CN103130734A

CN103130734A - 一种合成1,2-吗啉盐酸盐的方法

Info

Publication number: CN103130734A
Application number: CN2011103907318A
Authority: CN
Inventors: 耿春梅; 孙继奎; 郭爱新; 马建义; 姜鲁勇; 马汝建
Original assignee: Wuxi Apptec Co Ltd; Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Current assignee: Wuxi Apptec Co Ltd; Wuxi Apptec Tianjin Co Ltd
Priority date: 2011-12-01
Filing date: 2011-12-01
Publication date: 2013-06-05

Abstract

本发明涉及一种1,2-环丁羟胺的制备方法，主要解决现有的合成工艺中路线长，收率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以N-叔丁氧羰基-羟胺盐酸盐和1，4-二溴丁烷为原料以叔丁醇钾做碱，四氢呋喃做溶剂，加热回流12小时条件下制备1,2-环丁羟胺。反应式如下：

Description

一种合成1,2-吗啉盐酸盐的方法

技术领域

本发明涉及1,2-吗啉盐酸盐的合成方法。

背景技术

1,2-吗啉盐酸盐及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1,2-吗啉盐酸盐的合成方法【.King, H. J. Chem. SOC. 1942,432.】主要是通过由1-氨基羟基甲酸乙酯与1,4-二溴丁烷反应后再脱除乙氧羰基得到1,2-吗啉盐酸盐。这一条合成方法主要存在以下问题：（1）起始原料价格昂贵（2）反应过程操作复杂。具体的反应式如下。

Figure 2011103907318100002DEST_PATH_IMAGE001

因此，需要开发一个原料价格低廉，操作方便，反应易于控制的合成方法是比较必要的。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料价格低廉，操作方便，反应易于控制的合成1,2-吗啉盐酸盐的方法。主要解决目前合成原料价格贵，操作复杂，合成成本高等问题。

本发明的技术方案：本发明以N-叔丁氧羰基-羟胺和1,4-二溴丁烷为原料以叔丁醇钾为碱，四氢呋喃做溶剂，加热回流过夜（12-16小时）条件下得到N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺, 再经过盐酸甲基叔丁基醚溶液脱得到1,2-吗啉盐酸盐。

反应式如下：

本发明的有益效果：本发明解决了目前既知的合成工艺中原料价格高，成本高，操作复杂等缺点。采用新的合成方法大大降低了成本，操作简单，易于放大，可以实现1,2-吗啉盐酸盐实验室快速制备及工业上的规模化生产。

具体实施方式

合成反应式如下：

Figure 2011103907318100002DEST_PATH_IMAGE003

实施例1：将10 g (75 mmol， 1.0 eq) 的N-叔丁氧羰基-羟胺溶解于200 mL的THF中，然后加入150 mmol (2.0 eq ) 的叔丁醇钾，室温搅拌1个小时。然后将1,4-二溴丁烷 (17.8 g, 82.5 mmol，1.1 eq) 的THF溶液（50 mL）滴加至反应液中，加热回流搅拌12小时。然后反应液冷却，加入氯化铵饱和溶液，乙酸乙酯(200 ml*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品13.5 g。

将13.5 g 的N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品溶解在100 mL 甲基叔丁基醚中,滴加20 mL甲基叔丁基醚氯化氢气体饱和溶液。室温搅拌3个小时。然后，反应液直接过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到5.78 g 1,2-环丁羟胺，总收率：62.3 %。

实施例2：将10 g (75 mmol) N-叔丁氧羰基-羟胺溶解于200 mL的THF中，然后加入188 mmol (2.5 eq ) 叔丁醇钾，室温搅拌1个小时。然后将1,4-二溴丁烷(17.8 g, 82.5 mmol，1.1 eq)的THF溶液（50 mL）滴加至反应液中，加热回流搅拌搅拌12小时。然后反应液冷却，加入氯化铵饱和溶液，乙酸乙酯(200 ml*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得14.5 g的 N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品。

将14.5 g 的N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品溶解在100 mL甲基叔丁基醚中,滴加20 mL甲基叔丁基醚氯化氢气体饱和溶液。室温搅拌3个小时。然后，反应液直接过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到1,2-环丁羟胺盐酸盐6.32 g，总收率：68.1 %。

实施例3：实施例2：将10 g (75 mmol) N-叔丁氧羰基-羟胺溶解于200 mL的THF中，然后加入225 mmol (3.0 eq ) 叔丁醇钾，室温搅拌1个小时。然后将1,4-二溴丁烷(17.8 g, 82.5 mmol，1.1 eq)的THF溶液（50 mL）滴加至反应液中，加热回流搅拌搅拌14小时。然后反应液冷却，加入氯化铵饱和溶液，乙酸乙酯(200 ml*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠过滤，滤液减压浓缩后得14.8 g的 N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品。

将14.8 g 的N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品溶解在100 mL甲基叔丁基醚中,滴加20 mL甲基叔丁基醚氯化氢气体饱和溶液。室温搅拌3个小时。然后，反应液直接过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到1,2-环丁羟胺盐酸盐6.33 g，总收率：68.1 %。

实施例4：实施例2：将10 g (75 mmol) N-叔丁氧羰基-羟胺溶解于200 mL的THF中，然后加入188 mmol (2.5 eq ) 叔丁醇钾，室温搅拌1个小时。然后将1,4-二溴丁烷(24.3 g, 112.5 mmol，1.5 eq)的THF溶液（50 mL）滴加至反应液中，加热回流搅拌搅拌14小时。然后反应液冷却，加入氯化铵饱和溶液，乙酸乙酯(200 ml*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得14.6 g的 N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品。

将14.6 g 的N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品溶解在100 mL甲基叔丁基醚中,滴加20 mL甲基叔丁基醚氯化氢气体饱和溶液。室温搅拌3个小时。然后，反应液直接过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到1,2-环丁羟胺盐酸盐6.32 g，总收率：68.1 %。

实施例5：将10 g (75 mmol) N-叔丁氧羰基-羟胺溶解于200 mL的THF中，然后加入188 mmol (2.5 eq ) 叔丁醇钾，室温搅拌1个小时。然后将1,4-二溴丁烷(17.8 g, 82.5 mmol，1.1 eq)的THF溶液（50 mL）滴加至反应液中，加热回流搅拌搅拌16小时。然后反应液冷却，加入氯化铵饱和溶液，乙酸乙酯(200 ml*3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得15.1 g的 N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品。

将15.1 g 的N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺粗品溶解在100 mL甲基叔丁基醚中,滴加20 mL甲基叔丁基醚氯化氢气体饱和溶液。室温搅拌3个小时。然后，反应液直接过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，得到1,2-环丁羟胺盐酸盐6.58 g，总收率：70.9%。

Claims

1.一种合成1,2-吗啉盐酸盐的方法，其特征是包括以下步骤：以N-叔丁氧羰基-羟胺盐酸盐和1,4-二溴丁烷为原料，以叔丁醇钾做碱，四氢呋喃做溶剂，加热回流过夜条件下得到N-叔丁氧羰基-1,2-环丁羟胺, 再经过盐酸甲基叔丁基醚溶液脱叔丁氧羰基得到1,2-吗啉盐酸盐，反应式如下：

Figure 2011103907318100001DEST_PATH_IMAGE002

。