WO2001096332A1 - Procede de preparation d'un derive de piperazine - Google Patents

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WO2001096332A1
WO2001096332A1 PCT/JP2001/004884 JP0104884W WO0196332A1 WO 2001096332 A1 WO2001096332 A1 WO 2001096332A1 JP 0104884 W JP0104884 W JP 0104884W WO 0196332 A1 WO0196332 A1 WO 0196332A1
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benzoyl
bis
trifluoromethyl
hydroxy
methylbenzyl
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PCT/JP2001/004884
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Keiichi Koga
Ryoki Orii
Yosuke Fujii
Shunsuke Goto
Satoshi Hirabayashi
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention has pharmacological activities such as tachykinin antagonism, in particular, substance P antagonism, neurokinin A antagonism, and neurokinin B antagonism, and has the structural formula (I)
  • Suitable "(lower) alkyl” include straight or branched ones such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl and hexyl. Isopropyl is particularly preferred.
  • the reduction for the debenzylation is carried out by a conventional method such as chemical reduction and catalytic reduction.
  • the reaction is usually carried out in a conventional solvent that does not adversely affect the reaction, for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methyl chloride, etc.
  • a conventional solvent for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methyl chloride, etc.
  • the reaction is carried out in methane, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine or other organic solvents.
  • These conventional solvents may be used by mixing with water.
  • N-Acetyl-13-methoxy-14-methyl-1-DL-phenylalanine (7.28 g) is a mixture of water (36.5 ml) and 1 N sodium hydroxide solution (29 ml). Was dissolved. Add cobalt (II) chloride hexahydrate (36.5 mg) and acylase (acylase amano, 365 mg) to the solution, and adjust the pH of the reaction mixture to 7.5 with 1 N sodium hydroxide solution. The mixture was stirred at 37 ° C for 15.5 hours.
  • Thionyl chloride (0.7 ml) was obtained by adding 3-75-methoxy-4-methyl-1-D-phenylalanine hydrochloride (1.75 g) in methanol (8 ml). The solution was added dropwise at room temperature over 10 minutes. The whole was stirred at 40-50 ° C. for 2 hours and more thionyl chloride (0.7 ml) was added to the mixture. The whole mixture was further stirred for 1 hour, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting solid was triturated with diisopropyl ether and collected by filtration to obtain colorless crystals of 3-methoxy-4-methyl-1-D-phenylalanine methyl ester hydrochloride (1.70 g).
  • Lithium carbonate (1.70 g) was added to 3-methoxy-14-methyl-1-D-phenylalanine methyl ester hydrochloride (1.60 g) in dichloromethane (7 ml) and water (9 ml) in a mixed solvent was added little by little under ice-cooling. Chloroacetyl chloride (0.66 ml) was added to the mixture at below 5 ° C. over 15 minutes, then the whole was stirred for 30 minutes.
  • Lithium aluminum hydride (0.378 g) was added to (3 R) —1-benzyl-1- (3-methoxy-14-methylbenzyl) piperazine-1,5-dione (1.35 g). The solution was added to an ice-cooled suspension in tetrahydrofuran (22 ml) under a nitrogen atmosphere at 5 ° C or less. The mixture was stirred under reflux for 3 hours. After the mixture was cooled to 5 ° C. or lower, 2N sodium hydroxide was added to the mixture. After stirring the mixture for 30 minutes, insolubles were removed by filtration and washed with tetrahydrofuran. The filtrate and the washings were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (3R) -1-benzyl-13- (3-methoxy-14-methylbenzyl) pidazine as an oil. 3,5-bis chloride
  • Powder X-ray diffraction pattern As shown in FIG. 1, powder X-ray diffraction values (2) showed characteristic peaks near 4.8, 9.6, 14.4, 16.5, 19.0 and 22.4 (°).
  • dihydrochloride 1.5 pentahydrate having the same crystal form as in the above (a) was obtained.
  • FIG. 3 is a powder X-ray diffraction pattern diagram of — (3-hydroxy-14-methylbenzyl) piperazine dihydrochloride sesquihydrate.
  • Figure 2 shows (2R) —1— [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] —4— [2 — [(2S) —2— (methoxymethyl) morpholino] ethyl] 1— (3-Hydroxy-4-methylbenzyl) piperazine dihydrochloride 1.5 Infrared absorption spectrum diagram of pentahydrate Industrial applicability

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Description

明細書 ペラジン誘導体の製造方法 技術分野
本発明は、 タキキニン拮抗作用、 特に、 サブスタンス P拮抗作用、 ニューロキニン A拮抗作用、 ニューロキニン B拮抗作用などの薬理 活性を有し、 構造式 （ I )
Figure imgf000002_0001
で示されるピぺラジン誘導体である （2 R) - 1 - [3， 5—ビス (ト リフルォロメチル） ベンゾィル] — 4— [2 - [ (2 S) - 2 一 （メ トキシメチル） モルホリノ] ェチル] 一 2— ( 3—ヒ ドロキ シ一 4一メチルベンジル） ピぺラジン 2塩酸塩 （以下、 単に 「化合 物 I」 と略記する場合がある。 ） の新規な製造方法に関する。 背景技術
W097Z22597A 1、 W098Z57954A 1および W O 00/35915 A 1に記載されているように、 タキキニン拮抗 作用などの薬理作用を有するいくつかのピペラジン誘導体が知られ ている。
本発明の課題は、 タキキニン拮抗作用、 特に、 サブスタンス P拮 抗作用、 ニューロキニン A拮抗作用、 ニューロキニン B拮抗作用な どの薬理活性を有する有用なピぺラジン誘導体である化合物 Iの新 規な製造方法を提供することである。 発明の開示
上記課題を解決するために本発明者らは鋭意検討の結果、 化合物
Iの製造過程における中間体 （2 R) — 1— [3, 5—ビス （トリ フルォロメチル） ベンゾィル] 一 2— ( 3—ヒ ドロキシ一 4—メチ ルベンジル） ピぺラジンにおいて、 フヱノール性水酸基とイ ミ ノ基 が共存するなかでィ ミノ基を選択的にアルキル化してそのィ ミ ノ基 に側鎖を導入する方法を見出した。 この方法に従えば、 WO 00Z 3 59 1 5 A 1に記載されているようなフヱノ一ル性水酸基に一旦 保護基を導入する工程および本願発明の工程と同様に脱ベンジル化 し、 さらに （2 S) - 4 - (2—クロロェチル） 一 2— (メ トキシ メチル） モルホリ ンまたはその塩を反応させた後に当該保護基を脱 離する工程が不要であり、 工程が短縮され操作が簡略化されるとと もに収率 （従来法 41. 5%に対して本願方法では 76. 7%) が 向上する。
すなわち、 本発明は、
(1) (2 R) —4—ベンジル一 1— [3， 5—ビス （トリフルォ ロメチル） ベンゾィル] — 2— （ 3—ヒ ドロキシ一 4—メチルべン ジル） ピぺラジン （以下に示す構造式 （ I I ) の化合物） を還元に より脱べンジル化して、 （2 R) — 1— [3, 5—ビス （トリフル ォロメチル） ベンゾィル] — 2— ( 3—ヒ ドロキシー 4一メチルベ ンジル） ピぺラジン （以下に示す構造式 （ I I I ) の化合物） を製 造する工程、
(2) 次いで、 （2R) — 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンゾィル "1 — 2— ( 3—ヒ ドロキシ一 4—メチルベンジル） ピぺラジンを塩基の存在下、 （2 S) —4— (2—クロロェチル） 一 2— (メ トキシメチル） モルホリ ン （以下に示す構造式 （ I V) の化合物） またはその塩と反応させて、 （2 R) — 1— [3, 5— ビス （ト リフルォロメチル） ベンゾィル] _ 4— [2— [ (2 S) — 2— （メ トキシメチル） モルホリノ] ェチル] — 2— （3—ヒ ド 口キシー 4—メチルベンジル） ピぺラジン （以下に示す構造式 （ I a) の化合物） を製造する工程、
(3) 次いで、 （2 R) — 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンゾィル] 一 4— C2 - [ (2 S) - 2 - (メ トキシメチル） モルホリノ] ェチル] — 2— ( 3—ヒ ドロキシー 4—メチルベンジ ル） ピぺラジンを塩酸塩化することを特徴とする、 （2 R) — 1—
[3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル] —4— [2 -
[ (2 S) — 2— (メ トキシメチル） モルホリノ] ェチル] — 2—
(3—ヒ ドロキシー 4ーメチルベンジル） ピペラジン 2塩酸塩の製 造方法である。
本発明を化学反応式で現わすと以下の通りである。 工程 （1)
脱べンジルイ匕
Figure imgf000004_0001
(Π) 工程 （2)
N—アルキル化
またはその塩
Figure imgf000005_0001
(III)
Figure imgf000005_0002
(2 S) 一 4— (2—クロロェチル） 一 2— （メ トキシメチル） モルホリ ンの好適な塩は、 慣用の無毒の医薬として許容される塩で あって、 有機酸塩 （たとえば酢酸塩、 ト リフルォロ酢酸塩、 フマル 酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンス ルホン酸塩、 蟻酸塩、 トルエンスルホン酸塩など） 、 無機酸塩 （た とえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 燐酸塩など） などの酸付加塩 ； またはアミノ酸 （たとえばアルギニ ン、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸など） との塩； またはアルカリ 金属塩 （たとえばナト リゥム塩、 力リゥム塩など） およびアル力リ 土類金属塩 （たとえばカルシウム塩、 マグネシウム塩など） などの 金属塩； アンモニゥム塩； 有機塩基塩 （たとえばト リメチルァミ ン 塩、 ト リェチルァミ ン塩、 ピリ ジン塩、 ピコリ ン塩、 ジシクロへキ シルァミ ン塩、 N， N， ージベンジルエチレンジァミ ン塩など） な どを挙げることができ、 なかでも好ましいのは塩酸塩である。
本明細書の以上および以下の記述において、 本発明の範囲に包含 される種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。 特記ない限り、 「低級」 とは、 炭素原子数 1ないし 6、 好ましく は 1ないし 4を意味する。
好適な 「 （低級） アルキル」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 第三級プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなどの、 直鎖状または分枝鎖状のものが挙 げられ、 なかでも好ましいのはィソプロピルである。
本発明における化合物 Iの製造方法の形態を以下に詳細に記す。 工程 （ 1 ) ：
この脱べンジル化のための還元は、 化学還元および接触還元など の慣用の方法で行われる。
化学還元に用いられる好適な還元剤としては、 水素化物 （たとえ ばヨウ化水素、 硫化水素、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ホ ゥ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリゥムなど） 、 または金 属 （たとえば錫、 亜鉛、 鉄など） または金属化合物 （たとえば塩化 クロム、 酢酸クロムなど） と有機酸または無機酸 （たとえば蟻酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リフルォロ酢酸、 P — トルエンスルホン酸、 塩酸、 臭化水素酸など） との組合せを挙げることができる。
接触還元に使用される好適な触媒としては、 慣用の触媒、 たとえ ば白金触媒 （たとえば白金板、 白金海綿、 白金黒、 コロイ ド白金、 酸化白金、 白金線など） 、 パラジウム触媒 （たとえばパラジウム海 綿、 パラジウム黒、 酸化パラジウム、 パラジウム炭、 水酸化パラジ ゥム炭、 コロイ ドパラジウム、 パラジウム一硫酸バリゥム、 パラジ ゥム—炭酸バリゥムなど） 、 ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、 酸化ニッケル、 ラネ一ニッケルなど） 、 コバルト触媒 （たとえば還 元コバルト、 ラネ一コバルトなど） 、 鉄触媒 （たとえば還元鉄、 ラ ネ一鉄、 ウルマン鉄など） などを挙げることができる。
反応は、 通常、 水、 アルコール （たとえばメタノール、 エタノー ル、 イソプロピルアルユールなど） 、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 トルエン、 塩化メチレン、 二塩化エチレン、 クロ口ホルム、
N , N —ジメチルホルムアミ ド、 N， N —ジメチルァセトアミ ドな どの慣用の溶媒、 または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒、 またはそれらの混合物中で行われる。
さらに、 化学還元に用いられる前記の酸が液体である場合、 それ らもまた溶媒として使用できる。 また、 接触還元には、 水素以外に 蟻酸塩 （たとえば蟻酸アンモニゥムなど） も使用できる。
この還元の反応温度はとく に限定されず、 通常は、 冷却ないし加 熱下 （好ましくは 4 0〜 6 0 °C；、 より好ましくは 5 0〜 5 5 °C ) に 反応を実施する。
工程 （2 ) ：
この反応は、 通常、 反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、 たと えば水、 アルコール （たとえばメタノール、 エタノールなど） 、 ァ セ トン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩化メチレ ン、 塩化ェチレン、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 N， N —ジ メチルホルムァミ ド、 ピリ ジンまたは他の有機溶媒中で行われる。 これらの慣用の溶媒を水と混合して使用してもよい。
この反応は、 無機または有機の塩基、 たとえばアルカリ金属炭酸 塩 （たとえば炭酸力リゥムなど）、 アル力リ金属重炭酸塩、 ト リ （低 級） アルキルァミ ン、 ピリ ジン、 N— (低級） アルキル—モルホリ ン、 N， N —ジ （低級） アルキルェチルァミ ン （たとえば N， N - ジイソプロピルェチルァ ミ ンなど） 、 N， N —ジ （低級） アルキル ベンジルアミ ンなどの存在下で行わる。
反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却ないし加熱下 （好ましく は 4 0〜6 0 °C、 より好ましくは 5 0〜5 5 °C ) でこの反応が行わ れる。
工程 （3 ) ：
この反応は、 通常、 慣用の溶媒、 たとえば水、 アルコール （たと ぇぱメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールなど） 、 ァ セ ト ン、 2—ブタノ ン、 ジォキサン、 ァセ トニ ト リル、 クロ口ホル ム、 塩化メチレン、 塩化ェチレン、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチ ル、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 ピリ ジンまたは反応に悪影響 を及ぼさない他の任意の有機溶媒、 またはそれらの混合物中で行わ れ o
反応温度は特に限定されず、 通常、 冷却、 室温または加温下でこ の反応は行われる。
各反応終了後、 各工程の目的化合物は常用の方法に従って反応混 合物から採取される。 たとえば、 不溶物が存在する場合は、 適宜不 溶物を清澄濾別したのち、 反応混合物 （必要であれば濃縮する） に 水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性溶媒で抽出し、 抽出液を 濃縮、 乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物を得ること ができるが、 前記抽出液を濃縮して得られる濃縮物をそのまま次の 工程に使用することもできる。 また、 前記清澄濾別した反応混合物 に貧溶媒 （たとえば水など） を加え晶析して目的化合物を採取して も良い。 なお、 工程 （3) の塩酸塩化自体が晶析であり、 必要に応 じ冷却晶析の操作を加え目的化合物を採取することができる。
このように採取された目的化合物は、 常用の方法で乾释され、 乾 燥後、 必要に応じ、 所望の水分量となるように常用の方法で調湿さ れる。
なお、 本発明の製造方法によれば、 化合物 Iすなわち （2 R) ― 1 - C3, 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾィル] — 4— [2 — [ (2 S) — 2— (メ トキシメチル） モルホリ ノ] ェチル] 2 一 （3—ヒ ドロキシ一 4—メチルベンジル） ピペラジン 2塩酸塩は、 ひとつの形態として、 以下の実施例 1の （2) の （a) 〜 （ c) に 示されるように、 1. 5水和 （理論水分量 3. 8 5 %) の結晶とし て安定的に得られる。
実施例
以下、 製造例および実施例をあげて本発明をさらに詳細に述べる が、 本発明は何らこれらに限定されるものではない。
製造例 1
(3 R) - 3 - (メ トキシメチル） モルホリ ン塩酸塩 （4. 7 1 g) と ト リエチルァミ ン （4. 1 1 m l ) のメタノール （ 1 1 0 m l ) 中の混合溶液に、 トルエン溶液中 5. 8 M酸化エチレン （22 m 1 ) を室温で加えた。 反応混合物を同温で 2 日間攪拌後、 溶媒を減圧留 去した。残留物を、ジクロロメタンとメタノ一ルの混合溶媒（2 0 ： 1) を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 目 的化合物を含む画分を採取し、 溶媒を減圧留去して、 2— [ (3 R) - 3 - (メ トキシメチル） モルホリ ノ ] エタノール （4. 6 7 g) を油状物として得た。
IR (ニート）： 3433, 2860, 1454, 1119， 1055 cm—1
MR (CDC13 , δ): 2.38-3.05 (5Η, m)， 3.33 (3Η, s)， 3.40-3.80
(8Η, m)
質量分析 (APCI)： 176 (M+H) +
製造例 2
(2 S) 一 2— (メ トキシメチル） モルホリ ン塩酸塩を出発原料と して下記の化合物を製造例 1と同様にして得た。
2— [ (2 S) - 2 - (メ トキシメチル） モルホリ ノ ] エタノー ル
IB (ニー ト）: 3435, 1456， 1354, 1302 cm—1
NME (CDC13 , δ : 2.06 (ΙΗ,. t， J=10.7Hz), 2.27 (1H, td, J=10.7 および 3.3Hz), 2.53-2.58 (2H， m), 2.68-2.84 (2H, m)， 3.38 (3H， s)， 3.38-3.44 (2H， m)， 3.61-3.75 (4H, m), 3.89-3.98 (1 H， m)
質量分析 (API-ES): 176 (M+H)+， 198 ( +Na) +
製造例 3
2 - C (3 R) — 3— （メ トキシメチル） モルホリ ノ] エタノール (505 mg) のトルェン （2. 5m l ) 中の氷冷溶液に、 塩化チ ォニル （429m g) のトルェン （ 1. 5m l ) 中の溶液を窒素雰 囲気下 5 °C以下で滴下した。混合物を 70¾で1。 5時間攪拌した。 混合物を室温まで冷却後、 混合物に酢酸ェチルを加え、 生じた懸濁 液から溶媒を減圧留去した。 残留物にジィソプロピルエーテルを加 え、 混合物を室温で 1 5分間攪拌後、 生じた沈殿物を濾取し、 ジィ ソプロピルエーテルで洗浄し、 40°Cで減圧乾燥して、 （3R) - 4— ( 2—クロロェチル） 一 3— （メ トキシメチル） モルホリ ン塩 酸塩 （620 m g) を淡黄色粉末として得た。 mp: 162-163°C
IE (KBr)： 2945, 1140， 1109， 1084 cm-1
NMR (DMS0-d6, 5)： 3.31 (3H, s)， 3.10-4.10 (13H， m)
質量分析 （APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物）
製造例 4
2— [ (2 S) — 2— （メ トキシメチル） モルホリ ノ ] エタノール を出発化合物として下記の化合物を製造例 3と同様にして得た。
(2 S) 一 4一 （2—クロロェチル） ー 2— （メ トキシメチル） モルホリ ン塩酸塩
NMR (DMS0-d6 , δ ) 3.00 (2Η, m)， 3.27 (3H， s)， 3.47 (4H, m)，
3.75-4.12 (7H， m), 11.91 (1H, m)
質量分析 （APCI): 194 (M+H)+ (遊離化合物）
製造例 5
N—ァセチル一 3—メ トキシ一 4—メチル一 D L—フエ二ルァラ二 ン （7. 28 g) を、 水 （36. 5m l ) と 1 N水酸化ナト リ ウム 溶液 （29m 1 ) の混合物に溶解した。 溶液に塩化コバルト （ I I ) 六水和物 （3 6. 5 m g) とアシラーゼ （アシラーゼァマノ、 36 5 m g) を加え、 1 N水酸化ナトリウム溶液で反応混合物の p Hを 7. 5に調節しながら混合物を 37°Cで 1 5. 5時間攪拌した。 不 溶物を濾去し、 6 N塩酸で瀘液の p Hを 3とし、 酢酸ェチルで抽出 し、 水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を真空留去して、 粗製の N—ァセチル一 3—メ トキシ一 4—メチル— D—フエニルァ ラニン （3. 1 7 g)を得た。粗製生成物を再度アシラーゼ反応（塩 化コバルト （ I I ) 六水和物 1 5. 2mg、 アシラーゼ 1 52mg、
37°C、 p H 7. 5、 2 0時間） に付して、 純粋の N—ァセチル一 3—メ トキシー 4一メチル一 D—フエ二ルァラニン （2. 70 g) を粘性油状物として得た。 〔α;〕26· ： -36.16° (C=0.424， MeOH)
IR (二— ト）： 3350, 1740, 1725 cm-1
NMR (CDC13 , 6)： 1.99 (3H, s)， 2.17 (3H, s)， 3.00-3.30 (2H, m)， 3.78 ,(3H， s)， 4.75-4.90 (1H， m), 6.00-7.10 (3H, m), 6.36
(2H, br s)
質量分析 (APCI)： 252 (M+H) +
製造例 6
N—ァセチルー 3—メ トキシ一 4—メチル _D—フエ二ルァラニン (2. 55 g) の、 6 N塩酸 （25. 5m l ) と トルエン （1 8m 1 ) の混合物中の混合物を還流下で 4時間攪拌した。 室温まで冷却 後、 水層を分離し、 有機層を水 （1 0m l ) で二回洗浄した。 水層 と洗液を合わせ、 溶媒を減圧留去した。 生じた結晶を濾取し、 氷水 で洗浄して、 3—メ トキシ— 4ーメチルー D—フヱニルァラニン塩 酸塩 （1. 35 g) を無色結晶として得た。 濾液から溶媒を減圧留 去して、 粗製の 3—メ トキシ一 4—メチル一 D—フエ二ルァラニン 塩酸塩 （0. 6 g) を得た。
mp: 207-211°C
{αΥΊ· ： +20.2° (C=0.5, H20)
IR (KBr)： 1735, 1610, 1508 cm-1
NMR (D20, 5 )： 2.18 (3H, s)， 3.17 (1H， dd， J=7.6 および 14, 6H z)， 3.32 (1H， dd, J=6.0 および 14.6Hz), 3.85 (3H, s)， 4.27
(1H, dd, J=6.0 および 7.0Hz), 6.85 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1
H， s)， 7.21 (1H， d， J=8.0Hz)
質量分析 （APCI): 210 (M+H)+ (遊離化合物）
製造例 7
塩化チォニル （0. 7m l) を 3—メ トキシ一 4—メチル一D—フ ェニルァラニン塩酸塩 （1. 75 g) のメタノール （8m l) 中の 溶液に室温で 1 0分間かけて滴下した。 全体を 4 0〜5 0°Cで 2時 間攪拌し、 さらに塩化チォニル （0. 7m l ) を混合物に加えた。 混合物全体をさらに 1時間攪拌し、 溶媒を減圧留去した。 生じた固 形物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、 濾取して、 3—メ トキシ — 4—メチル一 D—フエ二ルァラニンメチルエステル塩酸塩 （ 1. 7 0 g) の無色結晶を得た。
mp: 196-197°C
〔 〕30。： -4.60° (C=0.5, MeOH)
IR (ヌジヨール）： 3400, 1741, S 83， 1465, 1446, 1249 cm"1 NMR (D20, 5 )： 2.19 (3H, s)， 3.21 (1H， dd， J=7.4 および 14.5H z)， 3.32 (1H， dd， J=6.0 および 14.5Hz)， 3.85 (6H， s)， 4.43 (1H， dd， J=6.0 および 7.4Hz)， 6.82 (1H， dd, J=l.4 および 7.6 Hz), 6.87 (1H， d, J=1.4Hz), 7.22 (1H, d， J=7.6Hz)
質量分析 （APCI): 224 (M+H)+ (遊離化合物）， 207, 164
製造例 8
炭酸力リウム （ 1. 7 0 g) を、 3—メ トキシ一 4—メチル一 D— フエ二ルァラニンメチルエステル塩酸塩 （ 1. 6 0 g) の、 ジクロ ロメタン （7 m l ) と水 （9 m l ) の混合溶媒中の混合物に氷冷下 で少しずつ加えた。 混合物に塩化クロロアセチル （0. 66 m l ) を 5°C以下で 1 5分間かけて加え、次いで全体を 3 0分間攪拌した。 有機層を分離し、 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧留去して、 （2 R) — 2— [N— (クロロアセチル） アミ ノ] — 3— (3—メ トキシ一 4—メチルフヱニル） プロピオン酸メ チルエステルの油状物を得た。
IR (ニー ト）: 3305, 1737, 1643, 1583 cm-1
製造例 9
ベンジルァミ ン （ 1. 6 5 g) と炭酸カリ ウム （ 1. 2 8 g) を （2 R) — 2— [N— (クロロアセチル） ァミノ] — 3— (3—メ トキ シ一 4—メチルフヱニル） プロピオン酸メチルエステル （1. 8 5 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド（ 1 5 m l ) 中の溶液に 2 0 °C で順次加えた。 3 5°Cで 1. 5時間攪拌後、 混合物を氷水 （2 O m 1 ) とジクロロメタン （2 0 m l ) の混合物に注いだ。 攪拌しなが ら希塩酸水溶液で混合物を P H 9に調整後、 有機層を分離し、 食塩 水 （2 0 m l ) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去して、 （2 R) — 2— [N- (ベンジルアミ ノアセチル） アミ ノ] — 3— （3—メ トキシー 4一メチルフエニル） プロピオン酸メ チルエステルの油状物を得た。 上記の方法で得られた （2 R) — 2 - [N - (ベンジルアミノアセチル） ァミノ] — 3— (3.—メ トキ シ一 4—メチルフヱニル） プロピオン酸メチルエステルと酢酸（0. 1 8 m l ) のイソプロピルアルコール （ 1 0 m l ) 中の溶液を還流 下で 1 2時間攪拌した。
混合物を室温まで冷却後、混合物にィソプロピルエーテルを加えた。 生じた沈殿物を濾取し、 イソプロピルェ一テルで洗浄して、 （3 R) — 1 —ベンジノレ一 3— (3—メ トキシ一 4—メチルベンジノレ） ピぺ ラジン一 2， 5—ジオン （1. 4 5 g) の無色結晶を得た。
mp: 205-209°C
〔a〕30 D : +11.12° (C=0.4, DMF)
IE ( r): 3237, 1677， 1656, 1465， 1446, 1442 cm-1
NMR (DMSO- d6， <5): 2.08 (3H, s)， 2.76 (1H， d, J=17.2Hz), 2.87
(1H, dd, J=4.8 および 13·4Ηζ)， 3.11 (1H, dd， J=4.8 および 1 3.4Hz), 3.46 (1H， d， J=17.2Hz), 3.69 (3H, s)， 4.25 (1H， d， J =14.6Hz), 4.20-4.30 (1H， m), 4.52 (1H， d, J=14.6Hz), 6。 54 (1 H, dd, J=1.4 および 7.4Hz), 6.69 (1H， d， J=1.4Hz), 6.87 (1H， d， J=7.4Hz), 7.04-7.11 (2H, m)， 7.24-7.30 (3H, m)， 8.33 (1 H， d, J=2.2Hz)
質量分析 (APCI)： 339 (M+H) +
製造例 1 0
水素化アルミニウムリチウム （0. 378 g) を （3 R) — 1—べ ンジル一 3— ( 3—メ トキシ一 4—メチルベンジル） ピぺラジン一 2， 5—ジオン （1. 35 g) のテトラヒ ドロフラン （22 m 1 ) 中の氷冷懸濁液に窒素雰囲気下 5 °C以下で加えた。 混合物を還流下 で 3時間攪拌した。 混合物を 5 °C以下に冷却後、 混合物に 2 N水酸 化ナトリゥムを加えた。混合物を 3 0分間攪拌後、不溶物を濾去し、 テトラヒ ドロフランで洗浄した。 濾液と洗液を合わせ、 溶媒を減圧 留去して、 （3 R) — 1—ベンジル一 3— （3—メ トキシ一 4—メ チルベンジル） ピぺラジンを油状物として得た。 塩化 3， 5 _ビス
(ト リ フルォロメチル） ベンゾィル （ 0. 80m l ) のジクロロメ タン （1 m l ) 中の溶液を、 上記の方法で得られた （3 R) — 1— ベンジルー 3— （ 3—メ トキシ一 4—メチルベンジル） ピぺラジン と ト リエチルァミ ン （0. 84m l ) のジクロロメタン （1 0m l ) 中の氷冷溶液に 5 °C以下で 5分間かけて滴下した。 同温で 30分間 攪拌後、反応混合物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を、 へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒
(4 ： 1) を用いてシリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し た。 目的化合物を含む画分を採取し、 溶媒を減圧留去して、 （2 R) — 4—ベンジルー 1— [3， 5—ビス （ト リフルォロメチル） ベン ゾィル] — 2— ( 3—メ トキシ一 4—メチルべンジル） ピぺラジン
(1. 92 g) を油状物として得た。
IR (ニー ト）： 2950, 2850, 1640, 1590， 1515 cm—1
NME (CDC13, δ): 2.16 (3Η, s)， 2.00-5.20 (14H， m), 6.25-6.32 (1H, m), 6.70-6.90 (2H, m), 7.20-7.44 (7H， m)， 7.80 (1H, br s)
質量分析 (APCI)： 551 (M+H)+, 573 (M+Na) +
製造例 1 1
三臭化硼素のジクロロメタン中の溶液 （ 1 M溶液、 3. 7 m 1 ) を、 ( 2 R) —4—ベンジル一 1— [3， 5—ビス （トリ フルォロメチ ル） ベンゾィル] —2— (3—メ トキシー 4—メチルベンジル） ピ ペラジン （0. 68 g) のジクロロメタン （5m l) 中の氷冷溶液 に 20分間かけて滴下した。 同温で 2時間攪拌後、 さらに室温で 1 2時間攪拌し、 混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注いだ。 有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残留物を、 へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （4 ： 1) を用いるシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製した。 目的化合物を含む 画分を採取し、 溶媒を減圧留去して、 （2 R) —4—ベンジルー 1 一 [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル] _ 2— （3 ーヒ ドロキシ一 4一メチルベンジル） ピぺラジン （ 0. 56 g ) を 赤色泡状物として得た。
IR (ニー ト）： 1630, 1430 cm—1
N R (CDC13, (5)： 2.00-5.20 (14H, m)， 5.61 (1H， br s)， 6.20-6. 25 (1H， m)， 6.60-7.70 (2H， m), 7.20-7.60 (7H， m)， 7.80-7.85 (1H， m)
質量分析 (API-ES): 519 (M- H20+H)+， 537 (M+H)+， 559 (M+Na) + 実施例 1
(1) 脱ベンジル化
メタノール （270 L) と水 （30 L) の混合溶液に （2 R) — 4—ベンジル一 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾ ィル] — 2— (3—ヒ ドロキシ一 4—メチルべンジル） ピペラジン
(30. 0 k g) 、 蟻酸アンモニゥム （8. 8 k g) および 1 0% パラジウム炭素 （50%湿潤、 1. 5 k g) を仕込み、 内温 5 0〜 55°Cで 4時間反応した。 反応終了後、 反応液を室温に冷却し、 清 澄濾過し、 メタノール （90 L) で洗浄した。 濾液と洗液を合わせ たものに室温で水 （480 L) を滴下し、 氷冷下、 8時間晶析した。 結晶を濾取し、 水 （90 L) で洗浄した後、 減圧下で乾燥し、 （2 R) — 1— [3， 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾィル] 一 2— ( 3—ヒ ドロキシ一 4—メチルベンジル） ピぺラジン （23. 7 k g、 収率 94. 8 %) を白色の結晶として得た。
IE (KBr): 3500-2500, 3300, 1633, 1329, 1192， 1124 cm-1
NMR (DMSO- d6, (5): 2.07 (3H，s)， 2.5-3.6 (9H, m), 6.1-9.2 (6H， m)
(2) N—アルキル化 ·塩酸塩化
(a) N， N—ジメチルホルムアミ ド （33. 5m l ) に （2 R) — 1— [3， 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾィル] 一 2— (3—ヒ ドロキシ一 4—メチルべンジル） ピぺラジン （ 6。 7 g )、 ヨウ化カリ ウム （8. 0 g) 、 （2 S) —4— (2—クロロェチル） - 2 - (メ トキシメチル） モルホリ ン塩酸塩 （4. 3 g) および N, N—ジイソプロ ピルェチルァミ ン （4. 8 g) を仕込み、 50〜5 5°Cまで昇温し、 5時間反応した。 反応終了後、 反応液を室温まで 冷却し、 酢酸ェチル （33. 5m 1 ) と水 （33. 5 m 1 ) を添加 し混合した。.混合終了後、 分液し、 有機層に水 （33. 5m 1 ) を 加え洗浄し、 分液後、 有機層を濃縮した。 得られた （2 R) - 1
[3， 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾィル] 一 4— [2— [ (2 S) — 2— (メ トキシメチル） モルホリノ] ェチル] — 2— (3—ヒ ドロキシ一 4—メチルベンジル） ピぺラジンのオイルに酢 酸ェチル （3 3. 5m l ) を加え溶解した後、 濃縮した。 得られた 濃縮液をァセ トン （1 0 0m l ) で希釈後、 清澄濾過し、 ァセトン (34m l ) で洗浄した。 濾液と洗液を合わせたものに濃塩酸 （3. 9 g) を室温で滴下した後、 氷冷下で 8時間晶析した。 結晶を濾取 し、 アセ トン （3 3. 5m l) で洗浄した後、 減圧乾燥し、 調湿し て （ 2 R ) — 1一 [3, 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾィ ル] — 4一 [2— [ (2 S) — 2— (メ トキシメチル） モルホリ ノ ] ェチル] 一 2— ( 3—ヒ ドロキシー '4 _メチルベンジル） ピペラジ ン 2塩酸塩 1. 5水和物 （8. 1 、 収率76. 7%) を白色の結 として得た。
水分量 （カールフイ シヤー法） ： 4.09% (1. 5水和物理論値 =3. 85%)
C 1—含量 (イオンクロマ トグラフ法) ： 10.21% (2塩酸塩理論値 = 10.08%)
粉末 X線回折パターン：図 1に示す通り、 粉末 X線回折値 （2 ） として、 4.8、9.6、14.4、16.5、19.0および 22.4 (° ) 付近に特有のピ ークを示した。
赤外吸収スぺク トル （KBrディスク法） ： 図 2に示す通り、 2927、25 44、1636、1279、1135および 682 (cm—つ 付近に特有の吸収を示した。
(b) 前項 （a) において、 希釈と洗浄用の溶媒としてのアセ ト ン を用いる代わりにイソプロピルアルコールを用いる以外、 同様にし て、 （2 R) — 1一 [3, 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾ ィル] — 4— [2— [ (2 S) — 2— (メ トキシメチル） モルホリ ノ ] .ェチル] — 2— （ 3—ヒ ドロキシ一 4一メチルベンジル） ピぺ ラジン 2塩酸塩 1. 5水和物を白色の結晶として得た （収率 82.
9 %) 。
粉末 X線回折パターンおよび赤外吸収スぺク トルから、前項（a) と同じ結晶形の 2塩酸塩 1. 5水和物が得られた。
(c) 前々項 （a) において、 希釈と洗浄用の溶媒としてのァセ ト ンを用いる代わりに酢酸ェチルを用いる以外、 同様にして、 （2 R) — 1— [3， 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾィル] 一 4一
[2— [ (2 S) - 2 - (メ トキシメチル） モルホリ ノ ] ェチル] — 2— ( 3—ヒ ドロキシ一 4—メチルベンジル） ピぺラジン 2塩酸 塩 1. 5水和物を白色の結晶として得た （収率 81. 7%) 。
粉末 X線回折パターンおよび赤外吸収スぺク トルから、 前々項
(a) と同じ結晶形の 2塩酸塩 1. 5水和物が得られた。 図面の簡単な説明
図 1は、 （2 R) — 1— [3， 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾィル] — 4— [2 - [ (2 S) — 2— （メ トキシメチル） モ ルホリ ノ ] ェチル] 一 2— ( 3—ヒ ドロキシ一 4—メチルベンジル） ピペラジン 2塩酸塩 1.5水和物の粉末 X線回折パターン図である。 図 2は、 （2 R) — 1— [3, 5—ビス （ト リ フルォロメチル） ベンゾィル] — 4— [2— [ (2 S) — 2— (メ トキシメチル） モ ルホリノ] ェチル] 一 2— ( 3—ヒ ドロキシー 4—メチルベンジル） ピぺラジン 2塩酸塩 1. 5水和物の赤外吸収スぺク トル図である 産業上の利用可能性
本発明によれば、 （2 R) — 1— [3， 5—ビス （ト リフルォロ メチル） ベンゾィル] — 4一 [2 - [ (2 S) — 2— （メ トキシメ チル） モルホリ ノ ] ェチル] — 2— （ 3—ヒ ドロキシ一 4—メチル ベンジル） ピぺラジン 2塩酸塩を高収率かつ効率よく製造すること が可能となった。

Claims

請求の範囲
1. (1) (2 R) — 4—ベンジル一 1— [3， 5 _ビス （ト リフ ルォロメチル） ベンゾィル] — 2— ( 3—ヒ ドロキシ一 4—メチル ベンジル） ピぺラジンを還元により脱べンジル化して、 （2 R) - 1一 [3， 5 _ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル] 一 2— (3 —ヒ ドロキシー 4—メチルベンジル） ピペラジンを製造する工程、
(2) 次いで、 （2R) — 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンゾィル] — 2— ( 3—ヒ ドロキシー 4ーメチルベンジル） ピぺラジンを塩基の存在下、 （2 S) — 4— (2—クロロェチル） 一 2— （メ トキシメチル） モルホリ ンまたはその塩と反応させて、
(2 R) — 1— [3, 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル] - 4 - [2— [ (2 S) - 2 - (メ トキシメチル） モルホリノ] ェ チル] 一 2— ( 3—ヒ ドロキシ一 4—メチルベンジル） ピぺラジン を製造する工程、
(3) 次いで、 （2 R) — 1— [3， 5—ビス （トリフルォロメチ ル） ベンゾィル] _4— [2— [ (2 S) - 2 - (メ トキシメチル） モルホリノ] ェチル] — 2— （3—ヒ ドロキシー 4一メチルベンジ ル） ピぺラジンを塩酸塩化することを特徴とする、 （2 R) — 1—
[3， 5—ビス （トリフルォロメチル） ベンゾィル] —4一 [2— [ (2 S) - 2 - (メ トキシメチル） モルホリノ] ェチル] — 2— ( 3—ヒ ドロキシ一 4一メチルベンジル） ピぺラジン 2塩酸塩の製 造方法。
2. 工程 （1) の還元がパラジウム触媒と、 水素または蟻酸塩の組 み合せの存在下での接触還元であり、 工程 （2) の塩基が N， N - ジ （低級） アルキルェチルァミ ンである請求項 1記載の製造方法。
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