WO2006064945A1 - ムスカリン受容体拮抗作用薬の製造方法及びその中間体 - Google Patents

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acid
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Yuuji Ishiguro
Yasuhiro Aizawa
Masahiro Aono
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide (hereinafter abbreviated as “compound (1)”), which is a selective muscular force receptor antagonist.
  • compound (1) 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide
  • the present invention relates to a novel production intermediate and a method for producing a compound (1) using the intermediate. Background art
  • Non-Patent Document 1 Bioorg. Med. Chem., 7 (6), 1151-1161 (1999) Disclosure of the Invention
  • an industrially advantageous production method of 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide has been established, and can be provided as a high-purity and high-quality pharmaceutical product. It is.
  • 4- (2-Methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutane amide salt is an inorganic acid addition salt with hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid or phosphoric acid, or maleic acid. It means an organic acid addition salt with acid, fumaric acid, acetic acid, oxalic acid, tartaric acid or benzenesulfonic acid. Of these, hydrochloride or phosphate is preferable.
  • the present invention provides a crude crystal of 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutane amide according to Patent Document 3, which is methanol, ethanol, propanol, 2-propanol And then add an acid such as hydrochloric acid or phosphoric acid of this mole, then add an organic solvent such as ethyl acetate, or equimolar acid such as hydrochloric acid or phosphoric acid, alcohol, By crystallization using a mixed solution of ethyl acetate, acid salts such as hydrochloric acid or phosphate of 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbenzeneamide or the like And then neutralized with an alkaline metal hydroxide, and then reconstituted from alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, or these hydrous alcohols. By crystallizing, it is easy to operate with simple operation. Effect well, and it found that the high purity of the
  • the acidic salt of 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide or phosphate of the present invention or a hydrate of these salts is a specific example. It was a new compound that was not disclosed, and its usefulness was not known. It has been found that the use of these novel salts or hydrates of the salts improves the purification efficiency and simplifies the purification operation, and the present invention has been completed as an industrial method.
  • the crude product can be obtained as a high-quality compound (1) with a high yield only by simple recrystallization without using a synthetic adsorbent.
  • the present invention provides an excellent industrial production method for the compound (1).
  • the wet crystals were dissolved in 100 mL of 95% 2-propanol by heating, 100 mL of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred and crystallized at room temperature for 1 hour, and then cooled with ice water. After stirring at an internal temperature of 15 ° C or lower for 1 hour, the crystals were collected by filtration and washed with 10 mL of ethyl acetate. Drying under reduced pressure (vacuum pump) at 60 ° C for 3 hours gave 16.9 g (79.3%) of 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutane amide hydrochloride.
  • This hydrochloride was heated and completely dissolved in 80 mL of 90% 2-propanol, 160 mL of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred and crystallized at room temperature for 1 hour, and then cooled with ice water. After stirring for 1 hour at an internal temperature of 15 ° C or lower, the crystals were collected by filtration and washed with 10 mL of ethyl acetate. Reduce the pressure by drying at 60 ° C for 3 hours (vacuum pump), and add 14.5 of white crystalline powder 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutaneamide hydrochloride to 14.5 g (total yield: 68%).
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 227 nm)
  • Mobile phase Dissolve 2.16 g of sodium 1-octanesulfonate in diluted phosphoric acid (1 1000). The resulting solution is 1000 mL mobile phase A, and acetonitrile is mobile phase B. Mobile node C is mobile phase C. For 40 minutes after sample injection, linear concentration gradient from mobile phase A / mobile phase B / mobile phase C mixture (12: 5: 3) to mobile phase B / mobile phase A / mobile phase C mixture (12: 5: 3) Liquid is transferred by control, and for the next 10 minutes, mobile phase B / mobile phase A / mobile phase C mixed liquid (12: 5: 3) is supplied.
  • 4- (2-methyl-1-diimidazolyl) -2,2-diphenylbutane amide 4- (2-methyl-diimidazolyl) -2,2- Diphenylbutane amide is isolated as an acid salt such as hydrochloride or phosphate or its hydrate, purified, then recrystallized with alkali metal hydroxide and alcohol.
  • an acid salt such as hydrochloride or phosphate or its hydrate
  • an industrially advantageous production method of 4- (2-methyl-1-imidazolyl) -2,2-diphenylbutanamide has been established and can be provided as a high-purity and high-quality pharmaceutical product. It has become possible.

Abstract

尿失禁治療剤4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブタンアミドを工業的に生産するため、HP-20等の合成吸着剤を用いる等、その操作性、精製効率等についての課題解決が必要である。4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブタンアミドの塩酸塩、リン酸塩等の酸性塩又はそれらの塩の水和物を製造中間体とし、中和後精製すれば、簡便で操作収率良く、かつ高純度の4-(2-メチル-1-イミダゾリル)-2,2-ジフェニルブタンアミドが得られることを見出し、工業的スケールの製造方法を確立した。

Description

ムスカリ ン受容体拮抗作用薬の製造方法及びその中間体 技術分野
本発明は選択的なムス力 リ ン受容体拮抗作用薬である 4- ( 2-メチ ル- 1 -ィ ミダゾリル）- 2， 2-ジフヱニルブタ ンアミ ド (以下 「化合物 ( 1 ) 」 と略す） の新規な製造中間体及びその中間体を用いた化合 物 （ 1 ) の製造方法に関するものである。 背景技術
化合物 （ 1 )
Figure imgf000002_0001
は抗コ リ ン作用、 と りわけ選択的で強力なムス力リン受容体拮抗作 用を有するィ ミダゾ一ル誘導体であり、過敏性腸症候群、憩室疾患、 機能性下痢、 食道無弛緩症、 噴門痙攣等の消化管自動運動性障害治 療、 胆道、 尿道の痙攣、 尿失禁等の治療、 慢性気道閉塞性疾患の治 療等の医薬用途に有用であることが知られている （特許文献 1、 特 許文献 2の実施例 1 1の化合物） 。 又、 化合物 （ 1 ) の製造方法に ついても具体的に開示 （特許文献 2及び 3、 非特許文献 1 ) されて いる。しかしながら、これらに開示された方法では、精製の際に HP-20 等の合成吸着剤を用いなければならず、 その操作性、 精製効率等に ついて工業的なスケールアップを図る上では問題があ り、 さらに改 善工夫を行い、 実生産に適合する製造法を見出す必要があつた。
[特許文献 1 ]W09515951パンフレ ツ ト
[特許文献 2 ]特開平 7-215943号
[特許文献 3 ]特開 2003-201281号
[非特許文献 1 ]Bioorg. Med. Chem. , 7 ( 6) , 1151-1161 ( 1999) 発明の開示
医薬品として高品質の化合物 （ 1 ) を工業的に生産していくため には、 実生産レベルに適う製造工程の操作性や精製効率の改善、 或 いは合成吸着剤の原薬への混入可能性と言った課題を解決する必要 力 sある。
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を重ねた結果、 製造中間体として 4- (2-メチル -1-ィ ミダゾリル） -2, 2-ジフェニルブ 夕ンアミ ドの塩酸又はリ ン酸等の塩又はそれらの塩の水和物を単離 精製し、 次いで中和することによ り化合物 （ 1 ) が簡便な操作で、 精製効率良く製造できることを見出し、 本発明を完成させたもので
¾)る o
すなわち、 本発明は、
1 ) 4- (2-メチル- 1-ィ ミダゾリル）- 2,2-ジフェニルブ夕ンアミ ド の塩またはその塩の水和物、
2 ) 4- (2-メチル -1-ィ ミダゾリル） -2，2-ジフエニルブタンアミ ド の塩酸塩または リ ン酸塩あ るいはそれら酸性塩の水和物、
3 ) 4- (2-メチル- 1-ィ ミダゾリル）- 2, 2-ジフェニルブ夕ンアミ ド の製造中間体であ る こ とを特徴とする上記 2 ) に記載の酸性 塩あ る いはそれら酸性塩の水和物、 4 ) 4-(2-メチル -1-イ ミダゾリル )-2，2 -ジフエニルブタンアミ ド の精製品を製造する ための製造中間体であ って、 かつ単離精 製が容易である こ と を特徴とする上記 2 ) に記載の酸性塩あ る いはそれ ら酸性塩の水和物、
5 ) 4- (2-メチル -1-ィ ミダゾリル） -2, 2-ジフエニルブタンアミ ド の粗結晶に無機酸ま たは有機酸を作用させ酸性塩ある いはそ れら酸性塩の水和物を単離精製する上記 2 ) に記載の酸性塩 あるいはそれら酸性塩の水和物の単離精製品を製造する方法、
6 ) 上記 5 ) に記載の酸性塩ある いはそれら酸性塩の水和 物の単離精製品をアル力 リ で中和する こ と に よ り 精製された 4 -（2-メチル- 1-ィ ミダゾリル）- 2,2-ジフヱ二ルブタンアミ ドを製造 する方法、
7 ) 上記 5 ) において単離 した 4- (2-メチル -1-イ ミ ダゾ リ ル）- 2， 2-ジフヱニルブタンアミ ドの酸性塩あるいはそれら酸性塩 の水和物をアルコール及び酢酸ェチルで再結晶後、 アルカ リ 金属水酸化物を用いて 中和 し、 得られた結晶をアルコール又 は含水アルコールに よ り 再結晶する 4- (2-メチル -1-ィ ミダゾリ ル）- 2,2-ジフヱ二ルブ夕ンアミ ドの精製品を製造する方法、
8 ) 簡単な再結晶のみで収率よ く 高品質な 4- (2-メチル -1 - ィ ミダゾリル）- 2,2-ジフエニルブタンアミ ドを提供できる上記 2 ) 又は 3 ) に記載の酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物、 に 関する ものである。
発明によれば、 4- (2-メチル- 1-ィ ミダゾリル）- 2, 2-ジフェニルブ タンアミ ドの工業的に有利な製造方法が確立され、 高純度、 高品質 の医薬品として提供することが可能である。 発明を実施するための最良の形態 4- ( 2-メチル- 1 -ィ ミダゾリル） - 2 , 2-ジフェニルブタンアミ ドの塩 とは、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸又はリ ン酸等との無機酸付加塩、 あ るいはマレイ ン酸、 フマ一ル酸、 酢酸、 シユウ酸、 酒石酸又はベン ゼンスルホン酸等との有機酸付加塩を意味する。 中でも、 塩酸塩あ るいはリ ン酸塩が好ましい。
本発明は特許文献 3に従い、 4- ( 2-メチル - 1 -ィ ミダゾリル）- 2，2- ジフヱニルブタンアミ ドの粗結晶を得、これをメタノール、ェタノ一 ル、 プロパノール、 2 -プロパノール等のアルコールに溶解し、 当モ ルの塩酸又はリ ン酸等の酸を加え、 次いで酢酸ェチル等の有機溶媒 を加えるか、も しくは等モルの塩酸又はリ ン酸等の酸、アルコール、 酢酸ェチルの混液を用いて結晶化することによ り 4- ( 2-メチル -1 -ィ ミダゾリル）- 2 , 2-ジフヱ二ルブ夕ンアミ ドの塩酸又はリ ン酸塩等の 酸性塩又はそれらの水和物と して単離し、 次いでアル力 リ金属水酸 化物を用いて中和した後、 メタノール、エタノール、 プロパノール、 2-プロパノ一ル等のアルコールも しくはこれらの含水アルコールか ら再結晶することによ り、 簡便な操作で精製効良く、 かつ高純度の 化合物 （ 1 ) が得られることを見出し、 工業的スケールの製造方法 を完成したものである （スキーム） 。
Figure imgf000005_0001
スキーム 本発明の 4-(2-メチル - 1-ィ ミダゾリル）- 2， 2-ジフエニルブタンァ ミ ドの塩酸塩又はリ ン酸塩等の酸性塩又はそれらの塩の水和物は具 体的開示の無い新規化合物であ り、 かつその有用性についても知ら れていなかった。 これらの新規な塩又はその塩の水和物を用いるこ とによ り、精製効率が向上し、精製操作も簡便になることを見出し、 工業的方法として本発明を完成したものである。
本発明の 4- (2-メチル- 1-ィ ミダゾリル）-2,2-ジフエニルブ夕ンァ ミ ドの塩酸塩も しくはリ ン酸塩等の酸性塩又はそれらの塩の水和物 を用いれば、 粗生成物を合成吸着剤を用いることなく簡便な再結晶 のみで、 収率よ く、 高品質な化合物 （ 1 ) の原薬を得ることができ る。 本発明によ り化合物 （ 1 ) の優れた工業的生産方法が提供され たものである。
<実施例 >
次に本発明を具体例によって説明するが、 これらの例によって本 発明が限定されるものではない。 参考例 1
4 -（2-メチルイ ミダゾ一ル- 1-ィル）- 2，2-ジフェニルブ夕ンアミ ド の粗結晶
4 -ブロモ -2， 2-ジフェニルプチロニ ト リル 500 g(1.67 mol)、 2-メチ ルイ ミダゾ一ル 685 g(8.34 mol)及びジメチルスルホキシド（DMS0)250 mLの混合物を 95〜105°Cで 5時間撹拌後、 氷水冷却した。 内温 39°C で酢酸ェチル 2 L及び水 2 Lを加えて 5分間撹拌後、 有機層を分取 した。 有機層を水 2 L、 次いで 2.5% 酢酸 2 Lで洗浄後、 有機層を 減圧濃縮した。 残油をエタノール 2 L に溶かし、 撹拌下内温 31°C で 85% リ ン酸 192 g(1.67 mol) /エタノール 1 L溶液を滴下し、 白 濁した時に滴下を中断した（約 500 mL 滴下）。 30 分間撹拌して結晶 の析出を確認後、 残りのリ ン酸溶液を滴下し、 引き続き内温 30°Cで 16 時間撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 エタノール 1 L で洗浄 後、 60°Cで 5時間減圧乾燥（真空ポンプ）して 4- (2-メチルイ ミダゾ一 ル -1 -ィ ル）- 2，2 -ジフ エ二ルブチロ ニ ト リ ル， リ ン酸塩を 496 g(74.5%)得た。 この内 100 gを精製水 100 mL/2-プロパノ一ル 400 mL 混液に加熱完溶し、 撹拌下 2-プロパノール 500 mLを加えて氷水冷 却した。 内温 15°C以下で 1 時間撹拌後、 析出した結晶をろ取し、 2 - プロパノール 100 mL、 次いで酢酸ェチル 100 mLで洗浄した。 60°C で 17時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、吸湿性を有する白色の結晶性 粉末の 4-(2-メチルイ ミダゾール- 1-ィル）- 2，2-ジフヱニルブチロ二 ト リル リ ン酸塩精製品を 91.3 g (通算収率 ： 68%)得た。 得られた 精製品 80.0 g(200 匪 ol)、 86°水酸化力リ ウム 132 g(2.02 mol)及び 2-プロパノール 400 mLの混合物をァルゴン雰囲気下 5時間加熱還流 後、 氷水冷却した。 撹袢下、 内温 30°Cで 2 mol/L塩酸 800 mL を加 えて（50°Cに昇温）晶析させ、 内温 15°C以下で 1 時間撹拌後、 結晶を ろ取した。 2-プロパノール 30 mL/精製水 60 mL混液、 次いで精製水 250 mL X 5 回（5回目洗液 ： pH 8.80)で洗浄した。 40°Cで 16時間送 風乾燥し、 粗結晶を 55.2 g(86.4%)得た。 この内 27.6 g を 95% 2 - プロパノール 200 mL混液に加熱完溶し、室温で 1時間撹拌晶析後、 氷水冷却した。 内温 15°C以下で 1時間撹拌後、 析出した結晶をろ取 し、 2-プロパノール 10 mL で洗浄した。 60°Cで 3 時間減圧乾燥（真 空ポンプ）して、 白色の結晶性粉末の 4- (2-メチルイ ミダゾ一ル- 1 - ィル）- 2， 2-ジフヱ二ルブ夕ンアミ ド粗結晶を 25.7 g (通算収率： 80%) 得た。 実施例 1
4 -（2-メチル -1-ィ ミダゾリル）- 2，2-ジフエニルブタンアミ ド 塩 酸塩 参考例 1で得られた 4- (2-メチル -1-ィ ミダゾリル） -2, 2 -ジフエニル ブタンアミ ド粗結晶 19.2 g(60.0 mmol)を濃塩酸 5 mL/2-プロパノ一 ル 95 mL混液に加熱完溶後、 酢酸ェチル 100 mL を加えて室温で 1 時間撹拌晶析後、 氷水冷却した。 内温 15°C以下で 1時間撹拌後、 結 晶をろ取し、 酢酸ェチル 10 mL で洗浄した。 湿潤晶を 95% 2-プロ パノール 100 mL に加熱完溶後、 酢酸ェチル 100 mL を加えて室温 で 1時間撹拌晶析後、氷水冷却した。内温 15°C以下で 1時間撹拌後、 結晶をろ取し、 酢酸ェチル 10mLで洗浄した。 60°Cで 3時間減圧乾 燥（真空ポンプ）して、 4- (2-メチル -1-イ ミダゾリル） -2， 2-ジフエ二 ルブタンアミ ド 塩酸塩を 16.9 g(79.3%)得た。この塩酸塩を 90% 2 - プロパノール 80 mL に加熱完溶後、 酢酸ェチル 160 mLを加えて室 温で 1時間撹拌晶析後、 氷水冷却した。 内温 15°C以下で 1時間撹拌 後、 結晶をろ取し、 酢酸ェチル 10 mLで洗浄した。 60°Cで 3時間減 圧乾燥（真空ポンプ）して、 白色の結晶性粉末の 4-(2-メチル - 1-ィ ミ ダゾリル） -2，2-ジフヱニルブタンアミ ド 塩酸塩を 14.5 g (通算収 率 ： 68%)得た。
ip 205〜208°C (熱板法）
EI-MS ra/z ： 319(M+)
Anal. Calcd C20H2IN30 · HC1 ： C, 67.50； H,6.23； N, 11.81.
Found： C, 67.25； Η,6·26 ； N311.83.
Η-丽 R(MS0-d6, 400 MHz) δ ： 2.38(3H，s), 2.75-2.79(2H,m), 3.73-3.77(2H,m), 6.81 (lH，s), 7.28-7.39( 10H,m)， 7.44(lH,s), 7.50(lH,d,J 二 2.4 Hz), 7.55(lH,d,J = 2.0 Hz), 14.41(lH,br s). 実施例 2
4 -（2-メチル -1-ィ ミダゾリル）- 2, 2-ジフエニルブタンアミ ド 実施例 1で得られた 4-(2-メチル - 1-ィ ミダゾリル）- 2，2-ジフヱニル ブタンアミ ド 塩酸塩 7.12 g(20.0 mmol)を精製水 71 mL に溶かし、 活性炭 0.71 g を加えて 1 時間撹拌後、 セルロースパウダー 1.00 g を敷いた 2.1 cm桐山ロートでろ過し、 精製水 3 mLで洗浄した。 ろ 液及び洗液にエタノール 56 mL を加え、 撹拌下 2 mol/L 水酸化ナ ト リゥム水溶液 10 mLを加えて中和晶析した。室温で 1時間撹拌後、 氷水冷却した。内温 15°C以下で 1時間撹拌後、結晶をろ取し、 40%ェ 夕ノ一ル 10 mL次いで精製水 100 mL x 5回（5回目洗液 ： pH 8.57) で洗浄した。 60°Cで 5時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、 5.88 g(92.0%) の結晶を得た。 この内 5.78 gを 90% ェ夕ノ一ル 30 mL に加熱完溶 し、 室温で 1時間撹拌晶析後、 氷水冷却した。 内温 15°C以下で 1時 .間撹拌後、 結晶をろ取し、 エタノール 5 mL で洗浄した。 60°Cで 3 時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、 白色の結晶性粉末の 4- (2-メチル -1-ィ ミダゾリル）- 2,2-ジフェニルブ夕ンアミ ドを 5.22 g (通算収率： 83%)得た。
mp 191〜193°C (熱板法)
EI-MS m/z ： 319(M+)
IR(KBr) cm"1 ： 3333, 3047, 1673, 1499.
Anal. Calcd C20H21N30: C, 75.21 ;H56.63; N, 13.16. Found: C, 75.34 ; H,6.66 ；
N, 13.37.
-丽 R(MS0-d6，400 MHz) δ ： 2.01(3H，s)， 2.60-2.64(2H,m), 3.51- 3.55(2H,m)， 6.67 (lH,d,J 二 1.2 Hz), 6.90(lH,br s)， 6.92(lH,d,J 二 1.2 Hz), 7.25-7.37(llH,m) . [HPLC測定条件]
検出器 ： 紫外吸光光度計（測定波長 ： 227 nm)
カラム ： 内径 4.6 mm、 長さ 15 cmのステンレス管に 5 mの液体ク ロマ ト グラ フ用ォク夕デシルシ リ ル化シ リ カゲルを充てんする (Inertsil ODS- 3V)。
力ラム温度 ： 30°C付近の一定温度
移動相： 1-オクタンスルホン酸ナ ト リ ウム 2.16 gを薄めたリ ン酸（1 1000)に溶かし、 1000 mL とした液を移動相 A とし、 ァセ トニ ト リ ルを移動相 B とし、 メ夕ノ一ルを移動相 C とする。 試料注入後 40 分間は、 移動相 A/移動相 B/移動相 C混液（12 ： 5： 3)から移動相 B/ 移動相 A/移動相 C混液（12:5:3)へ直線濃度勾配制御によ り送液し、 次の 10分間は、 移動相 B/移動相 A/移動相 C混液（12 ： 5 ： 3)を送液
—9 る。
流量 ： KRP- 197 の保持時間が 9〜10 分になるように調整する（約 1
Figure imgf000010_0001
面積測定範囲 ： KRP- 197の保持時間の約 5倍の範囲（約 45分） HPLC純度 ： 100% 実施例 3
4- (2-メチル -1-イ ミダゾリル）- 2，2-ジフエニルブタンアミ ド リ ン酸塩 参考例 1 と同様にして得られた 4- (2-メチル- 1-ィ ミダゾリル） -2,2- ジフェニルブ夕ンアミ ド粗結晶を 11 倍量の 90% 2-プロパノ一ルに 加熱溶解し、 等モルの 85% リ ン酸を加えた後、 析出した不溶物を加 熱溶解し、 室温で 1時間、 次いで氷水冷却下 1時間撹拌して リ ン塩 結晶と した後、ろ過した。これを乾燥後、 10倍量の 70% 2-プロパノ一 ルで再結晶した。 60°Cで 3時間減圧乾燥（真空ポンプ）して、 白色の 結晶性粉末の 4- (2-メチル -1-ィ ミダゾリル） - 2，2 -ジフェニルブ夕ン アミ ド リ ン酸塩を 37.3 g (通算収率 ： 89%)得た。
mp 219〜220°C (熱板法）
EI-MS m/z ： 319(M+)
Anal. Calcd C2。H21N30 · H3P04 · 0.8H20： C, 55.63； H,5.98； N,9.73.
Found： C 55.52 ； Η，5·82 ； Ν，9·69.
-丽 R(DMSO-d6,400 MHz) δ ： 2.13(3H,s), 2.65-2.69(2H, m) , 3.58- 3.62(2H,m)，6.87 (lH,br s), 6.90(lH,d,J 二 1.5Hz), 7.10(lH,d,J = 1.5Hz), 7.26-7.43(llH,m), 8.41(2H,br) . 実施例 4
4-(2-メチル -1-ィ ミダゾリル）- 2，2-ジフェニルブ夕ンアミ ド 実施例 3で得られた 4 -（2-メチル -1 -ィ ミダゾリル）- 2， 2-ジフエニル ブタンアミ ド リ ン酸塩 13.3 g(32.0 mmol)を 1 mol/L 塩酸 32 mL と精製水 101 mLの混液に溶かし、 活性炭 1.33 gを加えて 1 時間撹 拌後、 セルロースパゥダー 2.66 g を敷いた 4 cm桐山ロートでろ過 し、 精製水 13 mL で洗浄した。 ろ液及び洗液にエタノール 130 mL を加え、 撹拌下 2 mol/L 水酸化ナト リゥム水溶液 48 mL を加えて 中和晶析した。 氷水冷却下、 内温 15°C以下で 1時間撹拌後、 結晶を ろ取し、 40% エタノール 50 mL次いで精製水 200 mL x 5回（5回目 洗液 ： pH 8.80)で洗浄した。 湿潤晶 10.6 g をェ夕ノ一ル 53 mL に 加熱完溶し、 室温で 1時間撹拌晶析後、 氷水冷却した。 内温 15°C以 下で 1 時間撹拌後、 結晶をろ取し、 エタノール 5 mL で洗浄した。 60°Cで 3 時間減圧乾燥（真空ポンプ）し、 白色の結晶性粉末の 4- (2- メチル - 1-ィ ミダゾリル）- 2,2-ジフエニルブタンアミ ドを 7.80 g (収 率 ： 76.3%)得た。
HPLC純度 ： 100% 産業上利用可能性
4-(2-メチル - 1-ィ ミダゾリル）- 2，2-ジフエニルブタンアミ ドを製 造するにあた り、 中間体として 4- (2-メチル -卜ィ ミダゾリル）- 2,2 - ジフヱニルブタンアミ ドを塩酸塩、 リ ン酸塩等の酸性塩又はその水 和物として単離し、 精製した後、 次いでアルカ リ金属水酸化物で中 和、 アルコールを用いて再結晶することによ り高品質な 4- (2-メチ ル- 1-ィ ミダゾリル）- 2， 2-ジフヱニルブタンアミ ドを収率良く提供で きることが明らかとなった。
本発明によ り、 4-(2-メチル - 1-イ ミダゾリル）- 2, 2-ジフェニルブ タンアミ ドの工業的に有利な製造方法が確立され、 高純度、 高品質 の医薬品として提供することが可能となった。

Claims

言青求の範匪
1 • 4 -（2 -メチル- 1 -ィ ミダゾリル） -2 , 2-ジフェニルブタンアミ ド の塩ま たはその塩の水和物。
2 4- ( 2-メチル- 1 -ィ ミダゾリル） -2 , 2 -ジフェニルブタンアミ ド の塩酸塩または リ ン酸塩あるいはそれら酸性塩の水和物。
3 4 -（2-メチル- 1 -ィ ミダゾリル） -2，2-ジフェニルブタンアミ の製造中間体であ る こ と を特徴とする請求項 2 記載の酸性 J-trn るいはそれら酸性塩の水和物。
4 4- ( 2 -メチル- 1 -ィ ミダゾリル）- 2，2 -ジフヱ二ルブ夕ンアミ ド の 製品を製造する ための製造中間体であつて、 かつ単離 製が容易である こ と を特徴とする請求項 2 記載の酸性塩ある いはそれら酸性塩の水和物。
5 命 4- ( 2-メチル- 1 -ィ ミダゾリル） -2 , 2 -ジフェニルブタ ンアミ の粗結晶に無機酸または有機酸を作用させ酸性塩あ るいはそ れ ら酸性塩の水和物を単離精製する請求項 2 記載の酸性塩あ るいはそれら酸性 皿の水和物の単離精製 Ρ αΡを製造する方法
6 . 請求項 5記載の酸性塩あるいはそれら酸性塩の水和物の 単離精製品をアルカ リ で中和する こ とによ り精製された 4- (2 - メチル - 1-ィ ミダゾリル）- 2 , 2-ジフヱニルブタンアミ ドを製造する
7 . 請求項 5 において単離 した 4-(2-メチル -1-イ ミ ダゾ リ ル）- 2, 2-ジフエニルブタンアミ ドの酸性塩あるいはそれら酸性塩 の水和物をアルコール及び酢酸ェチルで再結晶後、 アルカ リ 金属水酸化物を用いて 中和 し、 得られた結晶をアルコール又 は含水アルコールによ り 再結晶する 4- (2-メチル -1-ィ ミダゾリ ル）- 2，2-ジフヱニルブタンアミ ドの精製品を製造する方法。
8 . 簡単な再結晶のみで収率よ く 高品質な 4-(2-メチル - 1-ィ ミダゾリル）- 2,2-ジフヱニルブタンアミ ドを提供で き る請求項 2 又は 3 記載の酸性塩あ る いはそれら酸性塩の水和物。
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