PT94480B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de isoxazolin-3-ona uteis como antidepressivos - Google Patents

Description

U presente invento diz respeito -a derivados de isaxazo□na para utilização como sntidepresssivos-» •As doenças senis têm aumentado rapidamente com o aumento da idade da. pooulação» Uma de tais doenças õ a. depressão

Na verdade? o aumento do suicídio em idosos tem vindo tornar-se um problema social

Deste modo, surdiu necessidade de ϋίΛ doenças» terapãutx cos □s antidepressivos disponíveis incluem a imipramina C 1 0 ? í 1 -d i -h i d ro—Ν ? N—d i ros til —5H—d i ben ζ E b? f3 azepina-5-ρropartam i n a) ? e o hidrocloreto de mianserina Chidrocloreto de 1?2»3₅4?1@»14b—bexa-hidro-2-meti IdibenzoEc, f 3piraz2.no E 1»2—a3azepina) » hlantem-se a necessidade de desenvolver outros agentes antidepressivos» 0 presente invento fornece um método para o tratamento da depressão num paciente» método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula ÍI>;

R² ,1 <c n (I) em qus a linha endocíclica a tracejado (-----) é uma ligação simples?

a linha sxociclica a tracejado ξ —-—) é uma ligação duplas

A é oxigénios

B è um grupo da fórmula CÍD;

R³ 7 n nn <0>_m - CH₂ - CH -- CH₉

Íh

ÍO - C> » n

C sm que ffiéôenéOou is

R„ R s o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam, em conjunto» um grupo amino alicielico, tendo um total de 5 ou 6 átomos de anel, dos quais um átomo de anel è o referido átomo de carbono e um átomo ds anel ê facultativamente um heteroâtomo adicional seleccionado a partir de azoto, oxigénio ou snxcfrs, sendo o referido grupo amino aliciclico insubstituido ou» quando existe um heteroâtomo de azoto adicional, tendo o referido grupo amino aliciclico um substituinte de um grupo alquilo C,-C^ no referido heteroâtomo de azoto adicional>;

-1 * _ ~K e um atomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio? s K* é um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído tendo como substituinte pelo menos um substituinte ía) seleccionado a partir da seguinte definição para o substituinte Ca)s substituinte (a) ? grupos alquilo C.₅_^_? grupos alcoxi C»^-, átomos ds halogénio, ou um grupo nitro, i ’ um qrupo heterocíclico cie b ou 6 membros tendo um ou mais átomos

de oxigénio, enxofre ou azoto como hetero-átomos %_^sLi LlIFí y rtA jjQ heterocíclico substituido de b ou. 6 membros tendo um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como hsteroátomos e tendo pelo menos ura substituinte Ca) 3 ou Cb) a linha endocíclica a tracejado C-----) é uma ligaçao dupla3 a linha sxocicXica a cracejaoo ( / e uma ligaçao simpxesy

A é um grupo da fórmula CIlls

CO) sJH.<0 - C) (II)

R⁴

Kfôííi DUS

R e R' são iguais ou diferentes e representa cada um um átomo de hidrogénio, um grupo axquilo uíb grupo Benzilo, um grupo benzilo substituido tendo pelo menos um substituinte Cb) que está dentro da seguinte definição para o substituinte Cb)s

S-Lítj’» CX TXijLn ^s~£?

grupos axquxlo L-.

Cf Γ Li pOS 3. i t- i_í X X ui grupo hidroxi, átomos ds halogénio, um grupo nitro, um grupo amino, ou grupos acilamino carboxilicos alifáticos ⁵—·'“ q ϊ

um grupo fenilo, ou. um grupo fenilo substituído tendo um substituinte Cb)s ou s ο atomo

JZ» Ί £S tão ligados repr= em conjunto, um grupo amino alicíclico, tendo um total de 5 ou 6 anel, dos quais um átomo é o referido átomo ds azoto e um átomo de anel & facultativamente um heteroátomo ao:

wnado ά partxr os azow, oxxgenxo ou enxofre, sendo o referido çrupo amino alicíclico insubstituído ou, quando existe um heteroátomo de azoto adicional, tendo o referido grupo amino alicíclico um substituinte de um çrupo alauilo C.—C_ referido heteroátomo de azoto adicional)s : s» I ar r- -ι ι no r: e um alquila C, —C ., um 1 *í· íioíbd oe nxorogenxo, um átomo de naíogenio, um grupe grupo alquenilo C^~, um grupo alquinilo «... —--—.ν': in =.Íih-=.· fuinte um nmmn íenUn r-.u um nmnn -«aniln ^-Csí, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído tendo pele:

menos um su

Cb), um grupo fenilo ou ”IA Uw substituído tendo pelo menos um substituinte Cb) e R-¹· é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C„-tk , um gruoo

- - “ £ Zj. · “ ’ fenilo, um grupo fenilo substituído tendo oelo menos um substi— oxints Cb), um grupo heterocíclico ou 6 membros tendo átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como heteroátomos, ou um grupo heterocíclico substituído de 5 ou b membros tendo átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como heieroátomos e tendo pelo menos um substituinte Cb)s

QU C C ) a linha endocíclica a tracejado CΙΗΡ X ί a linha exocíclica a tracejado C) é uma ligação duolas

J «

A é oxigénio?

B έ us grupo da -fórmula (II)?

R³ /

- CO) ~ CrU - CH - CH.-. - <0 - C) - N (II) ffl ^z 1 ^z ” ⁿ \

OH 0 R**

Cem que ra é ® e η έ 1?

4

R“, R e o átomo de asoto ao qual eles estão ligados representam, em conjunto, um grupo amino aliciclico, tendo um total de 5 ou 6 átomos- ds anel, dos quais um átomo de anel é o referido átomo de carbono e um átomo de anel ê facultativamente um heteroátomo adicional seleccionado a partir de asoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido grupo amino aliciclico insubstituído ou, quando existe um heteroátomo de asoto adicional, tendo o referido grupo amino aliciclico um substituinte de um grupo alquilo C._; -C_? no referido heteroátomo de azoto adicional)?

! O

R e R*-, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, representam ura anel fenilo condensado com o anel isoxazole ou um anel fenilo substituído condensado com o anel isoxazols, tendo o referido anel fenilo substituído como substituinte pelo menos um substituinte seleccionado a partir dos substituintes Cb)?

ou um seu sal de adição de ácidos farmacologicamente aceitável»

Tem já sido relatado que compostos dentro da fórmula geral CI) são relaxantes musculares (Memórias Descritivas das

Patentes Europeias 27-5 744 e -5-34 6/4, publicadas, respectivamen— te, em ®ò ds Julho de 1988 e 27 de Setembro de 1989) e que eles podem melhorar a função cerebral (Memória Descritiva da Patente Europeia 335 723, publicada 04 de Outubro de 199®).

Dentro das diferentes definições de (a), Cb) e Cc) é um atomo de hidrogénio? um átomo de halogénio, tal como flúor, cloro ou bromo? um grupo alouilo C,--8.,= tal como um qrupo metilo, etilo, π-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ou terc-butilo? um grupo alquenilo 8.-,-8^ = tal como um grupo vinilo, alilo, 2-buteniIo ou 2-metilalilo? um grupo alquinilo C„.-C_A, tal como um grupo stinilo ou 2-propenilo? um grupo benzilo? um grupo benzilo substituído tendo pelo menos um substituinte Cb), o qual é um ou mais do que usa grupo alquilo contendo de í a 3 átomos de carbono tal como um grupo metilo, etil qrupo alcoxi contendo de 1 a 3 grupo metoxi, etoxi, n-propoxi ou is-opropoxi? um átomo de naxo génio tal comes flúor, cloro ou bromo? um grupo nitro, um grupo amino ou um grupo acilamino tendo, tipicamente, de 2 a 4 átomos de carbono, tal como um grupo acetilamino ou propionilamino? um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído tendo pelo menos um substituinte Cb)?

™ Π p Γ* O p 2. .1 (3 OLl XzsOpi OpIaUj. ΙλΙΠ itomos de carbono, tal como um ha 1 r%—«· l-Ç ê Ui» átomo de hidrogénio, um gruoo alquilo 0.,-8== um qruoo £.-4·- metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ou terc-butilo? um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído tendo pelo menos um substituinte Ca), o qual é um ou roais do que um contendo de í a 3 átomos de carbono tal como um etilo, n-propilo ou isopropilo, um grupo alcoxi a 3 átomos de- carbono, tal como um grupo metoxi, grupo alquilo grupo metilo, contendo de í etoxi, n-propoxi ou isopropoxi? um átomo de halogénio tal como oromos um qrupo nxt.ro. um qrur fenilo ou grupo fenilo substituído tendo pelo menos uai substituinte Cb),

consoante o caso? um gruoo heterociclico de O ou 6 membros tendo um ou rasis âromos de oxxqenxo.

-re ou azoto como

Λ Λ. _ § ÍÇ» Uteff Í-/-2Ã Í.LJ mos, tal como um qruoo furilo, tienilo» tiazolilo ou piridilo? ou um qrupo nets subsLiLuído ds o uu & mem

L.: ÉUO UtíS mais átomos ds oxigénio» enxofre ou azoto como heteroátomos e tendo pelo menos um substituinte c on soan te o c aso ?

f—₂f t ι ?m lu9W> tMIl =-UD5 kl uUin í-fer \ Ώ )

R* e i-C, em conjunto com os ãtomos de carbono aos quais eles estão ligados, representam um anel fenilo condensado com o anel isoxazole ou um anel fenilo substituído condensado com o anel f 4- 4 tuinte oelo menos um substituinte seleccionado partir dos tes í fo)%

R'~’s R’ s d átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam-.:, em conjunto, ura grupo amino alicíclico, tendo um total de 5 ou 6 átomos de anel₅ dos quais um átomo de anel é o referido átomo de azoto e um átomo de anel é facultativamente ura heteroátomo adicional seleccionado a partir de azoto» oxigénio ou enxofre, sendo o referido grupo amino alicíclico insubstituítío ou, quando existe um heteroátomo de azoto adicional₅ tendo o referido grupo amino alicíclico ura substituinte de ura grupo alquilo G,—C.~, no referido hetsroátomo de azoto adicional, s sendo ilustrado por ura grupo morfolíno, l-piperazinilo, 4-metil-i-piperazinilo, l-pirrolidinilo ou piperidina?

!-< e rt · sáo iguais ou Diferentes e representa cada um um atomo de hidrogénio» um grupo alguilo C^, cai como os anteriormente ilustrados? um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído tendo pelo menos um substituinte íb)s ura grupo fenilo» ou um grupo fenilo substituído tendo um substituinte (b)»

Num as-p-ec Lo preierido, o presen ts invsnto envolve a administração de uma quantidade eficaz de um composto tendo a formula <xa)«

1a »3 a

2^C_{K x}N-CH₂-CH-CH₂-N< , o^{x 2} | ² V‘

OH (la) em ques

à “l

R^J' é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio;

ê um grupo fenilo, um grupo fen:

substituído tendo como suostxcuxnce oslo menos um suostxcuxn clico de O ou 6 membros tendo um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como heteroátomos, ou um grupo heterocíclico substituído de 5 ou h membros- tendo um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como hetereatemos e tendo pelo menos um substituinte (a)ç e

R'-‘^a? R*³· e o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam, em conjunto, um grupo amino alicíclxco, tendo um total de 5 ou 6 átomos de anel, dos quais um átomo ds anel é o referido átomo de azoto & um átomo de anel é facultativamente um heteroátomo adicional seleccionado a partir de azoto, oxigénio ou snxoTra, sendo o reterxdo grupo amino alicíclxco xnsubsdxtuido ou, quando existe um heteroátomo de azoto adicional, tendo o f

I

referido qrupo -amino alicio lico um substituinte de um grupo alquilo C-C- no referido heteroátomo ds azoto adicional); io ou um seu sal ds adição de ácidos farmacologicamente aceitável.

Num outro aspecto, o presente invento envolve a -administração de um composto da fórmula ílbh _R1b R^3b

C-C-O-CH,-CH-CH,-N:f ι 2 \

OH

4b (Ib) que s

- χ O

R é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C -Cum grupo alqusnila C.__s—C,, um grupo alquinilo X **v “1' —

C,-,—C., , um qrupo benzilo, um qrupo benzilo substituído tendo pelo menos um substituinte (b), que está dentro da seguinte definição para o substituinte Cb);

lo gruoos um grupo hidroxi, um átomo ds halogênio, um grupo nitro, grupo aminoL.í ou qrupos acilamino carboxílicos alifaticos usi orUf τβπχΙο ou um grupu íbísxíq substituído Lanido pelo «êsoos um substituinte (b)s τ * .2b

Λ ϊ r-

jrupo siguiio 0.--1.₅ uro £γ ‘ grupo fenilo, uro grupo fenilo substituído tenda pelo menos uro substi— tuinte <b)» uro qrupo heterocíclico de 5 ou ó membros tendo átomos de oxigénio, enxofre ou -azoto como heteroátomos, ou um grupo heterocíclico substituído de 5 ou 6 membros tendo átomos de oxigénio, enxofre ou azoto coroo heteroátomos s tendo pelo menos uro substituinte (b)s .-.4b „ . . .. ..

S rX SâO uLI Q X Υξ?Γ*©ΗΈ5?2- S? ΓβρΓ856?ΠΧδ LSGâ LliTs Llí?l 3.XLOuí€

-ds hidrogénio, uro grupo siquxio u.-L·», ura grupo benzilo substituído tendo pelo menos uro substituinte íb>, um grupo fenilo, ou uro grupo fenilo substituído tendo pelo menos um

O£?fl 2 X1C? η ΙλΠΙ Q ΓΧΑΟΟ

„3b	/? u -.-rO
l··!5	K (5
	ccí
£5Lí &	átomoí

e o atomo as azoto ao qual eetctO i XCIciClOS “essn>, uro grupo amino alicieiico, tendo um total de o íe anel, dos quais uro átomo de anel átomo ds carbono e um átomo ds anel é facultativamente um heteroàtomo adicional seleccionado a partir de azoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido grupo amino alicíclico insubstituído • s»n η n referido grupo amino alicíclico um substituinte de um grupo alquilo C^-C-» no referido heteroatomo de azoto adicionals ou um seu sal de adição de ácidos- farmacoloqicameni ue acex s.avei » o presente

Ainda num outro aspecto administração de um composto da fórmula CIcís i vento envolve

k.

LjtAtó

V^{11 1} / 2r .C_x N-CH,-CH-CH,-O-C-Nf ' / cL ² l ² II OH O ,3c _R4c

Ic)

Η (Ξ K r_t &>« CQÍsjtin*tD C om os átomos de carbono cíO‘- Q LbH J.'rr· sSlíxrhs estão ligados3 representam um anel fenilo condensado com o anel isoxazole ou um anel fenilo substituído condensado com o anel isoxazole, tendo o referido anel fenilo substituído como substi— !-·R““, R ^lC e o ãtomo de azoto ao qual eles estão liga.do-s representam, em conjunto, um grupo amino alicíclico, tendo um total de 5 ou 6 átomos de anel , dos· quais um ãtomo de anel é o referido átomo ds azoto e um átomo de anel é facultativamente um heteroátomo adicional seleccionado a partir de azoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido grupo amino alicíclico insubstituído azoto adicional, tendo o refer^oo grupo amxno si.xc2.cJ.ic0 um suostzfuznts ou, quando existe uro heteroátomo d ds um grupo alouilo C~— C·’ no referido heteroá tocar ⁴ χ ·_>

azoto adicionais ou um seu sal de adícão de ácidos farmacolooicamente ac^ítáw»!

ί

Νοε compostos de fórmula Cia), Krepresenta um átomo de hidrogénio ou uat átomo de halogénio tal como um átomo ds flúor, cloro ou bromo» presença um grupo fenxio, o quaJ msuubtx tu.íoo ou pode ser facultativaments substituído com pelo menos um | ta s-VK substituinte, de preferência substituintes são escolhidos um ou oozs suoszituintss, or a partir de substituintes Ca) = Os substituintes Ca) compreendem um grupo alquilo contendo ds 1 a 3 •átomos de carbono tal como um grupo metilo» etilo» n—propilo ou isopropilo, um grupo alcoxi contendo de 1 a 3 átomos ds carbono, tal como um qrupo metoxi, etoxi, n—propoxi ou isopropoxiíj um átomo de halogénio tal como flúor, cloro ou bromos ou um grupo nitro» Substituintes partieularmente preferidos compreendem um ou dois átomos de haloqénio, esoecialmente um ou dois átomos de pode representar um grupo hei membros tendo um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como heteroátomos, de preferência um heteroátoíno, ou um grupo heterocíclico desses substituído de 5 ou 6 membros tendo pelo menos um substituinte Ca), de preferência um ou dois de tais substituintes» Exemplos do grupo heterocíclico incluem um grupo furilo, tienilo, tiazolilo ou piridilou, e exemplas do sufosti’3 £3 tuinte Ca) são dados anteriormente em relação a R“» ie azoto associado representam um grupo amino alicíclico, de 5 ou 6 átomos de anel, tal como um grupo morfolino, í-piperazinilo, 4-metil-í-piperazinilo, 1-pirrolidinilo ou piperidino» • · 1 H

Nos compostos de fórmula (Ib), R pode representar um átomo de hidrogénio:; um átomo de halogénio tal como um átomo de flúor, cloro ou bromo? um grupo alquilo de í a 4 átomos de carbono, tal como um grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo.

ou t-src-butilo; um grupa alquenilo ds 2 a 4 átomos ds carbono, de cadeia linear ou ramificada tal como um grupo vinilo, alilo, 2-bu.tenilo ou 2-metiIalilo; um grupo alquinilo contenda de 2 a 4 átomos d© carbono tal c<

us qrupo benzilo;

como um grupo etinilo ou 2-propinilo; ι; um grupo oenzxlo substituído tendo pelo senos um substituinte C b> (sendo um grupo alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono tal como um grupo metilo, etilo, n-propilo ou isopropilo, um grupo alcoxi contendo tíe 1 a 3 -átomos d-e carbono, metoxi, stoxi, n-propoxi ou isopropoxi; um . í uuíbo us urupo átomo de halogenio tal como flúor, cloro ou bromo; ou um grupo nitro, us grupo amino ou us grupo acilamino alifàtico tendo, tipicamente, d© 2 a 4 átomos de carbono, tal como um grupo acstilamino ou propionilamino5; ou ura grupo fenilo o qual s insubstituido ou pode ser facult-ativamente substituido com os substituintes <fo) como mencionado oara o referido grupo benzilo»

_.2b i o tí c? c o. d c? á. c .inear ou ramificada, contendo 1 jara o grupo alouilo da carbono, como ilustrado fenilo, o qual está insubstituido ou substituido com os substituintes <b) ι 4 átomos ds .-,íb rt ? um qrupo mente; ou um grupo átomo ds oxigénio, tiazolilo heterocíc1ico ds Ό ou enxofre ou. -azoto tal ou piridilo, sendo os ti vos os substituintes (b) como ilustrado jooe ser faculcativamente como ilustrado anteriot— ju 6 membros contendo ura como um grupo furi lo, sufostituintes facultaan teriormen te» ,3b .o. ri e R '' representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, contendo

4- -4 !- ΓΗ!

âuOíSQS US carbono, como ilustrado para o grupo alquilo de R*’'; um grupo benzilo ou fenilo, o qual está insubstituido ou pode ser facul— anteriormente, ou R representar um grupo amino alicíclico, de 5 ou 6 átomos de anel, '-'“•, R'' com o átomo de azoto associado podem tal como um grupe morfolino, i-piperazinilo, 4-metil-l-piperazi· nilo, i~pirrolidinilo du piperidino,.

Nos compostos ds fórmula (Ic), R~'~ e R, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, representam um anel fenilo condensado com o anel ísoxazole ou use anel fenilo substituído condensado com o anel isoxazole» Q anel fenilo substituído tendo como substituinte pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos alquilo C₁— C-,, grupos hidroxi, grupos nitro, grupos amino ou grupos acilamino carboxílicos alifáticos C,..-C- , Tais grupos são ilustrados anteriormente com referência aos substituintes tb)»

R , K ' s o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam, e«s conjunto, um grupo amino alicíclico, tendo uí?í total de 5 ou b átomos ds anel, dos quais um átomo de anel é o referido átomo de azoto e um átomo ds anel é íacultatlvamsnts um heteroãtomo adicional sslsccíonado a partir de azoto, oxigénio ou enxofre» 0 referido grupo amino alicíclico é insubstituído ou, quando existe um hsteroátomo tís azoto adicional, ele pode ter um grupo alquilo C._:-C_» no referido heteroátomo de azoto adicional» Exemplos adequados compreendem um grupo morfolino, í-piperazinilo, 4-mstil-í-piperazinilo, 1-pirrolidinilo ou piperidino.

Compostos particularmente preferidos são os compostos de fórmula (la), em que R~ é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio, especialmente um átomo de hidrogénio? R'*^s ê um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído tendo como substituinte ura ou dois substituintes, ííísís especificamente um ou dois átomos ds halogénio, por exemplo um grupo fenilo substituído tendo como substituinte um ou dois átomos de cloro? R'-'⁵, R'’^^ci s o átomo de asoto ao qual eles estão ligados representam, em conjunto, um grupo morfolino? e seus sais ds adição de -ácidos

farmacologicaroente aceitáveis,, especialmente os seus sais de adição hidroc iorsto

Os sais de adição de ácidos farmacoloqicamente aceitáveis dos derivados de isoxazolin—3—ona coo a referida fórmula geral CI) incluem,, por exemplo, sais de um ácido mineral tal como sal hidrocloreto, hidrobrometo ou sulfato,, ou sais de um ácido orgânico tal como um sal oxalato,, lactato,, citrato tartarato., succinato, maleato,, fumarato ou metanossulfonato.

Os compostos com a referida fórmula geral CI) existem sob a forma de isómeros ópticos, devido à presença de pelo menos um átomo de carbono assimétrico, 0 presente invento extende-se a estes isómeros e suas misturais, incluindo as misturas racémicas.

Exemplos ds compostos preferidos com a fórmula geral CI) incluem a seguinte lista de compostos, os quais são numerados aceitáveis destes compostos, especialmente os hidrocloretos destes compostos, Na lista, rei ativamente aos compostos de _ 3õ? ·4·ί3 fórmula Cia) onde H ' s R formam um grupo amino aliciolico com o azoto ao qual eles estão ligados, existe uma entrada única sob

... ... X

K“~ e H “ „ ConsioersçBes similares aplicam—se aos substituintesss compostos ds oucras formulas-=

Na lista, são empregadas as seguintes abreviaturass

Ph

Pi rd fiar

Pis

Me

Pip

Tenxxa pi rrolid in i1o íiior i ol χΠΰ piperazinilo íTiLb t £ IO

Νοχ

MeO

Tie miro metox .i iPr

Bu iBu sBu •‘-ε*.» ...ou

Hsx

Ali

Buen

Prin propi1o isoprο ρi1o butilo ÍSObutilo ssc-butilo tsrc-butilo Ιήβχ .Lio &. 1 i 1 o butsnilo prooinilo

1a ,3 a ,/

2a/_x .N-CH₂-CH-CH₂-Nf , ² | ¹ V'

OH ( la)

Né	3 —. . R Λ Ώ		r3s	ZL .·3 O -· s
1	Η	Ph		1—Pi	rd
	Uí	—»
		r Π		rtur
.'Of	Μ	Ph		1 — p i
					...
4	j-j	p».» r· n		4—Me	-í~Pi

	ri	Kh	i . Αμ
ô	Cl	Ph	1-Pird
7	Cl	Ph	riOÍ'
8	Cl	Ph	; -, χ i Xá.
	ρ l	Ph	4—Me—1
10	Cl	Ph	l~Pip
«5 ·? χ χ	H	4~CIPh	Mor
ΐ ·*?	H	3-ClPh	Mor
13	H	4-WoxPh	rio γ
14	H	4-neOPh	Mor
ΪΪ5	H	3—MsijP‘n	Mor
16	H	2—KeOPh	ΠΟΓ
X /	U 3 :	4—UHPh	Mor
•Ϊ 0	H
”*		. : > » í
19	H	«~i :Ί J »’ Γ· Ί !- ·£*. n L3 X L.- λ 1' i í	Mor
20	H	2-Tie	Mor
2l	ri	3-Pir	Mor
?>	H	{R>-4-nPh	t/Ss χϊ

CoíBoostos de fórmula <Xh)s n1b qu _n2b/C_{x X}N OH R°

R n (lb) pita

Γ\ o·-* ta k

_r ..4 n ί *

	H	Ph	? í Π	H
	H	Ph	Fl	Me
25	!J	OS-.	H	¢7.3..
	Ϊ í	3 > i	. i„
26	H	Ph	H	Pr
	H	Ph	H	ii-t
*7« O	H	Ph	H	Bu
7>O	H	Ph	H	iBu
3@	H	Ph	H	sBu
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	H	Ph	H	x·- *»»
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ryer ·—	H	Ph		J.~Pird

H Ph Mor

•y —y --4 z	H	Ph	1”P.Í£
38	H	Ph		«rne- 1 —Pi 2
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ZÍM	Cl	Ph	H	Η
41	C X	Ph	H	Me
.ÍJ .	Cl	Ph	H	Et
-•3 -ϊ-
	L-i	Ph	H	i r
44	Cl	Ph	H	iPr
45	Cl	Ph	H	Bu
Λ Z •-VO	Cl	Ph	H	iBu
Λ	Cl	OH Ϊ 3 3	H	sBu
48	Cl	Ph	H	t Bu
áÍQ	Cl	Ph	H	Ph
50	CI	Ph	H	Ά:?
51	Cl	Ph	Me	Me
52	Cl	Ph		1-Pird
0-5	Cl	Ph		Mor
	Cl			í—Pí 2
□*x·	Ρω
cr cr ·—J	t T U.- X	Ph		4-Me-l-Pis

56	Cl	Ph	Í-P
57	Me	Ph H
58	Me	Ph	Mor
59	íPr	Ph	Mor
6©	iBu	Ph	Mar
61	Mi	Ph	Mor
62	2~Busn	Ph	Mor
63	2-Prin	Ph	Mor
64	Ph	Ph	Mor
65	Bz	Ph	Mor
66	H	H	Mor
67	H	Et H
63	H	Me	Mor
69	H	Pr	Mor
7&	H	ÍPr	Mor
71	H	Bu	Mor
72	H	iBu	Mor
73	H	s-Bu	Mor
74	H	tBu	Mor
75	Cl	Me	Mor
76	H	4-CiPh	Mor
77	H	3-CIPh	Mor
73	H	4-MoxPn	rtor
79	H	4-MeOPh	Mor
80	H	3-MeOPh	Mor
81	H	2-MeOPh	Mor
82	H	4-GHPh	Mor
83	H	4-FPh	Mor
84	H	2?4-diClPh	Mor
85	H	2—Tis	Mor
86	H	3-Pir	Mor

M9 oo gg

OCí o9f?_s

7Z.

£3 rr

Compostos de formula CId)s >1b

C-O-CHo-CH-ChL-N '2 >3b

2b/^L\ /N R 0

OH ,4b (Ib,

R í*i

H

H

H

H

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H ri

H

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100 1 0 í 102 1 <3-3 ®4 H 105 H

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H tf

1Θ6	H		Η	5-ί	H	Cl
107	H	iPr	Η	Η	H	*1
1 ftfl	H	Bu	Η	Η	2 I i-i	Cl
J. V? *?	s t h	iBu	Μ Π	Π	H	Cl
110	H	5-h5V.	Η	Η	H	Cl
111	E 5 3 3	tBu	ϊ ί ί $	3 { ί ε	H	£-- 1 u- x
í 12	H	Ph	Η	Μ	H	Cl
1 -[/ζ	H	Ί2ί~.' tC* MW	Η	C1	u S 3	S 3 !
114	H	He	3 1 Π	C1	H	H
11 =;		_ __ - .	U	m	t s	u
a. Á i~.·		A «5. 1 _
116		hter	Η	C1	H	H
11/		X í _1 2.	s J	ti 1	hl	'r!
118		1 Ήχ ζ	Η	Cl	H	H
1 1 Q A Λ .·		l-Pip	U 3 £	Cl	M	H
120	H	Η	Η	Cl	H	H
121	H	Η	Η	3 3 3 j	H	Mb
	H	Η	Η	MH-,	H	H
123	H	Η	Η	íMHCOCH.»	hl	K
124	ϊ-ί	Η	Η	rj|‘4íCi	H	H

	Os compostos 2, 115 12, Í8S 19 s 22, e	—hi	Ui
'tos slo	preferidos, sendo os compostos lí e 22	SBU.S	hid
orstos	os mai s p referi dos,
	Tem sido mostrado por testes farstacol	á£f&€GS	que
	com a referida fórmula geral Cl) de	SCO rd O	C Gfíl
'SSE1^ ts?	invento exibem actividade anti—reserpina	e a pots	TiCiâ

lo·

ΓΟ~

CJS

CSC de iOCOsssQ;

monoamina *^H- 05* *C5^sS· ΐ-ΐ' ão ε-spontãnes depois da admir tais como L-DOPA s L-5-HTP» será explanado concrectameni istraçSo ds precursora 0 procedimento ©mprei

-3. SSGLlirS •f ea

•.f ¢33.

jfare a ptose induzida nor reserpina em ratinhos

Foram utilizados ratinhos macho ddY (4 semanas de idade, peso corporal de 22-27 g), divididos nos grupos indicados ou suspensos num solvente apropriado ísoro f i s i o1óq i c o, CMu a 5% ou so 1 uç ão d- e d i me til su 1 f 6 κ. i d o foram administrados oralmente imediatamente antes do tratamento com reserpina. Aos -animais dos qrupos de controlo foram dados os veículos correspondentes de uma maneira semelhante. Foi dissolvido um composto de referência, hidrocloreto ds imipramina. e administrado ds uma maneira semelhante.

Os frasquinhos contendo as soluções ds teste for-am marcados com algarismos codificados s a administração foi levada a cabo numa sabia quais ratinhos.

ordem aleatória. 0 marcador, por conseguinte, não as -amostras que tinham sido dadas aos referidos

Os ratinhos foram, em seguida, tratados subcufanssmsnts :om rserpina numa dose de 2 mq/kq. Depois de 90 minutos, foi

Μ Γ ci d IA 3. t_ ci £ baseada na forma do olho imediatamente depois dos ratinhos terem sido retirados das- suas gaiolas, © forma redonda do olho, como é normal

2Z-3 da pálpebra tío olho fechada pálpebra do olho fechada

-A taxa de inibição para cada dose foi calculada partir dos resultados de acordo com a eouacão aue se seoues 'νηΐ',ν

S-OnlS CiwiB 1 ⁴™-c?»C3O'Ej flUíO £\~ΗΠΡϋ3'Ξ·'“ ~-3.Χ5. dlnibxç-so (%) = íí soma dos resultados num veiculo to de teste de um dado grupo de um daoo grupo de controlo

A taxa ds inibição foi então registada com a seauint taxa inibi .0 '5515 1 tado /1% ou mais 415= até /Sx 4@5< ou menos per

Resultados sobre o antagonismo con·:

&ϊχ-®ί’ £ I :íà íç/κϊ F**cri ç.£F» i ί·—’χ;- κ inousif mg/kg?

Numero de ratinhos ! -S X S. d £2 .! n 3 \ /tt /

Contoostc 11 CoiTsCQS-ilO 11 Cosioosto ί 1 Composto 22 Composto 22

Oi~”*^:p’~r‘:£-íO 22 “í“ ζ2 er.Z.

Composco oò f*—..-_; r-. —_s.~ 4.sr.T Lu t^.-í

Composto 22 £ (.40

Composto 8/ Composto 87 íe;

Hl'. Ϊ hfeito ootenciador ds compostos sobre as actividades locomotoras espontâneas em ratinhos tratados com L-DOPft roram utilizados ratinhos ddY (5 semanas de idade, Peso corporal oe -.vu ôò o^ ispoxs de dxv /ididos em grupos contituidos.

cada um, por o -animais (experiência 1) ou. ío animais (experiência 2> ,·. Os compostos ds teste foram preparados como descrito no estudo anti-reserpina, e dados oralmente 2© minutos antes da administração de MK-486= Nos animais de controlo, foi, de modo semelhante, administrado soro fisiológico» A fim de impedir a decomposição de L-DOPA no sitio periférico, os ratinhos foram administrados intraperitonealmente com MK-486 Ccarbidopa) numa dose de 2© mg/kg e tratados intraperitonealmente 3© minutos mais tarde com L-DOPA. Os ratinhos foram colocados numa gaiola num contador de actividade locomotora (AUTOMATEX-11) um por um (experiência 1) ou 3 ratinhos numa gaiola (experiência 2). As actividades locomotoras espontâneas foram determinadas durante uma hora, e a actividade locomotora media para cada dose foi calculada a partir de 5 contagens. A actividade locomotora espontânea em animais tratados com o composto foi analisada estoLst icamente ver sus o grupo de controlo usando o teste t de Studsnt de dupla extremidade (^SE two-tailetí > .

Resultados dos efeitos potenciadores dos compostos sobre as actividades locomotoras espontâneas em ratinhos dossados com L-DOPA

Actividades

Composto	Dose ímq/kq)	Número de ..........Ratinhos	Loc ornot o ras
Nédias	C± D.P.)	P
Controlo			16© i±	129)
Composto 11	50	ss;	3355 (±	878)	, ©5
Controlo	-	15	666 C±	137)
Composto 22	5©	15	6©13 (±	629)	<©,©@í

Como está mostrado., o Composto 11, e particularmente o seu isómero CS) que é o Composto 11, aumentaram significativsmente a actividade locomotora espontânea com tratamento de L-DOPA numa dose de 5© mg/kg.

3- Efeito, pptenciador, dos ,gomgostos_sobre_as.....atividades. J. ocog|Qt,ora§.-gs.Bgnt§ngas_ea, ratinhos,,,, tratados, com,,LzãzfflE

Foram utilizados ratinhos ddY (4 semanas de idade, peso corporal de 22-25 g), depois de divididos em grupos contituidos, cada um, por 15 ratinhos» Depois de administração de MK-486 (2© mg/kg, IP), quer a formulação do composto de teste, quer o veiculo (grupo ds controlo) foram administrados oralmente» 3© minutos antes da admínistração de MK-485, foi injectado L~5~HTP CÍS0 mg/kg/ IP)= As actividades locomotoras espontâneas foram determinadas a partir de 15 minutos depois ds L-5-HT0» Para esta determinação, 3 ratinhos foram colocados num contador de actividade locomotora (AUTDMATEX) durante uma hora e a contagem total registada» Cinco destes aparelhos foram utilizarias para cada dose, a fim de eliminar as diferentes sensibilidades de cada aparelho» Deste modo, foram utilizados 15 ratinhos, no total, para cada dose» A contagem média e o DP foram calculados a partir ds 5 determinações para cada dose, e analisada estisticamenfce versus o grupo de controlo usando o teste t de Student de dupla extremidade ( forertailed” ) =

Resultados dos efeitos potenciadores dos- compostos sobre as acti— vidadss locomotoras espontâneas em ratinhos dossados com L-5-HTP

Dose Actividades Locomotoras

S2£S2t2_Ç..ffq/kqJ Esopntãneas nédias......C,±.....D-jLj_______P

Soro - 2147 C± 334)

Composto 22 3 3544 í± 318) <©,©!

Como está mostrado, o Composto 22, que é o isômero CS) do Composto li, potenciaram significativamente (P<O_S0Í) a

actividade loeomotora espontânea com tratamento tíe L-5-HTP numa dose de 3 mg/kg»

4- Toxicidade aguda

Cada um dos Compostos 11, 36 (sob a forma do seu hidrocloreto), 53, 76 e 87, dissolvido numa solução de CMC a ©,5% foi administrado oralmsnte a 5 ratinhos numa dose de 300 mg/kg„ Foram feitas observações durante um período de 5 dias. Não foram detestados sintomas particulares e todos os ratinhos sobreviveram ,

A partir destes resultados, pode ser visto que os compostos da fórmula geral (I) mostram baixa toxicidade sem indução ds sonolência, e exibem uma actividade antidspressiva, tal como uma actividade anti-reserpina e uma actividade da promoção de L-DOPA» Para além disso, existe evidência para sugerir que os presentes compostos não mostram actividade snticolinérgica qus é aparentemente -exercida pele imxpramxna, e têm um modo de acção consideravelmente diferente relativamente & mianserina»

Os compostos podem ser administrados clinicamente por via parerstèrica ou por via oral» Eles exibem boa capacidade de absorção por via oral, especialmente desde que o hidrocloreto ou outro sal seja solúvel em ãgua, A título ds exemplo, a via oral inclui a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou outros mais, e as formulações adequadas para utilização parentèrica incluem injseções, supositórios ou outros mais.

As preparações- farmacêuticas deste invento podem ser produzidas ds acordo com o modo convencional utilizando

S adjuvantes geralmente conhecidos nesta técnica? tais como um ou mais ds um excipients? liganta? desintegrante? lubrificante? corrector ou outros mais» A dosagem pode variar dependendo dos sintomas? idade? peso corporal e outros factores relativos ao paciente? tnas no caso de administração oral a dultos? os compostos activos são administrados usualmente numa dose de desde 3 mg até 100 mg (especialmente 10-50 mg) uma a três vezes por dia»

Ds derivados de isoxazolin-3-ona da fórmula geral Cl)? e seus sais ? podem ser preparados por métodos já relatados na literatura» Por exemplo? os compostos podem ser preparados por adopção de métodos e materiais de partida descritos na Memória Descritiva da Patente Europeia 273 744? Memória Descritiva da Patente Europeia 335 723? Publicação Provisória da Patente Japonesa Mo» Sho 56-34674? Publicação Provisória da Patente Japonesa No» Sho 52-31070? e Publicação Provisória da Patente Japonesa No» Sho 55-S3766? entre outras? cuja revelação é aqui incorporada como referência»

Ds Exemplos que se seguem ilustram a preparação ds compostos típicos do invento a partir de compostos de partida conhecidos os quais podem ser preparados utilizando procedimentos análogos aos empregados para compostos conhecidos» São também dados Exemplos de Formulações» é também incluído Exemplo de Referência para a preparação de compostos de partida»

X

Exemplo ί záz2Ilâa.liÍtírfí£l2Q2Ío

1-Á.aL» ...... CR)-2-C5-Cloro-2-hidroxipropil 3-5-<p-c lorof enil )~isoxa~ zplin-3-ona

O 5-Cp-c lorof enil)-3-hirfroxi-isoxazole (8©,© y) foi adicionado lentemente a 8©°C a uma sedução em tolueno CS© ml) de CR)-C-)epicloritírina C5©,© mg), e a solução reaccional foi agitada durante 2© horas a 8®-85'^:iC= Depois de arrefecimento da solução reaccional, o precipitado cristalino depositado foi lavado com tolueno frio C2©0 ml) de modo a obterem-se 85,8 g do produto desejado»

Rendimento 72,8%, ponto de fusão 135 a 136°C

Anàlise EIementar, C._,H ₁₁ NO-^C 1§

Calculados C, 5©,©2§ H, 3,355 N, 4 = 865 Cl, 24,61,=

Encontrados C, 5©,0’?5 H, 3,885 N, 4,885 C-l, 24,55 =

Espectros IV > (KBr) cm ^A s íBâ X

3231, 1642, 1628»

Espectros RMN (CDC1-5 8 ppms

3,56 - 3,76 <2K, multípleto),

4,1© - 4,4© C3H, muitipleto),

6,©5 (1H, s inge1eto),

7,48 C2H, dupleto, J = 9,©Hz),

7,6© <2H, dupleto, -3 = 9,©Hz?»

-mor foi inopropi 1) — • í b) s

Dlorofenil) · isoxazoim-

-hidroxi· •nm im

Nu<ne. solucSo ovo sfcanol C H®® $bI ) ds Β® h 0 tnci do pro? do passo l-<s>5 foram submetidos a refluxo roorfolina (29,0 g) carbonato de potássio (46,0 g) durante 6 horas-» Depois- d ferimento, a mistura reaccional foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi dissolvido esi acetato de etilo (800 ml)„ sm seguida lavado com solução da cloreto de sódio a 10%, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de con— centrsção da solução reacciuonal sob pressão reduzida, o sólido resultante foi recristalizado com acetato de etilo de modo a obterem—ss 84,3 q do produto desejado»

A ξϊ- F“S‘~

Renoζmeuto 89',8%, ponLu de tusSo 121 a 123®C

Análise Elementar, C»..H,-/20-Cl w ít z 4

Calculados C, 56,72? H_? 5,65? Encontrados C, 56,69? H, 5,77?

H C5,2 / , L- i , 1 <5,4 £3 , N , 8,14? Cl, i 0,19,

Eisuectros XV 1% , (KBr) cm max

Espectros KMN (CDCl-,/ & opms

Ζ- ,

70 f v 7-* *T«t .1

2- _H (HLi X ‘Cl P X S W > _H (2K x 2, tnpleto, J - 6,0Hz5, 6,02 C1H, singeleto), z ,4í3 \ zH, oupleto, u - 9,uí-íz / ,

7,6<i? (Z'H, duplsto» u — 9»0Hz)»

ί — (c ) s (g) —5— (p—Clorofeni 3.) ΐ2—hidroxi—3~morfoi inc? propi 1) ~ isoxazoi in-5-ona „ hidroç 1 arsto

HC1 4N/tí'ioxano (O® ml) foi deitado., qota

OCVC.cd .

Isntamente, numa solução em etanol C6®@ do passo l-(b) a o°C, e a solução reaccional foi agitada durante 5 minutos» Depois de concentração da solução reaccional sob pressão reduzida, o sólido resultante foi rscristalizado com stanolde modo a obterem-se 61,5 g do produto desejado»

Rendimento 92,5%, ponto de fusão 210-2ί3°Ό ídecompos»)

An á 1 i se fc. I smen tar» C» , K„... N .-.u,, C1 „ 5 ã£5 2v z 4 z bncontrados C, 51_H1 ι Η, b, z / s N = ç 4/ r. Ul π 18« VO. / »ts’7 ξ L-l L· X θ « òò i

Espectros IV % . (KBr} cr ínâx juí tt i. u? / X b

Espectros KnN íCDcl-y) 6 ppms 3,05 — 4,0 ízH x 3, multipleto) ₅

QC •i,jYO íih₅ dupleto» d —

3=,97 CiH» sinqeleto),

4,33 - 4,43 (114, multipleto), 6,07 C1H, singeleto), dupleto, d = 9,0Hz),

Í2H.

/=, 60 ί 2H, duοI©to ,0Hz)»

Exemplo

ΗϊΟ rOX X íTsíjí” . xnoor

-5-feni1isoxazole»hxdroclor

Ldroxi~-5--mQrfQlinopropoxi )-5~fenilisoxazole

A uma solução de 4®,® g de 3~-C2_s3-epoxipropoxi )--5“fenilisoxazole dissolvidos era etanol (400 ml) foram adicionados

17,6 g de morfolina e a má de aquecimento durante 5 pressão reduzida» 0 sólido de acetato de etilo ds modo a produzir srura foz submerzoa a rerxuxo por horas, sequido por concentraçS resultante foi recristalizado a

ΈΙ s pi grafe com. ponto dê incolores» pr yui.'.£i! ou = t3 q tío composto em russo í2o-í-C soo a rorma oe colunas tspsctro IV (KBr) cm s ·_> x 9v t-_: 1 o.z4 , o 11 , 1 »

Espectro RMN CCDC1-») 5 ppm;

..Ji

2,3® -· 2,85 Í2H x 3, multipleto), o, 2® a, /¾⁵ \ xn, largo),

3,73 (2H x 2, tripleto, J = 4,5), 3,9® - 4,55 C1 Hl, mu 11 i ρ 1 e to> ,.

4,50 í2H, multipleto).

/, 85 ( 5HÍ, mu 1 ti ρ I e to)

Ή i d rs x i -·3—mor f o 1 inopro ρ b~f en i 1 i sox az o 1 e · hi —

A uma solução de Ο_;)®® q de 3— Í2-hidroxi-3—norfolincpro-

poxi-b-feni	lisoxazole d	issolvido em	•3CC fcn	d e e CI x o C Z	0@ ml	) fo
a d i c i o n -a d a	u m a s o 1 u q ã. o	de HCI 4N/dio	•xsno Í5	, 0 m 1) s a m	is tur	S. “f o
agitada à	temperatura	ambiente dur	sn ts 1	® minutos,	í“s Η: X	stur
reaccional	foi coneentr	ada sob press		zida de modo	a ρ	rcdtv
zir 5,21 g	do composto	em epígrafe	com pon	tO GS fUS-ãO	149-	ltí0°Í
sob a forma	. de cristais	pulverulento	s incol	tt‘ K

fc.spsct.ro IV CKBr/ cm s 3215, 1625, 1513, 1461=

Espectro RMH CD^U) ê- ppms 3,66 —4,13 C 2H x 3 ₅ mu11 i ρ1eto)

4,69 C2H= 4,8® ~ 5.

2ô C1H = mu 1 ti pl e to),

7,80

L x sus ρ 1 os ·_ a 8

Seguindo um procedimento semelhante ao do Exemplo 2, foram sintetizados os compostos dos Exemplos 3a 8, a sequir aoresentedos s

Ϊ“Ό> ϊ tu ό θ

Fusão C°C)

Lxemplo

Composto

4-Cloro-3-C2-hidroxi-3-morfolinc p ropox i ) —5— f en i 1 i so x a z o 1 e

-mo rfolinop ro po x i) i so x a ζ o 1 e í 14-1 15

3”C 3-n-Hexilamino-2-hidroxipropoxi) ·

5-feni1isoxazole

5-Cm-Clorofenil>-3-(2-hidroxi-3—morfolino pro pox i) i soxa ζo1a

4-Cloro-3-í2-hidroxi-3-morfolinopropox i >—5—feni1isoxa zo1 e = HC1 (dec

-4-meti1-0-íeni1isoxazole emolo V smuj

Loroxi lorobenzoisoxazoí inus propil )-i ₃: foram adio «ιistura το a mistura q o -..a c? g o u

A uma solução de í,©@ g de 5—cloro 2—henzoísoxazoiin-3-ona em tetra—h ionados ô_?4® g de cloroformato de i agitada à temperatura ambiente. De reaccional foi arrefecida até 5°C a de 0,42 g de trietilamina. Depois

-2”í 2,3-d i-hidrox i~ idrofurano (2© ml) t r i c 1 o rorne t i 1 o e a pois de 3© minutos, seguido por adição de agitação a mesma foram adicionados- O,® ml de uma além disso, deoois de agitação a

temperatura durante 3® minutos, solução de amoníaco a 28%= Para submetida a refluxo por aquecimento dorants conca’!tração sob pressão reduzida. 0 resíduo acetato de etil noras foi dxssolvxdo de wsUj a í@% = isaqnesio amaro e o guiso por

Hf resíduo (10® ml) e a solução foi lavada com uma solução A camada orgânica foi seca sobre sulfato de mus oe secagem tox removxoo por txltração.

solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida residuo fux pu-rxf xuado por cromatoq?afia de cuiuna (sul vente dt· desenvolvimentosacstato de etilo) através de gel de silica de modo a produzirem-se ®,75 g (64,1%) do composto em epígrafe tendo um ponto de fusão Í6Í-162^OC, sob a forma ds um pé incolor.

Espsutru IV (Kiár) o» ~ s

342®, 332® , 326®, < OH „ ), 1683, 1662 C 0=0)

Espectro RMM (CDCl^.) 5 ppros

3,86 —4,46 CbH, largo),

5,31 CiH, dupleto, J = 4,5), 6,5® (ÍH, singeleto),

7,46 - 7,9® C3H, muitipleto)=

Cofltgr Im I d os

O~ μ—C I Gf- ofeís jí 1 — 2— ( 2~s sXdrOXi^-·5~ΗϊΟΓ~ foiinopropi1)-4-isoxazolin-3^—ona

1ac tose amido ds milho

HPC (Nippon Soda Co=_? Ltd=) to do fíu&cjnésio

I O u-S 1 ₅ ® mg

C$’2= r, ·2» íBÇ|

253Θ mg 1₅ 2 mg 0,5 mg

L2® mq

Atíoprando um comprimidos pesando cad constituem a formulação procedimento eonvencion um 120 mg a partir dos anterior« _f foram feitos •jçr-ed ientes que t:.xemp ϊ o le tcrmii acso

5- C 2—hidroxi-.5—morf ol inopropoxi ) 5-feni1isoxasole»hidroc1oreto 1ac tose amido de milho estearato ds magnésio

2o_s© mg •5 «rr—rt* / _ _

Λ ς O IP?-?

100,0 mo 1 κ -’· mo

Total mg

Os pós da prescrição anterior foram misturados_? passados através de um crivo de malha 60, e foram embaladas porções de

230 roq do pó resultante sm cápsulas de qeli ma η:;;? „ o

St -1 ΓΪΛ fexejBalQ^e i-orraulação 3 uapsuxa

2-C3-carbamoiloxi-2-hidroxipropil) -5-

-clorobenzoisoxacoIin-3-ona		2o,Θ mg
lactose		153,6 mg
amido tíe milho		100,0 mg
estearato de magnésio		í »4 mq
	Total	280,θ mg

Os pós da prescrição anterior foram misturados, passados através de um crivo de malha 6®, e foram embaladas porções de 280 mg do pó resultante em cápsulas ds gelatina Mo»3»

Exemplo de Referência 1

^.Z;i.3zÊÍ2££jd^

à uma sedução de 1©,® g ds 3-hidroxi-5-fenilisoxa2ole dissolvido em hexametilfosforamida <5® mlí foram adicionados í®,28 g de carbonato de potássio anidro e 6,89 g tíe epicloridrina, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas» Depois dos materiais insolúveis na mistura reaccional terem sido removidos por filtração, o filtrado foi diluído com acetato de etilo (2®® m!9 seguido por lavagem com uma solução aquosa a 1®% de cloreto de sódio C20® ml x 2)» Depois da camada orgânica ter sido seca sobre sulfato de magnésio anidro, o agente de secagem foi separado por filtração e o filtrado foi libertado a partir tío solvente por destilação sob pressão reduziria» 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna através de gel de silica (agente de desenvolvimentos uma mistura 4:1 tíe

ciclo-hexano e acetato de etilo) ds modo a obterem-se i1,0© ç (82,0%) do composto em epígrafe com um ponto de fusão ds 98 s 99*0, sob a forma de agulhas incolores»

Espectro IV íKBr) co “s 1615,, 1585= 1511= 1459= 1418 : tro RMN C CDC1 ) S p pm s

C1H, .AB—dupleto de dupletos, C1H, AB-dupIeto ds dupletos, — 3=50 C1H, muitipleto)=

AB-duolsto

4,58 ÍÍH, AB—dupleto de dupletos, J

6,20 CiH, sinqeleto),

7,30 - 7,90 Í5H, multipleto)»

4,5, -2= , 0 ) , = 5= 4 = 5),

12,©, 6,0), 12,®, 3,0),

Claims (4)

1. ReivindicaçSes ls„ - rrocssso pra a preparaçao ds uma composição farmacêutica para ser utilizada como agente antidepressivo no qual um agente antidepressivo e misturado com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável»; caracterizado por o composto antidepressivo ser um composto da fórmula; <I> s

   R² ,1

   I I ^Nx (I) em que a linha endocíclica a tracejado (——) ê uma ligação simoleí .inha exocíclica a tracejado (-----) é uma ligação dupla;

   B é um qrupo da fórmula (íl)s

   CII)

   CD) - CH^ - CH - CH„ - (0 - C) - N ffl ,i , Z Π

   Ah

   Cem que m é 0 e n é © ou 11 em conjunto? um grupo amino alicíclico? tendo um total de 5 ou 6 átomos de anel? dos quais um átomo de anel é o referido átomo de carbono e um átomo de anel è facultativamente um heteroátomo adicional seleccionado a partir de azoto? oxigénio ou enxofre? sendo o referido grupo amino alicíclico insubstituído ou? quando existe um hetereâtomo de azoto adicional? tendo o referido grupo amino alicíclico um substituinte de ura grupo alquilo C^~C.^ no referido hetsroátomo de azoto adicional).?

   i -2

   R é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio^ s R é um grupo fenilo? um grupo fenilo substituído tendo como substituinte pelo menos um substituinte Ca) seleccionado a partir da seguinte definição para o substituinte Cais substituinte Ca)s grupos alquilo C_i_^₃ grupos alcoxi átomos ds halogénio? ou um grupo nitro?

   um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo um ou mais átomos ds oxigénio? enxofre ou azoto como heteroátomos? ou um grupo heterocíclico substituído ds 5 ou 6 membros tendo um ou mais átomos ds oxigénio? enxofre ou azoto como hetero-átomos s tendo pelo menos um -substituinte- (a)?

   & linha s-ndocáclica. a tracejado (----) é ursa liqação duplas ou C b) a linha exociclica a tracejado <) é unia ligação simples um uTuiuO da Tu?muXa iii) « r-i cf U»Ti U ρ\ WSS! UUK

   L'H

   ÔH

   - <0 - Cí ί A 3. í são iquais du oifersnces e representa cada um um átomo de hidrogénio, um grupo -alquilo C^-C^, ura grupo benzilo, ura grupo benzilo substituído tendo pelo menos um substituinte (ta> que está dentro da seguinte definição para o substituinte Cbís substituinte (bis grupos alquilo C..-C_T9 grupos alcoxi C, -C^, um grupo hidroxi, átomos de halogênio, um grupo nitro, um grupo amino, ou grupos acilamino carboxílicos alifáticos r^-r, = “2 '4^!i ura grupo fenilo, ou. um grupo fenilo substituído tendo u® sufestituints Cb)s ou

   A

   R'~^!, R e o átomo da azoto -ao qual eles estão ligados representa®, em conjunto, um grupo amino alicíclico, tendo um total de 5 ou 6 átomos de anel, dos quais- um átomo de anel é o refsrido átomo de azoto s um átomo ds anel é facultativamente um heteroátomo

   À t adicional seleccionado a partir de azoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido grupo amino alicíclico insubstituído ou, quando existe um heteroátomo de azoto adicional, tendo o referido grupo no ~ * * xo referido heteroátomo de azoto adicional);

   amino alicíclico um substituinte de um grupo alquilo C^-L.

   n s um ώΤυϊίϊ alquilo C,~C_&, u.m grupo C.-».-C., um grupo benzilo.

   ds hidrogénio, um átomo de halogênio, um grupo alquenilo um grupo alquinilo im grupo benzilo substituído tendo pelo

   Fn I menos um substituinte Cb), um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído tendo pelo menos um substituinte (fa);

   s K e um átomo os fenilo, um grupo fenilo sudstituídc tuinte (b), um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros tendo átomos ds oxxgenxo, enxofre ou azoto como heteroátomos, ou um grupo heterocíclico substituído de 5 ou 6 membros tendo átomos de oxigénio, enxofre ou azoto como heteroá tomos e tendo pelo menosum substituinte Cb);

   a linha endocíclica a tracejado a ixnha sxocícixca a tracejaoo \— ) é uma ligação simplesé uma ligação duolas

   A é oxigénios tí è Ui» grupo da iórmuia Ui 5 o

   t. >

   /3 __

   -u - <0

   ÓH fi

   Gsrn qt^

   S U ã*COi*nO Cl© SZGW tòU< QLt-5.1 ©*»*C^U< IXCfs&OOS· 'C^.íA sm conjunto, um grupo amino aliciclico, tendo um total de 5 ou 6 -átomos tí© anel, dos quais um átomo d© anel ê o referido átomo de carbono e um átomo de anel é facultativamente um heteroátomo adicional seleccionado a partir oe azoto» oxigénio ou enxofre, sendo o retendo grupo amino aliciclico msubstituido ou, guando existe um heteroátomo de azoto adicional, tendo o referido grupo amino aliciclico um substituinte de um grupo alquilo C referido heteroátomo de -azoto adicional)?

   no estão ligados, representam ura anel fenilo condensado com o anel isoxazole ou um anel fenilo substituido condensada com o anel isoxazole, tendo o referido -anel fenilo substituido como substituinte pelo menos ura substituinte seleccionado a partir dos substituintes Cb);

   ou um seu sal de adição de ácidos farmacologicamente aceitável»

   21» - Processo ds acordo cora a reivindicação 1, carac terizado por o referido composto de fórmula CI) ser um d a f ó rmu I a ( J. a) s * *

   SOI C1US5

   Ja c — aJLxN-ch₂-çh-ch₂-< _4a

   OH

   3a

   R^Ató é um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogénio?

   R^i& ê um grupo fenilo, um grupo fenilo

   OU &

   (la) ssssutiíisa ιεηδο como

   Ca)_s um grupo heterocímembros tendo um ou mais átomos- de oxigénio,

   Λ^βΓΟΓ ;

   o J. ico oe enxofre ou substituído ds 5 ou 6 membros tendo um ou mais átomos de oxigénio.. enxofre ou azoto como beteroátomos e tendo pelo menos um substituinte Ca)5 e

   -íí- Λ. U_ 1 JU t

   R', R e o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam, em conjunto, um grupo amino alicíclico, tendo um total de 5 ou 6 átomos de anel, dos quais um átomo de anel ê o referido átomo de carbono e u.m átomo ds anel é facul tativamente um heteroátomo adicional seleccionado a partir de azoto, oxigénio ou enxofra, sendo o referido grupo amino alicíclico insubstituído ou, quando existe- um heteroátomo de azoto adicional, tendo o refsrxoo grupo ami· alicioiico um suostitum

   4-cs um no alquilo Cj—no referido heteroátomo de azoto adicional) ou um seu sal de adição ds ácidos farmacolooicamente aceitável

   3ã., - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto de fórmula CI) ser um composto da fórmula C1b) s

   1b

   3b c-o-ch₂-çh-ch₂-n(

   OH

   4b (Ib) s-íii que« é um átomo ds hidroqénio« ixm átomo ds haloqên.io« w; ϊ louiio

   U, um g ru po a 1 q uen i1o um qruoo siquinilo C/ t;,,, uri grupo benzilo, um grupo benzilo substituído tendo pelo ai. ‘f' menos um substituinte Cb), que está dentro tía seguintes definição para o substituinte Cb)s substituinte Cb)s grupos alquilo C,— C^, grupos alcoxi um grupo hidroxi, um átomo de haloqên um q ru po nitro.

   yrupo amissu·, ou grupos auxlamino uaruuxxj.xlus r r.

   --· --.-a?

   um qrupo fenilo ou um qrupo fenilo substituído tendo pelo menos um substituinte Cb)?

   r-,2b .i. ... , n e um átomo de hidrogénio.

   um ~upo alquilo

   UR!

   Temia, um grupo fsni±o substituído tendo pelo ssienos um substi— tuinte Cb), um qruoo heterocíclico de 5 ou ó membros tendo átomos is oxigénio, enxofre ou. azoto como heteroá tomos, ou um grupo átomos oe menos heterocíclico substituído de 5 ou 6 oxigénio, enxofre ou -azoto como heteroàtomos e tendo pelo um substituinte íb>?

   l‘Í e são iquais ou diferentes e representa cada um um ds hidrogénio, um qrupo alquilo ( benzilo substituído tendo pelo qrupo fenilo, ou um grupo fenilo te C fa); ou ííi

   L~C_a, um grupo benzilo, um grupo

   Λ t menos um substituinte (fa), um substituído tendo um substituinR'~ R‘‘ e o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam, em conjunto, um grupo amino alicíclico, tendo um total ds 5 ou 6 átomos de anel, dos quais um átomo de anel é o referido átomo tíe carbono e um átomo de anel é facultativamente um hete— se 1 ec c i on ad o partir oe azoto, oxigénio ou roatomo aaicionaí enxofra, sendo α referido grupo amino alicíclico insubstituído ou,- quando existe um heteroatomo de azoto adicional, tendo o referido grupo amino alicieiico um substituinte de um grupo alquilo C»~C_» no referido heteroatomo de azoto adicional q I i ou um seu sal de adição de ácidos- farmscoloqicamente aceitável»

   -4s» - Processo de acordo com a reivindicação 1, terizado por o referido composto de fórmula CI) da fórmula ÍIc)s ser um uompostu

   1c

   3c
2. 2c^^c\ -CH_?-CH-CH₉-O-C-NÍ ,

   0 ² I ² II ^Xr4c

   OH O (lc) :·η qt ,1c les 1

   R~ , em conjunto com os átomos- de carbono aos quais estão ligados, representam um anel fenilo condensado com o a<nei isoxazole ou um anel fenilo substituído condensado com o anel isoxazole, tendo o referido anel fenilo substituído como substimenos um substituinte seleccionado a partir dos tuinte pelo su bs ti tu intes C fo>

   R-‘^u, Rs o átomo de azoto ao qual eles estão ligados representam, em conjunto, um grupo amino alicíclico, tendo um total de 5 ou 6 átomos ds anel, dos quais- um átomo de anel é o referido átomo de carbono e um átomo de anel é facultativamente um beteroátomo adicionai seleccionado a partir de azoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido grupo amino alicíclico xnsubstituido ou, quando existe um heteroátomo de azoto adicional, tendo o referido grupo amino alicíclico um substituinte de um grupo alquilo C-i—C-^· no referido heteroátomo de azoto adicional?

   ou um seu sal de adição de ácidos fsrmacologicamente aceitável

   Krocssso as acordo com a reivindicarão tenzaao oor

   Ί

   R’“ ssr um átomo de hidrogénio ou um átomo de halo-génios

   =.sr v.m grupo* fenilo ou um grupo fenilo substituinte pelo menos um atomo ds halogénio, e iZOíFlw átomo de azoto ao qual ©les estão ligados repres-sn— tarem, em conjunto, um grupo morfolinop ou um seu. sal de adição de ácidos farmaccdogicamente aceitável

   - Kroces-so de acordo com a reivindicação o₅ cari te r i 7. a d o dor

   K ' ser um atomo tíe niaroqénios

   7a

   1-». JL·. V.'í-í s ®r um grupo fenilo substituído tendo como substituinte um ou. dois átomos de halogénio? e

   R“”_? R ^- e o átomo de azoto ao qual eles estão ligados tarem, em conjunto, um grupo morfolino?

   ou um seu sal de adição de ácidos íarmacologicamente aceitável.

   •'rocesso de acordo com a reivindicação 6, carac— terizado por

   K^ie ser um átomo de hidrogénios

   K” ssr us grupo fenilo substituído tendo como substituinte um ou dois átomos de cloros e

   R’-'*¹, R“^e' e o átomo tíe azoto -ao qual eles estão ligados representarem, s® conjunto, um gruoo morfolinos cu um seu sal de adição hidrocloreto»

   Bâ, - Processo de acordo com a reivindicação 6, csrac a partir do grupo constituído por:
3. 5- í p-c 1 orof sn i 1) -2- C 2~hid roxi-3-morfolinopropi 1) isoxazol in-3-ona

   CS) --5--- C ρ—c lorof eni 1)—2— C2—hidroxi—3—morfoi inopropi 1) isoxazolin—3 í-xí.

   e seus hidrocioretos=
4. 9®» - Processo de acordo com qualquer uma das reivindi cações precedentes, caracterizado por a composição farmaCêutic ssr formulada para administração por via parentérica ou por vi oral.

   - hrocssso de acordo com qualquer uma das reivin dicaçSes precedentes, caracterizado por a composição farmacêutic ser formulada para administração do composto antidepressivo num dose de desde 3 mq até 1Θ© mo, uma a três vezes por dia»