CN105218475A - 1,2-吗啉盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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CN105218475A CN201510671002.8A CN201510671002A CN105218475A CN 105218475 A CN105218475 A CN 105218475A CN 201510671002 A CN201510671002 A CN 201510671002A CN 105218475 A CN105218475 A CN 105218475A
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陈芳军
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines

Abstract

本发明公开一种1,2-吗啉盐酸盐的制备方法，主要解决现有合成工艺中收率低、质量不稳定、操作繁琐等技术问题，本发明以N-苄基-羟胺盐酸盐和1,4-二溴丁烷为原料以氢化钠做碱，四氢呋喃做溶剂，室温12小时条件下制备N-苄基-1,2-环丁羟胺，再经过钯催化加氢脱苄基得到1,2-吗啉盐酸盐。反应式如下：

Description

1,2-吗啉盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种1,2-吗啉盐酸盐的合成方法。
背景技术
1,2-吗啉盐酸盐及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前报道的方法主要有两种：
方法一是通过由1-氨基羟基甲酸乙酯与1,4-二溴丁烷反应后再脱除乙氧羰基得到1,2-吗啉盐酸盐(King,H.J.Chem.SOC.1942,432)。该方法存在不足之处是起始原料价格昂贵，第二步经过本领域技术人员重复实验过程，所得粗品纯度很低，必须进行过柱纯化，故操作复杂，收率低，成本高。合成路线如下：
方法二是通过由1-氨基羟基甲酸叔丁酯1,4-二溴丁烷反应后再脱除叔丁氧羰基得到1,2-吗啉盐酸盐(EP1553074，CN103130734)。该方法的缺陷是，经过本领域技术人员重复该步反应，所得粗品纯度不到80％，必须进行过柱纯化，每批次产品纯度不稳定，操作复杂收率低，成本高的缺点。合成路线如下：
因此，开发一个原料价格低廉，质量可控，操作方便的合成方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料价格低廉，无需过柱处理中间体，操作方便，高收率合成1,2-吗啉盐酸盐的方法。主要解决目前合成原料价格贵，产品质量不稳定，操作复杂，成本高等问题。
本发明的技术方案：本发明以N-苄基-羟胺盐酸盐和1,4-二溴丁烷为原料，以氢化钠做碱，四氢呋喃做溶剂，加热回流过夜条件下得到N-苄基-1,2-环丁羟胺,再经过钯催化加氢脱苄基得到1,2-吗啉盐酸盐。反应式如下：
本发明的有益效果：本发明解决了目前公开报道的合成工艺中原料价格高，中间体需进行过柱纯化，质量不稳定，成本高，操作复杂等缺点。采用新的合成方法大大降低了成本，质量稳定，操作简单，易于放大，可以实现1,2-吗啉盐酸盐实验室快速制备及工业上的规模化生产。
具体实施方式
合成反应式如下：
实施例1：
第一步：将N-苄基-羟胺盐酸盐(46g，0.374mol)和1,4-二溴丁烷(80.0g，0.374mol)加入到四氢呋喃(300ml)中，搅拌溶解，再缓慢加入氢化钠(17.92g,0.748mol)，加热回流搅拌过夜，TLC点板检测原料斑点消失，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到N-苄基-1,2-环丁羟胺58.3g。
第二步：将N-苄基-1,2-环丁羟胺(58.3g，0.029mol)加入到氯化氢甲醇(600ml)溶液中，用氩气置换反应瓶中的空气，加入5.8g10％Pd/C,再连接氢气源，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料斑点消失，过滤，滤液浓缩得到1,2-吗啉盐酸盐41.8g，产品经核磁检测，纯度可达98％以上。两步反应总收率为91％。
1,2-吗啉盐酸盐的核磁数据：
1HNMR(400MHz，d6-DMSO):δppm1.71-1.76(2H,m),1.834-1.91(2H,m),3.26-3.30(2H,m),4.21-4.25(2H,m).
实施例2：
第一步：将N-苄基-羟胺盐酸盐(35g，0.326mol)和1,4-二溴丁烷(81.2g，0.38mol)加入到四氢呋喃(500ml)中，搅拌溶解，再缓慢加入氢化钠(19g,0.748mol)，加热回流搅拌过夜，TLC点板检测原料斑点消失，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到N-苄基-1,2-环丁羟胺60.1g。
第二步：将N-苄基-1,2-环丁羟胺(60.1g，0.0349mol)加入到氯化氢甲醇(680ml)溶液中，用氩气置换反应瓶中的空气，加入6g10％Pd/C,再连接氢气源，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料斑点消失，过滤，滤液浓缩得到1,2-吗啉盐酸盐32.5g，产品经核磁检测，纯度可达98％以上。两步反应总收率为92.8％。
实施例3：
第一步：将N-苄基-羟胺盐酸盐(34g，0.276mol)和1,4-二溴丁烷(66.8g，0.314mol)加入到四氢呋喃(270ml)中，搅拌溶解，再缓慢加入氢化钠(16.2g,0.592mol)，加热回流搅拌过夜，TLC点板检测原料斑点消失，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到N-苄基-1,2-环丁羟胺77.6g。
第二步：将N-苄基-1,2-环丁羟胺(77.6g，0.43mol)加入到氯化氢甲醇(700ml)溶液中，用氩气置换反应瓶中的空气，加入7.7g10％Pd/C,再连接氢气源，室温搅拌24小时，TLC点板检测原料斑点消失，过滤，滤液浓缩得到1,2-吗啉盐酸盐52.3g，产品经核磁检测，纯度可达98％以上。两步反应总收率为95％。

Claims (1)

1.一种合成1,2-吗啉盐酸盐的方法，其特征是包括以下步骤：以N-苄基-羟胺盐酸盐和1,4-二溴丁烷为原料，以氢化钠做碱，四氢呋喃做溶剂，加热回流过夜条件下得到N-苄基-1,2-环丁羟胺,再经过钯催化加氢脱苄基得到1,2-吗啉盐酸盐，反应式如下：
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