히하드 1과 이소시아나이드(CN-R 6 ) 2a의 결합 반응을 실행하는 단계
3a;
(c) 화합물 4a의 수득을 위해 상기 화합물 3a의 보호기 PG1 및 PG2를 바람직하게는 산성 조건 하에서 제거하고, 및 아미노 보호기 PG3를 도입하는 단계
4a;
단계 1A: 화합물 4a를 제공하는 단계
4a;
단계 2A: 화합물 6a의 수득을 위해 상기 화합물 4a와 화합물 5의 결합반응을 실행하는 단계
5
6a;
단계 3A: 화합물 7a의 수득을 위해 아미노 보호기 PG 3 을 제거하는 단계
7a;
단계4A: 화합물 9a의 수득을 위해 상기 화합물 7a와 카복실산 (R 2 -CO2H, 화합물 8)의 결합반응을 실행하는 단계
9a;
단계5A: 화학식 (Ia)의 화합물을 생성하기 위해 상기 화합물 9a의 산화반응을 실행하는 단계
화학식 (Ia);
상기 식에서
L, R 2 , R 3 , 및 R 6 은 상기에서 화학식 (Ia)에서 정의된 바와 같고, 및
PG1 및 PG3 아미노 보호기들이고,
PG2 는 카복실기 보호기이다.
대체 합성 경로에서, 먼저 보호기들 PG1과 PG2가 모두 동시에 제거되고, 보호기 PG3이 선택적으로 도입된다. 바람직하게는 PG1과 PG3은 동일하다.
본 명세서에서 사용되는 "보호기"라는 용어는 유기 합성에서 일반적으로 사용되는 보호기, 바람직하게는 아미노기 및 카복실기의 보호기를 지칭한다. PG1, PG3 및 PG5는 바람직하게는 아미노기에 적합한 보호기이다. PG2 및 PG4는 바람직하게는 카복실기에 적합한 보호기이다. 바람직하게는, PG1, PG3 및 PG5는 아세틸, 벤조일, 벤질옥시카보닐(Cbz), tert-뷰틸카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐(Boc) 및 플루오레닐메틸렌옥시카보닐기(Fmoc)로 구성되거나, 또는 이를 포함하는 군중에서 선택될 수 있다. PG2 및 PG4는 메톡시, 에톡시, 아이소뷰톡시, tert-뷰톡시, 벤질옥시, 바람직하게는 tert-뷰톡시기로 구성되거나, 또는 이를 포함하는 군중에서 선택할 수 있다.
상기 2B 단계에서는 중간체 화합물의 아미노기와의 결합 반응을 촉진하기 위해 일반적으로 활성화 시약을 사용하여 카복실산을 활성화한다 (Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup“, Ayman El-Faham and Fernando Albericio, Chemical Reviews, 2011, 111(11), p.6557-6602).
활성화는 별도의 반응 또는 in situ 반응을 도입할 수 있다. 바람직하게는, 다음 결합 시약 중 어느 것이라도 카복실산기를 활성화하는 데 사용될 수 있다:
BOP (벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBOP (벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), AOP (7-(아자벤조트라이아졸-1-일)옥시 트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyAOP ((7-아자벤조트라이아졸-1-요옥시)트라이피롤리딘노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트), EEDQ (N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2-다이하이드로퀴놀린), 폴리인산(PPA), DPPA (다이페닐포스포릴아자이드), HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), HBTU (O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt (1-하이드록시벤조트라이아졸), HOAt (1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸), DCC (N,N′-다이사이클로헥실카보디이미드), EDC (또는 EDAC 또는 EDCI, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드), BOP-Cl (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀염화물), TFFH (테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트), BroP (브로모 트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBroP (브로모 트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 CIP (2-클로로-1,3-다이메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트), 또한 활성화된 중간체를 제공하는 이와 유사한 활성화 시약, 또는 상기 시약들의 혼합물.
약학적 조성물 및 의학적 용도
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 의약품으로서의 일반 화학식(I)에 따른 화합물 및 의약품으로서의 용도에 관한 것이다. 특히 바람직하게는 트랜스글루타미나제, 특히 트랜스글루타미나제 2(TG2)의 억제제로서 용도가 바람직하다.
따라서, 본 명세서에서 설명된 또는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 그 자체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유기산 또는 무기산, 또는 염기와 함께 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 산 첨가 염형성에 적합한 산의 예는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 말론산, 살리실산, p-아미노살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 설폰산, 포스폰산, 과염소산, 질산, 포름산, 프로피온산, 글루콘산, 젖산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-하이드록시벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 아질산, 하이드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프틸설폰산, 설파닐산, 캄포스설폰산, 차이나산, 만델산, o-메틸만델산, 수소-벤젠 설폰산, 피크릭산, 아디프산, d-o-톨릴타르타르산, 타르트로닉산, (o, m, p)-톨루산, 나프틸아민 설폰산, 트라이플루오로 아세트산 및 당업자에게 잘 알려진 기타 미네랄 또는 카복실산. 염은 종래의 방식으로 염을 생성하기 위해 충분한 양의 원하는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 제조된다. 메실레이트 염, 염산염 및 트라이플루오로아세테이트 염이 바람직하며, 특히 트라이플루오로아세테이트 염 및 염산염이 바람직하다.
본 발명의 화합물이 산성기를 갖는 경우, 무기 또는 유기 염기로 염을 형성할 수도 있다. 적합한 무기 염기 또는 유기 염기의 예로는, 예를 들어, NaOH, KOH, NH4OH, 테트라알킬암모늄하이드록사이드, 라이신 또는 아르기닌 등이 있다. 염은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 일반 화학식 (I)의 화합물 용액을 상기 언급된 그룹 중에서 선택된 산 용액으로 처리하는 것이 가능하다.
사용 방법
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 일반 화학식 (I)에 따른 신규 화합물은 약제학적활성제로서 사용되며, 즉 화학식 (I)의 화합물은 의약으로서 사용된다.
또한, 본 발명은 일반 화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 화합물을 활성 성분 또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 활성 성분으로서 적어도 하나의 약제학적 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 기술된 일반 화학식 (I)에 따른 화합물은 특히 트랜스글루타미나제 2와 관련되고 및/또는 이에 의해 유발되는 질병의 치료 및 예방에 적합하다.
셀리악병, 글루텐 과민증은 조직 트랜스글루타미나제(TG 2)와 관련이 있다. 조직 트랜스글루타미나제 억제제에 대한 또 다른 매우 중요한 적응증 그룹은 섬유성 질환이다. 섬유성 질환은 가교 세포외 기질 단백질이 축적되는 것이 특징이다. 당뇨병성 신증, 낭포성 섬유증, 특발성 폐섬유증, 신장 섬유증 및 간 섬유증은 상기 개시된 화합물들로 해결해야 할 가장 중요한 섬유성 질환에 속한다.
생물학적 실시예 B-1에서, 본 발명의 화합물들은 가역적 억제제로서 트랜스글루타미나제들, 특히 트랜스글루타미나제 2 (TG2) 의 활성을 효과적으로 억제하는 것으로 입증되었다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "억제하는" 또는 "억제"는 효소의 활성이나, 효소 또는 단백질의 발현을 적어도 부분적으로 하향조절, 줄임, 감소, 억제, 비활성화 또는 저해 시키는 화합물의 능력을 의미한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 기술된 바와 같이 자가 면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경 퇴행성 질환, 안구 질환 및 피부 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 본 발명에 따른 일반 화학식(I)의 화합물들 또는 이의 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 자가 면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경 퇴행성 질환, 안구 질환 및 피부 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학적 조성물의 제조를 위한 일반 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서는, 자가 면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경 퇴행성 질환, 안구 질환 및 피부 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 피험자에게, 특히 인간에게, 상기 자가 면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙정체성 간 질환, 암, 신경 퇴행성 질환, 안구 질환 및 피부 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해, 상기 일반 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는, 상기 자가 면역 및 염증성 질환은 다발성 경화증, 셀리악병 (celiac disease), 듀링-브로크병(Duhring-Brocq-disease, 포진성 피부염), 글루텐실조 (gluten ataxia), 글루텐 신경병증 (gluten neuropathy), 당뇨병, 류마티스 관절염, 그레이브스병(Graves' disease), 염증성 장질환, 전신성 홍반성 루푸스 건선 (systemic lupus erythematosus psoriasis) 및 치은염을 포함하고;
상기 혈관 질환은 아테롬성 동맥 경화증 (atherosclerosis), 혈전증 (thrombosis), 혈관 경직 (vascular stiffness)을 포함하고;
상기 섬유성 질환은 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis), 신장 섬유증 (kidney fibrosis) 및 당뇨병성 신증 (diabetic nephropathy), 장 섬유증 (intestinal fibrosis), 특발성 폐섬유증 (idiopathic lung fibrosis), 간 섬유증 (liver fibrosis)과 같이 폐, 신장, 간, 피부 또는 장에 영향을 미치는 섬유성 질환을 포함하고;
상기 간 질환은 알코올성 간염 (alcoholic hepatitis), 알코올성 지방간염 (alcoholic steatohepatitis), 비알코올성 지방간염 (nonalcoholic steatohepatitis), 비알코올성 지방간질환 (non-alcoholic fatty liver disease), 간경변 (liver cirrhosis), 자가면역간염 (autoimmune hepatitis) 또는 간염증 (liver inflammation)을 포함하고;
상기 담즙정체성 간질환은 원발성 담즙성 담관염 (primary biliary cholangitis) 및 원발성 경화성 담관염 (primary sclerosing cholangitis)을 포함하고;
상기 암은 교모세포종(glioblastoma), 흑색종 (melanoma), 췌장암 (pancreatic cancer), 신세포암종 (renal cell carcinoma), 수막종 (meningioma), 및 유방암을 포함하고;
상기 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병 (Parkinson's disease), 헌팅턴병 (Huntington's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)을 포함하고;
상기 안구 질환은 녹내장, 백내장, 황반변성, 포도막염을 포함하고;
상기 피부 질환은 여드름, 건선, 흉터, 및 피부 노화를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적 조성물은 셀리악병의 치료 또는 예방에 유용하다.
또한, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 활성인 염의 형태로 투여할 수 있으며, 선택적으로 본질적으로 무독성인 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 증량제를 사용하여 투여할 수 있다. 약물은 통상적인 고체 또는 액상 담체 또는 증량제 및 통상적인 약제학적으로 허용가능한 보조제/부형제에 적절한 용량으로 공지된 방식으로 제조된다. 바람직한 제제는 알약, 정제, 필름 정제, 코팅정, 캡슐 및 분말과 같이 경구 투여에 적합한 투여 가능한 형태로 제공된다.
정제, 필름 정제, 코팅정, 젤라틴 캡슐 및 불투명 캡슐이 바람직한 약제학적 제제이다. 임의의 약학적 조성물은 상기 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용가능한 이들의 염을 제제당 5 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 250 mg, 및 가장 바람직하게는 10 내지 100 mg의 양을 함유한다.
또한, 본 발명의 목적은 일반적인 운반체 및 증량제 이외에, 상기 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분을 포함하는 경구, 비경구, 피부, 진피내, 위내, 피내, 맥관내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 질내, 협내, 경큐탄 (percutaneous), 직장, 피하, 설하, 국소, 경피(transdermal) 또는 흡입용 약제학적 제제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 명세서에 개시된 화학식 (I)의 화합물 중 하나를 활성 성분으로 함유하며, 통상적인 제약 실무에 따라 의도된 투여 형태, 즉 경구 투여되는 정제, 캡슐 (고체 충전형, 반고체 충전형 또는 액체 충전형), 조성용 분말, 경구 투여 가능한 겔, 엘릭시르, 분산성 과립, 시럽, 현탁제 등과 관련하여 선택되는 적합한 담체 물질과 혼합된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 활성제 성분으로서 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 탈크, 만니톨, 에틸 알코올(액체 충전형) 등과 같은 경구용, 무독성, 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 결합되어 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한 필요한 경우 적절한 결합제, 윤활제, 용해제 및 착색제를 혼합물에 첨가할 수 있다. 분말 및 정제는 본 발명의 조성물의 약 5 중량%에서 약 95 중량%까지 상기 불활성 담체로 구성될 수 있다.
적절한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연당, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아 검, 알긴산나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 그리콜 및 왁스를 들 수 있다. 상기 제제에 사용할 수 있는 적절한 윤활제로는 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 들 수 있다. 붕괴제로는 전분, 메틸셀룰로스, 사이이클로덱스트린, 구아검 등을 들 수 있다. 감미료 및 풍미제 및 보존제 역시도 적절하다면 포함시킬 수 있다. 위에 사용된 용어 중 일부, 즉 붕괴제, 증량제, 윤활제, 결합제 등에 관하여는 이하에서 좀 더 자세히 설명한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 치료 효과, 즉 억제 활성 등을 최적화하기 위해 하나 이상의 성분 또는 활성 성분의 제어된 방출 속도를 제공하기 위해 서방형이 가능한 형태로 제형화될 수 있다. 서방형에 적합한 제형에는 다양한 분해 속도를 갖는 층을 포함하는 층상 정제 또는 활성 성분이 함침된 제어 방출 고분자 매트릭스와 그러한 함침 또는 캡슐화된 다공성 고분자 매트릭스를 함유하는 정제 또는 캡슐 형태가 포함된다.
액상 형태의 제제에는 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 비경구 주사용 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액 또는 경구용 용액, 현탁액 및 에멀젼에 감미료 및 불투명화제를 첨가하는 것이 예시적으로 언급된다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제에는 분말 형태의 용액 및 고체가 포함될 수 있는데 이들은 불활성의 압축 가스, 예컨대 질소와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 조합될 수 있다.
좌제의 제조를 위해서, 저융점 왁스, 예컨대 코코아 버터와 같은 지방산 글리세라이드의 혼합물을 먼저 용융시킨 다음, 교반 또는 유사한 혼합 작업을 통해 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 이어서 용융된 균질 혼합물을 적합한 형태에 붓고 냉각하여 경화시킨다.
또한 경구 또는 비경구 투여를 위해 사용 직전에 액체 형태의 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태의 제제도 포함된다. 이러한 액상 형태의 예로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화합물은 경피 도포를 통해 투여될 수 있다. 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태일 수 있다.
캡슐이라는 용어는 활성성분들을 포함하는 조성물을 지지 또는 함유하기 위하여, 예컨대 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 구성된 특정한 용기 또는 봉입체를 의미한다. 하드쉘 캡슐은 일반적으로 뼈 또는 돼지 가죽으로부터 얻는 비교적 겔 강도가 높은 젤라틴을 혼합하여 만든다. 캡슐 자체에 소량의 착색제, 불투명화제, 연화제 및/또는 보존제를 함유시킬 수도 있다.
정제라는 용어는 적절한 증량제와 함께 활성성분을 포함하는 압착 또는 성형된 고체 투여 제형을 의미한다. 정제는 당업자에게 잘 알려진 습식 과립화, 건식 과립화 또는 밀집화에 의해 수득되는 혼합물 또는 과립들을 압착시켜 제조할 수 있다.
경구용 겔은 소수성 반고체 매트릭스에 분산 또는 용해된 활성 성분을 가리킨다.
조성물용 분말(powders for compositions)이라 함은 예컨대 물이나 쥬스에 현탁시킬 수 있는 적절한 증량제 및 활성 성분을 함유하는 분말 혼합물을 의미한다.
적절한 증량제는 대개 조성물 또는 투여 제형의 대부분을 차지하는 물질이다. 적절한 증량제로는 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당(sugar), 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유래된 전분 및 미정질 셀룰로스와 같은 셀룰로스를 들 수 있다. 조성물 중의 증량제의 양은 조성물 총 중량에 대해 약 5 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량% 및 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량% 범위일 수 있다.
붕해제라는 용어는 약제의 약학적 활성성분의 붕해 및 방출을 지원하기 위해 조성물에 첨가되는 물질을 가리킨다. 적절한 붕해제는, 전분, 냉수 용해성 변형 전분, 예컨대 나트륨카복시메틸 전분, 천연 및 합성검, 예컨대 로커스트 빈 검, 카라야, 구아검, 트라가칸트 및 한천, 셀룰로스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로스 및 나트륨카르복시메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스 및 가교된 미정질 셀룰로스 예컨대 나트륨크로스카라멜로스, 알기네이트, 예컨대 알긴산 및 알긴산나트륨, 예컨대 벤토나이트와 같은 점토, 및 발포성 혼합물을 들 수 있다. 조성물 중 붕괴제의 양은 조성물에 대하여 약 2 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하기는 약 5 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
결합제는 분말들을 서로 결합시키거나 "풀칠(glue)"는 물질이고, 이는 상기 제제에서 "접착제" 역할을 한다. 결합제는 증량제 또는 붕해제에서 이미 사용 가능한 응집 전분을 추가한다다. 적절한결합제의 예로는 수크로스와 같은 당, 밀, 옥수수, 쌀 및 감자로부터 유래된 전분, 아카시아검, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연검, 알긴산, 알긴산나트륨 및 암모늄칼슘 알기네이트와 같은 해조류 유래의 유도체, 메틸셀룰로스, 나트륨카복시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 무기 화합물, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 들 수 있다. 조성물 중의결합제의 양은 조성물에 대하여 약 2 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 압착 후에, 마찰력을 감소시킴으로써 정제, 과립 등을 캐스팅 몰드나, 압축 몰드로부터 떼어낼 수 있도록, 투여 제형에 첨가되는 물질을 가리킨다. 적절한 윤활제는 금속성 스테아레이트, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 포타슘 스테아레이트, 스테아르산, 고융점 왁스 및 그 밖의 수용성 윤활제, 예컨대 염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 및 D,L-류신을 포함한다. 윤활제는 대개 압착 전 가장 최종 단계에 첨가되는데, 이는 이들이 과립의 표면 뿐아니라, 과립과 정제 프레스의 부분들 사이에 존재하여야 하기 때문이다. 조성물 내 윤활제의 양은 전체 조성물의 약 0.2 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5 중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 고결 현상을 방지하고, 과립의 흐름 특성을 개선하여 흐름이 부드럽고 균일하도록 하는 재료이다. 적합한 윤활제에는 이산화규소 및 탈크가 포함된다. 조성물 내 윤활제의 양은 전체 조성물의 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%의 범위일 수 있다.
착색제는 조성물 또는 투여 제형에 색상을 부여하는 보조제이다. 이러한 보조제로는 클레이 또는 산화알루미늄과 같은 적절한 흡착제 상에 흡수되는 식품등급의 착색제들를 들 수 있다. 착색제의 양은 조성물에 대해 약 0.1 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%의 범위일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 트랜스글루타미나제 억제제의 "약제학적 유효량"은 시험관 내 처리된 세포 또는 생체 내 처리된 환자에서 원하는 생리학적 결과를 달성하는 데 효과적인 양 또는 활성이다. 구체적으로, 약제학적 유효량은 트랜스글루타미나제 2와 관련된 임상적으로 정의된 병리학적 과정 중 하나 이상을 일정 기간 동안 억제하기에 충분한 양이다. 유효량은 화학식 (I)의 특정 화합물에 따라 달라질 수 있으며, 치료 대상 및 질병의 중증도와 관련된 복수의 요인 및 조건에 따라 추가로 달라질 수 있다. 예를 들어, 억제제가 생체 내에서 투여되는 경우, 환자의 연령, 체중 및 건강 상태와 같은 요인과 용량 반응 곡선 및 전임상 동물 연구에서 얻은 독성에 관한 데이터가 고려되어야 할 데이터 중 하나이다. 본 명세서에 기술된 화학식 (I)의 화합물 형태의 억제제를 생체 내 세포와 접촉시키려면 흡수, 반감기, 용량, 독성 등과 같은 파라미터를 결정하기 위해 복수의 전임상 시험관 내 시험이 설계되어야 한다. 주어진 약학적 활성 성분에 대한 약제학적으로 효과적인 양을 결정하는 것은 당업자의 통상적인 기술의 일부이다.
실시예
실시예들에서 사용된 하기 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
Boc (tert-뷰톡시카보닐), BocOSu (N-tert-뷰톡시카보닐옥시-숙신이미드),
DCM (다이클로로메탄), DMAP (4-(다이메틸아미노)-피리딘), TEA (트라이에틸아민), DMF (다이메딜폼아마이드), DMP (데스-마틴 퍼아이오디난), DIPEA
(N-다이아이소프로필에틸아민), Glu (글루타민산), EDC (1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보디이미드), TFA (트라이플루오로 아세트산), THF (테트라하이드로퓨란), EtOAc (에틸아세테이트), HATU (1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트), HOBt (하이드록시벤조트라이아졸), MTBE (메틸 tert-뷰틸 에터), tBu (tert-뷰틸).
화학적 실시예
하기 실시예들은 선택된 화합물을 이용한 본 발명을 설명하기 위한 것으로서, 이러한 구체적인 실시예에 대한 본 지적재산권의 보호 범위를 제한하지 않는다. 당업자에게는 유사 화합물 및 유사 합성 방법에 따라 생산된 화합물이 본 지적 재산권의 보호 범위에 속한다는 것이 명백하다.
실시예I. 합성 방법 I
도식 I-1
화합물 ZED1657의 제조
2-(3-나이트로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산
화학식: C7H6N2O5
정확한 질량: 198.03
분자량: 198.13
2-하이드록시-3-나이트로피리딘 30.0 g (214 mmol)과 클로로아세트산 40.5 g (2 eq)을 물 600mL에 현탁시켰다. 40 ℃에서 인산 트리나트륨 도데카하이드레이트245 g (3 eq)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. HCl 250 mL (32%)를 첨가하고 현탁액을 4 ℃에서 하룻밤 더 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다.
수율: 41.2 g, 97% ESI-MS: 199.3 [M+H]+
화합물 ZED3912의 제조
N-(1-아다만틸)-2-(3-나이트로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세타마이드
화학식: C17H21N3O4
정확한 질량: 331.15
분자량: 331.37
7.0 g (35.3 mmol) 의 화합물 ZED1657, 6.63 g (1 eq) 의 1-아다만탄아민 염산염 및 4.77 g (1 eq) 의 HOBt가 80 mL DMF 및7.38 mL (1.2 eq) DIPEA에 용해되었다. 7.45 g (1.1 eq) 의 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염을 첨가하였고 실온에서 밤새 반응물을 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을200 mL DCM에 용해시켰다. 상기 용액을 각각 100 mL 시트르산 용액 (10%), NaHCO3 용액 (10%) 및 염수(brine)로 세척하였다. 유기상은Na2SO4로 건조하였고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다.
수율: 10.3 g, 88% ESI-MS: 332.4 [M+H]+
화합물 ZED3913의 제조
2-(3-아미노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-N-(1-아다만틸)아세타마이드
화학식: C17H23N3O2
정확한 질량: 301.18
분자량: 301.38
활성탄 (환원되지 않은)에 담지된 1.0 g 의 팔라듐(10%) 을 첨가하기 전에 10.3 g (31.0 mmol) 의 화합물ZED3912를 200 mL 메탄올에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 수소 대기하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 촉매를 여과한 다음, 용매를 증발시켰다.
수율: 7.51 g, 78%
ESI-MS: 302.3 [M+H]+
도식. I-2
화합물 ZED788의 제조
(S)-1-tert-뷰틸 5-메틸 2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)펜테인다이오에이트
화학식: C15H27NO6
정확한 질량: 317.18
분자량: 317.38
12.0 g 의 Boc-L-Glu-OtBu (39.6 mmol) 및 7.09 g 의 세슘카보네이트 (21.8 mmol, 0.55 eq)를 100 ml DMF 에 현탁시켰고, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 2.47 ml의 아이오도메탄 (39.6 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 각각 시트르산 용액 (10%), NaHCO3 용액 (10%) 및 염수(brine)로 두번씩 세척하였다. 유기상은Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 원물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
수율: 13.4 g, >100%
ESI-MS: 318.3 [M+H]+
화합물 ZED720의 제조
(S)-1-tert-뷰틸 5-메틸 2-(비스(tert-뷰톡시카보닐아미노)펜테인다이오에이트
화학식: C20H35NO8
정확한 질량: 417.24
분자량: 417.49
13.4 g 의 ZED788 (~39.6 mmol) 및 986 mg 의 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘(DMAP)를 30 ml 아세토나이트릴에 용해시켰다. 100 ml 아세토나이트릴에 있는 17.6 g 의 다이-tert-뷰틸바이카보네이트 (77.1 mmol) 를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 각각 시트르산 용액 (10%), NaHCO3 용액 (10%) 및 염수(brine)로 두번씩 세척하였다. 유기상은Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 원물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
수율: 13.7 g, 83%
ESI-MS: 418.3 [M+H]+
화합물 ZED721의 제조
(S)-tert-뷰틸2-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트
화학식: C19H33NO7
정확한 질량: 387.23
분자량: 387.47
13.7 g 의 ZED720 (32.8 mmol)을 200 ml의 건조 다이에틸에터에 용해시키고, 아르곤 대기하에서 -78 ℃ 냉각하였다. 36.1 ml 의 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 (헥세인내 1M) 를 적가방식으로 첨가하였고, 타르타르산 나트륨칼륨 (로셀염)으로 반응을 종결시키기 전까지, 용액은 30분동안 -78 ℃에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 농축하여 건조하였다. 원물을 추가 정제 없이 그대로 사용하였다.
수율: 13.3 g, >100%
ESI-MS: 388.3 [M+H]+
화합물 ZED3221의 제조
(2S)-5-아세톡시-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-6-(에틸아미노)-6-옥소헥세인산
화학식: C15H26N2O7
정확한 질량: 346.17
분자량: 346.38
7.0 g (18.1 mmol)의 상기 알데하이드 (S)-tert-뷰틸2-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트 (ZED721)를 60 mL의 DCM에 용해시켰다. 0 ℃에서 1.04 g (1.05 eq)의 에틸아이소시아나이드 및 1.09 mL (1.05 eq)의 아세트산을 첨하가였고, 반응은 밤새 실온에서 교반하였다. 35 mL의 TFA 를 첨가한 다음, 반응물은 3시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 20　mL의 DMF에 용해시켰다. DMF 5 mL에 있는 6.29 mL (2 eq)의 DIPEA 와 4.73 g (1.2 eq)의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트를 첨가한 다음, 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을DCM에 용해시켰다. NaHCO3 용액 (1.05 eq 수용액)으로 추출한 후, 1.5 eq 시트르산을 상기 수성상에 첨가한 다음DCM으로 재추출하였다. 유기상을Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
수율: 5.77 g, 92%
ESI-MS: 347.3 [M+H]+
화합물 I-1a의 제조
(5S)-5-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-1-(에틸아미노)-6-(1-(2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드록시피리딘-3-일아미노)-1,6-다이옥소헥산-2-일 아세테이트
화학식: C32H47N5O8
정확한 질량: 629.34
분자량: 629.74
5.77 g (16.7 mmol)의 화합물 ZED3221, 6.33 g (1 eq) HATU 및 5.02 g (1 eq)의 화합물 ZED3913를 DMF 100 mL에 용해시키고, 5.80 mL DIPEA (2 eq)를 첨가한 다음, 45℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트50 mL에 용해시키고, 각각 35 mL의 시트르산 용액 (10%), NaHCO3 용액 (10%) 및 염수(brine)로 두번씩 세척하였다. 유기상을Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다.
수율: 7.41 g, 71%
ESI-MS: 630.5 [M+H]+
화합물 I-1b의 제조
(5S)-1-(에틸아미노)-6-(1-(2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)- 5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-1,6-다이옥소헥산-2-일 아세테이트
화학식: C32H43N7O7
정확한 질량: 637.32
분자량: 637.73
600 mg (0.95 mmol) 의 화합물 I-1a를 DCM/TFA (1:1) 5 ml에 용해시키고, 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물을DMF 5　ml에 용해시켰다. 120 mg (1 eq)의 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산, 362 mg (1 eq)의 HATU 및 332 μl (2 eq)의 DIPEA을 첨가하였고, 반응물은 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트25 mL에 용해시키고, 각각15 mL의 시트르산 용액(10%), NaHCO3 용액 (10%) 및 염수(brine)로 세척하였다. 유기상을Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다.
수율: 527 mg, 87%
ESI-MS: 638.5 [M+H]+
화합물 I-1c의 제조
(5S)-N1-에틸-2-하이드록시-N6-(1-(2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C30H41N7O6
정확한 질량: 595.31
분자량: 595.69
527 mg (0.83 mmol) 의 화합물 I-1b를 메탄올7 ml에 용해시켰다. 171 mg (1.5 eq)의 탄산칼륨을 첨가하고, 반응물은 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다.
수율: 469 mg, 95%
ESI-MS: 596.5 [M+H]+
화합물 I-1의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H39N7O6
정확한 질량: 593.30
분자량: 593.67
469 mg (0.60 mmol)의 화합물 I-1c를 DMF 5 ml에 용해시켰다. 534 mg (1.6 eq)의 데스-마틴 퍼아이오디난 (DMP)을 첨가하고, 반응은 2시간 이상 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 362 mg, 77%
ESI-MS: 594.5 [M+H]+
1H-NMR (DMSO-D6, 500 MHz, δ [ppm]: 1.27 (t, 3H, 에틸-CH3), 1.74 (m, 6H, 아다만틸-C4-H2), 1.97 // 2.15 (m // m, 1H // 1H, β-CH2), 2.09 (m, 3H, 아다만틸-C3-H), 2.17 (m, 6H, 아다만틸-C2-H2), 3.23 (m, 2H, 에틸-CH2), 2.91 (t, 2H, γ-CH2), 3.74 (s, 3H, 이미다졸-N-CH3), 4.54 (ddd, 1H, a-CH2), 4.61 (s, 2H, N-CH2), 6.26 (t, 1H, 피리디논-C5-H), 7.31 (d, 1H, 피리디논-C6-H), 7.69 (s, 1H, 이미다졸-CH), 7.77 (s, 1H, 이미다졸-CH), 8.04 (d, 1H, 아다만틸-NH), 8.17 (d, 1H, 피리디논-C4-H), 8.44 (q, 1H, 에틸아마이드-NH), 8.56 (d, 1H, α-NH), 9.16 (s, 1H, 피리디논-NH).
13C-NMR (DMSO-D6, 500 MHz, δ [ppm]: 15.14 (에틸-CH3), 24.54 (β-CH2), 29.19 (아다만틸-C3-H), 33.54 (이미다졸-N-CH3), 33.71 (γ-CH2), 34.41 (에틸-CH2), 35.89 (아다만틸-C4-H2), 40.77 (아다만틸-C2-H2), 44.12 (아다만틸-C1), 51.74 (N-CH2), 52.42 (α-CH2), 104.66 (피리디논-C5-H), 122.39 (피리디논-C4-H), 125.22 (이미다졸-Cq), 127.92 (피리디논-N-Cq), 132.85 (이미다졸-CH), 133.27 (피리디논-C6-H), 142.23 (이미다졸-CH), 156.63 (피리디논-C=O), 160.32 (이미다졸-C=O), 161.10 (C=O-NH-CH2CH3), 165.75 (C=O-아다만틸아마이드), 170.56 (C=O-NH-피리디논), 198.43 (C=O-에틸아마이드).
화합물 I-2의 제조
(S)-N1-에틸-5-(1H-이미다졸-4-카복사마이도)-N6-(1-(2-(1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C29H37N7O6
정확한 질량: 579.28
분자량: 579.65
화합물 I-2의 합성은 화합물I-1에 따라, 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-Boc-이미다졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다. 최종 산물은 상기에 기술한 바와 같이 탈보호기화 반응 (DCM/TFA)을 통해 수득되었고 HPLC로 정제하였다.
수율: 45 mg, 63% (최종단계)
ESI-MS: 580.4 [M+H]+
화합물 I-3의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(1-아다만틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H41N7O6
정확한 질량: 607.31
분자량: 607.70
화합물 I-3의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 N-메틸-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다. 최종 산물은 상기에 기술한 바와 같이 탈보호기화 반응 (DCM/TFA)을 통해 수득되었고 HPLC로 정제하였다.
수율: 26 mg, 52% (최종단계)
ESI-MS: 608.5 [M+H]+
화합물 I-4의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3,5-다이메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H43N7O6
정확한 질량: 621.33
분자량: 621.73
아세토나이트릴 10 mL에 있는 화합물I-4의 -하이드록시에스터 전구체 (382 mg, 0.61 mmol, 화합물 ZED3912에 따른 2 단계에서 3,5-다이메틸-1-아다만탄아민을 이용하여 제조됨)에 1　mg 의 TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실, 1 mol%)을 첨가하였다. 88 mg의 차아염소산칼슘(1 eq)을 0℃에서 첨가한 다음, 반응물은 2시간동안 25 ℃에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 에틸아세테이트로 희석한 다음, NaHCO3 용액 (10%) 및 염수(brine)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 176 mg, 46%
ESI-MS: 622.5 [M+H]+
화합물 I-5의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-에틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H43N7O6
정확한 질량: 621.33
분자량: 621.73
DMSO 5 mL에 있는 화합물I-5의 α-하이드록시에스터 전구체 (162 mg, 0.26 mmol, 화합물 ZED3912에 따른 2 단계에서 3-에틸-1-아다만탄아민을 이용하여 제조됨)에145 mg 의 2-아이오도벤조산 (IBX, 2 eq)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3 용액 (10%)을 첨가한 다음, 현탁액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 59 mg, 37% (최종단계)
ESI-MS: 622.5 [M+H]+
화합물 I-6의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-트라이플루오로메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H38F3N7O6
정확한 질량: 661.28
분자량: 661.67
화합물 I-6의 합성은 화합물 I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 3-트라이플루오로메틸-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 36 mg, 51% (최종단계)
ESI-MS: 662.4 [M+H]+
화합물 I-7의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-하이드록시아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H39N7O6
정확한 질량: 609.29
분자량: 609.67
화합물 I-7의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 3-하이드록시-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 21 mg, 45% (최종단계)
ESI-MS: 610.5 [M+H]+
화합물 I-8의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-플루오로아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H38FN7O6
정확한 질량: 611.29
분자량: 611.66
화합물 I-8의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 3-플루오로-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 61% (최종단계) ESI-MS: 612.5 [M+H]+
화합물 I-9의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-클로로아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H38ClN7O6
정확한 질량: 627.26
분자량: 628.12
화합물 I-9의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 3-클로로-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 49 mg, 68% (최종단계) ESI-MS: 628.3 / 630.3 [M+H]+
화합물 I-10의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-브로모아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H38ClN7O6
정확한 질량: 627.26
분자량: 628.12
화합물 I-10의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 3-브로모-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 59 mg, 71% (최종단계)
ESI-MS: 672.3 / 674.3 [M+H]+
화합물 I-11의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-메틸 아다만탄-3-카복실레이트-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H41N7O8
정확한 질량: 651.30
분자량: 651.71
화합물 I-11의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 메틸3-아미노아다만탄-1-카복실레이트를 이용하여 수행하였다.
수율: 85 mg, 74% (최종단계)
ESI-MS: 652.5 [M+H]+
화합물 I-12의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(4,4-다이플루오로아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H37F2N7O6
정확한 질량: 629.28
분자량: 629.65
화합물 I-12의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 4.4-다이플루오로-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 23 mg, 47% (최종단계)
ESI-MS: 630.4 [M+H]+
화합물 I-13의 제조
(S)-N1-(1-(2-(((1S,2R,5S)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H41N7O6
정확한 질량: 595.31
분자량: 595.69
화합물 I-13의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 (-)-cis-미르타닐아민(myrtanylamine)을 이용하여 수행하였다.
수율: 74 mg, 68% (최종단계) ESI-MS: 596.5 [M+H]+
화합물 I-14의 제조
(S)-N1-(1-(2-(((1R,2R,5R)-6,6-다이메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2-일)메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H41N7O6
정확한 질량: 595.31
분자량: 595.69
화합물 I-14의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계에서 (ZED3912에 따른) 1-아다만탄아민 대신에 (-)-cis-(피난-2-일메틸)아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 63% (최종단계) ESI-MS: 596.5 [M+H]+
화합물 I-15의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-에틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H43N7O6
정확한 질량: 621.33
분자량: 621.73
화합물 I-15의 합성은 화합물I-5에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 67% (최종단계)
ESI-MS: 622.5 [M+H]+
화합물 I-16의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-에틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H43N7O6
정확한 질량: 621.33
분자량: 621.73
화합물 I-16의 합성은 화합물I-5에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 46 mg, 71% (최종단계)
ESI-MS: 622.5 [M+H]+
화합물 I-17의 제조
(S)-2-(1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(3-에틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C33H45N7O6
정확한 질량: 635.34
분자량: 635.75
화합물 I-17의 합성은 화합물I-5에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 69 mg, 75% (최종단계)
ESI-MS: 636.5 [M+H]+
화합물 I-18의 제조
(S)-N1-에틸-5-(1-아이소뷰틸-1H-이미다졸-4-카복사마이도)-N6-(1-(2-(3-에틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H49N7O6
정확한 질량: 663.37
분자량: 663.81
화합물 I-18의 합성은 화합물I-5에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-아이소뷰틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 38 mg, 62% (최종단계) ESI-MS: 664.5 [M+H]+
화합물 I-19의 제조
(S)-2-(1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(3-에틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C36H49N7O6
정확한 질량: 675.37
분자량: 675.82
화합물 I-19의 합성은 화합물I-5에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-사이클로펜틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 24 mg, 57% (최종단계) ESI-MS: 676.5 [M+H]+
화합물 I-20의 제조
(S)-2-(1-사이클로뷰틸-1H-이미다졸-4-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(3-에틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H47N7O6
정확한 질량: 661.36
분자량: 661.79
화합물 I-20의 합성은 화합물I-5에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-사이클로뷰틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 32 mg, 66% (최종단계)
ESI-MS: 662.5 [M+H]+
화합물 I-21의 제조
(S)-2-(1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(3,5-다이메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H45N7O6
정확한 질량: 635.34
분자량: 635.75
화합물 I-21의 합성은 화합물I-4에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 25 mg, 56% (최종단계)
ESI-MS: 636.5 [M+H]+
화합물 I-22의 제조
화학식: C32H43N7O6
정확한 질량: 621.33
분자량: 621.73
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3,5-다이메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-4-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화합물 I-22의 합성은 화합물I-4에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 45 mg, 77% (최종단계)
ESI-MS: 622.5 [M+H]+
화합물 I-23의 제조
화학식: C32H43N7O6
정확한 질량: 621.33
분자량: 621.73
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3,5-다이메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화합물 I-23의 합성은 화합물I-4에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 18 mg, 50% (최종단계)
ESI-MS: 622.5 [M+H]+
화합물 I-24의 제조
화학식: C33H45N7O6
정확한 질량: 635.34
분자량: 635.75
(S)-2-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(3,5-다이메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화합물 I-24의 합성은 화합물I-4에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 44 mg, 72% (최종단계)
ESI-MS: 636.5 [M+H]+
화합물 I-25의 제조
화학식: C31H41N7O6
정확한 질량: 607.31
분자량: 607.70
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3-메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화합물 I-25의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 3-메틸-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 37 mg, 59% (최종단계) ESI-MS: 608.5 [M+H]+
화합물 I-26의 제조
화학식: C32H42ClN7O6
정확한 질량: 655.29
분자량: 656.17
(S)-2-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(3,5-다이메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화합물 I-26의 합성은 화합물I-4에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 57 mg, 71% (최종단계) ESI-MS: 656.5 / 658.5 [M+H]+
화합물 I-27의 제조
화학식: C32H43N7O6
정확한 질량: 621.33
분자량: 621.73
(S)-2-(1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(3-메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화합물 I-27의 합성은 화합물I-25에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1,2-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 29 mg, 52% (최종단계)
ESI-MS: 622.5 [M+H]+
화합물 I-28의 제조
화학식: C33H45N7O6
정확한 질량: 635.34
분자량: 635.75
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3,5,7-트라이메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화합물 I-28의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 3,5,7-트라이메틸-1-아다만탄아민을 이용하여 수행하였다.
수율: 48 mg, 63% (최종단계)
ESI-MS: 636.5 [M+H]+
화합물 I-29의 제조
화학식: C33H44ClN7O6
정확한 질량: 669.30
분자량: 670.20
(S)-2-(2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(3,5,7-트라이메틸-1-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화합물 I-29의 합성은 화합물I-28에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 2-클로로-1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 23 mg, 52% (최종단계)
ESI-MS: 670.5 / 672.5 [M+H]+
화합물 I-30의 제조
(S)-2-(벤조퓨란-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H39N5O7
정확한 질량: 629.28
분자량: 629.70
화합물 I-30의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 2-아다만탄아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 벤조퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
여 수행하였다.
수율: 73 mg, 68% (최종단계)
ESI-MS: 630.4 [M+H]+
화합물 I-31의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(3-메틸벤조퓨란-2-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H41N5O7
정확한 질량: 643.30
분자량: 643.73
화합물 I-31의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 3-메틸벤조[b]퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 90 mg, 77% (최종단계)
ESI-MS: 644.5 [M+H]+
화합물 I-32의 제조
(S)-2-(3-클로로벤조퓨란-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H38ClN5O7
정확한 질량: 663.25
분자량: 664.15
화합물 I-31의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 3-클로로벤조퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 56 mg, 72% (최종단계)
ESI-MS: 664.4 / 666.4 [M+H]+
화합물 I-33의 제조
(S)-2-(4-브로모벤조퓨란-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H38BrN5O7
정확한 질량: 707.20
분자량: 708.60
화합물 I-33의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-브로모-1-벤조퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 64 mg, 69% (최종단계)
ESI-MS: 708.3 / 710.3 [M+H]+
화합물 I-34의 제조
(S)-2-(벤조[b]싸이오펜-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H39N5O6S
정확한 질량: 645.26
분자량: 645.77
화합물 I-34의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 벤조[b]싸이오펜-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 51 mg, 67% (최종단계)
ESI-MS: 646.4 [M+H]+
화합물 I-35의 제조
(S)-N1-에틸-5-(7-플루오로벤조[b]싸이오펜-2-카복사마이도)-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H38FN5O6S
정확한 질량: 663.25
분자량: 663.76
화합물 I-35의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 7-플루오로벤조[b]싸이오펜-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 36 mg, 64% (최종단계)
ESI-MS: 664.4 [M+H]+
화합물 I-36의 제조
(S)-2-(4,5-다이플루오로-1H-인돌-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H38F2N6O6
정확한 질량: 664.28
분자량: 664.70
화합물 I-36의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4.5-다이플루오로-1H-인돌-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 48 mg, 67% (최종단계)
ESI-MS: 665.4 [M+H]+
화합물 I-37의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(3-메틸-1H-인돌-2-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H42N6O6
정확한 질량: 642.32
분자량: 642.74
화합물 I-37의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 3-메틸-1H-인돌-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 42 mg, 64% (최종단계)
ESI-MS: 643.5 [M+H]+
화합물 I-38의 제조
(S)-2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H39N7O6
정확한 질량: 629.30
분자량: 629.71
화합물 I-38의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1H-벤조[d]이미다졸-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 55% (최종단계)
ESI-MS: 630.5 [M+H]+
화합물 I-39의 제조
(S)-2-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H43N5O6
정확한 질량: 629.32
분자량: 629.75
화합물 I-39의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 19 mg, 46% (최종단계)
ESI-MS: 630.5 [M+H]+
화합물 I-40의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)싸이아졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H37F3N6O6S
정확한 질량: 678.24
분자량: 678.72
화합물 I-40의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-메틸-2-(트라이플루오로메틸)싸이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 34 mg, 61% (최종단계)
ESI-MS: 679.4 [M+H]+
화합물 I-41의 제조
(S)-2-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)싸이아졸-5-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H34BrF3N6O6S
정확한 질량: 742.14
분자량: 743.59
화합물 I-41의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)싸이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 39 mg, 56% (최종단계)
ESI-MS: 743.3 / 745.3 [M+H]+
화합물 I-42의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(4-메틸-2-페닐싸이아졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C36H42N6O6S
정확한 질량: 686.29
분자량: 686.82
화합물 I-42의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-메틸-2-페닐싸이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 43 mg, 69% (최종단계)
ESI-MS: 687.5 [M+H]+
화합물 I-43의 제조
(S)-2-(5-브로모-3-메틸싸이오펜-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H38BrN5O6S
정확한 질량: 687.17
분자량: 688.63
화합물 I-43의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 5-브로모-3-메틸싸이오펜-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 55 mg, 67% (최종단계)
ESI-MS: 688.3 / 690.3 [M+H]+
화합물 I-44의 제조
(S)-2-(3,5-다이브로모싸이오펜-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H35Br2N5O6S
정확한 질량: 751.07
분자량: 753.50
화합물 I-44의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 3,5-다이브로모싸이오펜-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 43 mg, 60% (최종단계)
ESI-MS: 752.2 / 754.2 / 756.2 [M+H]+
화합물 I-45의 제조
(S)-2-(5-브로모-3-메틸퓨란-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H38BrN5O7
정확한 질량: 671.20
분자량: 672.57
화합물 I-45의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 5-브로모-3-메틸퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 71% (최종단계)
ESI-MS: 672.3 / 674.3 [M+H]+
화합물 I-46의 제조
(S)-2-(2,5-다이클로로싸이오펜-3-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H35Cl2N5O6S
정확한 질량: 663.17
분자량: 664.60
화합물 I-46의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2,5-다이클로로싸이오펜-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 85 mg, 72% (최종단계)
ESI-MS: 664.3 / 666.3 [M+H]+
화합물 I-47의 제조
(S)-2-(2,5-다이브로모싸이오펜-3-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H35Br2N5O6S
정확한 질량: 751.07
분자량: 753.50
화합물 I-47의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2,5-다이브로모싸이오펜-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 64 mg, 68% (최종단계)
ESI-MS: 752.2 / 754.2 / 756.2 [M+H]+
화합물 I-48의 제조
(S)-2-(2,5-다이클로로싸이아졸-4-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C29H34Cl2N6O6S
정확한 질량: 664.16
분자량: 665.59
화합물 I-48의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2,5-다이클로로싸이아졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 48% (최종단계)
ESI-MS: 665.3 / 667.3 [M+H]+
화합물 I-49의 제조
(S)-2-(2,5-다이메틸퓨란-3-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H41N5O7
정확한 질량: 607.30
분자량: 607.70
화합물 I-49의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2,5-다이메틸퓨란-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 53 mg, 74% (최종단계)
ESI-MS: 608.5 [M+H]+
화합물 I-50의 제조
(S)-2-(4-브로모싸이아졸-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C29H35BrN6O6S
정확한 질량: 674.15
분자량: 675.59
화합물 I-50의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-브로모싸이아졸-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 37 mg, 59% (최종단계)
ESI-MS: 675.3 / 677.3 [M+H]+
화합물 I-51의 제조
(S)-2-(4-브로모싸이오펜-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H36BrN6O6S
정확한 질량: 673.16
분자량: 674.61
화합물 I-51의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-브로모싸이오펜-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 66% (최종단계)
ESI-MS: 674.3 / 676.3 [M+H]+
화합물 I-52의 제조
(S)-2-(4-브로모-5-클로로싸이오펜-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H35BrClN5O6S
정확한 질량: 707.12
분자량: 709.05
화합물 I-52의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-브로모-5-클로로싸이오펜-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 48 mg, 65% (최종단계)
ESI-MS: 708.2 / 710.2 [M+H]+
화합물 I-53의 제조
(S)-2-(4,5-다이브로모싸이오펜-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H35Br2N5O6S
정확한 질량: 751.07
분자량: 753.50
화합물 I-53의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4,5-다이브로모싸이오펜-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 52 mg, 63% (최종단계)
ESI-MS: 752.2 / 754.2 / 756.2 [M+H]+
화합물 I-54의 제조
(S)-2-(4,5-다이클로로싸이오펜-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H35Cl2N5O6S
정확한 질량: 663.17
분자량: 664.60
화합물 I-54의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4,5-다이클로로싸이오펜-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 63 mg, 68% (최종단계)
ESI-MS: 664.2 / 666.2 [M+H]+
화합물 I-55의 제조
(S)-2-((S)-1-아세틸피롤리딘-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H44N6O7
정확한 질량: 624.33
분자량: 624.73
화합물 I-55의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 (S)-1-아세틸피롤리딘-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 76 mg, 73% (최종단계)
ESI-MS: 625.5 [M+H]+
화합물 I-56의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C29H38N8O6
정확한 질량: 594.29
분자량: 594.66
화합물 I-56의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 50 mg, 61% (최종단계)
ESI-MS: 595.5 [M+H]+
화합물 I-57의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-(2H-테트라졸-5-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C27H35N9O6
정확한 질량: 581.27
분자량: 581.62
화합물 I-57의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2H-테트라졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 32 mg, 48% (최종단계)
ESI-MS: 582.4 [M+H]+
화합물 I-58의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(5-하이드록시아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-(피라진-2-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C30H37N7O7
정확한 질량: 607.28
분자량: 607.66
화합물 I-58의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 5-하이드록시-2-아다만탄아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 피라진-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 53% (최종단계)
ESI-MS: 608.5 [M+H]+
화합물 I-59의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(5-플루오로아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-((S)-피롤리딘-3-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C30H41FN6O6
정확한 질량: 600.31
분자량: 600.68
화합물 I-59의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 5-플루오로-2-아다만탄아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 (S)-1-Boc-피롤리딘-3-카복실산을 이용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기에서 기술한 것과 같이 탈보호기화 반응 (DCM/TFA)을 통해 수득하였고 HPLC로 정제하였다.
수율: 35 mg, 83% (최종단계)
ESI-MS: 601.5 [M+H]+
화합물 I-60의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(5-클로로아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-((S)-피페리딘-2-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C31H43ClN6O6
정확한 질량: 630.29
분자량: 631.16
화합물 I-60의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 5-클로로-2-아다만탄아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 (S)-1-Boc-피페리딘-2-카복실산을 이용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기에서 기술한 것과 같이 탈보호기화 반응 (DCM/TFA)을 통해 수득하였고 HPLC로 정제하였다.
수율: 37 mg, 78% (최종단계)
ESI-MS: 631.4 / 633.4 [M+H]+
화합물 I-61의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(5-브로모아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-((R)-피페리딘-3-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C31H43BrN6O6
정확한 질량: 674.24
분자량: 675.61
화합물 I-61의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 5-브로모-2-아다만탄아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 (R)-1-Boc-피페리딘-3-카복실산을 이용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기에서 기술한 것과 같이 탈보호기화 반응 (DCM/TFA)을 통해 수득하였고 HPLC로 정제하였다.
수율: 35 mg, 72% (최종단계)
ESI-MS: 675.3 / 677.3 [M+H]+
화합물 I-62의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(5-메틸아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-((R)-모폴린-3-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H44N6O7
정확한 질량: 612.33
분자량: 612.72
화합물 I-62의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 5-메틸-2-아다만탄아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 (R)-4-Boc-모폴린-3-카복실산을 이용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기에서 기술한 것과 같이 탈보호기화 반응 (DCM/TFA)을 통해 수득하였고 HPLC로 정제하였다.
수율: 31 mg, 80% (최종단계)
ESI-MS: 613.5 [M+H]+
화합물 I-63의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-카보나이트릴아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-((3S,4R)- 퀴누클리딘-3-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C34H45N7O6
정확한 질량: 647.34
분자량: 647.76
화합물 I-63의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 2-아미노아다만탄-2-카보나이트릴을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 퀴누클리딘-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 24 mg, 56% (최종단계)
ESI-MS: 648.5 [M+H]+
화합물 I-64의 제조
(S)-메틸 3-(6-(에틸아미노)-1-(1-(2-(메틸 2-아미노아다만탄-2-카복실레이트)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)-1,5,6-트라이옥소헥산-2-일카바모일)-5-나이트로벤조에이트
화학식: C36H42N6O12
정확한 질량: 750.29
분자량: 750.75
화합물 I-64의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 2-메틸 2-아미노아다만탄-2-카복실레이트를, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 모노-메틸5-나이트로이소프탈레이트를 이용하여 수행하였다.
수율: 46 mg, 71% (최종단계)
ESI-MS: 751.5 [M+H]+
화합물 I-65의 제조
(S)-N1-(1-(2-(1-아다만틸메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(5-나이트로니코틴아마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H39N7O8
정확한 질량: 649.29
분자량: 649.69
화합물 I-65의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-아다만탄메틸아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 5-나이트로니코틴산을 이용하여 수행하였다.
수율: 61 mg, 74% (최종단계)
ESI-MS: 650.5 [M+H]+
화합물 I-66의 제조
5-((2S)-1-(1-(2-1-아다만틸메틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(에틸아미노)-1,5,6-트라이옥소헥산-2-일카바모일)니코틴산
화학식: C34H42N6O8
정확한 질량: 662.31
분자량: 662.73
화합물 I-66의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-리만타딘(rimantadine)을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 3,5-피리딘다이카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 31 mg, 56% (최종단계)
ESI-MS: 663.5 [M+H]+
화합물 I-67의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-아다만틸(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메틸이미다조[2,1-b]싸이아졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C33H41N7O6S
정확한 질량: 663.28
분자량: 663.79
화합물 I-67의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 N-메틸-2-아다만탄아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 6-메틸이미다조[2,1-b]싸이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 23 mg, 52% (최종단계)
ESI-MS: 664.5 [M+H]+
화합물 I-68의 제조
(S)-N1-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(3-메틸벤조퓨란-2-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H37N5O7
정확한 질량: 603.27
분자량: 603.67
화합물 I-68의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 (±)-엔도-2-노보닐아민(norbornylamine)을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 3-메틸벤조[b]퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 106 mg, 78% (최종단계)
ESI-MS: 604.4 [M+H]+
화합물 I-69의 제조
(S)-N1-에틸-5-(3-메틸벤조퓨란-2-카복사마이도)-2-옥소-N6-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2S,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)헥세인다이아마이드
화학식: C35H43N5O7
정확한 질량: 645.32
분자량: 645.75
화합물 I-69의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에(R)-(+)-보닐아민(bornylamine)을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 3-메틸벤조[b]퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 86 mg, 72% (최종단계)
ESI-MS: 646.5 [M+H]+
화합물 I-70의 제조
(S)-N1-(1-(2-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(3-메틸벤조퓨란-2-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H37N5O7
정확한 질량: 603.27
분자량: 603.67
화합물 I-70의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 엑소-2-아미노노보난(aminonorbornane)을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 3-메틸벤조[b]퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 94 mg, 79% (최종단계)
ESI-MS: 604.4 [M+H]+
화합물 I-71의 제조
(S)-N1-(1-(2-((1s,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(아이소니코틴아마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C28H34N6O6
정확한 질량: 550.25
분자량: 550.61
화합물 I-71의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 아이소니코틴산을 이용하여 수행하였다.
수율: 77 mg, 72% (최종단계)
ESI-MS: 551.4 [M+H]+
화합물 I-72의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[2.2.1헵탄-7-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소-2-(피리다진-4-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C27H33N7O6
정확한 질량: 551.25
분자량: 551.59
화합물 I-72의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 바이사이클로[2.2.1]헵탄-7-일아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 피리다진-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 44 mg, 61% (최종단계)
ESI-MS: 552.4 [M+H]+
화합물 I-73의 제조
(S)-N1-(1-(2-((1R,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소-2-(피리다진-3-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C27H31N7O6
정확한 질량: 549.23
분자량: 549.58
화합물 I-73의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 바이사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 피리다진-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 31 mg, 52% (최종단계)
ESI-MS: 550.4 [M+H]+
화합물 I-74의 제조
(2S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C26H34N8O6
정확한 질량: 554.26
분자량: 554.60
화합물 I-74의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일아민을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 2H-1,2,3-트라이아졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 35 mg, 57% (최종단계)
ESI-MS: 555.4 [M+H]+
화합물 I-75의 제조
(S)-N1-에틸-5-(1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복사마이도)-2-옥소-N6-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2R,4R)-1,7,7-트라이메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)에틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)헥세인다이아마이드
화학식: C29H40N8O6
정확한 질량: 596.31
분자량: 596.68
화합물 I-75의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 (R)-(-)-아이소보닐아민(isobornylamine)을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H--1,2,3-트라이아졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 44 mg, 68% (최종단계)
ESI-MS: 597.5 [M+H]+
화합물 I-76의 제조
(S)-N1-에틸-5-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복사마이도)-2-옥소-N6-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)에틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)헥세인다이아마이드
화학식: C29H40N8O6
정확한 질량: 596.31
분자량: 596.68
화합물 I-76의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 (1R,2R,3R,5S)-(-)-아이소피노캄페일아민 (isopinocampheylamine)을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H--1,2,4-트라이아졸-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 51 mg, 72% (최종단계)
ESI-MS: 597.5 [M+H]+
화합물 I-77의 제조
(S)-2-(벤조퓨란-3-카복사마이도)-N6-에틸-5-옥소-N1-(2-옥소-1-(2-옥소-2-((1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-3-일아미노)에틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)헥세인다이아마이드
화학식: C34H41N5O7
정확한 질량: 631.30
분자량: 631.72
화합물 I-77의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 (1S,2S,3S,5R)-(+)-아이소피노캄페일아민 (isopinocampheylamine)을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 벤조퓨란-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 66 mg, 75% (최종단계)
ESI-MS: 632.5 [M+H]+
화합물 I-78의 제조
(S)-2-(벤조[b]싸이오펜-3-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(4-호모이소트위스탄-3-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H41N5O6S
정확한 질량: 659.28
분자량: 659.79
화합물 I-78의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 3-아미노-4-호모이소트위스탄을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 벤조[b]싸이오펜-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 42 mg, 59% (최종단계)
ESI-MS: 660.4 [M+H]+
화합물 I-79의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(디아만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H43N7O6
정확한 질량: 645.33
분자량: 645.75
화합물 I-79의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-아미노디아만탄을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 28 mg, 53% (최종단계)
ESI-MS: 646.5 [M+H]+
화합물 I-80의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(디아만탄-4-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H43N7O6
정확한 질량: 645.33
분자량: 645.75
화합물 I-80의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계(화합물 ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 4-아미노디아만탄을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 36 mg, 59% (최종단계)
ESI-MS: 646.5 [M+H]+
도식 I-3 신규 빌딩 블록
1 화합물 ZED4893의 제조
1-(1-아다만틸메틸)-3-나이트로피리딘-2(1H)-온
화학식: C16H20N2O3
정확한 질량: 288.15
분자량: 288.34
500 mg (3.57 mmol) 의2-하이드록시-3-나이트로피리딘과 818 mg (1 eq) 의 1-(브로모메틸)아다만탄을DMF 10 mL 및DIPEA 1.24 mL (2 eq)에 용해시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트30 mL에 용해시키고, 각각10 mL의 시트르산 용액 (10%), NaHCO3 용액 (10%) 및 염수(brine)로 두번씩 세척하였다. 유기상을Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하였다.
수율: 484 mg, 47%
ESI-MS: 289.3 [M+H]+
2 화합물 ZED4894의 제조
3-아미노-1-(1-아다만틸메틸)피리딘-2(1H)-온
화학식: C16H22N2O
정확한 질량: 258.17
분자량: 258.36
활성탄 (환원되지 않은)에 담지된50 mg 의 팔라듐(10%) 을 첨가하기 전에484 mg (1.68 mmol) 의 ZED4893을 30 mL 메탄올에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 수소 대기하에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 여과한 다음, 용매를 증발시켰다
수율: 339 mg, 78%
ESI-MS: 259.4 [M+H]+
화합물 I-81의 제조
(S)-N1-(1-(1-아다만틸메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C29H38N6O5
정확한 질량: 550.29
분자량: 550.65
화합물 I-81의 합성은 화합물I-1에 따라, 5 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 화합물ZED3913 대신에 화합물ZED4894을, 6 단계(화합물 I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 43 mg, 65% (최종단계)
ESI-MS: 551.5 [M+H]+
화합물 I-82의 제조
(S)-N1-(1-((3-하이드록시-1-아다만틸)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(4-사이클로프로필-1,2,3-싸이아다이아졸-5-카복사마이도)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H38N6O6S
정확한 질량: 610.26
분자량: 610.72
화합물 I-82의 합성은 화합물I-81에 따라, 1-(브로모메틸)아다만탄 (화합물ZED4893에 따른) 대신에 3-(브로모메틸)-1-아다만탄올을, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에4-사이클로프로필-[1,2,3]싸이아다이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 46% (최종단계)
ESI-MS: 611.4 [M+H]+
화합물 I-83의 제조
(S)-N1-(1-((3-브로모-1-아다만틸)메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소-2-(1,2,5-싸이아다이아졸-3-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C27H33BrN6O5S
정확한 질량: 632.14
분자량: 633.56
화합물 I-83의 합성은 화합물I-81에 따라, 1-(브로모메틸)아다만탄 대신에 1-브로모-3-(브로모메틸)아다만탄을, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에1,2,5-싸이아다이아졸-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 42 mg, 61% (최종단계)
ESI-MS: 633.3 / 635.3 [M+H]+
화합물 I-84의 제조
(S)-N1-(1-(2-아다만틸메틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(4-(하이드록시메틸)-1,2,3-싸이아다이아졸-5-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C28H36N6O6S
정확한 질량: 584.24
분자량: 584.69
화합물 I-84의 합성은 화합물I-81에 따라, 1-(브로모메틸)아다만탄(화합물ZED4893에 따른) 대신에 2-(브로모메틸)아다만탄을, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)-1,2,3-싸이아다이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다. 테트라하이드로피란일 (Thp) 보호기는 최종단계에서 TFA에 제거되었다.
수율: 15 mg, 68% (최종단계)
ESI-MS: 585.4 [M+H]+
화합물 I-85의 제조
(S)-2-(4-tert-뷰틸-1H-피롤-3-카복사마이도)-N1-(1-(2-(1-아다만틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H47N5O5
정확한 질량: 605.36
분자량: 605.77
화합물 I-85의 합성은 화합물I-81에 따라, 1-(브로모메틸)아다만탄 대신에 2-(브로모에틸)아다만탄을, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에4-tert-뷰틸-1H-피롤-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 32 mg, 58% (최종단계)
ESI-MS: 606.5 [M+H]+
화합물 I-86의 제조
(S)-2-(4-사이아노-1-메틸-1H-피롤-2-카복사마이도)-N1-(1-(1-아다만틸아미노)프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C33H42N6O5
정확한 질량: 602.32
분자량: 602.72
화합물 I-86의 합성은 화합물I-81에 따라, 1-(브로모메틸)아다만탄 (화합물ZED4893에 따른) 대신에 1-(3-브로모프로필)아다만탄을, 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에4-사이아노-1-메틸-1H-피롤-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 28 mg, 51% (최종단계)
ESI-MS: 603.5 [M+H]+
화합물 I-87의 제조
(S)-N1-(1-(3-(2-아다만틸아미노)-3-옥소프로필)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(5-메톡시옥사졸-2-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H40N6O8
정확한 질량: 624.29
분자량: 624.68
화합물 I-87의 합성은 화합물I-1에 따라, 클로로아세트산 (화합물ZED1657에 따른) 대신에 3-클로로프로피온산을, 6단계 (화합물I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산 대신에 5-메톡시옥사졸-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 39 mg, 64% (최종단계)
ESI-MS: 625.5 [M+H]+
화합물 I-88의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(3-메틸벤조퓨란-2-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H33N5O7
정확한 질량: 575.24
분자량: 575.61
화합물 I-88의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에3-메틸벤조[b]퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 107 mg, 81% (최종단계)
ESI-MS: 576.4 [M+H]+
화합물 I-89의 제조
(S)-2-(2-아세틸옥사졸-4-카복사마이도)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C26H30N6O8
정확한 질량: 554.21
분자량: 554.55
화합물 I-89의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에 2-아세틸옥사졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 68 mg, 75% (최종단계)
ESI-MS: 555.4 [M+H]+
화합물 I-90의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(2-아이소프로필옥사졸-5-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C28H36N6O7
정확한 질량: 568.26
분자량: 568.62
화합물 I-90의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[2.1.1]헥산-1-아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에2-아이소프로필옥사졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 46 mg, 60% (최종단계)
ESI-MS: 569.4 [M+H]+
화합물 I-91의 제조
(2S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(3,5-다이메틸이소옥사졸-4-카복사마이도)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C29H38N6O7
정확한 질량: 582.28
분자량: 582.65
화합물 I-90의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에3,5-다이메틸이소옥사졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 32 mg, 54% (최종단계)
ESI-MS: 583.4 [M+H]+
화합물 I-92의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(5-카복시-2-아미노아다만탄)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(4-메틸피리미딘-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H39N7O8
정확한 질량: 649.29
분자량: 649.69
화합물 I-92의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 4-아미노아다만탄-1-카복실산을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에4-메틸피리미딘-5--카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 35 mg, 46% (최종단계)
ESI-MS: 650.5 [M+H]+
화합물 I-93의 제조
(5S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(4-아미노아다만탄-N,N-다이메틸-1-카복사마이드)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C37H45N5O7
정확한 질량: 671.33
분자량: 671.78
화합물 I-93의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 4-아미노아다만탄-N,N-다이메틸-1--카복사마이드를, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 1-메틸-1H-이미다졸-5-카복실산 대신에1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 31 mg, 55% (최종단계)
ESI-MS: 672.5 [M+H]+
화합물 I-94의 제조
(S)-2-((S)-1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H45N7O6
정확한 질량: 623.34
분자량: 623.74
화합물 I-94의 합성은 화합물I-30에 따라, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 39 mg, 58% (최종단계)
ESI-MS: 624.5 [M+H]+
화합물 I-95의 제조
(S)-N1-에틸-5-(1H-인돌-3-카복사마이도)-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C34H40N6O6
정확한 질량: 628.30
분자량: 628.72
화합물 I-95의 합성은 화합물I-30에 따라, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1H-인돌-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 56 mg, 74% (최종단계)
ESI-MS: 629.5 [M+H]+
화합물 I-96의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(6-메틸이미다조[2,1-b]싸이아졸-3-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C32H39N7O6S
정확한 질량: 649.27
분자량: 649.76
화합물 I-96의 합성은 화합물I-30에 따라, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 6-메틸이미다조[2,1-b][1,3]싸이아졸-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 33 mg, 56% (최종단계)
ESI-MS: 650.5 [M+H]+
화합물 I-97의 제조
(S)-2-(벤조[d]싸이아졸-2-카복사마이도)-N1-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H34N6O6S
정확한 질량: 606.23
분자량: 606.69
화합물 I-97의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 (±)-엔도-2-노보닐아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1,3-벤조싸이아졸-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 45 mg, 73% (최종단계)
ESI-MS: 607.4 [M+H]+
화합물 I-98의 제조
(S)-N1-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(이미다조[2,1-b]싸이아졸-6-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C28H33N7O6S
정확한 질량: 595.22
분자량: 595.67
화합물 I-98의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 (±)-엔도-2-노보닐아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 이미다조[2,1-b][1,3]싸이아졸-6-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 26 mg, 50% (최종단계)
ESI-MS: 596.4 [M+H]+
화합물 I-99의 제조
(S)-N1-(1-(2-((1S,2R,4R)-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(4-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-3-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C33H35F3N6O8
정확한 질량: 700.25
분자량: 700.66
화합물 I-99의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 (±)-엔도-2-노보닐아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-하이드록시-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 15 mg, 42% (최종단계)
ESI-MS: 701.4 [M+H]+
화합물 I-100의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(시놀린-3-카복사마이도)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C29H31N7O6
정확한 질량: 573.23
분자량: 573.60
화합물 I-100의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 3-시놀린카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 37 mg, 65% (최종단계)
ESI-MS: 574.4 [M+H]+
화합물 I-101의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(3-에틸벤조퓨란-2-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H35N5O7
정확한 질량: 589.25
분자량: 589.64
화합물 I-101의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 3-에틸벤조퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 55 mg, 73% (최종단계)
ESI-MS: 590.4 [M+H]+
화합물 I-102의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(1-에틸-1H-인돌-2-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H36N6O6
정확한 질량: 588.27
분자량: 588.65
화합물 I-102의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1-에틸-1H-인돌-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 43 mg, 68% (최종단계)
ESI-MS: 589.4 [M+H]+
화합물 I-103의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H33N7O6
정확한 질량: 587.25
분자량: 587.63
화합물 I-103의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2-메틸-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 40 mg, 64% (최종단계)
ESI-MS: 588.4 [M+H]+
화합물 I-104의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소-2-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C31H38N6O6
정확한 질량: 590.29
분자량: 590.67
화합물 I-104의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 N-Boc-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-6-카복실산을 이용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기에서 기술한대로 탈보호기화 반응(DCM/TFA을 통해 수득하였고 HPLC로 정제하였다.
수율: 27 mg, 73% (최종단계)
ESI-MS: 591.4 [M+H]+
화합물 I-105의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(2-카복시-2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)아다만탄)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-(3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C37H41F3N6O9
정확한 질량: 770.29
분자량: 770.75
화합물 I-105의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)아다만탄-2-카복실산을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 19 mg, 44% (최종단계)
ESI-MS: 771.5 [M+H]+
화합물 I-106의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(5-에틸아다만탄-2-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(1,6-나프티리딘-2-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C36H43N7O6
정확한 질량: 669.33
분자량: 669.77
화합물 I-106의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 5-에틸아다만탄-2-아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1,6-나프티리딘-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 25 mg, 54% (최종단계)
ESI-MS: 670.5 [M+H]+
화합물 I-107의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[2.1.1]헥산-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(2,6-나프티리딘-1-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C30H33N7O6
정확한 질량: 587.25
분자량: 587.63
화합물 I-107의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 바이사이클로[2.1.1]헥산-1-아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2,6-나프티리딘-1-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 58 mg, 74% (최종단계)
ESI-MS: 588.4 [M+H]+
화합물 I-108의 제조
(S)-2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복사마이도)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C23H28N8O7
정확한 질량: 528.21
분자량: 528.52
화합물 I-108의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-Boc-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산을 이용하여 수행하였다. 최종 생성물은 상기에서 기술한대로 탈보호기화 반응(DCM/TFA을 통해 수득하였고 HPLC로 정제하였다.
수율: 27 mg, 77% (최종단계)
ESI-MS: 529.4 [M+H]+
화합물 I-109의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-(6-(다이메틸아미노)벤조퓨란-2-카복사마이도)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H36N6O7
정확한 질량: 604.26
분자량: 604.65
화합물 I-109의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 6-(다이메틸아미노)벤조퓨란-2-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 35 mg, 57% (최종단계)
ESI-MS: 605.4 [M+H]+
화합물 I-110의 제조
(S)-2-(2-아세타미도싸이아졸-5-카복사마이도)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C26H31N7O7S
정확한 질량: 585.20
분자량: 585.63
화합물 I-110의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 2-아세틸아미노-5-싸이아졸 카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 25 mg, 49% (최종단계)
ESI-MS: 586.4 [M+H]+
화합물 I-111의 제조
(S)-N4-(1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일아미노)-6-(에틸아미노)-1,5,6-트라이옥소헥산-2-일)-1H-피롤-2,4-다이카복사마이드
화학식: C26H31N7O7
정확한 질량: 553.23
분자량: 553.57
화합물 I-111의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 5-카바모일-1H-피롤-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 19 mg, 42% (최종단계)
ESI-MS: 554.4 [M+H]+
화합물 I-112의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(1-아세틸아미노-4-아미노아다만탄)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소-5-(5-설파모일퓨란-3-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C32H41N7O10S
정확한 질량: 715.26
분자량: 715.77
화합물 I-112의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-아세틸아미노-4-아미노아다만탄을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 5-설파모일퓨란-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 24 mg, 53% (최종단계)
ESI-MS: 716.4 [M+H]+
화합물 I-113의 제조
(S)-2-(벤조퓨란-5-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(1-아세틸아미노-4-아미노아다만탄)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C36H42N6O8
정확한 질량: 686.31
분자량: 686.75
화합물 I-113의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-아세틸아미노-4-아미노아다만탄을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 벤조퓨란-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 30 mg, 58% (최종단계)
ESI-MS: 687.5 [M+H]+
화합물 I-114의 제조
(S)-2-(벤조퓨란-6-카복사마이도)-N6-에틸-N1-(1-(2-(4-아미노아다만탄-1-카복사마이드)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C35H40N6O8
정확한 질량: 672.29
분자량: 672.73
화합물 I-114의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 4-아미노아다만탄-1-카복사마이드를, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 벤조퓨란-6-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 37 mg, 65% (최종단계)
ESI-MS: 673.5 [M+H]+
화합물 I-115의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(4-아미노아다만탄-1-카복사마이드)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복사마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C33H42N8O8
정확한 질량: 678.31
분자량: 678.74
화합물 I-115의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 4-아미노아다만탄-1-카복사마이드를, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 3-(1-메틸사이클로프로필)-1,2,4-옥사다이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 23 mg, 47% (최종단계)
ESI-MS: 679.5 [M+H]+
화합물 I-116의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-카복사마이도)-5-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C24H29N7O7
정확한 질량: 527.21
분자량: 527.53
화합물 I-116의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 36 mg, 62% (최종단계)
ESI-MS: 528.4 [M+H]+
화합물 I-117의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소-2-(1,2,3-싸이아다이아졸-4-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C23H27N7O6S
정확한 질량: 529.17
분자량: 529.57
화합물 I-117의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1,2,3-싸이아다이아졸-4-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 31 mg, 57% (최종단계)
ESI-MS: 530.3 [M+H]+
화합물 I-118의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소-2-(1,2,4-싸이아다이아졸-5-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C23H27N7O6S
정확한 질량: 529.17
분자량: 529.57
화합물 I-118의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에1,2,4-싸이아다이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 39 mg, 63% (최종단계)
ESI-MS: 530.3 [M+H]+
화합물 I-119의 제조
(S)-N1-(1-(2-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-N6-에틸-5-옥소-2-(1,3,4-싸이아다이아졸-2-카복사마이도)헥세인다이아마이드
화학식: C23H27N7O6S
정확한 질량: 529.17
분자량: 529.57
화합물 I-119의 합성은 화합물I-1에 따라, 2단계(화합물ZED3912에 따른)에서 1-아다만탄아민 대신에 1-바이사이클로[1.1.1]펜틸아민을, 6단계(화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 1,3,4-싸이아다이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 28 mg, 52% (최종단계)
ESI-MS: 530.3 [M+H]+
화합물 I-120의 제조
(S)-N1-에틸-5-(4-포밀-1,2,3-싸이아다이아졸-5-카복사마이도)-N6-(1-(2-(2-아다만틸아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C29H35N7O7S
정확한 질량: 625.23
분자량: 625.70
화합물 I-120의 합성은 화합물I-30에 따라, 6 단계 (화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 4-(하이드록시메틸)-1,2,3-싸이아다이아졸-5-카복실산을 이용하여 수행하였다.
수율: 17 mg, 41% (최종단계)
ESI-MS: 626.4 [M+H]+
화합물 I-121의 제조
(S)-N1-에틸-N6-(1-(2-(3,5-다이메틸아다만탄-1-아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)-5-(니코틴아마이도)-2-옥소헥세인다이아마이드
화학식: C31H38N6O6
정확한 질량: 590.29
분자량: 590.67
화합물 I-121의 합성은 화합물I-1에 따라, 6 단계 (화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 니코틴산을 이용하여 수행하였다.
수율: 56 mg, 60% (최종 단계)
ESI-MS: 591.5 [M+H]+
비교화합물4의 제조
(S)-N1-에틸-(5-(니코틴아마이도)-2-옥소-N6-(2-옥소-2-(펜에틸아미노)에틸)-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)헥세인다이아마이드
화학식: C29H32N6O6
정확한 질량: 560.24
분자량: 560.60
비교화합물 4의 합성은 화합물I-1에 따라, 2 단계 (ZED3912에 따른)에서 2-아다만탄아민 대신에 2-페닐에틸아민을 이용하고, 6 단계 (화합물I-1b에 따른)에서 벤조퓨란-2-카복실산 대신에 니코틴산을 이용하여 수행하였다.
수율: 68 mg, 77% (최종 단계)
ESI-MS: 561.4 [M+H]+
생물학적 실시예
실시예 B-1. 본 발명에 따른 화합물의 억제 효과
트랜스글루타미나제 분석
조직 트랜스글루타미나제에 대한 억제제의 효능을 결정하기 위해 단실카다베린 (dansylcadaverine)의 디메틸카세인 (dimethylcasein)에의 혼입(Zedira 제품 T036, Lorand et al., Anal Biochem, 1971, 44:221-31)을 재조합 인간 트랜스글루타미나제 2를 사용하여 측정하였다 (Zedira 제품 T022).
조직 트랜스글루타미나제는 완충액 (50 mM Tris-HCl, 7.5 mM CaCl2, 150 mM NaCl, pH = 7.4)에서 희석된다. 분석에서 TG2의 최종 농도는 10 nM이다.
DMSO에 10 mM 억해제 원액이 제조된 다음, 이로부터 1:2배 희석 시리즈가 DMSO에서 제조된다. 이후 각 초기 희석액을 완충액 (50 mM Tris-HCl, 7.5 mM CaCl2, 150 mM NaCl, pH = 7.4)으로 이후 1:50배 희석하여 2%(v/v) DMSO가함유된 최종 작업 희석액을 얻는다.
96-웰 마이크로플레이트의 웰당 15 μl의 억제제 작업 희석액을 첨가한다. 대조군으로 위에서 언급한 완충액을 사용하여 준비한 2%(v/v) DMSO 용액 15 μl를 웰당 첨가한다.
분석 시작 직전에 600 μl 트랜스글루타미나제 작업 용액을 11.4 ml 분석 완충액(50 mM Tris-HCl, 10 mM CaCl2, 10 mM 글루타치온, 2.5 % 글리세롤, 16.7 μM 단실카다베린, 4 μM N,N-디메틸카세인, 200 mM NaCl, pH = 8.0)에 첨가한다. 억제제가 포함된 웰당 이 반응 혼합물 285 μl를 첨가한다.
형광의 증가는 37 ℃에서 30분 동안 λex = 330 nm 및 λem = 500 nm를 사용하여 측정하였다. IC50 수치(초기 활성의 50%가 차단되는 억제제 농도)을 결정하기 위해 20분에서 30분 사이의 형광 증가 기울기를 계산하였다.
효소 활성 분석은 형광 강도 증가의 기울기를 계산하여 수행되었다. IC50 수치는 억제제 농도에 대한 효소 활성 (억제제 대신 2% DMSO를 함유한 대조군 대비 백분율)을 그래프로 표시하여 계산하였다. IC50은 초기 효소 활성의 50%를 차단하는 억제제 농도로 정의된다.
조직 트랜스글루타미나제(TG2)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성은 IC50 수치를 사용하여 다음 표 1에 나타냈다.
표 1. 가역적 TG2 억제제의 효능
A: IC50 < 150 nM, B: 150 nM ≤ IC50 < 600 nM, C: 600 nM ≤ IC50 < 3,500 nM,
D: 3,500 nM ≤ IC50 < 10,000 nM
화합물 IC50
TG2 [nM]		 화합물 IC50
TG2 [nM]
I-1 C I-61 B
I-2 C I-62 B
I-3 C I-63 B
I-4 A I-64 A
I-5 B I-65 A
I-6 B I-66 B
I-7 C I-67 C
I-8 B I-68 A
I-9 B I-69 B
I-10 B I-70 A
I-11 B I-71 B
I-12 B I-72 B
I-13 C I-73 B
I-14 B I-74 B
I-15 C I-75 B
I-16 C I-76 B
I-17 C I-77 B
I-18 C I-78 B
I-19 C I-79 B
I-20 C I-80 B
I-21 C I-81 B
I-22 C I-82 B
I-23 C I-83 B
I-24 B I-84 B
I-25 B I-85 C
I-26 B I-86 C
I-27 C I-87 C
I-28 A I-88 A
I-29 A I-89 A
I-30 A I-90 A
I-31 A I-91 B
I-32 A I-92 B
I-33 A I-93 B
I-34 A I-94 C
I-35 A I-95 B
I-36 A I-96 C
I-37 A I-97 B
I-38 A I-98 C
I-39 A I-99 C
I-40 A I-100 C
I-41 A I-101 B
I-42 B I-102 B
I-43 A I-103 C
I-44 A I-104 C
I-45 A I-105 C
I-46 A I-106 C
I-47 A I-107 C
I-48 B I-108 C
I-49 A I-109 B
I-50 A I-110 C
I-51 A I-111 C
I-52 A I-112 C
I-53 A I-113 B
I-54 A I-114 B
I-55 B I-115 C
I-56 A I-116 C
I-57 C I-117 B
I-58 B I-118 B
I-59 B I-119 B
I-60 B I-120 B
비교화합물 1 C I-121 A
비교화합물2 A
비교화합물3 D 비교화합물 4 D
실시예 B-2. 본 발명에 따른 화합물의 logD 수치
본 발명의 화합물을 친유성에 따라 분류하기 위해, 잘 확립된 쉐이크 플라스크 (shake flask) 방법을 사용하여 옥탄올과 인산 완충 식염수(PBS, pH 7.4) 사이의 화합물 분할을 HPLC로 측정하여 LogD 값(분포 계수)을 결정하였다.
보통 중간 정도의 친유성(LogD 값이 0에서 3 사이)을 가진 화합물은 용해도와 투과성 사이의 균형을 이루기 때문에 경구 흡수에 유리하다. 그러나 화합물을 정교하게 제형화하면 친유성이 높은 화합물의 경구 생체 이용률이 향상될 수 있다.
표 2. 가역적 TG2 억제제의 logD 수치
A: logD < 1, B: 1 ≤ logD < 3, C: 3 ≤ logD < 5
Compound logD Compound logD
I-1 A I-61 B
I-2 A I-62 B
I-3 B I-63 A
I-4 B I-64 B
I-5 B I-65 B
I-6 A I-66 C
I-7 A I-67 C
I-8 A I-68 B
I-9 A I-69 C
I-10 A I-70 B
I-11 A I-71 A
I-12 A I-72 A
I-13 B I-73 A
I-14 B I-74 A
I-15 B I-75 A
I-16 B I-76 B
I-17 B I-77 C
I-18 C I-78 C
I-19 C I-79 B
I-20 B I-80 B
I-21 B I-81 B
I-22 B I-82 A
I-23 B I-83 C
I-24 B I-84 B
I-25 B I-85 C
I-26 B I-86 C
I-27 B I-87 B
I-28 B I-88 A
I-29 B I-89 A
I-30 C I-90 A
I-31 C I-91 A
I-32 C I-92 A
I-33 C I-93 A
I-34 C I-94 B
I-35 C I-95 B
I-36 C I-96 C
I-37 C I-97 B
I-38 C I-98 B
I-39 C I-99 C
I-40 B I-100 A
I-41 B I-101 A
I-42 C I-102 B
I-43 C I-103 A
I-44 C I-104 A
I-45 C I-105 A
I-46 C I-106 C
I-47 C I-107 A
I-48 B I-108 A
I-49 B I-109 A
I-50 C I-110 A
I-51 C I-111 A
I-52 C I-112 A
I-53 C I-113 A
I-54 C I-114 A
I-55 B I-115 A
I-56 A I-116 A
I-57 A I-117 A
I-58 A I-118 A
I-59 A I-119 A
I-60 B I-120 A
비교화합물 1 A I-121 A
비교화합물 2 B
비교화합물 3 B 비교화합물 4 A
실시예 B-3. 본 발명에 따른 화합물의 Caco-2 투과성 분석
투과성 계수(Papp 수치)는 시험 화합물의 경구/장내 생체이용률을 예측하는 Caco-2 장벽 조사에서 얻었다. 이 분석은 제조업체 프로토콜에 따라 ReadyCell의 CacoReadyTM ready-to-use 키트를 사용하여 수행되었다.
Papp 수치가 1x10-6 cm/s 이상인 화합물은 투과성으로 분류되고, 반면에Papp 수치가 1x10-6 cm/s 미만인 화합물은 비투과성으로 분류된다.
표 3. 가역적 TG2 억제제의 Caco2투과성 분석
A: Papp < 1x10-6 cm/s, B: Papp ≥ 1x10-6 cm/s ≤ Papp < 10x10-6 cm/s
C: Papp ≥ 10x10-6 cm/s
화합물 Papp [cm/s]
x10-6 		화합물 Papp [cm/s]
x10-6
I-1 A I-61 A
I-2 A I-62 A
I-3 A I-63 A
I-4 A I-64 B
I-5 A I-65 B
I-6 A I-66 A
I-7 A I-67 A
I-8 A I-68 B
I-9 A I-69 B
I-10 A I-70 B
I-11 A I-71 A
I-12 A I-72 A
I-13 A I-73 A
I-14 A I-74 A
I-15 A I-75 B
I-16 A I-76 A
I-17 A I-77 B
I-18 A I-78 B
I-19 A I-79 A
I-20 A I-80 A
I-21 A I-81 A
I-22 A I-82 A
I-23 A I-83 A
I-24 A I-84 A
I-25 A I-85 B
I-26 A I-86 B
I-27 A I-87 B
I-28 A I-88 B
I-29 A I-89 A
I-30 B I-90 B
I-31 B I-91 B
I-32 B I-92 A
I-33 B I-93 A
I-34 B I-94 A
I-35 B I-95 B
I-36 B I-96 A
I-37 B I-97 B
I-38 A I-98 A
I-39 B I-99 A
I-40 B I-100 A
I-41 B I-101 B
I-42 B I-102 B
I-43 B I-103 A
I-44 B I-104 A
I-45 B I-105 A
I-46 B I-106 A
I-47 B I-107 A
I-48 B I-108 A
I-49 B I-109 A
I-50 B I-110 A
I-51 B I-111 A
I-52 B I-112 A
I-53 B I-113 A
I-54 B I-114 A
I-55 A I-115 A
I-56 B I-116 A
I-57 A I-117 A
I-58 A I-118 A
I-59 A I-119 A
I-60 A I-120 A
비교화합물 1 A I-121 A
비교화합물 2 A
비교화합물 3 A 비교화합물 4 A

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    (I)
    상기 식에서
    L 은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
    L 1 은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CO-, 또는 -CH2CH2CO-를 나타내고;
    L 2 는 단일 결합, -NR N1 -, -NR N1 CH2-, -NR N1 CH2CH2-, 또는
    -NR N1 CH(CH3)-를 나타내고;
    R 1 은 를 나타내고;
    R 2 는
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,






    , , , , 또는
    를 나타내고;
    여기서, 상기 비치환된 바이사이클릭 잔기들은 치환기 R 9 - R 14 및 R N 중 1 내지 5개로, 바람직하게는 치환기 R 11 - R 13 중 1 내지 3개로 치환될 수 있고;
    R 3 은 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[3.2.2]노닐, 바이사이클로[3.3.2]데실, 바이사이클로[3.3.3]운데실, 4-호모이소트위스틸, 아다만틸, 디아만틸, 또는 헥사메틸렌테트라미닐을 나타내고, 상기 언급된 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
    R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3, -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는 -NHSO2CH2CF3를 나타내고;
    R 4 는 -NR 6 R 7 를 나타내고;
    R 6 은 -CH2CH3를 나타내고; 및 R 7 은 -H를 나타내고;
    R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , 및 R 14 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CHO, -COCH3, -COCF3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -COOH, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -OOC-CH3, -OOC-CF3, -OOC-C2H5, -OOC-C3H7, -OOC-CH(CH3)2, -OOC-C(CH3)3, -NH2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(C3H7)2, -N[CH(CH3)2]2, -N[C(CH3)3]2, -NHCOCH3, -NHCOCF3, -NHCOC2H5, -NHCOC3H7, -NHCOCH(CH3)2, -NHCOC(CH3)3, -CONH2, -CONHCH3, -CONHC2H5, -CONHC3H7, -CONHCH(CH3)2, -CONH-사이클로-C3H5, -CONHC(CH3)3, -CON(CH3)2, -CON(C2H5)2, -CON(C3H7)2, -CON[CH(CH3)2]2, -CON[C(CH3)3]2, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2NHC2H5, -SO2NHC3H7, -SO2NHCH(CH3)2, -SO2NH-사이클로-C3H5, -SO2NHC(CH3)3, -SO2N(CH3)2, -SO2N(C2H5)2, -SO2N(C3H7)2, -SO2N[CH(CH3)2]2, -SO2N[C(CH3)3]2, -NHSO2CH3, -NHSO2CF3, -NHSO2C2H5, -NHSO2C3H7, -NHSO2CH(CH3)2, -NHSO2C(CH3)3, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, -Ph, -O-Ph, -O-CH2-Ph,
    , , , , , , , , , , , , , 또는
    를 나타내고;
    또는 R 8 및 R 9 또는 R 9 및 R 10 은 함께 하기 5원 또는 6원 고리 중 하나를 형성할 수 있고:
    , , , , , , , , , , , , 또는 ;
    또는 R 12 및 R 13 또는 R 13 및 R 14 는 함께 하기 5원 또는 6원 고리 중 하나를 형성할 수 있고:
    , , , , , , , , 또는 ;
    R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7, -CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, -SO2-사이클로-C3H5, 또는 -SO2C(CH3)3를 나타내고;
    R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3 를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R 2 는
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
    , , , , , , , ,







    , , , , 또는
    를 나타내고;
    여기서, 상기 비치환된 바이사이클릭 잔기들은 상기 치환기 R 9 - R 14 및 R N 중 1 내지 5개로, 바람직하게는 상기 치환기 R 11 - R 13 중 1 내지 3개로 치환될 수 있고,
    상기 치환기 R 9 - R 14 및 R N 은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R 2 는

    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
    , , , , , 또는 를 나타내고,
    상기 치환기 R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , 및 R N 은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식(I)을 갖는 것인 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식(I)>
    화학식 (I)
    상기 식에서
    L 은 -L 1 -L 2 -를 나타내고;
    L 1 은 -CH2CO-를 나타내고,
    L 2 는 -NR N1 -를 나타내고, 및 R 3 는 1-아다만틸을 나타내고; 또는
    L 2 는 -NR N1 CH2-를 나타내고, 및 R 3 은 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸을 나타내고,
    및 상기 언급된 1-아다만틸 및 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
    R 1 은 를 나타내고;
    R 2 는
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
    , , , , , 또는 를 나타내고;
    R 6 은 -C2H5를 나타내고; 및
    R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R a , R b , R c , R d , R e , R N 및 R N1 은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서,
    하기 화학식(II)를 갖는 것인 화합물, 또는 이의 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체, 용매화물, 수화물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    <화학식(II)>
    (II)
    상기 식에서
    L 2 는 -NR N1 -를 나타내고, 및 R 3 는 1-아다만틸을 나타내고; 또는
    L 2 는 -NR N1 CH2-를 나타내고, 및 R 3 은 2-바이사이클로[3.1.1]헵틸을 나타내고,
    및 상기 언급된1-아다만틸 및2-바이사이클로[3.1.1]헵틸 잔기는 선택적으로 하나 이상의 C=C 이중 결합(들)을 포함하고, 및/또는 선택적으로 하나 이상의 R a , R b , R c , R d , 및 R e 로 치환되고;
    R 2 는 , , 또는 를 나타내고;
    R a , R b , R c , R d , 및 R e 는 서로 독립적으로 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -COCH3, -COCH2CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CO2C2H5, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHC2H5, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2CO2C2H5, -CH2CONH2, -CH2CONHCH3, -CH2CON(CH3)2, -CH2CONHC2H5, -NHCOCH3, -NHCOC2H5, -NHCOCF3, -NHCOCH2CF3, -NHSO2CH3, -NHSO2C2H5, -NHSO2CHF2, -NHSO2CF3, 또는 -NHSO2CH2CF3를 나타내고;
    R N 은 -H, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -C(CH3)3, -사이클로-C3H5, -사이클로-C4H7, -사이클로-C5H9, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C4H7, -CH2-사이클로-C5H9, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -CH2-CH=CH2, -CH2-C≡CH, -CHO, -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -COCH(CH3)2, -COC(CH3)3, -CO-사이클로-C3H5, -CO-사이클로-C4H7, -CO-사이클로-C5H9, -COOCH3, -COOC2H5, -COOC3H7, -COOCH(CH3)2, -COOC(CH3)3, -COOCH2Ph, -SO2CH3, -SO2CF3, -SO2C2H5, -SO2C3H7, -SO2CH(CH3)2, 또는 -SO2C(CH3)3를 나타내고;
    R N1 은 -H, -CH3, 또는 -CH2CH3를 나타내고;
    R 8 , R 10 , 및 R 11 은 서로 독립적으로
    -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH(CH3)2, -C4H9, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2H5, -사이클로-C3H5, -CH2-사이클로-C3H5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, -OC4H9, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OC2F5, -OCH2OCH3, -O-사이클로-C3H5, -OCH2-사이클로-C3H5, -O-C2H4-사이클로-C3H5, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH, 또는 -Ph를 나타낸다.
  6. 제1항에 있어서,
    하기 화학식들(II-a) - (II-l), (II-b1) - (II-b2), 및 (III-a) - (III-l) 중 어느 하나의 화학식을 갖는 화합물:





    상기 식들에서 L 1 , L 2 , R 2 , R 8 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R N , R a , R b , R c , R d 및 R e 는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 3 는
    , , , , , , ,
    , , , , , , , , , , , , ,
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 2 는
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    하기의 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:









  10. 활성제로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제9항의 어느 한 항에 따른 화합물.
  12. 자가 면역 및 염증성 질환, 혈관 질환, 섬유성 질환, 간 질환, 담즙 정체성 간 질환, 암, 신경 퇴행성 질환, 안구 질환 및 피부 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제9항의 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제9항에 따른 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 자가 면역 및 염증성 질환은 다발성 경화증, 셀리악병, 듀링-브로크병(포진성 피부염), 글루텐실조, 글루텐 신경병증, 당뇨병, 류마티스 관절염, 그레이브스병, 염증성 장질환, 전신성 홍반성 루푸스 건선 및 치은염을 포함하고;
    상기 혈관 질환은 아테롬성 동맥 경화증, 혈전증, 혈관 경직을 포함하고;
    상기 섬유성 질환은 낭포성 섬유증, 신장 섬유증 및 당뇨병성 신증, 장 섬유증, 특발성 폐섬유증, 간 섬유증과 같이 폐, 신장, 간, 피부 또는 장에 영향을 미치는 섬유성 질환을 포함하고;
    상기 간 질환은 알코올성 간염, 알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간질환, 간경변, 자가면역간염 또는 간염증을 포함하고;
    상기 담즙 정체성 간질환은 원발성 담즙성 담관염 및 원발경화성 담관염을 포함하고;
    상기 암은 교모세포종, 흑색종, 췌장암, 신세포암종, 수막종, 및 유방암을 포함하고;
    상기 신경 퇴행성 질환은 파킨슨병, 헌팅턴병, 알츠하이머병을 포함하고;
    상기 안구 질환은 녹내장, 백내장, 황반변성, 포도막염을 포함하고;
    상기 피부 질환은 여드름, 건선, 흉터, 및 피부 노화를 포함하는 것인
    화합물, 또는 약학 조성물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    셀리악병의 치료 또는 예방용 화합물, 또는 약학 조성물.
  15. 제1항에 따른 화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 단계들을 포함하는 방법:
    단계1A: 화합물 4a를 제공하는 단계
    4a;
    단계 2A: 화합물 6a의 수득을 위해 상기 화합물 4a와 화합물 5의 결합반응을 실행하는 단계
    5
    6a;
    단계 3A: 화합물 7a의 수득을 위해 아미노 보호기 PG 3 을 제거하는 단계
    7a;
    단계 4A: 화합물 9a의 수득을 위해 상기 화합물 7a와 카복실산 (R 2 -CO2H, 화합물 8)의 결합반응을 실행하는 단계
    9a;
    단계 5A: 화학식 (Ia)의 화합물을 생성하기 위해 상기 화합물 9a의 산화반응을 실행하는 단계
    화학식 (Ia);
    상기 식에서
    L, R 2 , R 3 , 및 R 6 은 제 1항에서 정의된 바와 같고,
    PG 3 는 아미노 보호기이다.
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