CN101302205B - 一种哌嗪酰胺类化合物的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：溶剂中，将如式II所示的苄基取代哌嗪酰胺类化合物，在甲酸盐与催化剂的作用下，进行脱苄反应即可；
Description
技术领域
本发明属有机化合物制造技术领域，具体涉及哌嗪酰胺类化合物的制造方法。
背景技术
近年来，哌嗪等杂环类化合物作为药物重要中间体受到日益高度重视。
目前为止，主要合成方法为S.Sharma(Indian Journal of Chemistry，1984，23B，p650)等人报道的哌嗪酰胺类化合物的合成方法。但是其步骤中Pd/C加氢苄基取代哌嗪酰胺类化合物的脱苄反应的产物纯度较低；经过重结晶后很难去除杂质，且产物产率进一步降低，成本较高，不能满足医药工业对产品高纯度的生产需要。
发明内容
本发明的目的是公开一种产物纯度高，所用原料廉价丰富，工艺简单，操作方便，易应用于大规模工业化生产的哌嗪酰胺类化合物的制造方法。
本发明的技术效果是通过下列技术方案实现的：
溶剂中，将如式II所示的苄基取代哌嗪酰胺类化合物，在甲酸盐与催化剂的作用下，进行脱苄反应，即制得如式I所示的哌嗪酰胺类化合物。
式II 式I
其中，n为1～10。
本发明中，所述的如式II所示的苄基取代哌嗪酰胺类化合物可按照已公开文献(Indian Journal of Chemistry，1984，23B，p650)的方法制得，合成路线如式III所示；
其中，n为1～10，X为Cl，Br或I。
本发明中，所述的甲酸盐较佳的选自甲酸钠、甲酸钾，甲酸锂和甲酸铵中的一种或几种；甲酸盐的摩尔量较佳的为如式II所示的苄基取代哌嗪酰胺类化合物摩尔量的1～10倍，更佳的为1.2～4.5倍；所述的催化剂较佳的选自质量百分比5％Pd/C、质量百分比10％Pd/C、氯化钯、醋酸钯、氢氧化钯、PdCl2(Ph3P)2、Pd(Ph3P)4中的一种或几种；催化剂的用量较佳的为苄基取代哌嗪酰胺类化合物质量的0.01～1％；所述的脱苄反应的温度较佳的为20～80℃；所述的溶剂较佳的选自醇类(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等)，四氢呋喃和1，4—二氧六环中的一种或几种；本发明的反应的时间可采用GC跟踪来控制。
本发明所用试剂及原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法可一步制得高纯度的哌嗪酰胺类化合物，其中包括高附加值的重要医药中间体2-哌嗪基酰胺，且所用原料廉价丰富，工艺简单，操作方便，易应用于大规模工业化生产，具有较高的工业应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下实施例中的苄基取代哌嗪酰胺类化合物均根据文献(Indian Journal ofChemistry，1984，23B，p650)的方法制得。
实施例1
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把苄基取代哌嗪酰胺(式II化合物，n＝1，0.1mol)，甲酸钠(0.1mol)，5％Pd/C(0.01wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，甲醇(100ml)，然后室温(20℃)搅拌12小时。然后过滤催化剂，减压蒸去溶剂得到产物为浅黄色固体，产率为94％，纯度为99.9area％(GC)。
实施例2
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把苄基取代哌嗪酰胺(式II化合物，n＝1，0.1mol)，甲酸铵(1mol)，10％Pd/C(0.1wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，乙醇(150ml)，然后30℃搅拌10小时。然后冷却至常温，过滤催化剂，减压蒸去溶剂得到产物为浅黄色固体，产率为91％，纯度为99.5area％(GC)。
实施例3
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把苄基取代哌嗪酰胺(式II化合物，n＝2，0.1mol)，甲酸钾(0.12mol)，Pd(Ph3P)4(0.05wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，丙醇(100ml)，然后室温(20℃)搅拌12小时。过滤催化剂，减压蒸去溶剂得到产物为浅黄色固体，产率为95％，纯度为99.4area％(GC)。
实施例4
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把苄基取代哌嗪酰胺(n＝3，0.1mol)，甲酸锂(0.45mol)，Pd(OAc)2(0.5wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，异丙醇(150ml)，然后40℃搅拌12小时。然后冷却至常温，过滤催化剂，减压蒸去溶剂得到产物为浅黄色固体，产率为89％，纯度为99.2area％(GC)。
实施例5
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把苄基取代哌嗪酰胺(式II化合物，n＝3，0.1mol)，甲酸钠(0.05mol)，甲酸钾(0.05mol)，甲酸铵(0.05mol)，甲酸锂(0.05mol)，Pd(OH)2(1wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，四氢呋喃(100ml)，然后50℃搅拌10小时。然后冷却至常温，过滤催化剂，减压蒸去溶剂得到产物为浅黄色固体，产率为90％，纯度为99.4area％(GC)。
实施例6
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把苄基取代哌嗪酰胺(式II化合物，n＝5，0.1mol)，甲酸铵(0.3mol)，PdCl2(0.8wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，1，4—二氧六环(100ml)，然后60℃搅拌6小时。然后冷却至常温，过滤催化剂，减压蒸去溶剂得到产物为浅黄色固体，产率为88％，纯度为99.1area％(GC)。
实施例7
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把苄基取代哌嗪酰胺(式II化合物，n＝8，0.1mol)，甲酸铵(0.8mol)，PdCl2(Ph3P)2(0.08wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，丁醇(50ml)，1，4—二氧六环(50ml)，然后70℃搅拌6小时。然后冷却至常温，过滤催化剂，减压蒸去溶剂得到产物为浅黄色固体，产率为85％，纯度为99.2area％(GC)。
实施例8
250毫升的三颈瓶中，安装温度计，搅拌器，把苄基取代哌嗪酰胺(式II化合物，n＝10，0.1mol)，甲酸铵(0.8mol)，5％Pd/C(0.1wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，10％Pd/C(0.1wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，氯化钯(0.05wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，醋酸钯(0.1wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，氢氧化钯(0.05wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，PdCl2(Ph3P)2(0.01wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，Pd(Ph3P)4(0.01wt％，相对于苄基取代哌嗪酰胺)，叔丁醇(100ml)，然后80℃搅拌6小时。然后冷却至常温，过滤催化剂，减压蒸去溶剂得到产物为浅黄色固体，产率为89％，纯度为99.3area％(GC)。
Claims (6)
1.一种如式Ⅰ所示的哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：溶剂中，将如式Ⅱ所示的苄基取代哌嗪酰胺类化合物，在甲酸盐与催化剂的作用下，进行脱苄反应即可；
其中，n为1或2；所述的甲酸盐选自甲酸钠、甲酸钾、甲酸锂和甲酸铵中的一种或几种；所述的催化剂选自质量百分比5％Pd/C、质量百分比10％Pd/C、氯化钯、醋酸钯、氢氧化钯、PdCl2(Ph3P)2、Pd(Ph3P)4中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的甲酸盐的摩尔量为如式Ⅱ所示的苄基取代哌嗪酰胺类化合物摩尔量的1～10倍。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述的甲酸盐的摩尔量为苄基取代哌嗪酰胺类化合物摩尔量的1.2～4.5倍。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的催化剂的用量为如式Ⅱ所示的苄基取代哌嗪酰胺类化合物重量的0.01～1％。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的脱苄反应的温度为20～80℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、四氢呋喃和1，4-二氧六环中的一种或几种。
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