CN1451003A

CN1451003A - 制备哌嗪衍生物的方法

Info

Publication number: CN1451003A
Application number: CN01813809A
Authority: CN
Inventors: 古贺敬一; 织井亮毅; 藤井洋介; 五岛俊介; 平林敏
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-06-13
Filing date: 2001-06-08
Publication date: 2003-10-22
Also published as: TW591025B; US7229992B2; AU2001264231A1; KR20030038555A; EP1295882A4; US20030153753A1; CA2412873A1; EP1295882A1; WO2001096332A1

Abstract

通过(2R)－4－苄基－1－[3，5－二(三氟甲基)苯甲酰基]－2－(3－羟基－4－甲基苄基)哌嗪的脱苄基、然后N－烷基化并转化成盐酸盐获得(2R)－1－[3，5－二(三氟甲基)苯甲酰基]－4－[2－[(2S)－2－(甲氧基甲基)吗啉代]乙基]－2－(3－羟基－4－甲基苄基)哌嗪二盐酸盐。

Description

制备哌嗪衍生物的方法

技术领域

本发明涉及一种制备下面结构式(I)表示的哌嗪衍生物(即(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐(后文可简称为“化合物I”)的新方法：这种化合物具有药理活性，诸如对速激肽的拮抗作用，特别是对P物质的拮抗作用、对神经激肽A的拮抗作用、对神经激肽B的拮抗作用等。

背景技术

正如在WO97/22597A1、WO98/57954A1和WO00/35915A1中所述，人们已知几种具有药理活性如对速激肽的拮抗作用等的哌嗪衍生物。

本发明的一个目标是提供一种有用的哌嗪衍生物(即化合物I)的制备方法，这种化合物具有药理活性，诸如对速激肽的拮抗作用，特别是对P物质的拮抗作用、对神经激肽A的拮抗作用、对神经激肽B的拮抗作用等。

本发明的公开

经过对上述问题深入广泛的研究，本发明人现已发现一种在亚胺基和酚羟基共同存在时通过选择性烷基化亚胺基而将一侧链导入到化合物I制备方法中的一种中间体即(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪中的亚胺基上的方法。按照本方法，制备步骤得以缩短，操作被简化并且收率得到提高(常规方法收率为41.5％，本方法收率为76.7％)，其省略了向酚羟基导入保护基团的步骤(如WO00/35915A1中所述)和在该发明中在逐步脱苄基和进一步使(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉或其盐反应后脱除上述保护基团的步骤。

因此，本发明提供了一种制备(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐的方法，其特征在于：

(1)将(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪(一种下面式(II)所示的化合物)通过还原脱苄基化形成(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪(一种下面式(III)所示的化合物)的步骤；

(2)随后让(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪在一种碱的存在下与(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉或其盐(一种下面所示式(IV)的化合物)反应形成(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪(一种下面式(Ia)所示的化合物)的步骤，和

(3)随后将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐。本发明可由下面的化学反应式所示：

优选的(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉的盐是常用的无毒和药学上可接受的盐，包括酸加成盐如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)，无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)；或与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐；或碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)；铵盐；有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基1，2-乙二胺盐等)等；其中优选盐酸盐。

在对本发明的说明中，包括在本发明范围内的各种定义的优选例子和具体例子详细说明如下。

除非具体指明，“低级”是指1到6并优选1到4的碳原子数。

优选的“(低级)烷基”包括直链或支链烷基诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等；其中优选异丙基。

按照本发明制备化合物I的方法的实施方案详细描述如下：

步骤(1)：

脱苄基的还原通过常用方法诸如化学还原、催化还原等来进行。

用于化学还原的优选还原剂可包括氢化物(例如碘化氢、硫化氢、氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等)，或金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如氯化铬、乙酸铬等)与有机酸或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、氢氯酸、氢溴酸等)的组合。

用于催化还原的优选催化剂可包括常用的催化剂诸如铂催化剂(例如铂板、铂棉、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂线等)，钯催化剂(例如钯棉、钯黑、氧化钯、钯炭、载于碳上的氢氧化钯、胶体钯、载于硫酸钡上的钯、载于碳酸钡上的钯等)，镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、阮内镍等)，钴催化剂(例如还原钴、阮内钴等)，铁催化剂(例如还原铁、阮内铁、Ullmann铁等)等。

所述反应通常在常用的溶液诸如象水、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等、或不对反应产生负面影响的其它有机溶剂、或所述溶剂的混合物中进行。

此外，当用于化学还原的上述酸为液体时，它们也可用作溶剂。还有，除了氢外，甲酸盐(如甲酸铵)也可用于催化还原。

还原的温度并没有具体限定，但是所述反应通常在冷却至加热(优选在40-60℃，更优选在50-55℃)下进行。

步骤(2)：

所述反应通常在并不对所述反应产生负面影响的常用溶剂如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它有机溶剂中进行。这些常用溶剂可与水混合使用。

所述反应在一种无机或有机碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钾等)、碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)-烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基乙基胺(例如N，N-二异丙基乙基胺等)、N，N-二(低级)-烷基苄基胺等的存在下进行。

反应温度并无具体限定，但是所述反应通常在冷却到加热(优选40-60℃，更优选50-55℃)下进行。

步骤(3)：

所述反应通常在常用的溶液诸如象水、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、丙酮、2-丁酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、或不对反应产生负面影响的其它有机溶剂、或所述溶剂的混合物中进行。

反应温度并无具体限制，但是反应通常在冷却、室温或加热下进行。

在各个反应完成后，通过常用方法从反应混合物收集各个步骤中的所需化合物。例如，在存在不溶物时，可根据需要过滤澄清和分离不溶物获得所需化合物，然后将水加入到反应混合物(如需要在浓缩后)中、用与水不混溶的溶剂诸如乙酸乙酯萃取、浓缩并干燥萃取物并蒸发溶剂；也可以在下一个步骤使用通过浓缩上述萃取物获得的浓缩物。或者，可通过加入不良溶剂(例如水等)从上述澄清和过滤的反应混合物中结晶收集所需的化合物。此外，在步骤(3)中转化为盐酸盐是一个结晶的例子，所需的化合物可按需要通过加冷却结晶步骤来收集。

以这种方式收集的所需化合物通过常规方法干燥，干燥后，按需要通过常规方法进行水分调节而调节到所需的水分含量。

另外，按照本发明的制备方法，在一种实施方案中可如下面所述的实施例1的(2)下的(a)到(c)中所述，获得倍半水合(理论水分含量：3.85％)晶体稳定形式的化合物I，即(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪二盐酸盐。

实施例

下面通过制备实施例和实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不受这些实施例的限制。

制备实施例1

在室温下，向(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(4.71g)和三乙胺(4.11ml)在甲醇(110ml)中的混合溶液中加入5.8M环氧乙烷(22ml)在甲苯中的溶液。在相同温度下搅拌反应混合物2天后，减压蒸发溶剂。使用二氯甲烷和甲醇(20∶1)的混合溶剂通过硅胶柱层析将残渣纯化。收集含所需化合物的流分并减压蒸发溶剂而获得油性物质形式的2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉基]乙醇(4.67g)。

IR(纯品)：3433，2860，1454，1119，1055cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.38-3.05(5H，m)，3.33(3H，s)，3.40-3.80(8H，m)

质谱分析(APCI)：176(M+H)⁺

制备实施例2

使用(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐作为原料，以与制备实施例1相同的方式获得下面的化合物。

2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉基]乙醇

IR(纯品)：3435，1456，1354，1302cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.06(1H，t，J＝10.7Hz)，2.27(1H，td，J＝10.7和3.3Hz)，2.53-2.58(2H，m)，2.68-2.84(2H，m)，3.38(3H，s)，3.38-3.44(2H，m)，3.61-3.75(4H，m)，3.89-3.98(1H，m)

质谱分析(API-ES)：176(M+H)⁺，198(M+Na)⁺

制备实施例3

在氮气气氛和在5℃或更低温度下，向2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吗啉基]乙醇(505mg)在甲苯(2.5ml)的冰冷溶液滴加亚硫酰氯(429mg)在甲苯(1.5ml)的溶液。在70℃下搅拌混合物1.5小时。将混合物冷却到室温后，加入乙酸乙酯并减压蒸发掉所产生的悬浮液中的溶剂。将二异丙醚加入到残渣中。在室温下搅拌混合物15分钟后，过滤产生的沉淀物、用二异丙醚洗涤并在40℃减压干燥，得到淡黄色粉末形式的(3R)-4-(2-氯乙基)-3-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(620mg)。

mp：162-163℃

IR(KBr)：2945，1140，1109，1084cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：3.31(3H，s)，3.10-4.10(13H，m)

质谱分析(APCI)：194(M+H)⁺(游离形式化合物)

制备实施例4

使用2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉基]乙醇作为原料，以与制备实施例3相同的方式获得下面的化合物。

(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐

NMR(DMSO-d₆，δ)：3.00(2H，m)，3.27(3H，s)，3.47(4H，m)，3.75-4.12(7H，m)，11.91(1H，m)

质谱分析(APCI)：194(M+H)⁺(游离形式化合物)

制备实施例5

在水(36.5ml)和1N氢氧化钠溶液(29ml)的混合物中溶解N-乙酰基-3-甲氧基-4-甲基-DL-苯丙氨酸(7.28g)。将氯化钴(II)六水合物(36.5mg)和酰基转移酶(Acylase Amano 36.5mg)加入到溶液中，并将混合物在37℃搅拌15.5小时，同时用1N氢氧化钠溶液将反应混合物的pH调节到7.5。通过过滤除去不溶物并用6N盐酸将滤液的pH调节到3。用乙酸乙酯萃取后，萃取物用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂而得到粗制N-乙酰基-3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸(3.17g)。将粗制产物再进行酰基转移酶反应(15.2mg氯化钴(II)六水合物，152mg酰基转移酶，37℃，pH7.5，20小时)而得到粘油物质形式的纯的N-乙酰基-3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸(2.70g)。

[α]^26.8 _D：-36.16°(C＝0.424，MeOH)

IR(纯品)：3350，1740，1725cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：1.99(3H，s)，2.17(3H，s)，3.00-3.30(2H，m)，3.78(3H，s)，4.75-4.90(1H，m)，6.00-7.10(3H，m)，6.36(2H，brs)

质谱分析(APCI)：252(M+H)⁺

制备实施例6

在回流下搅拌N-乙酰基-3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸(2.55g)在6N盐酸(25.5ml)与甲苯(18ml混合物中的混合物4小时。冷却到室温后，分离水层并用水(10ml)洗涤有机层两次。合并水层和洗涤液并减压蒸发掉溶剂。通过过滤收集产生的结晶并用冰水洗涤，得到无色晶体状的3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸盐酸盐(1.35g)。减压蒸发掉滤液的溶剂而得到粗制的3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸盐酸盐(0.6g)。

mp：207-211℃

[α]^27.2 _D：+20.2°(c＝0.5，H₂O)

IR(KBr)：1735，1610，1508cm^-1

NMR(D₂O，δ)：2.18(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝7.6和14.6Hz)，3.32(1H，dd，J＝6.0和14.6Hz)，3.85(3H，s)，4.27(1H，dd，J＝6.0和7.0Hz)，6.85(1H，d，J＝7.3Hz)，6.91(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.0Hz)

质谱分析(APCI)：210(M+H)⁺(游离形式化合物)

制备实施例7

在室温下用10分钟向3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸盐酸盐(1.75g)在甲醇(8ml)中的溶液滴加亚硫酰氯(0.7ml)。在40-50℃搅拌该混合物2小时并再加入亚硫酰氯(0.7ml)。再将混合物搅拌1小时并减压蒸发掉溶剂。将产生的固体物质用二异丙醚研磨并通过过滤收集而得到无色结晶形式的3-甲氧基-4-甲基-D-苯丙氨酸甲基酯盐酸盐(1.70g)。

mp：196-197℃

[α]³⁰ _D ：-4.60℃(c＝0.5，MeOH)

IR(Nujol)：3400，1741，S83，1465，1446，1249cm^-1

NMR(D₂O，δ)：2.19(3H，s)，3.21(1H，dd，J＝7.4和14.5Hz)，3.32(1H，dd，J＝6.0和14.5Hz)，3.85(6H，s)，4.43(1H，dd，J＝6.0和7.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝1.4和7.6Hz)，6.87(1H，d，J＝1.4Hz)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)

质谱分析(APCI)：224(M+H)⁺(游离形式化合物)，207，164

制备实施例8

在冰浴冷却下，分数小份向3-甲氧基-4-甲基-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.60g)在二氯甲烷(7ml)和水(9ml)的混和溶剂中加入碳酸钾(1.70g)。于5℃或5℃以下、用15分钟向该混合物中加入氯代乙酰氯(0.66ml)，然后将混合物搅拌30分钟。分离有机层，用氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到(2R)-2-[N-(氯代乙酰基)氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯，为油状物质。

IR(纯品)：3305，1737，1643，1583cm^-1

制备实施例9

在20℃向(2R)-2-[N-(氯乙酰基)氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯(1.85g)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的溶液依次加入苄胺(1.65g)和碳酸钾(1.28g)。在35℃搅拌1.5小时后，将混合物倾入冰水(20ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。在搅拌下用稀盐酸水溶液将混合物的pH调节到9后，分离有机层，用氯化钠水溶液(20ml)洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发而得到油状物质形式的(2R)-2-[N-(苄氨基乙酰基)氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯。将通过上述方法获得的(2R)-2-[N-(苄氨基乙酰基)-氨基]-3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)丙酸甲酯和乙酸(0.18ml)在异丙醇(10ml)中的溶液回流搅拌12小时。将混合物冷却到室温后，将异丙醚加入到混合物中。通过过滤收集产生的沉积物并用异丙醚洗涤而得到无色晶体形式的(3R)-1-苄基-3-(3-甲氧基-4-甲基苄基)哌嗪-2，5-二酮(1.45g)。

mp：205-209℃

[α]³⁰ _D：+11.12°(c＝0.4，DMF)

IR(KBr)：3237，1677，1656，1465，1446，1442cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：2.08(3H，s)，2.76(1H，d，J＝17.2Hz)，2.87(1H，dd，J＝4.8和13.4Hz)，3.11(1H，dd，J＝4.8和13.4Hz)，3.46(1H，d，J＝17.2Hz)，3.69(3H，s)，4.25(1H，d，J＝14.6Hz)，4.20-4.30(1H，m)，4.52(1H，d，J＝14.6Hz)，6.54(1H，dd，J＝1.4和7.4Hz)，6.69(1H，d，J＝1.4Hz)，6.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.04-7.11(2H，m)，7.24-7.30(3H，m)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz)

质谱分析(APCI)：339(M+H)⁺

制备实施例10

在5℃或以下的温度和氮气气氛下，向(3R)-1-苄基-3-(3-甲氧基-4-甲基苄基)哌嗪-2，5-二酮(1.35g)在四氢呋喃(22ml)的冰冷悬浮液加入氢化铝锂(0.378g)。在回流下搅拌混合物3小时。将混合物冷却到5℃或以下后，向混合物加入2N氢氧化钠。将混合物搅拌30分钟后，通过过滤收集不溶物并用四氢呋喃洗涤。合并滤液和洗涤液并减压蒸发掉溶剂而得到油状物质形式的(3R)-1-苄基-3-(3-甲氧基-4-甲基苄基)哌嗪。在5℃或以下用5分钟向通过上述方法获得的(3R)-1-苄基-3-(3-甲氧基-4-甲基苄基)哌嗪和三乙胺(0.84ml)在二氯甲烷(10ml)的冰冷溶液滴加3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(0.80ml)在二氯甲烷(1ml)的溶液。在相同温度搅拌30分钟后，将反应混合物用氯化钠水溶液洗涤并经硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂。使用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶剂作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化残渣。收集含所需混合物的流分并减压蒸发掉溶剂而得到油状物质形式的(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-哌嗪(1.92g)。

IR(纯品)：2950，2850，1640，1590，1515cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.16(3H，s)，2.00-5.20(14H，m)，6.25-6.32(1H，m)，6.70-6.90(2H，m)，7.20-7.44(7H，m)，7.80(1H，brs)

质谱分析(APCI)：551(M+H)⁺，573(M+Na)⁺

制备实施例11

用20分钟向(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-哌嗪(0.68g)在二氯甲烷(5ml)中的冰冷溶液滴加三溴化硼在二氯甲烷(1M溶液，3.7ml)的溶液。在相同温度搅拌2小时后，将混合物在室温下再搅拌12小时并倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层，经硫酸镁干燥并减压蒸发掉溶剂。使用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶剂作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化残渣。收集含所需化合物的流分并减压蒸发掉溶剂而得到红色泡沫物质形式的(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪(0.56g)。

IR(纯品)：1630，1430cm^-1

NMR(CDCl₃，δ)：2.00-5.20(14H，m)，5.61(1H，brs)，6.20-6.25(1H，m)，6.60-7.70(2H，m)，7.20-7.60(7H，m)，7.80-7.85(1H，m)

质谱分析(API-ES)：519(M-H₂O+H)⁺，537(M+H)⁺，559(M+Na)⁺

实施例1

(1)脱苄基

向甲醇(270l)和水(30l)的混合溶液中加入(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪(30.0kg)、甲酸铵(8.8kg)和10％钯炭(湿度条件：50％，1.5kg)。让它们在50-55℃的内部温度反应4小时。反应完全后，将反应溶液冷却到室温，澄清并过滤并用甲醇(90l)洗涤。将水(480l)滴加到合并的滤液中并在室温下洗涤并在冰冷却下结晶8小时。通过过滤收集晶体、用水(90l)洗涤并减压干燥而得到白色结晶形式的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪(23.7kg，收率94.8％)。

IR(KBr)：3500-2500，3300，1633，1329，1192，1124cm^-1

NMR(DMSO-d₆，δ)：2.07(3H，s)，2.5-3.6(9H，m)，6.1-9.2(6H，m)

(2)N-烷基化和转化成盐酸盐

(a)向N，N-二甲基甲酰胺(33.5ml)中加入(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪(6.7g)、碘化钾(8.0g)、(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉盐酸盐(4.3g)和N，N-二异丙基乙基胺(4.8g)。将温度升到50-55℃并让其反应5小时。反应完全后，将反应溶液冷却到室温。加入乙酸乙酯(33.5ml)和水(33.5ml)并混合。完成混合后，分层。有机层用水(33.5ml)洗涤，分离各层并将有机层浓缩。向获得的油状的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪中加入乙酸乙酯(33.5ml)而使其溶解，然后浓缩。将获得的浓缩物用丙酮(100ml)稀释，澄清并过滤，并用丙酮(34ml)洗涤。在室温下将浓盐酸(3.9g)滴加到合并的滤液和洗涤液中，然后在冰冷却下结晶8小时。通过过滤收集结晶、用丙酮(33.5ml)洗涤、减压干燥并润湿而得到白色结晶形式的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐倍半水合物(8.1g，收率：76.7％)。

水含量(卡尔费休法)：4.09％(倍半水合物的理论值：3.85％)

Cl^-含量(离子色谱法)：10.21％(二盐酸盐的理论值：10.08％)

粉末X-射线衍射图谱：如图1中所示，在粉末X-射线衍射值(2θ)下观察到在约4.8，9.6，14.4，16.5，19.0和22.4(°)有特定峰。

红外吸收光谱(KBr法)：如图2中所示，观察到在约2927，2544，1636，1279，1135和682(cm^-1)有特定峰。

(b)除了使用异丙醇作为稀释溶剂并代替丙酮进行洗涤外，以与前述部分(a)相同的方式获得白色结晶形式的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐倍半水合物(收率：82.9％)。

由粉末X-射线衍射图谱和红外吸收光谱证实形成了与前面部分(a)相同结晶形式的二盐酸盐倍半水合物。

(c)除了使用乙酸乙酯作为稀释溶剂并代替丙酮进行洗涤外，以与前述部分(a)相同的方式获得白色结晶形式的(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐倍半水合物(收率：81.7％)。

附图的简要说明

图1显示了(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐倍半水合物的粉末X-射线衍射图谱。

图2显示了(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐倍半水合物的红外吸收光谱。

工业应用

按照本发明，以高收率和良好效率制备(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐倍半水合物变得可能。

Claims

1.一种制备(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)-吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)-哌嗪二盐酸盐的方法，其特征在于：

(1)将(2R)-4-苄基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪通过还原脱苄基化形成(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪的步骤；

(2)随后使(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪在一种碱的存在下与(2S)-4-(2-氯乙基)-2-(甲氧基甲基)吗啉或其盐反应形成(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪的步骤，和

(3)随后将(2R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]-4-[2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉代]乙基]-2-(3-羟基-4-甲基苄基)哌嗪转化为盐酸盐。

2.按照权利要求1的制备方法，其中步骤(1)的还原是在钯催化剂和氢气或一种甲酸盐的组合存在下的催化还原，并且步骤(2)中的碱是N，N-二(低级)烷基乙基胺。