KR800001149B1 - 2,3-알킬렌 비스(옥시)벤즈아미드류의 제법 - Google Patents

Abstract

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Description

2,3-알킬렌 비스(옥시)벤즈아미드류의 제법

본 발명은 신규의 치환된 2,3-알킬렌 비스(옥시)벤즈아미드류 및 그의 산부가염, 산화물 및 이성체의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명 방법에 의하여 제조되는 치환된 2,3-알킬렌 비스(옥시) 벤즈아미드류의 구조식은 다음과 같다.

식중,

A는 C_1-4알킬, C_2-4알케닐 또는 C_1-4하이드록시알킬기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 C_1-3알킬렌 쇄를 표시하며,

R은 수소원자, C_1-4알킬기 또는 하기 일반식을 갖는 기이고,

B는 단일본드(bond) 또는 C_1-4알킬기 또는 C_2-4알킬렌기로 치환되었거나 취환되지 않은 C_1-3알킬렌개를 표시하며,

R₁은 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, 하이드록시, 머캅토, 아실, 티오아실, 티오아실, 알콕시, 알킬티오 또는 치환되었거나 비치환된 아미노기에 의하며 치환된 알킬 또는 R₁은 또한 B와 결합해서 아제티딘, 피롤리딘, 폴리하이드로아제핀, 피콜린, 폴리하이드로피리딘과 같은 포화 또는 불포화 질소함유 복소환(heterocycle)를 나타내고,

R₂는 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐 또는 하이드록시, 머캅토, 아실, 티오아실, 티오아실, 알콕시, 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아미노기, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피리미딘, 피라진, 후란, 폴리하이드로후탄, 피란, 폴리하이드로아제피란, 퀴누클리딘, 아자비싸이클로알겐, 디아자비싸이클로알겐과 같은 최소한 1개의 헤테로원자 또는 환의 탄소원자 또는 비치된 알킬쇄에 의하여 직접 일반식(2)의 질소원자에 연결된 페닐, 아다만틸, 싸이클로알킬, 비싸이클로알킬, 싸이클로알케닐기이다.

R₂및 R₁은 서로 연결되어 기타의 헤테로원자를 임의의 함유할 수 있는 복소환을 형성하며, 이와 같이해서 생성된 환은 예컨대, 아제티딘, 피로티딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티아졸리딘일수 있다. 복소환이 또다른 1개의 질소원자를 함유하면 다음에 기술한 어떤 1개의 기에 의하여 치환될 수 있다.

C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 페닐, 벤질, 싸이크로알킬, 싸이클로알케닐, 싸이클로알켄알킬, 아다만틸, 비싸이클로알킬, 또는 하이드록시, 머캅토, 아실, 티오아실, 알콕시 또는 알킬티오기에 의하여 치환된 알킬기이다.

R₁은 수소,C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 아다만틸, 피리미디닐, 피라지닐, 디아제피닐, 퀴노클리디닐, 아자비싸이클로알킬, 디아자비싸이클로알킬, 비싸이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 아랄칼기이다.

R₁와 B는 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 폴리하이드로아제핀, 아자비싸이클로알켄과 같은 모노아조화된 복소환을 형성한다.

R¹및 R₁은 치환 또는 비치환된 피페라진, 디아제핀, 피리미딘, 피라진 또는 디아자비 싸이클알켄과 같은 포화 또는 불포화된 디아조화된 복소환을 형성한다.

X는 수소, 할로겐원자 또는 하이드록시, 아미노(치환 또는 비치환), C_1-4알콕시, C_1-4알킬기이다.

Y는 수소, 할로겐원자, 하이드록시, 아미노(치환 또는 비치환), 니트로, C_1-4알콕시, C_1-4알킬설포닐, 아다만틸설포닐 또는 싸이클로알킬설포닐기이다. 또한 Y는 아미노 또는 모노 또는 디-치환된 하기식으로 치환된 설포닐기일 수 있다.

상기식중,

R₃및 R₄는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 다음의 기이다. C_1-4알킬,

C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 페닐, 벤질, 싸이클로알킬, 싸이클로알칸알킨, 싸이클로알켄알킬, 바이싸이클로알킬, 아다만틸, 피리미디닐, 피라지닐 또는 하이드록시, 머캅토, 아실, 티오아실, 알콕시 또는 알킬티오기에 의해서 치환된 알킬이다. 또한 R₃및 R₄는 질소원자와 함께 결합하여 선택적으로 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로싸이클을 형성할 수 있다.

Z는 수소 또는 할로겐원자 또는 하이드록시, 아미노, 치환아미노, 니트로 또는 C_1-4알콕시기이다.

X 및 Y 또는 Y 및 Z는 치환 또는 비치환된 탄소체와 함께 또는 다른 헤테로원자와 함께 결합하여 환, 예컨대 치환 또는 비치환된 트리아졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아디아졸, 피라진, 피페타민, 디아제핀 또는 그들의 산화물중의 하나를 형성할 수 있다.

다음의 정의를 본 명세서에 사용한다.

알킬 C_1-4-메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-이소부틸

알킬렌 C_1-3-메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌

알케닐 C_2-4-비닐 및 알릴

알키닐 C_2-4-에티닐 및 프로파르길

알콕시 C_1-4-메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 t-브톡시

아르알킬-벤질, 최소한 하나의 할로겐, 알콕시, 알킬, 할로메틸 및 아미노에 의해서 치환 또는 비치환 된 펜에틸

치환페닐-최소한 하나의 할로겐원자, 알콕시, 알킬, 할로메틸 및 아미노에 의해서 치환된 페닐환

할로겐 -염소, 취소, 옥소 및 불소

치환아미노 -알킬, 아실, 아르알킬, 푸라닐, 피라닐 및 알콕시카보닐에 의해서 모노 또는 디-치환된 아미노기

아실 -포밀, 아세틸 및 프탈로일

X,Y 및 Z의 바람직한 기는 다음과 같다.

X-수소, 알콕시(주로 메톡시), 니트로, 할로겐, (주로 염소), 아미노 및 아실아미노(주로 아세트아미노)

Y-수소, 할로겐(주로 취소 및 염소), 아실아미노(주로 아세트아미노), 알킬설포닐(주로 에틸설포닐) 및 아미노기

-특히 알킬(주로 메틸)에 의해서 모노-치환된 아미노기 및 아다만틸기,

-특히 알킬(주로 메틸 또는 에틸)기에 의해서 디-치환된 아미노기에 의해서 치환된 설포닐기

-수소, 할로겐(주로 취소 및 염소), 니트로, 아실아미노(주로 아세트아미노) 및 아미노

디-치환된 화합물에서의 바람직한 치환기는 다음과 같다.

X 및 Y는 헤테로원자(주로 질소)와 함께 결합하여 트라아졸 환을 형성할 수 있다.

X 및 Y-아미노기

X 및 Y-아실아미노(주로 아세트아미노)기

Y 및 Z-니트로기

Y 및 Z-아실아미노(주로 아세트아미노)기

Y 및 Z-할로겐(주로 취소)원자

Y 및 Z-아미노기

Y 및 Z는 헤테로원자(주로 질소)와 함게 결합하여 트리아졸 환을 형성할 수 있다.

트리-치환된 화합물에 있어서 바람직한 치환기는 다음과 같다:

A는 바람직하기로는 알킬렌 C_1-3,예컨대 메틸렌, 프로필렌 및 바람직하기로는 에틸렌이다. 바람직한 R¹는 다음과 같다.

-수소원자

-알킬(주로 에틸 및 부틸)기

-아르알킬기(주로 수소원자, 바람직하기로는 취소 또는 불소 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있는 벤질기)

-아다만틸 또는 피리미디닐기

-R₁(바람직하기로는 치환될 수 있는 피페라진 환)에 결합된 포화 디-질소 헤테로 싸이클

바람직한 R은 다음과 같다:

-수소원자

-알킬기(주로 에틸)

-B가 바람직하기로는 단일결합, 알킬렌기(주로 에틸렌 및 프로필렌), 상술한 바와 같이 R₁에 결합된 질소 헤테로싸이클인 일반식(2)에 의한 기

바람직한 R₁은 다음과 같다:

-알킬기(주로 에틸)

-B(주로 피롤리딘 및 피페리딘기)에 결합된 포화된 질소 헤테로싸이클

-R₂(주로 피롤리딘 및 피페리딘 또는 헤테로 원자(주로 질소), 바람직하기로는 알킬기(주로 메틸 또는 에틸)로 치환된 피페라진에 결합된 질소헤테로싸이클

-R¹주로 치환된 피페라진기에 결합된 포화된 디-질소헤테로싸이클

동시에, R₁이 R₂와 결합하여 질소헤테로싸이클(주로 피롤리딘기)를 형성하고 R₁이 R¹와 결합하여 포화된 디-질소 헤테로싸이클(주로 피페라진기)를 형성할때, 전체는 비싸이클기, 주로 디아자비싸이클로 노나기를 형성한다.

본 발명의 벤즈아미드 화합물은 일반식(3)의 화합물이나 또는 그의 반응유도체중에 하나의 일반식(4)의 아민을 반응시킴으로 제조할 수 있다.

식중,

「A, X, Y 및 Z는 상술한 리와같고, D는 하이드록시기, 할로겐원자 또는 유기잔기이다.」

식중,

R 및 R¹는 상술한 바와같다.

출발화합물에 있어서 유기잔기는 반응산 유도체를 형성활 수 있는 기로 구성된다. 이들은 저급 알킬에스테르, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 또는 이소펜틸; 반응산 에스테르예컨대 메톡시메틸 에스테르, 시아노메틸에스테르, 치환 또는 비치환된 방향족에스테르 또는 N-하이드록시이미드 에스테르; 산아지드; 산하이드라지드; 대칭적인 무수물; 혼합된 무수물, 예컨대 카복실산 에스테르와 할로 프롬산 에스테르로 부터 형성된 것; 아졸리드 예컨대 트리아졸리드, 데트리아리드 및 특히 이미다졸리드; 치환된 ω-트리할로 아세토페논; 산 이소티오시안네이트; 치환된 α-옥소벤젠아세토니트릴; 환에 또한 다른 당량에 또는 하기 일반식을 갖는 화합물에 치환물에 치환된 벤즈아미드일 수 있다.

이 화합물은 산과 이소옥사졸리움염으로 부터 형성할 수 있다. A, X, Y 및 Z는 상술한 바와같다. 그러나 본 발명은 상술한 반응유도체에 극한되지는 않는다.

본 발명 방법에 의하면, 아민은 그의 반응성 유도체중의 한 형태로 반응시킬 수 있다. 예를들면, 포스포러스클로라이드, 포스포터스 옥시클로라이드, 디알킬, 디아릴, 오소페닐렌 클로로포스파이트 알킬 또는 아릴 또는 아릴디클로로포스피이트와 아민을 반응시켜서 생성한 반응생성물을 사용할 수 있으며, 또는 아민의 이소시아네이트, 아민의 대칭 또는 비대칭 설파미드류, 대응하는 대칭뇨소, 대응하는 에나민류 또는 기타 균등물을 사용할 수 있다.

상기한 반응성 유도체는 산과 직접 반응할 수도 있고 또는 미리 적당한 다음에 반응할 수도 있다. 그러나 본 발명은 켤코 상술한 반응성 유도체에 한정된 것은 아니다.

위의 예에 첨가해서, 실리콘 테트라클로라이드, 포스포린 안하이드라이드 또는 디싸이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디아미드 또는 메톡시 또는 에톡시 아세티렌과 같은 알콕시 아세티렌과 같은 축합제 존재하에서 유리산과 유리아민을 반응시키는 것 또한 가능한 일이다.

본 발명의 벤즈아미드를 제조하는 방법을 약술하면 다음과 같다.

산 할라이드를 사용함이 특히 적합한 화합물

(가) 벤젠 환에 치환기를 갖지 않는 화합물

(나) 할로겐원자, 니트로기, 알킬설포닐기, 아다만틸설포닐기, 싸이클로알킬설포닐기 또는 아미노기나 알킬기로 단일 또는 이중 치환된 아미노기로 치환된 설포닐기, 아다만틸기 또는 싸이클로알킬기로 단일치환 된 화합물

다음 화합물에 대하여는 알킬에스테르, 활성산에스테르 및 방향족 에스테르가 특히 적합하다.

(가) 하이드록시기, 아미노기, 아씰아미노기, 알킬설포닐기, 아다만틸 설포닐기, 싸이클로알킬 설포닐기, 아미노기 또는 알킬기로 단일 또는 이중치환 아미노기로 치환된 베젠환을 갖는 화합물.

(나) 함께 연결되어 환을 형성하는 X 및 Y 또는 Y 및 Z 2개를 갖는 화합물

또한, 니트로기, 아실아미노기, 아미노기나 알킬기로 단일 치환 또는 이중치환된 아미노기로 치환된 설포닐기, 아다만틸기 또는 싸이클로알킬기로 치환된 화합물을 제조할때에는 혼합된 무수물(할로흠 에스테르, 바람직하기로는 클로로흠산 에스테르(chloroformicacidester)에 출발물질인 벤조산을 반응시켜 생성한 혼합물)을 사용함이 적합하다.

제1아민 특히 지방족아민에 대하여서는 알킬 및 아릴 클로로포스파이트 바람직하기로는 포스포러스 클로라이드 특히나 포스포러스 트리클로라이드와 반응해서 생성된 반응성 아민의 유도체를 사용함이 적합하다.

본 발명에서 아민화 반응은 용매 존재하에 또는 용매 없이 행할 수 있다. 적절한 용매는 아미드 반응에 영향을 미치지 않는 것으로서 예컨대, 알콜, 폴리올, 벤젠, 톨루엔, 디옥산, 클로로호름, 디에틸렌 글리콜, 디메틸에테르, 키실렌을 들수 있다. 아민화 작업중에는 반응혼합물을 용매의 비점까지 가열함이 바람직 할 수도 있다.

상술한 방법으로 제조한 본 발명 화합물로 부터 공지의 방법에 의하여 필요에 따라 산부가염, 제4암모니움염, N-산화물을 얻을수 있다.

본 발명의 치환된 2,3-알킬렌 비스(옥시)벤즈아미드 및 그 유도체는 정신 기능분야에 유용한 근심해소제, 정식자극제, 탈억제제 및 흥분제, 위장약, 심장학, 비뇨기과, 루마치스학 및 부인과 분야에 유용하다. 예컨대 본 발명 화합물은 근심해소, 반응성우울증, 폐경에 의한 발열성 홍조(hot flushes), 방광염등 치료에 유효하다.

[실시예 1]

N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

7-클로로설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

670g의 클로로설폰산을 콘덴서와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크(ballon flask)에 도입하고, 173g의 1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 온도를 5-10℃로 유지시키면서 적가하였다. 혼합물을 55℃로 가열한 다음 냉각시키고 얼음속에 주입하였다. 침전물을 건조, 세척하고 건조시켰더니 250g의 7-클로로-설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다.

융점 : 210-215℃, 수율 : 93.5％

7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

139.5g의 40％메틸아민 수용액과 139.5㎤의 물을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 도입한 다음 250g의 7-클로로설포닐-1,4-벤지오디옥산-5-카복실산과 180㎤의 물에 용해시킨 180㎤의 30％수산화나트륨(soda lye)을 적가하였다. 혼합물을 교반한 다음 2,200㎤의 물에 주가하고 용액을 여과한 다음139㎤의 농염산으로 처리하였다. 침전물을 건조 세척하고 다시 건조시켰더니 190.5g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다.

융점 : 208-209℃, 수율 : 80％

7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐 클로라이드

176.5g의 티오닐 클로라이드를 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입한 다음 135g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 40-45℃의 가열하에 적가하였다. 혼합물은 환류하에 가열한 다음 250㎤의 클로로포름으로 처리하고, 침전물을 건조한 다음 클로로포름으로 세척하였다.

N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

69g의 1-알릴-2-아미노메틸-피롤리딘과 432㎖의 클로로포름을 온도계와 교반기가 장착된 1리터짜리 벌룬 플라스크에 도입하고, 144g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 클로라이드를 온도를 5-10℃로 유지하면서 적가하였다. 혼합물의 교반을 1시간 동안 계속한 다음 혼합물을 1,750㎖의 물로 처리하였다. 클로로포름을 증류시킨후 혼합물을 4㎖의 20℃황산을 가하여 pH값을 4로 산성화시킨 다음 카본블랙(carbonblack)으로 여과하였다. 형성된 황산염의 용액을 60㎖의 20％암모니아를 가하여 알카리성으로 하였다. 결정시킨후, 염기를 건조하고 물로 세척한 다음 40℃에서 건조시켰다. 아세토니트릴로 재결정한후 134g의 N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다(수율 : 68.7％, 융점 : 142-143℃). 전자자기공명스펙트라는 기도된 구조와 양립하였다.

[실시예 2]

N-(1-에틸-2-피톨리딜메틸)-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

209g의 34％암모니아와 97g의 7-클로로설폰일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 5-10℃의 온도에서 교반기와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 상온에 교반한 다음 침전물을 415㎤의 틀에 용해시켰다. 용액을 여과하고 140㎤의 농염산으로 처리하였다. 결정을 건조하고 물로 세척한 다음 건조시켰더니 78g의 7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다.

융점 : 272-274℃, 수율 :87％

메틸-7-설파모일-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트

429g의 메탄올을 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스그에 도입한 다음 냉각하에 54g의 93％황산과 111g의 7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 가하였다. 혼합물을 환류하에 가열한 다음 냉각시켰다. 결정을 건조하고 메탄올로 세척한 다음 500㎤의 물과 5g의 탄산나트륨으로 처리하였다. 침전물을 건조하고 물로 세척한 다음 건조시켰더니 95g의 메틸 7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트가 얻어졌다.

융점 : 225-226℃, 수율 : 81％

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸-7-설파모일-1,4-벤조 디옥신-5-카복스아미드

145g의 메틸-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트, 48g의 물 및 81.5g의 1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘을 콘덴서와 교반기가 정착된 벌룬 플라스크에 도입하였다. 이렇게 하여 형성된 현타액을 시료가 묽은 산에서 용해할때까지 수조상에서 가열하였다. 반응혼합물을 1ℓ의 물로 처리한 다음 70㎖의 초산으로 산성화시켰다. 결정을 건조시키고 물로 처리한 다음 다시 건조시켰다. 벤즈아미드를 하이드로클로라디드(융점 : 238-240℃)상으로 통과시켜 정하고 염기를 20％암모니아를 가하여 재침전시켰더니 120g의 N-(1-에틸-2-피로리딜메틸)-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. (융점 : 160-161℃, 수율 : 61.5％). 핵자기공명스펙트라는 기도된 구조와 양립하였다.

[실시예 3]

N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

7-머캅토-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

243g의 7-클로로설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산과 654㎤의 초산을 교반기와 콘덴서가 장착된 별룬 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 90℃까지 가열한 다음 45℃까지 냉각시켰다. 389g의 주석과 1,744㎤의 염산을 가한 다음 혼합물을 55-60℃까지 가열하고, 냉각하고 물속에 중비하였다. 침전물을 건조하고 세척한 다음 건조시켰더니 166g의 7-머캅토-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 191-192℃, 수율 : 90%

7-에틸티오-1,4-벤조디옥신-5-카복실산

166g의 7-머캅토-1,4-벤조디옥산-5-카복실산, 242㎤의 물, 216㎤의 수산화나트륨 및 181g의 에틸설페이트를 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 환류하에 가열한 다음 냉각시켰다. 이 용액을 1.3ℓ의 물에 주가하고 여과하고 110㎤의 염산으로 처리하였다. 침전물을 건조하고 물로 세척한 다음 건조시켰더니 152g 7-에틸티오-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다.

융점 : 153-154℃, 수율 : 81%

7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

152g과 7-에틸티오-1,4-벤조디옥산-5-카복실산과 958㎤의 초산을 콘덴서가 장착된 벌륜 플라스크에 도입하고, 398㎤의 과산화수소를 가한 다음 혼합물을 가열하였다. 냉각시킴으로서 형성된 결정을 건조시키고 세척한 다음 건조시켰더니 139g의 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다.

융점 : 217-218℃, 수율 : 81%

7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실클로라이드

243g의 티오닐클로라이드, 2-3방울의 디메틸포름 아미드 및 139g의 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 가열한 다음 과잉의 티오닐클로라이드를 진공하에 증류제거하였더니 148g의 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카보닐 클로라이드가 얻어졌다.

융점 : 146-147℃, 수율 : 100%

N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

59g의 1-메틸2-아미노메틸-피롤리딘과 450ml의 클로로포름을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 5-10℃의 온도하에 도입한 다음 150g의 7-에틸-설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카보닐 클로이드를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반한 다음 1,850ml의 물을 가하였다. 클로로포름을 증류시킨후 용액을 카본블랙상에서 여과하고, 벤즈아미드를 65ml의 수산화나트륨을 가하여 침전시켰다. 고체를 건조시키고 물로 세척한 다음 40℃에서 건조시켰다. 무수 알콜로부터 재결정시킨후 151g의 N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다(융점 : 140-141℃, 수율 : 80.5%). 구조는 핵전자공명에 의하여 확인되었다.

[실시예 4]

1-(2,3-에틸렌디옥시-5-설파모일벤조일)-4-(2-피리미디닐)-피페라진

146g의 7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산, 300ml의 디옥산 및 57g의 트리에틸아민을 교반기, 온도계 및 도입용 깔대기(funnel)가 장착된 1ℓ용량의 목이 3개인 플라스크에 도입하였다. 혼합물 40-50℃까지 가열하고 80ml의 물을 가하였다. 용액을 5-10℃의 온도까지 냉각시키고, 61.5g의 에틸클로로포르메이트를 가하였다. 혼합물의 교반을 10℃에서 1시간동안 유지시키고, 온도를 15℃이상 상승시키지 않고 93g의 1-(2-피리미디닐)-피레라진을 가하였다. 혼합물의 교반을 상온에서 1시간 동안 연속한 다음 1,500ml의 물을 가한후, 혼합물을 암모니아를 가하여 pH가 10인 알카리성으로 하였다. 진공하에 용매를 증류시켜 냉각후 생성된 결정을 건조시키고 물로 세척하고 50℃인 건조용 오븐(drying oven)에서 건조시킨 다음 120ml의 클로로포름으로 처리하여 정제하였다. 여과건조후 92g의 1-(2,3-에틸렌디옥시-5-설파모일벤조일)-4-(-피리미디닐)-피페라진이 얻어졌다(융점 : 239℃, 수율 : 40%). 본 구조는 핵자기 공명에 의해 확인되었다.

[실시예 5]

N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

7-디메틸설파모일-1??4-벤조디옥산-5-카복실산

500㎤의 아세톤과 250㎤의 아세톤에 용해시킨 99g의 디메틸아민을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음 139g의 7-클로로설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 도입하였다. 혼합물을 상온에서 교반하고, 아세톤을 증발 제거하고 잔사를 1ℓ의 물속에 용해시켰다. 용액을 알카리성으로 하고, 여과하고 70㎤의 염산으로 처리하였다. 침전물을 건조시키고 물로 세척시킨 다음 건조하였더니 128g의 7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 220-221℃, 융점89%

7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드

190g의 티오닐크롤라이드 및 153g의 7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 투입하고, 혼합물을 가열한 다음, 과잉의 티오닐 클로라이드를 증류제거하였더니 163g의 7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 160-162, 수율 : 100%

N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

61g의 1-메틸-2-아미노메틸-피롤리딘과 560ml의 클로로포름을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 유입한 다음 온도를 0-5℃로 유지하면서 163g의 7-디메틸-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 도입하였다. 온도가 상승하게 방치하고 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 1ℓ의 물을 가하였다. 클로로포름을 증류시킨후 용액을 여과하고 카복스아미드를 30% 수산화나트륨을 가하여 침전시켰다. 형성된 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 무수 알콜로 부터 재결정시킨후 157g의 N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-8-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다(융점 : 165-166℃, 수율 : 76%)핵자기 공명스펙트라는 기도된 구조와 양립하였다.

[실시예 6]

N-(1′벤질-2-피롤리딜메틸)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 포스페이트

440ml의 클로로포름과 110g의 1-벤질-2-아미노메틸-피롤리딘을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 도입한 다음 5-10℃의 온도에서 110g의 1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 가하였다. 혼합물을 교반한후 1ℓ의 물을 가하고 클로로포름에 제거하였다.

용액을 암모니아로 처리한 다음 침전물을 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기용액을 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 이렇게하여 생성된 화합물을 무수에탄올에 용해시키고 85% 인산 30ml으로 처리하였다. 형성된 침전물을 건조시키고 에탄올로 세척한 다음 건조시켰더니 153g의 N-(1-벤질-2-피롤리딜메틸)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 포스페이트가 얻어졌다. 융점 : 165℃, 수율 : 61%

[실시예 7]

N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

145g의 메틸-7-설파모일-1,4-벤조딩고산-5-카복실레이트, 48g의 물 및 89g의 1-알릴-2-아미노메틸 피롤리딘을 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 서로가 묽은 산에서 용해할때까지 수조상에서 가열한 다음 1ℓ의 물을 가하였다. 침전된 카복스아미드는 아세테이트 형성에 의하여 재용해된다. 형성된 용액을 카본블랙상에서 여과한 다음 염기를 20% 암모니아를 가하여 침전시켰다. 이렇게 하여 생긴 결정을 건조시키고, 물로 세척하고, 다시 건조시키고, 하이드로클로라이드(융점 : 228-230℃) 위로 통과시켜 정제한 다음 20% 암모니아를 처리하여 염기로 전환시켰다. 131g의 N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다(융점 : 143-144℃, 수율 : 64.8%).

본 구조는 핵자기공명에 의해서 확인 되었다.

[실시예 8]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-페닐설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

메틸-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트

750ml의 메탄올을 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입한 다음 냉각하여 273g의 농황산과 160g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 가하였다. 이 혼합물을 환류하에 가열하고, 냉각한 다음 물과 탄산나트륨에 주입하였다. 침전물을 건조, 세척한 다음 건조시켰더니 143g의 메틸-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트가 얻어졌다. 융점 : 159-160℃, 수율 : 85%

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

137g의 메틸-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트, 43g의 물 및 73g의 1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘을 교반기와 환류콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 시료가 묽은 산에서 완전히 용해할때까지 수조에서 가열했다. 냉각시켜 생성된 카복스아미드를 아세테이트상으로 통과시켜 정제시킨 다음 950ml의 물에 용해시킨 100ml의 초산으로 처리하였다. 이렇게 형성된 용액을 카본블랙에서 여과한 후 20%암모니아를 가하여 염기를 침전시켰다. 생성된 결정을 건조시키고, 물로 세척한 다음 건조시키고, 비등하는 이소프로필알콜로 부터 재결정시켜 정제하였더니 121g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. (융점 : 139-140℃, 수율 : 66.2%). 본 구조는 핵자기공명 분석에 의하여 확인되었다. 염산(비중 : 1.18, 융점 : 186-188℃)으로 카복스아미드를 처리함으로서 상당하는 하이드로클로라이드가 얻어졌다.

[실시예 9]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-2,3-메틸렌디옥시

유사한 방법으로, 34.9g의 에틸2,3-메틸렌디옥시 벤졸레이트를 24.2g의 1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘과 반응시켜 처리하고 정제한 후 28.3g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-2,3-메틸렌디옥시 벤즈아미드가 생성되었다. 핵자기 공명 스펙트라는 기대했던 구조와 양립하였다.

[실시예 10]

좌선성 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-1-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

65g의 좌선성-1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에서 430ml의 클로로포름에 용해시키고 형성된 용액을 5℃까지 냉각시킨 다음 148g의 미분쇄한 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드의 온도를 5-10℃로 유지시키면서 가하였다. 이 물질을 도입하는 조작의 마지막에 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 1ℓ의 물로 처리하였다. 클로로포름을 증류시킨후 용액을 카본블랙으로 여과하고 염기를 과량의 30% 소다(soda)를 사용하여 침전시켰다. 생성된 결정을 건조시키고 물로 세척하고 다시 건조시킨 다음 이소프로필알콜로 부터 재결정시켰더니 151.5g의 좌선성 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 111-112℃, 수율 : 77.7%,

=54.2°(디메틸포름아미드 5% 용액중에서)

[실시예 11]

우선성 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

유사한 방법으로 64.5g의 우선성-1-에틸-2-아미노 메틸 피롤리딘을146g의 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드와 반응시켜 처리 및 정제시킨 후 133.5g의 우선성 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 111-112℃, 수율 : 69.8%,

=55.5°(메틸포름아미드 5% 용액중에서)

[실시예 12]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설폰닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로 클로라이드

유사방법으로, 58g의 1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘을 131g의 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카보닐 클로라이드와 반응시켜 처리 및 정제후 103.5g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드(융점 : 118-119℃, 수율 : 60.2%)가 생성되었다. 생성된 100g의 염기를 220ml의 아세톤에 용해시킨 다음 용액을 카본블랙에서 여과하고 아세톤중의 9.5g의 연산용액을 가하였다. 생성된 하이드로 클로라이드 결정을 건조하고 아세톤으로 세척한 다음 건조시켰더니 96g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로 클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 148-150℃, 수율 : 88.2%

[실시예 13]

N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

131g의 메틸-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트, 43g의 물 및 66g의 1-메틸-2-아미노메틸 피롤리딘을 환류 콘덴서와 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 시료가 묽은 산에서 완전히 용해할 때까지 수조상에서 가열하였다. 냉각시켜 생성된 카복스아미드를 1,250ml의 물에 용해시킨 50ml의 초산용액으로 처리하여 정제시켰다. 생성된 용액을 카본블랙상에서 여과한후 염기를 20% 암모니아를 가하여 침전시켰다. 생성된 결정을 건조시키고, 물로 세척하고 다시 건조시켜 비등하는 메틸알콜로 부터 재결정하여 정제시켰더니 119.5g의 N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 187-188℃, 수율 : 70.1%

[실시예 14]

N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로 클로라이드

58g의 1-알릴-2-아미노메틸-피롤리딘과 360ml의 클로로포름을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 도입한 다음 온도를 5-+10℃로 유지하면서 120g의 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 가하였다. 혼합물을 교반한 후 1ℓ의 물을 가하고 클로로포름을 증류하였다. 생성된 용액을 카본블랙상에서 여과한 다음 염기를 30% 수산화나트륨 40ml을 가하여 침전시켰다. 생성된 결정을 건조시키고 물로 세척한 다음 건조시켰다. 152g의 N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. (융점 : 78-80℃, 수율 : 93.4%). 생성된 염기를 290ml의 무알콜에 가열용해킨 다음, 용액을 카본블랙에서 여과하고 100ml의 무수알콜에 용해시킨 13.5g의 염산을 가하여 산성화시켰다. 냉각후 형성된 결정을 건조하고 무수알콜로 세척하고 건조시킨 다음, 무수 알콜로 재결정하여 정제하였더니 119.5g의 N-(1-알릴-2-피롤리딘메틸)-7-에틸-설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로클로라이드가 생성되었다. 융점 ; 138-140℃, 수율 : 75%

[실시예 15]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-2H-2,4-다이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실레이트

메틸-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실레이트

111g의 메틸-2,3-디하이드록시벤조에이트, 660㎤의 메틸에틸세톤, 167g의 1,3-디브로모프로판 및 10g의 요도나트륨을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 40℃까지 가열한 다음 182g의 탄산칼륨을 가하였다. 혼합물은 환류하에 가열시키고 2ℓ의 물을 가하였다. 오일상을 가만히 따르고 에텔로 추출하고 용액을 10%소다로 세척하고 건조시켰다. 에텔을 제거하고 진공증류하였더니 86.5g의 메틸-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실레이트가 얻어졌다. 비점 : 8mm/Hg하에 166-176℃, 수율 : 63%

2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산

160g의 메틸-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-코복실레이트와 388㎤의 소다를 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 환류하에 가열한 다음 1ℓ의 물에 주입하고 5g의 소디움메타비설파이트로 처리하였다. 용액을 여과하고 77㎤의 농염산으로 처리하고, 침전물을 배수하고 물로 세척한 다음 건조시켰더니 120g의 2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 65-67℃, 수율 : 80.5%

2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐-클로라이드

246g의 티오닐클로라이드와 134g의 2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산을 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 환류하게 가열한 다음 티오닐클로라이드들을 진공하에 증류제거하였더니 147g의 2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 35-37℃, 수율 100%

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복스아미드

92g의 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘과 458ml의 클로로포름을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 온도를 5-10℃로 유지하면서 152g의 2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐클로라이드를 가하였다. 온도를 상승되게 방치하면서 1시간동안 교반후, 1,450ml의 물을 가한다음 클로로포름을 증류시켰다.용액을 카본블랙에서 여과하고 염기를 75ml의 20% 암모니아를 가하여 침전시켰다. 형성된 결정을 건조하고 물로 세척한 다음 건조시켰더니 191g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복스아미드 모노하이드레이드가 생성되었다. (융점 51-52℃, 수율 : 82.4%)

173.5g의 화합물은 750ml의 무수알콜에 용해시키고, 용액을 카본블랙상에서 여과한 다음 100ml의 무수알콜에 용해시키고, 용액을 카본블랙상에서 여과한 다음 100ml의 무수알콜에 용해시킨 62g의 85% 인산 용액을 가하였다. 형성된 결정을 건조하고, 무수알콜로 세척하고, 건조시킨 다음 알콜로 재결정시켰더니 198g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복스아미드 포스페이트가 생성되었다. 융점 : 189-190℃, 수율 : 92%

[실시예 16]

N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

169g의 메틸-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트, 53ml의 물 및 81g의 1-메틸-2-아미노메틸피롤라딘을 환류콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 시료가 묽은산에서 완전히 용해할때 까지 가열하였다. 생성된 결정을 1,250ml의 물에 용해시킨 50ml의 초산용액에 용해시킨 다음 100ml의 20% 암모니아를 가하여 염기를 재침전시켰다. 결정을 건조하고 물로 용해한 다음 다시 건조시켰더니 182g의 N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 189-190℃, 수율 : 83.6%

[실시예 17]

N-(디에틸아미노에틸)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로클로라이드

21g의 디에틸아미노에틸아민과 85㎖의 아세톤을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음 36g의 1,4-벤조디옥신-5-카보닐클로라이드를 가하였다. 형성된 결정을 상온에서 건조시키고 아세톤으로 세척한 다음 이소프로필알콜로부터 재결정시켜 정제한 결과 36.5g의 N-(디에틸아미노에틸)-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드 클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 120℃, 수율 : 64％

[실시예 18]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드

13g의 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 300㎖의 테트라하이드로푸란 및 13g의 카보닐디이미다졸을 교반기, 온도계 및 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 상온에서 교반한 다음 9.5g의 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 가하였다. 교반을 상온에서 유지시킨 다음 용매를 진공증발시켰다. 형성된 결정을 물로 세척한 다음 건조시켰더니 14g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 118-119℃, 수율 : 73.8％

[실시예 19]

N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

피리딘중의 6g의 1-메틸-2-아미노메틸피롤리딘의 용액을 제조한 다음 교반하며 온도를 0-5℃로 유지하면서 20㎖의 피리딘의 용해시킨 3.5g의 포스포러스 트리클로라이드 용액을 교반기, 온도계 및 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입하였다. 교반을 0-5℃의 온도에서 유지시킨 다음 상온에서 유지시켰다, 14.5g의 7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 가한다음 혼합물을 교반하면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨후 용액을 제거하고 잔사를 클로로포름에서 용해시킨 다음 용액을 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산 마그네슘에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨후 12.5g의 N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 제조되었다. 융점 : 165-166℃, 수율 :64.5％

[실시예 20]

N-(1-싸이클로헥실-3-피롤리딜)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드

84g의 1-싸이클로헥실-3-아미노피롤리딘, 430㎖의 클로로포름 및 146g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 추출한 다음 용매를 증발시켰다. 형성된 결정을 물에 용해시킨 초산용액에 용해시킨 다음 용액을 카본블랙상에서 여과하고 염기를 20％ 암모니아를 가하여 재침전시켰더니 129.5g의 N-(1-싸이클로헥실-3-피롤리딜)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥신-1-카복스아미드가 얻어졌다. 융점 : 160-161℃, 수율 : 61.2％

[실시예 21]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥신-5-카복스아미드

64g의 1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘과 530㎖의 클로로포름을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음. 온도를 0-5℃로 유지시키면서 153g의 7-디메틸-설파모일-1,4-벤조디옥신-5-카보닐클로라이드를 가하였다. 온도가 상승되게 방치하고 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 1ℓ의 물을 가하였다. 클로로포름을 증류시킨후 용액을 여과하고 카복스아미드를 30％ 수산화나트륨을 가하여 침전시켰다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하고 건조시키고, 무수알콜로 부터 재결정한후 144.5g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-디메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 146-148℃, 수율:72.8％

[실시예 22]

우선성-N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

82g의 우선성-1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘, 600ccm의 클로로포름 및 200g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 5-10℃의 온도에서 서서히 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하였다. 1ℓ의 물을 가한후 클로로포름을 증류시킨 다음 나머지 용액을 여과하였다. 60㎤의 20% 암모니아를 가하여 염기를 침전시키고, 형성된 결정을 건조시키고 물로 세척한 다음 건조시켰더니 162g의 우선성 -N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다. 융점 : 136-137℃, 수율 : 66%

[실시예 23]

좌선성-N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

상술한 실시예에 유사한 방법으로, 82g의 좌선성-1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘을 195g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드와 반응시킨 결과 151g의 좌선성 -N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 제조되었다. 융점 : 136-137℃, 수율 : 62%

[실시예 24]

좌선성-N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

85g의 좌선성 1-알릴-2-아미노메틸-피롤리딘, 610㎤의 클로로포름 및 178g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 5-10℃의 온도에서 서서히 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하였다. 혼합물을 교반후 1,2ℓ의 물을 가한 다음 클로로포름을 증류시켰다. 남은 용액을 여과한 다음 70㎤의 20% 암모니아를 사용하여 침전시켰다. 형성된 결정을 건조하고 물로 세척한 다음 에틸아세테이트로부터 재결정한 결과 117g의 좌선성-N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다. 융점 : 101-102℃, 수율 : 49%

[실시예 25]

우선성-N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

상술한 실시예와 유사한 방법으로, 84g의 우선성-1-알릴-2-아미노메틸-피롤리딘을 175g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드와 반응시켜 정제한 결과 125g의 우선성-N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 104-105℃, 수율 :52.6%

[실시예 26]

우선성-N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

61g의 우선성 1-메틸-2-아미노메틸-피롤리딘, 465ccm의 클로로포름 및 155g의 7-메틸설파모일-플라스크에 적절히 도입하였다. 혼합물을 교반하고 1,850㎤의 물을 첨가한후 클로로포름을 증류시키고 남은 용액을 여과하였다. 65㎤의 20% 암모니아를 가하여 염기를 침전시키고, 형성된 결정을 건조, 세척한 다음 건조시킨 결과 154g의 우선성-N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다. 융점 : 187-188℃, 수율 : 78.5%

[실시예 27]

좌선성-N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

상술한 실시예와 유사한 방법으로, 71g의 좌선성 1-메틸-2-아미노메틸-피롤리딘을 180.5g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드와 반응시킨 결과 175g의 좌선성-N-(1-메틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 187-187.5℃, 수율 : 77%

[실시예 28]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-메틸설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복스아미드

8-클로로설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥시펜-6-카복실산

1,093㎤의 클로로설폰산을 교반기, 콘덴서 및 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 106g의 2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산을 온도를 5-10℃로 유지시키면서 적가하였다. 혼합물을 상온에서 교반한 다음 얼음에 주입하였다. 결정을 건조시키고, 물로 세척한 다음 건조시켰더니 146g의 8-클로로설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 114-115℃, 수율 : 91%

8-메틸설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산

233g의 메틸아민 수용액을 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 온도를 5-10℃로 유지하면서 146g의 8-클로로설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산을 적가하였다. 혼합물을 교반하고 침전물을 물에 용해시켰다. 이 용액을 여과하고 15-㎤의 농염산으로 처리하였다. 결정을 건조세척한 다음 건조시켰더니 112g의 8-메틸설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 145-146℃, 수율 : 78%

8-메틸설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐 클로라이드

220G의 티오닐클로라이드와 177g의 8-메틸설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산을 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 가열한 다음 티오닐클로라이드를 진공하에 증류제거한 결과 8-메틸설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 93-94℃, 수율 :100%

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-메틸설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복스아미드

79G의 1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘, 750㎤의 메틸에틸케톤 및 188g의 8-메틸설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐클로라이드를 5-10℃로 유지하면서 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 서서히 도입하였다. 염화수소 침전물을 건조하고 메틸케톤으로 세척한 다음 건조하였다. 메틸알콜로부터 재결정시킨후 하이드로클로라이드를 850㎤의 물에 용해시키고, 용액을 여과시킨 다음 60㎤의 20% 암모니아를 사용하여 염기를 침전시켰다. 형성된 결정은 건조시키고 물로 세척한 다음 건조시켰더니 180G의 3N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-설파모일-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복스아미드가 얻어졌다. 융점 : 144-145℃, 수율 : 63.8%

[실시예 29]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-2,3-메틸렌디옥시벤즈아미드 하이드로클로라이드

134g의 1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘 950㎤의 클로로포름 및 183g의 2,3-메틸렌디옥시벤조일클로라이드를 5-10℃로 유지시키면서 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 적가하였다. 1ℓ의 물을 첨가한후 클르르포름을 증류시킨 다음 남은 용액을 여과하였다. 120ℓ의 20% 암모니아를 가하고 에텔로 추출한후 에텔성 용액을 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 에텔을 증류시켰다. 생성된 염기를 30㎤의 아세톤에 용해시킨 다음 330㎤의 아세톤에 용해시킨 34g의 염산용액을 가하였다. 하이드로클로라이드 침전물을 건조하고 아세톤으로 세척한 다음 건조시켰다. 이소프로필 알콜로부터 재결정시켰더니 154g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-2,3-메틸렌디옥시벤즈아미드 하이드로클로라이드가 생성되었다. 융점 : 127.5-128.5℃, 수율 : 49.7%

[실시예 30]

4-(1,4-벤조디옥신-7-에틸설포닐-5-카보닐)-1,4-디아자비싸이클로-(4-3-0)-노난

41.5g의 1,4-디아자비싸이클로-(4-3-0)-노난과 300ml의 클로로포름을 1ℓ용량 플라스크에 도입하고, 혼합물을 5℃까지 냉각시킨 다음 87g의 7-에틸설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 소량 가하였다. 상온에서 혼합물을 교반한후 5g의 활성탄을 가하였다. 여과하고 클로로포름을 제거후 오일전사를 건조시킨 다음 아세톤으로 부터 재결정시켰더니 40g의 4-(1,4-벤조디옥산-7-에틸설포닐-5-카보닐)-1,4-디아자비싸이클로-(4-3-0)-노난이 얻어졌다. 융점 : 147℃, 수율 : 35%

[실시예 31]

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-7-니트로-1,4-벤조디옥산 하이드로클로라이드

7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

160ml의 초산, 160ml의 무수초산 및 100g의 1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 가열하고 40ml의 초산에 용해시킨 40ml의 질산용액을 가하였다. 혼합물을 40-45℃에 교반한 다음 냉각시키고, 결정을 건조, 세척 다시 건조하였더니 34g의 7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 246℃, 수율 : 27%

4-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-7니트로-1,4-벤조디옥산 하이드로클로라이드

22ml의 물, 22.5g의 7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산, 65ml의 아세톤 및 10.5g의 트리에틸아민을 교반기와 온도계가 장착된 250ml용 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 10℃까지 냉각시킨 다음 14g의 이소부틸클로로포르미에이트를 가하였다. 혼합물을 교반하고 온도를 상승하도록 방치하였다. 형성된 오일 화합물을 10℃까지 냉각시키고, 11g의 N-메틸피페라진을 가한다음 온도상승을 방치하고 혼합물을 교반하였다. 형성된 결정을 물로 세척시켰더니 20.5g의 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐-7-니트로-1,4-벤조디옥산이 얻어졌다. 융점 : 218℃, 수율 : 66.7%

생성된 염기 20.5g을 100ml의 물에 용해시킨 7ml의 염산(비중=1.18) 용액으로 처리하였다. 냉각하여 형성된 결정을 물로 세척한 다음 건조시켰더니 20.5g의 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-7니트로-1,4-벤조디옥산 하이드로클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 250℃, 수율 : 89.4%

[실시예 32]

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐)-7-[(1-아다만틸)-설파모일]-1,4-벤조디옥산 하이드로클로라이드

7-(1-아다만틸)-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

187.5g의 아다만틸아민 하이드로클로라이드, 500ml의 소다 및 1,000ml의 트리에틸아민을 온도계와 교반기가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 280g의 7-클로로설포닐-1ㅡ4-벤조디옥산-5-카복실산을 15℃의 이하에서 가하였다. 혼합물을 상온에서 교반하고, 1.5ℓ의 메틸렌클로라이드로 처리하였다. 유기상을 분리하고 용매를 제거하였다. 전사를 7,200ml의 물과 150ml의 염산으로 처리한 다음 침전물을 1,200ml의 물과 120ml의 소다에 용해시켰다. 용액을 여과하고 150ml의 염산으로 처리하였다. 결정을 건조하고, 세척하고 건조시켰더니 200g의 7-(1-아다만틸)-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 205℃, 수율 : 51%

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-7-[(1-아다만틸)-설파모일]-1,4-벤조디옥산 하이드로클로라이드

500ml의 디옥산과 49g의 7-(1-아다만틸)-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 교반기와 온도게가 장착된 1ℓ용량 벌룬플라스크에 도입하였다. 혼합물을 교반한 후 12.5g의 트리에틸아민을 가한다음 17g의 이소부틸클로로포르미에이트를 소량씩 가하였다. 20℃의 온도에서 혼합물을 교반한후 50ml의 디옥산에 용해시킨 14g의 N-메틸피페라진 용액을 도입하였다. 혼합물을 교반한 다음 냉각시켰다. 형성된 트리에틸아민 하이드로 클로라이드를 여과하여 제거하고 여액을 진공하에 농축시킨 다음 300ml의 물에 용해시켰다. 15ml의 염산을 가한다음 용액을 20ml의 암모니아로 처리하였다. 형성된 생성물을 150ml의 비등하는 에탄올에 용해시키고 용액을 고온 여과하였다. 무수에탄올에 용해시킨 염산 용액을 pH가 1이 될때까지 여액에 가하였다. 형성된 결정을 건조시키고 에탄올로 세척한 다음 건조시켰을때 37g의 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-7-[(1-아다만틸)-설파모일]-1,4-벤조디옥산 하이드로클로라이드가 생성되었다. 융점 : 260℃, 수율 : 58%

[실시예 33]

N-(피페리디노에틸)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로클로라이드

7-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

56g의 7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산, 560ml의 무수에탄올 및 래니닛켈(Raney nickel)을 가압떨균기(autoclave)에 도입한 다음 65kg/㎠의 압력하에 수소를 가열하면서 도입하였다. 혼합물을 60℃에서 교반한 다음 450ml의 물에 용해시킨 50ml의 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 용액을 여과하고 50ml의 염산으로 처리하였다. 침전물을 건조, 물로 세척한 다음 건조시켰더니 36.5g의 7-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 220℃, 수율 : 75%

7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

49g의 7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산, 200ml의 물 및 50ml의 염산을 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬펄라스크에 도입하고, 혼합물을 5℃까지 냉각시킨 다음 38ml의 물에 용해시킨 17.5g의 아질산나트륨 용액을 가하였다. 현탁액을 75ml의 물에 용해시킨 42g의 중탄산나트륨 용액에 용해시켰다. 용액을 여과하고 100ml의 염산으로 처리하였더니 50g의 7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 180℃, 수율 : 92.7%

7-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드

32.2g의 7-7-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산과 64ml의 티오닐클로라이드를 교반기, 온도계 및 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 환류하에 가열한 다음 과량의 티오닐클로라이드를 진공증류제거하였다. 35g의 7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 140℃, 수율 : 100%

N-(피페리디노에틸)-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드클로라이드

150ml의 메틸에틸케톤과 22g의 N-(아미노에틸)-피페리딘을 교반기와 온도계가 장착된 500ml용량의 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 냉각시킨 다음 200ml의 메틸에틸케톤에 용해시킨 35g의 7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드의 현탁액을 15-20℃의 온도에서 가하였다. 교반후 형성된 결정을 건조시킨 다음 메틸에틸케톤으로 세척하였더니 35g의 N-[피페리디노에틸]-7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 192℃, 수율 : 64.5%

[실시예 34]

N-(부틸)-7-[(1-아다만틸)-설파모일]-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

500ml의 디옥산, 50ml의 물, 49g의 7-(1-아다만틸)-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 및 12.5g의 트리메틸아민을 교반기 및 온도계가 장착된 2ℓ용량의 벌룬플라스크에 도입하고, 용액을 상온에서 교반한 다음 17g의 이소부틸클로로포르미에이트를 가하였다. 혼합물을 교반한 다음 10g의 부틸아민을 도입하였다. 혼합물은 교반후 디옥산을 제거하고 잔사는 200ml의 온수에 용해시켰다. 냉각후 형성된 결정을 물로 세척하고 건조한 다음 비등하는 온도에서 250ml의 아세톤에 재용해시켰다. 용액을 고온여과하고, 냉각후 형성된 결정을 건조하고 세척한 다음 건조시켰더니 26g의 N-(부틸)-7-[(1-아다만틸)-설파모일]-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다. 융점 : 147℃, 수율 : 46.4%

[실시예 35]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 옥살레이트

8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

171.5g의 2,3-디하이드록시-4-메톡시 벤조산, 515㎤의 알콜, 280㎤의 수산화나트륨 및 175g의 에틸렌브로마이드를 교반기, 온도계 및 질소용 유입파이프가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 환류하에 가열한 다음 냉각시키고 2.8ℓ의 물에 주입하였다. 용액을 여과하고 85㎤의 농염산으로 처리하고, 침전물을 건조, 세척한 다음 건조시켰다. 디메틸포름아미드에서 재결정한후 110g의 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 224-226℃, 수율 : 57%

8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드

391g의 티오닐클로라이드 및 138g의 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 50-55℃까지 가열하고 과량의 티오닐클로라이드를 진공하여 증류제거하였다. 151g의 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드가 얻어졌다. 수율 : 100%

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-메톡시-1,4-벤조 디옥산-5-카복스아미드 옥살레이트

87g의 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘과 775㎤의 메틸에틸케톤을 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 도입한 다음 온도를 5-10℃로 유지하면서 155g의 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 적가하였다. 교반후 혼합물을 1,500㎤의 물로 용해시킨 다음 메틸에틸케톤을 증류시켰다. 나머지 용액을 여과한 다음 수산화나트륨으로 처리하였다. 오일을 딸아낸다음 메틸렌클로라이드와 추출하였다. 용액을 탄산칼륨상에서 건조시킨 다음 메틸렌클로라이드를 진공하에 증류시켯더니 224.5g의 N-(1- 에틸-2-피롤리딜메틸)-8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 제조되었다. 생성된 197.5g의 염기를 760㎤의 무수알콜에 용해시킨 다음 195㎤의 무수알콜에 용해시킨 67g의 옥살산(oxalic acid) 용액을 가하였다. 형성된 결정을 건조하고 무수알콜로 세척한다음 건조시켰다. 208.5g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 옥살레이트가 얻어졌다.

융점 : 129-130℃, 수율 : 82%

[실시예 36]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-메톡시-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

8-메톡시-7-클로로설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

1,045㎤의 클로로설폰산을 교반기 및 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 5-10℃로 유지시키면서 110g의 8-메톡시-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 적가하였다. 혼합물을 상온에서 교반한 다음얼음에 주입하였다. 침전물을 건조시키고 세척한 다음 건조시켰더니 159g의 8-메톡시-7-클로로설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 수율 : 98%

8-메톡시-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

300g의 34% 암모니아를 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 159g의 8-메톡시7-클로로설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 0-5℃의 온도로 유지시키면서 적가하였다. 혼합물을 교반한다음 침전물을 물에 용해시켰다. 용액을 여과하고 280㎤의 농염산으로 처리하고 침전물을 건조시키고 세척한다음 다시 건조시켰더니 118g의 8-메톡시-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다.

융점 : 247-248℃, 수율 : 82%

메틸-8-메톡시-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트

396g의 메탄올을 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입한다음 냉각하면서 51g의 황산과 114.5g의 8-메톡시-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 가하였다. 혼합물을 환류하에 냉각시킨 다음 485㎤의 물과 40g의 탄산나트륨에 주입하였다. 침전물을 건조시키고 세척한다음 건조시켰더니 110.5g의 메틸-8-메톡시-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트가 얻어졌다. 융점 : 202-203℃, 수율 : 92%

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-메톡시-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

150g의 메틸-8-메톡시-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실레이트와 750㎤의 에틸렌글리콜을 벌룬플라스크에 도입하고, 용해시킨후 127g의 1-에틸-2-아미노메틸-피롤리딘을 가하고 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 형성된 용액을 2ℓ의 물에 용해시키고 120㎤의 초산으로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 건조시키고 물로 세척한 다음 건조시켰다.

침전물을 915㎤의 고온수로 재용해시킨다음 용액을 여과시키고, 염기를 암모니아로 침전시켰다. 침전물을 건조시키고 물로 세척한다음 건조시켰다. 144g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜-메틸)-8-메톡시-7-설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다.

융점 : 110-115℃, 수율 : 73%

[실시예 37]

4-(1,4-벤조디옥산-5-카보닐)-1,4-디아자비싸이ㅡ클로-(4-3-0)-노난

63g의 1,4-디아자-비싸이클로-(4-3-0)-노난과 400ml의 클로로포름을 교반기와 온도계가 장착된 1ℓ 용량의 벌룬플라스크에 도입하다음 온도를 10℃로 유지시키면서 50g의 1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 적가하였다. 혼합물을 상온에서 교반시킨 다음 1ℓ의 물을 가하였다. 초산을 가하여 pH를 4로 한후 카본블랙을 가하여 여과하고, 생성물을 암모니아로 침전시켰다. 메틸렌클로라이드로 추출후 용액을 건조시킨다음 여과하였다. 용액을 진공하에 제거하고 얻어진 생성물을 에탄올로부터 재결정시켜 적제한 결과 50g의 4-(1,4-벤조디옥산-5-카보닐)-1,4-디아자비싸이클로-(4-3-0)-노난이 얻어졌다.

융점 : 128℃, 수율 : 69%

[실시예 38]

N-(벤질)-7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

200ml의 물, 100ml의 디에틸아민 및 200ml의 트리에틸아민을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 140g의 7-클로로설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 온도를 20-30℃로 유지시키고 적가하였다. 혼합물을 상온에서 교반한다음 500ml의 물을 가하였다. 용액을 여과하고 300ml의 염산으로 처리하였다. 침전물을 건조시키고, 세척한 다음 건조시킨결과 117g의 7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 149℃, 수율 : 74%

N-(벤질)-7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

37.8g의 7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산, 40ml의 물, 12.5g의 트리에틸아민 및 120ml의 아세톤을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 약 10-15℃까지 냉각시킨 다음 17.2g의 이소부틸클로로포르미에이트를 가하였다. 15-20℃의 온도에서 14.1g의 벤질아민을 가하고 혼합물을 교반한후 형성된 결정을 건조하고 물로 세척한 다음 에틴올로부터 재결정시켜 정제한 결과 33g의 N-(벤질)-7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다.

융점 : 125℃, 수율 : 68%

[실시예 39]

N-(1-벤질-4-피페리딜)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

70ml의 물, 68.5g의 7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산, 25.5g의 트리에틸아민 및 200ml의 아세톤을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 온도를 15-20℃의 온도에서 52g의 1-벤질-4-아미오피페리딘을 가하고 혼합물을 교반한후 형성된 결정을 건조시키고 물로 세척하 다음 건조시켰다. 형성된 생성물을 염산용액으로 처리정제시킨 다음 수산화나트륨으로 침전시켰다. 침전물을 건조시킨다음 물로 세척하고 건조시킨 결과 76g의 N-(1-벤질-4-피페리딜)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 생성되었다. 융점 : 228℃, 수율 : 68%

[실시예 40]

N-(1-아다만틸)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

200ml의 물, 37.5g의 아다만타민을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 5-10℃의 온도에서 50g의 1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 적가하였다. 상온에서 교반시킨후 1,500ml의 물을 가한다음 클로로포름을 진공하에서 제거하였다. 암모니아를 가하여 침전된 염기를 메틸렌클로라이드로 추출시켰다. 용메를 제거한 후 잔사를 염화수소성 에탄올에 용해시키고 형성결정을 건조세척한 다음 건조시킨 결과 20g의 N-(1-아다만틸)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다.

융점 : 137℃, 수율 : 25%

[실시예 41]

N-(1-벤질-2-피롤리딜메틸)-7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드포스페이트

40ml의 물, 37.8g의 7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산, 12.5g의 트리에틸아민 및 120ml의 메틸에틸케톤을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬 플라스크에 도입한 다음 15-20℃에서 17.2g의 이소부틸클로로포르미에이트를 가했다. 혼합물을 교반한 후 25g의 1-벤질-2-아미노메틸-피롤리딘을 온도를 15-20℃로 유지시키면서 가했다. 혼합물을 교반한후 25g의 1-벤질-2-아미노메틸-피롤리딘을 온도를 15-20℃로 유지시키면서 가했다. 혼합물을 상온에서 교반한 다음 용매를 제거하였다 잔사는 200ml의 메틸클로라이드와 300ml의 물에 용해시키고 교반후 용매를 따라낸다음 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 여과한 다음 용매를 제거하였다. 생성된 화합물을 비등하는 온도에서 에탄올에 용해시킨 다음 18g의 85% 인산을 가하였다. 냉각후 형성된 결정을 건조시키고 얼음으로 냉각시킨 에탄올로 세척한 다음 건조시켰더니 56g의 N-(1-벤질-2-피롤리딜메틸)-7-디에틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드포스페이트가 생성되었다. 융점 : 180℃, 수율 : 79.6%

[실시예 42]

N-(1-번질-4-피페리딜)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로클로라이드

200ml의 클로로포름과 50g의 1-벤질-4-아미노피페라딘을 교반기와 온도계가 장착된 별룬 플라스크에 도입한 다음 50g의 1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 5-10℃의 온도에서 적가하였다. 상온에서 혼합물을 교반한 후 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 300ml의 물에 용해시켰다. 암모니아를 가하여 염기를 침전시킨후 물을 제거하고 생성된 생성물을 염산용액으로 처리한 결과 75g의 N-(1-벤질-4-피페리딜)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로클로라이드가 얻어졌다.

융점 : 205℃, 수율 : 77%

[실시예 43]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-에틸설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복스아미드 하이드로클로라이드

8-머캅토-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산

106g의 8-클로로설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산의 용액(273ml의 초산에 용해시킨 것)과 159.5g의 주석을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 40-45℃의 가열하에 교반한다음 705ml의 농염산을 가하였다. 55-60℃로 가열한후 용액을 냉각시켰다. 침전물을 건조시키고, 세척한다음 건조시켰더니 65g의 8-머캅토-2H-3,4-디하이드로-1,5-벨조디옥세핀-6-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 99.5-100℃, 수율 : 80%

8-에틸티오-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산

86g의 8-머캅토-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산, 152ml의 물, 76ml의 소다 및 58.5g의 에틸설페이트를 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 환류하에 가열시킨 다음 냉각시켰다. 150ml의 물을 가한다음 용액을 여과하고 60ml의 염산으로 처리하였다. 침전물을 건조시키고 세척한다음 건조시켰다. 88g의 8-에틸티오-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 66-67℃, 수율 : 91%

8-에틸설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산

초산 528ml 중의 8-에틸티오-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥산-6-카복실산 88g을 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입한 다음 210ml의 과산화수소를 적가하였다. 용액을 가열하고 초산을 진공하에 제거하였다 잔사를 180ml의 물에 용해시키고 냉각시켰다. 침전물을 건조시키고 세척한다음 건조시켰더니 90g의 8-에틸설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산이 얻어졌다. 융점 : 142--143℃, 수율 : 91% 8-에틸설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐클로라이드

75g의 티오닐클로라이드와 90g의 8-에틸설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산을 콘덴서가 장착된 벌룬플라스크에 도입하였다. 혼합물을 45-50℃까지 가열하고 과량의 티오닐클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔사를 석유에텔로 처리한 다음 건조시키고 세척하고 건조시켰더니 94g의 8-에틸설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 108-110℃, 수율 : 98%

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-에틸설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조 디옥세핀-6-카복스아미드 하이드로클로라이드

39.5g의 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘(클로로포름 282ml중의)을 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입한다음 온도를 5-10℃로 유지시키고 94g의 8-에틸설포닐-2H-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카보닐클로라이드로 적가하였다.

혼합물을 가열시킨 다음 물에 주입하였다. 수성상을 냉각시키고 여과하고 30ml의 소다로 처리하였다. 침전물을 메틸렌클로라이드로 추출시키고 유기상을 탄산칼륨상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 잔사를 이소프로필알콜에 용해시키고 이소프로필알콜에 용해시킨 염산용액으로 처리하였다. 침전물을 건조시키고 알콜로 세척하고 건조시켰더니 98g의 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-에틸설포닐-2H-3,4-디하이드로-1,5-벤조디옥세핀-6-카복스아미드하이드로 클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 141-142℃, 수율 : 73%

[실시예 44]

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산

6,7-디브로모-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

1,440ml의 초산과 360g의 1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 교반기, 도입용 깔때기 및 콘덴서가 장착된 벌룬 플라스크에 도입하고, 혼합물을 55℃까지 가열한 다음 360ml의 초산에 용해시킨 700g의 브로민용액을 적가하였다. 혼합물을 120℃까지 가열한 다음 15℃까지 냉각시키고, 침전물을 건조시키고 초산으로 세척한 다음 건조시킨 결과 332g의 6,7-디브로모-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다(융점 : 212℃) 본 구조는 핵자기 공명분석에 의해 확인되었다.

6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

166g의 6,7-디브로모-1,4-벤조디옥산-5-카복실산과 500ml의 초산을 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 37℃까지 가열한 다음 촉매로서 60ml의 초산과 황산에 용해시킨 60ml의 질산(d=1.49)을 가하였다. 50℃까지 가열한 후 혼합물을 교반하에 냉수에 주입하였다. 침전물을 건조시키고 물로 세척한 다음 건조시켰더니 107g의 6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산이 얻어졌다(융점 : 237℃), 이 산을 500ml의 물에 용해시킨 50g의 중탄산나트륨 용액으로 처리정제시키고 염산으로 침전시켰다. 침전물을 건조시키고 세척후 건조시켰더니 결정이 얻어졌다(융점 : 238℃, 수율 : 61%). 본 구조는 핵자기공명 분석에 의하여 확인되었다.

6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드

96g의 6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산과 200ml의 티오닐클로라이드를 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 도입하고, 혼합물을 환류하에 가열한 다음 과량의 티오닐클로라이드를 진공하에 제거했다. 잔사를 100ml의 이소프로필렌에텔에 용해시킨 다음 용매를 제거하고 생성물을 공기로 건조시켰다. 91g의 6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드가 얻어졌다. 융점 : 215℃, 수율 : 91%

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산

메틸에틸세톤 400ml 및 메틸피페라진 11g을 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 넣고 혼합물을 10℃로 냉각시킨후, 온도를 20℃이하로 유지하면서 6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드 41g를 적가하였다. 혼합물을 교반한후 결정을 건조시키고 메틸에틸세톤으로 세척하고 건조시키고 물에 용해시키고 20% 암모니아 50ml를 가하여 재결정시켰다. 결정을 건조시키고 물로 세척하고 다시 건조시킨 결과, 5-[4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산 33g이 얻어졌다(융점 : 164℃, 수율 : 69.6%).

[실시예 45]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

유사한 방법으로, 메틸피페라진 대신에 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘을 사용한 결과, N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드를 얻었다(융점 : 213℃, 수율 : 65%).

구조는 핵자기공명 분석으로 확인하였다.

[실시예 46]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

8-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

물 400ml 6,7-디브로모-8-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 98.5g, 소다 100ml 및 Pd/c 10g을 가압멸균기에 넣고 50℃로 가열하면서 40kg/㎠의 압력하에 수소를 가하였다. 혼합물을 여과한후 염산 95ml로 처리하여 침전을 건조시키고 세척하고 다시 건조시킨 결과, 8-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 42g이 얻어졌다(융점 : 186℃, 수율 : 83.7).

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

실시예 2에 기술한 방법에 따라, 8-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 42g을 메탄올로 처리하여 생성된 화합물을 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘 33g으로 처리한후 무수알콜에 용해된 염산 13g의 용액으로 처리한 결과, N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 디하이드로 클로라이드 49g이 얻어졌다(융점 : 173℃, 수율 : 60%).

[실시예 47]

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-8-클로로-1,4-벤조디옥산

8-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

8-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 29.3g 물 120ml 및 염산 30ml를 교반기와 온도계가 장착된 벌룬플라사크에 넣었다. 혼합물을 40℃로 가열한후 5℃로 냉각시키고 물 20ml에 용해시킨 소디움나이트레이트 10.5g의 용액을 5-10℃로 온도를 유지하여 적가하였다. 혼합물을 교반한후 온도로 30℃이하로 유지하면서 염산(d=1.18) 45ml에 용해된 염화동 12g의 용액에 주가하여 침전을 건조하고 물 300ml와 중탄산나트륨 25g으로 세척했다. 용액을 여과하고 염산으로 처리하여 침전을 건조하고 물로 세척하고 건조시킨 결과, 8-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 20g이 얻어졌다(융점 : 195℃, 수율 : 62%).

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-8-클로로-1,4-벤조디옥산

실시예 33에 기술한 방법에 따라 8-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 티오닐클로라이드로 처리하여 생긴 8-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드(융점 : 83℃)를 메틸피페라진 10.5g으로 처리한 결과 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-8-클로로-1,4-벤조디옥산이 얻어졌다(융점 : 260℃ (분해), 수율 : 50.5%).

[실시예 48]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

8-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 43g과 초산 72ml를 벌룬플라스크에 넣ㄱ 무수초산 24.5ml를 적가하였다. 혼합물을 60-70℃로 가열한후 냉각시켰다. 침전을 건조하고 초산과 물고 세척하고 건조시킨 결과, 8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 44g이 얻어졌다(융점 : 233℃, 수율 : 84%).

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

실시예 31에 기술한 방법에 따라, 8-아세트아미노-1,4벤조디옥산-5-카복실산을 이소부틸클로로포르메이트 및 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘으로 처리한 결과, N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다. 구조는 핵자기공명 분석으로 확인하였다.

[실시예 49]

N-(디에틸아미노에틸)-7-니트로-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 42g 초산 75ml 및 무수초산 74ml를 벌룬플라스크에 넣고 초산 17ml에 용해시킨 질산(d=1.49) 17.5ml의 용액을 온도로 상승시키면서 가하였다. 용해 및 결정 시킨후 초산 50ml를 가하였다. 혼합물 40-45℃에서 교반한후 20℃로 냉각시켰다. 침전을 건조시키고 아세트산과 물로 세척하고 건조시킨 결과, 7-니트로-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-1,4-벤조디옥산-5-카복실산과 6-니트로-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산의 50% 혼합물 13.5g이 얻어졌는바, 7-니트로-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 분리시켜 실시예 31의 방법에 따라 이소부틸 클로로포르메이트 및 디에틸아미노에틸아미노로 처리한 결과, N-(디에틸아미노에틸)-7-니트로-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌다. 구조는 핵자기 공명분석으로 확인하였다.

[실시예 50]

N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7,8-아즈이미도-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

7,8-아즈이미도-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

7-니트로-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 및 6-니트로-8-아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산의 50% 혼합물 13g, 물 90ml, 수산화나트륨 4.5ml, 래니니켈 및 수소를 50kg/cm 압력하에 가압 멸균기에 넣었다. 수소흡착이 끝났을때 니켈을 여별하고 여액을 염산 12ml로 처리한후 20-25℃의 온도에서 물 90ml에 용해시킨 질산나트륨 3.5g의 용액에 가한 결과 얻어진 침전을 건조하고 세척한 후 수성 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 혼합물을 산성화시킨 다음 침전을 건조하고 세척하고 다시 건조시킨 결과, 7,8-아즈이미도-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 3g이 얻어졌다(융점 : 260℃(분해), 수율 : 59%).

N-(1-아릴-2-피롤리딜메틸)-7,8-아즈이미도-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미도

7,8-아즈이미도-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 싸이클로헥실보이 아미드와 함께 N-하이드록시프탈이미드로 처리한 결과 얻어진 프리탈미드 카복시레이트를 1-알릴-2-아미노메틸피롤리딘으로 처리하였더니 N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-7,8-아즈아미도-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드가 얻어졌는바, 구조를 핵자기 공명으로 확인하였다.

[실시예 51]

N-(2-피리미딜)-6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

6-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

초산, 1,600ml, 무수초산 1,600ml 및 1,4-벤조디옥산-5-카복실산 1,000g을 교반기와 온도계가 장착된 6ℓ벌룬플라스크에 넣었다. 혼합물을 40℃로 가열하고 초산 400ml에 혼합한 질산 400ml에 혼합한 질산 400ml의 용액을 가한후 혼합물을 40-45℃에서 두시간동안 교반하고 5℃로 냉각시켰다. 침전을 건조하고 초산 600ml로 세척한후 물로 세척하고 40℃에서 건조시켰다. 7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 700g을 수집했으며 구조를 핵자기 공명으로 확인하였다(융점 : 246℃). 모액을 물 25ℓ로 희석하고 얻어진 침전을 건조, 물로 세척하고 건조시킨 결과 6-니트로-1ㅡ4-벤조디옥산-5-카복실산을 얻었다(융점 : 188℃).

6-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로 클로라이드

6-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 195g, 에탄올 1,950ml 및 소량의 래니니켈을 가압멸균기에 넣고 혼합물을 35kg/㎠의 수소 압력하에 1시간동안 수소첨가시키고 냉각시켰다. 니켈을 여과하고 용액을 에탄올염산(23g/100ml) 용액으로 산성화시켰다. 침전을 여과하여 건조시켰더니 6-아미노-1,4-벤젠디옥산-5-카복실산 하이드로클로라이드 115g이 얻어졌다(융점 : 160℃, 수율 : 57.5%).

6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

6-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 하이드로 클로라이드 58g 및 물 116ml를 교반기, 온도계 및 드롭핑(dropping) 깔대기가 장착된 500ml벌룬 플라스크에 넣고 염산(d=1.18) 28ml를 가하고 온도를 0-5℃로 냉각시켰다. 물 38ml에 용해된 질산나트륨 17.5g의 용액을 0-5℃에서 가하고 혼합물을 한시간 교반한후 염화동 20g과 염산 75ml을 가하였다. 혼합물을 철야 방치한후 여과하여 고형체를 물로 세척하고 50℃에서 건조하였으며 알카리성용액(물 200ml와 Be′가성소다 알카리액 25ml)내의 카본블랙으로 처리하여 정화시키고 염산 25ml을 가하였더니 6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 40g이 얻어졌다(융점 : 162℃, 수율 : 74%).

6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드

티오닐클로라이드 56ml, 6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 28g을 교반기, 콘덴서 및 온도계가 장착된 250ml벌룬플라스크에 넣고 혼합물을 환류온도루 30분간 가열하였다. 과량의 티오닐클로라이드를 감압하에 증류시킴으로서 제거하였더니, 6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드 28.5g이 얻어졌다(융점 : 50℃, 수율 : 93%).

N-(2-피리미딜)-6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

메틸에틸케톤 280ml, 2-아미노-피리딘 13g을 교반기 및 온도계가 장착된 벌룬플라스크에 넣고 혼합물 10℃로 냉각시키고 분말의 6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드 28g을 가하여 2시간동안 교반하면서 온도를 20℃로 상승시켰다. 생성된 고형체를 여별하고 메틸에틸케톤 30ml로 세척한다음 비등하는 물 250ml에 용해시켰다. 용액을 36°벨(Bel)가성소다 알카리액 10ml로 처리하였다. 여과한후, 생성물 12g이 얻어졌으며 에탄올 150ml에서 다시 결정시킨 결과, N-(2-피리미딜)-6-클클클-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 9.5g을 얻었다(융점 : 223℃(분해)). 구조는 핵자기 공명분석으로 확인하였다.

[실시예 52]

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐-6-니트로-1,4-벤조디옥산하이드로클로라이드

메틸에틸세톤 360ml 및 N-메틸피페라진 16g을 교반기와 온도계가 장착된 500ml벌룬 플라스크에 넣고 혼합물을 10℃로 냉각시킨후 6-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드 36.5g을 척가하였다. 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반, 유지시켜 침전을 건조시키고 메틸에틸세톤 150ml로 세척하고 건조시키고 냉수 210ml에 용해시켰다. 용액에 염산을 가하여 pH=1로 산성화시키고 카본블랙으로 처리하고 여과하였다. 소다 알카리액 1.5ml에 용해시켰다. 용액에 염산을 가하여 pH=1로 산성화시키고 카본블랙으로 처리하고 여과하였다. 소다 알카리액 1.5ml를 가하여 염기를 침전시키고 침전을 물로 세척하고 건조시켰더니 24g이 얻어졌다(융점 : 221℃). 염기를 물 8ml와 염산(d=1.18) 8ml를 함유한 에탄올 168ml로 처리하였다. 결정시킨후 고형체를 여별한 결과 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-6-니트로-1,4-벤조디옥산 하이로클로라이드 19.5g이 얻어졌다(융점 : 285(분해)). 구조는 핵자기공명분석으로 확인하였다.

[실시예 53]

N-디에틸-7-싸이클로핵실설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

7-싸이클로헥실설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산

물 250ml 및 싸이클로헥실아민 300ml를 1ℓ의 벌룬플라스크에 넣었다. 습기있는 7-클로로설포닐-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 139g을 20-30℃로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨후 용액을 블랙카본 3S30g으로 처리하였다. 여과한후 염산(d=1.18) 300ml를 가하고 침전을 재결정시켜 물로 세척하고 건조시킨 결과, 7-싸이클로헥실설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 92g을 얻었다(융점 : 150℃).

N-디에틸-7-싸이클로헥실설파모일-1,4-벤조디옥산-6-카복스아미드

7-싸이클로헥실설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 34.1g, 물 35ml 및 트리에틸아민 10.5g을 교반기 및 온도계가 장착된 250ml 벌룬 플라스크에 넣었다. 아세톤 100ml를 가하고 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 이소부틸클로로포르메이트 14g을 가하고 혼합물을 30분간 실온에서 교반, 유지시켰다. 15-20℃에서 디에틸아민 8g을 가하고 3시간 교반한후, 용매를 진공하에 제거하였다. 여과 및 결정시킨 결과 디에틸-7-싸이클로헥실설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 23g을 얻었다(융점 : 201℃). 구조는 적외선 및 핵자기 공명분석으로 확인하였다.

[실시예 54]

N-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드하이드로클로라이드

7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드

티오닐클로라이드 112ml, 7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복실산 56g을 교반기, 온도계 및 환류 콘덴서가 장착된 250ml 벌룬 플라스크에 넣고 혼합물을 교반한 후 디메틸포름아미드 1ml를 가열하면서 가하였다. 환류온도에서 1시간 교반한 후 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 증류하여 제거한 결과, 7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드 61g을 얻었다(융점 : 108℃, 수율 : 100%)

N-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

1-아미노-4-메틸피페라진 33g을 메틸에틸케톤 630ml에 용해시키고 혼합물을 10℃로 냉각시키고 7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드 61g을 적가하였다. 혼합물을 2시간 교반한 후 고형체를 여별하고 메틸에틸케톤 150ml로 세척하여 얻은 생성물을 염기(융점 : 212℃)로 치환시킴으로 정화하고 염산성 에탄올로 처리하여 재결정시킨 결과 N-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-니트로-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 45g을 얻었다(융점 : 210℃ 물 1몰로). 구조는 핵자기 공명 및 적외선 분석으로 확인하였다.

[실시예 55]

N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-6,7-아즈이미도-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 하이드로클로라이드

1,4-벤조디옥산-6,7-디니트로-5-카복실산

질산(d=1.49) 165ml를 기계적인 교반기와 온도계가 장착된 500ml벌룬 플라스크에 넣었다. 1,4-벤조디옥산-5-카복실산 90g을 -10℃에서 가하고 혼합물을 2시간동안 실온에서 유지시킨 후 물 1ℓ를 가하였다. 침전을 여별하고 물로 세척하고 50℃에서 건조시킨 후 초산에서 재결정시킴으로 정화하였더니 1,4-벤조디옥산-6,7-디니트로-5-카복실산 87g이 얻어졌다(융점 : 211℃).

1,4-벤조디옥산-6,7-디아미노-5-카복실산

1,4-벤조디옥산-6,7-디니트로-5-카복실산 135g, 물 500ml 및 소다 알카리액 50ml를 1℃가압 멸균기에 넣고 래니 니켈의 존재하에 80kg 압력하에 수소첨가시켰다. 혼합물을 두시간동안 100℃로 가열한 후 냉각시키고 여과했다. 니켈을 물 200ml로 여과하여 세척하고 여액을 모두 모아 방치시켰다. 샘플을 염산으로 산성화하여 여과, 세척 및 건조시켜 1,4-벤조디옥산-6,7-디아미노-5-카복실산하이드로카복실산하이드로 클로라이드를 제조하였다(융점 : 153℃).

1,4-벤조디옥산-6,7-아즈이미도-5-카복실산

상기에서 얻은 여액을 기계적인 교반기와 온도계가 장착된 2℃벌룬 플라스크에 넣었다. 물 70ml에 질산나트륨 35g을 용해시킨 용액을 20-25℃의 온도로 적가하여 결정된 생성물을 여별하고 물로 세척하고 50℃에서 건조시켰더니 1,4-벤조디옥산-6,7-아즈이미도-5-카복실산 96g이 얻어졌다(수율 : 87). 구조는 핵자기공명 분석으로 확인하였다.

1,4-벤조디옥산-6,7-아즈아미도-5-N-프탈리미드 카복실레이트

1,4-벤조디옥산-6,7-아즈이미도-5-카복실산 74g, 디메틸포름아미드 1ℓ, N-하이드록시프탈리미드 57g, 디싸이클로헥실카보디아미드 74.5g을 30분간 90℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후 결정을 여별하고 디메틸포름아미드 150ml로 세척하였다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔사를 메탄올 400ml로 처리하여 고형체를 여과하고, 세척한후 다시 건조시켰더니 1,4-벤조디옥산-6,7-아즈이미도-5-N-프탈리미드 카복실레이트 80g이 제조되었다(융점 : 250℃이상, 수율 ; 65.6%)′

N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-6,7-아즈이미도-1, 4-벤조디옥산-5-카복스아미드하이드로클로라이드

1,4-벤조디옥산-6,7-아즈아미도-5-N-프탈리미드 카복실레이트 92g, 디메틸포름아미드 500ml를 기계적인 교반기와 온도계가 장착된 1ℓ벌룬 플라스크에 넣었다. 1-알릴-2-아미노메틸 피롤리딘 45g을 교반시키면서 가하고 2시간동안 실온에서 유지시켰다. 용매를 증발시킨후, 잔사를 뜨거운 아세톤 500ml로 처리하고 여과한후 에탄올성 염산용액 50ml를 여액에 가하였다. 생성물을 여과하고 세척하고 재결정시킨 결과, N-(1-알릴-2-피롤리딜메틸)-6,7-아즈이미도-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드하이드로클로라이드 50g을 얻었다(융점 : 225℃). 구조는 적외선 및 핵자기공명 분석으로 확인하였다.

[실시예 56]

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-6,7-디니트로-1,4-벤조디옥산

1,4-벤조디옥산-6,7-디니트로-5-N-프탈이미드카복실레이트

1,4-벤조디옥산-6,7-디니트로-5-카복실산 54g 및 디메틸포름아미드 400ml를 기계적인 교반기와 온도계가 장착된 1ℓ벌룬 플라스크에 넣고 N-하이드록시프탈리미드 34.2g, 디싸이클로헥실카보디이미드 44.4g을 교반시키면서 가했다. 혼합물을 30분동안 90℃로 가열한 후 10℃로 냉각시켰다. 여과한 후 여액을 전공하에 감소시켜 잔사를 메탄올에서 재결정시킨 결과, 1,4-벤조디옥산-6,7-디니트로-5-N-프탈리미드카복실레이트 67.5g을 얻었다(융점 : 225℃, 수율 : 81.3%)

5[(4-메틸)-1-피페라지닐)-카보닐]-6,7-디니트로-1,4-베노조디옥산

1,4-벤조디옥산-6,7-디니트로-5-N-프탈리미드카복시레이트 67g을 디메틸포름아미드 400ml에 용해시키고 N-메틸피페라진 20g을 가하여 혼합물을 2시간동안 교반했다. 진공하에 용매를 증발시킨 후 물 1ℓ를 잔사에 가하였다. 고형체를 여과하고 디메틸포름아미드에서 재결정시킨 결과, 5[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-6,7-디니트로-1,4-벤조디옥산 40g을 얻었다(융점 : 254℃). 구조는 핵자기공명 분석으로 확인하였다.

[실시예 57]

N-(1-피페리디노프로필)-6,7-디아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드

실시예 53에 기술한 것과 동일한 방법으로, 6,7-디아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산()6,7-디아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 아세틸화시킴으로 제조)을 이소부틸클로로포름에이트의 존재하에 1-피페리디노프로필아민으로 응축시킨 결과, N-(1-피페리디노프로필)-6,7-디아세트아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드를 얻었다(융점 : 260℃(분해)). 구조는 핵자기공명 분석으로 하였다.

[실시예 58]

5-[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-7-아미노-1,4-벤조디옥산

실시예 2에 기술한 것과 동일한 방법으로, 7-아미노-1,4-벤조디옥산-5-카복실산을 메탄올로 처리하여 얻은 카복실산 에스테르를 N-메틸피페라진과 반응시킨 결과, 5[(4-메틸-1-피페라지닐)-카보닐]-7-아미노-1,4-벤조디옥산을 얻었다(융점 ; 170℃).

[실시예 59]

N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드하이드로클로라이드

실시예 17에 기술한 것과 동일한 방법으로, 1,4-벤조디옥산-5-카보닐클로라이드를 1-에틸-2-아미노메틸피롤리딘과 반응시킴으로 N-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드하이드로클로라이드를 얻었다(융점 : 149-150℃)

상기 실시예에서 제조된 화합물을 표 1에 나타내었다.

[표 1]

본 발명 화합물을 캡슐, 정제, 환약, 과립, 주사용 용액등의 잘 알려진 제제로 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 반응하지 않는 부가적인 물질, 예컨대 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 스타치탈크, 셀루로오즈, 레빌리트, 알카리금속 라우릴설페이트 사카로오즈 및 의학적 조성물로 사용된 일반적인 담체를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구적으로 또는 비경구적으로 환자에게 하루에 50-900mg을 투여할 수 있다. 더욱 바람직한 범위는 하루에 50-300mg이고 가장 바람직하기로는 하루당 약 100-150mg이다.

하기 실시예는 대표적인 제약 조성물이다.

[실시예 60]

하기 조성의 정제를 제조하였다.

[실시예 61]

하기 조성의 정제를 제조하였다.

[실시예 62]

하기 조성의 정제를 제조하였다.

[실시예 63]

하기 조성의 정제를 제조하였다.

[실시예 64]

하기 조성의 정제를 제조하였다.

[실시예 65]

하기 조성의 정제를 제조하였다.

정제는 선택한 화합물을 스타치 및 락토오스와 연속적인 희석방법으로 혼합하므로 제조할 수 있다. 입상화 혼합물에 레빌레트, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 가한 후 압착하기전에 메틸셀루로오즈로 입상화시켜 정제를 제조해다. 메틸셀루로오즈가 입상화제로 흔히 사용되지만 다른 적당한 입상화제, 예컨대 에틸 셀루로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 스타치페이스트, 아라비아고무등을 사용할 수 있다. ㅎ스타치는 쇄해제(碎解制)로 사용되지만 이와달리 쇄해제는 옥수수 스타치, 카복실메틸아밀로이드, 알기네이트, 마이크로크리스탈린 셀루로오즈 등을 함유한다.

주사용 용액은 본 발명에 따라 선택된 화합물을 염산, 레뷰린산, 글루콘산 또는 글루코헵톤산에 용해시켜 제조할 수 있다. 살균 조건하에 제조된 용액은 방부제를 가한후 알카리금속 클로라이드, 예컨대 염화나트륨에 등장으로 만든다. 이와는 달리, 주사용 용액은 방부제를 가하지 않고 제조할 수 있다; 앰플(ampoule)을 질소하에 충전시키고 1시간 반동안 100℃에서 살균했다.

본 발명의 화합물은 치료에 부작용의 위험이 없이 완전히 양립할 수 있는 저독성을 갖고 있음을 발견했다. 본 화합물의 급성독성을 스위스 쥐에 비경구(정맥, 복강내투여 및 피하주사) 및 경구투여하여 조사하였다. 쥐에서의 조사결과를 표2에 나타내었는바, 화합물의 번호는 실시예 번호에 상응한다.

[표 2]

본 발명의 화합물은 더욱이 사실상 강경증 활성이 없었다. 본 화합물을 쥐의 피하에 투여했다. 강경증상태의 표준은 쥐의 앞다리를 30초간 고정시키고 높이가 4cm인 나무입방체에 조심스럽게 넣어 익숙치 않고 불쾌한 자세를 취하게 했다. 강경증 작용은 본 화합물을 최대로 투여하여 효과를 측정하였다. 결과를 표 3에 나타냈는바, 화합물의 번호는 실시예의 번호에 상응한다.

[표 3]

상기의 결과로부터 본 발명의 화합물은 쥐에서(강경증 활성이 실제로 없음을 알 수 있었다. 이러한 성질은 추체외로(錐體外路)계에 대하여 고도로 활성이 있는 화합물의 임상적인 사용을 허용한다.

본 발명의 화합물로 또한 중심구토제, 예컨대 아포몰핀에 관해서는 개에서 특수하게 작용하는 것을 발견했다. 이러한 경우에 있어서 잇따른 실험방법은 CHEN 및 ENSOR이었다. 본 발명의 화합물은 아포몰핀(100㎍/kg/SC) 30분 전에 피하에 투여하였다. 동물을 알카로이드를 주입한 후 1시간 30분 동안 관찰하였다. 그 결과를 표 4에 나타냈는 바, 화합물의 번호는 실시예 번호에 상응한다.

[표 4]

상기 실험결과는 의약인 본 발명의 화합물로 동물 판정시험을 실험실에서 수행한 결과이다.

하기 실시예는 본 발명의 현저한 효과를 증명한다.

[실시예 66]

호지킨 병(Hodgkins Disase)병으로 고통을 당하는 38세의 환자를 일주일에 한번씩 오는 외래환자로서 화학요법을 반복했다. 각 기간에 매시꺼움이 수반되었고 이어서 실제적으로 토했는 바, 일반적인 치료에도 불구하고 24시간 지속되었다.

통상적인 치료하기 24시간 전이나 통상적인 방법으로 처리한 후 4시간 안에,

-(1-에틸-2-아미노-메틸페롤리딘)-7-메틸설파모일-1,4-벤죄옥산-5-카복스아미드 50mg을 환자에게 투여한 결과 메시꺼움과 구토증을 완전히 억제할 수 있었다. 본 약품은 인체에 부작용이 발견되지 않았다.

[실시예 67]

불안감에 절정에 달했을 때 세번 자슬을 기도한 특수한 정신질환으로 고통을 받는 28세의 정보처리 기술자를 18개월동안 분석치료한 결과 사회생활에 대한 회복은 가능했지만 불안감에는 영향을 주지 못했다.

하루에 세번씩

-(1-메틸-2-아미노메틸피롤리딘)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 50mg을 투여하였더니 수일 후, 어떤 진정제의 작용없이 어떤 불안감이 완전히 해소되었다. 약물은 좋은 내약성이 있었으며 부작용이 발견되지 않았다.

[실시예 68]

78세의 환자는 심한 우울증으로 8개월 동안 고통을 받아 았다. 전립선염선종의 존재는 트리싸이클릭을 사용하여 에방하였다.

환자를 하루에 세번씩

-(1-메틸-2-아미노메틸피롤리딘)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 50mg으로 치료하였다. 3주 이내에 환자의 조건은 실제로 향상되었으며 병원에서 퇴원할 수 있었다. 집에서 3개월 게속 치료한 결과 그 나이의 완전한 사람에 대한 정상적인 작용의 회복으로 한자의 우수한 심적 균형을 유지할 수 있었다. 약물치료는 좋은 내약성이 있었으므로 부작용은 발견되지 않았다.

[실시예 69]

약 6개월 전에 유섬유종으로 자궁절제를 한 42세의 환자는 수술 후 방열(매일 10-20)이 밤에는 잠을 이룰 수 없을 정도로 발한이 났고 낮에는 급성으로 나타났다.

환자를 하루에 한번씩

-(1-에틸-2-피롤리딜메틸)-7-메틸설파모일-1,4-벤조디옥산-5-카복스아미드 100mg으로 치료하였다. 2 또는 3일 낮동안 한번의 발열이 생겼으며 4일내에 증상이 없어졌다. 약물치료는 좋은 내약성을 나타내었고 부작용은 발견되지 않았다.

[실시예 70]

갱년기에 잊달아 더 이상 사회생활을 할 수 없을 정도로 빈번히 일어나고 심한 방관염에 걸린 47세의 환자가 일반의와 전문의의 진찰을 받았다. 모든 시험은 부정적으로 나타났고 모든 치료는 이러한 방광염의 경우에 효과가 없었다.

Claims (1)

1. 일반식(3)의 화합물을 일반식(4)의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(1)의 신규한 치환된 2,3-알킬렌 비스(옥시)벤즈아미드류 및 그의 산부기염, 산화물 및 이성체의 제조방법.

   

   식중, A는 C_1-4알킬, C_2-4알케닐 또는 C_1-4하이드록시알킬기에 의하여 치환되거나 치환되지 않은 C_1-3알킬렌쇄를 표시하며, R은 수소원자, C_1-4알킬기 또는 하기 일반식을 갖는 기이고,

   

   는 단일본드(bond) 또는 C_1-4알킬기 또는 C_2-4알킬렌기로 치환되었거나 치환되지 않은 C_1-3알킬렌기를 표시하며, R₁은 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, 하이드록시, 머캅토, 아실, 티오아실, 알콕시, 알킬티오 또는 치환되었거나 비치환된 아미노기에 의하여 치환된 알킬 또는 R₁은 또한 B와 결합해서 아제티딘, 피롤리딘, 폴리하이드로아제핀, 피콜린, 폴리하이드로피리딘과 같은 포화 또는 불포화 질소함유 복소환(hete-rocycle)를 나타내고, R₂는 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐 또는 하이드록시, 머캅토, 아실, 티오아실,알콕시, 알킬티오, 치환 또는 비치환된 아미노기, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피리미딘, 피라진, 후란, 폴리하이드로후란, 피란, 폴리하이드로피란, 퀴누클리딘, 아자비싸이클로알켄, 디아자비싸이클로알켄과 같은 최소한 1개의 헤테로원자 또는 환의 탄소원자 또는 비치환된 알킬쇄에 의하여 직접 일반식(2)의 질소원자에 연결된 페닐, 이다만틸, 싸이클로알킬, 비싸이클로알킬, 싸이클로알케닐기이다.

   R₂및 R₁은 서로 연결되어 기타의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 복소환을 형성하며, 이와같이 해서 생성된 환은 에컨대, 아제티딘, 피롤리딘, 퍼페리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티아졸리딘일 수 있다.

   복소환이 또 다른 1개의 질소원자를 함유하면 다음에 기술한 어떤 1개의 기에 의하여 치환될 수 있다.

   C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 페닐, 벤질, 싸이클로알킬, 싸이클로알케닐, 싸이클로알켄알킬, 아다만틸, 비싸이클로알킬, 또는 하이드록시, 머캅토, 아실, 티오아실, 알콕시 또는 알킬티오기에 의하여 치환된 알킬이다.

   R¹은 수소, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 아다만틸, 피리미디닐, 피라지닐, 디아제피닐, 퀴누클리디닐, 아자비싸이클로알킬, 디아자비싸이클로알킬, 비싸이클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐 또는 아랄킬기이다.

   R₁와 B는 서로 결합하여 치환 또는 비치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 폴리하이드로아제핀, 아자비싸이클로알켄과 같은 모조아조화된 복소환을 형성할 수 있다.

   R¹및 R₁은 치환 또는 비치환된 피페라진, 디아제핀, 피리미딘, 피라진 또는 디아자비 싸이클로알켄과 같은 포화 또는 불포화된 디아조화된 복소환을 형성한다.

   X는 수소, 할로겐원자 또는 하이드록시, 아미노(치환 또는 비치환), C_1-4알콕시, C_1-4알킬기이다.

   Y는 수소, 할로겐원자, 하이드록시, 아미노, (치환 또는 비치환), 니트로, C_1-4알콕시, C_1-4알킬설포닐, 아다만틸설포닐 또는 싸일클로알킬설포닐기이다. 또는 Y는 아미노 또는 모노 또는 디-치환된 하기식으로 치환된 설포닐기일 수 있다.

   

   상기식 중,

   R₃및 R₄는 서로 동이랗거나 상이할 수 있으며, 수소 및 다음의 기이다. C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, 페닐, 벤질, 싸이클로알킬, 싸이클로알칸알킬, 싸이클로알켄알킬, 바이싸이클로알킬, 아다만틸피리미디닐, 피라지닐 또는 하이드록시, 머캅토, 아실, 티오아실, 알콕시, 또는 알칼티오기에 의해서 치환된 알킬이다. 또한 R₃및 R₄는 질소원자와 함께 결합하여 선택적으로 다른 헤테로원자를 함유할 수 있는 헤테로싸이클을 형성할 수 있다.

   Z는 수소 또는 할로겐원자 또는 하이드록시, 아미노, 치환아미노, 니트로 또는 C_1-4알콕시기이다.

   X 및 Y 또는 Y 및 Z는 치환 또는 비치환된 탄소쇄와 함께 되는 다른 헤테로원자와 함게 결합하여 환,예컨대 치환 또는 비치환된 트리아졸, 옥사졸, 티아디아졸, 피라진, 피페라민, 디아제핀 또는 그들의 산화물 중의 하나를 형성할 수 있다.