HU206263B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising isoxazolin-3-one derivatives - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions comprising isoxazolin-3-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU206263B
HU206263B HU903996A HU399690A HU206263B HU 206263 B HU206263 B HU 206263B HU 903996 A HU903996 A HU 903996A HU 399690 A HU399690 A HU 399690A HU 206263 B HU206263 B HU 206263B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
priority
hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU903996A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59311A (en
HU903996D0 (en
Inventor
Nobuyoshi Iwata
Kenji Yoshimi
Mitsuo Nagano
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP21560789A external-priority patent/JP2786684B2/ja
Priority claimed from JP26470689A external-priority patent/JP2786695B2/ja
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU903996D0 publication Critical patent/HU903996D0/hu
Publication of HUT59311A publication Critical patent/HUT59311A/hu
Publication of HU206263B publication Critical patent/HU206263B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás izoxazolin-3-on-származékokat tartalmazó olyan gyógyászati készítmények előállítására, melyek depresszió kezelésére alkalmasak.
A lakosság átlagéletkorának növekedésével az öregkori megbetegedések gyorsan nőnek. Az egyik ilyen öregkori megbetegedés az öregkori depresszió. Kétségkívül az időskori öngyilkosságok száma társadalmi problémává vált. Éppen ezért egyre nagyobb az igény a társadalom részéről az ilyen típusú megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerek iránt.
A jelenleg elterjedten használt antidepresszánsokra jellegzetes példaként említhetjük az imipramine-t (10,11dihidro-N,N-dimetil-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-propána min) és a mianserin-hidrokloridot (l,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metil-dibenzo[c,f]pirazino[l,2-a]azepin-hidrok lórid). Továbbra is fennáll azonban az igény további antidepresszáns hatású vegyületek kidolgozására.
Felismertük, hogy az (I) általános képletű izoxazolin-3-on-származékok értékes antidepresszáns hatásúak. Az (I) általános képletben (a) az endociklusos kettős vonal (-----) egyszeres kötést jelent, az exociklusos kettős vonal (-----) kettőskötést jelent,
A jelentése oxigénatom,
B jelentése (II) általános képletű csoport, és az utóbbiban m értéke 0 és n értéke 0.
R3, R4 és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot,
R1 jelentése hidrogénatom és
R2 jelentése halogén-fenilcsoport; vagy (b) az endociklusos kettős vonal (-----) kettőskötést jelent, így B nincs a képletben, az exociklusos kettős vonal (-----) egyszeres kötést jelent,
A jelentése (Π) általános képletű csoport, és ebben m értéke 1 és n értéke 0,
R3, és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot,
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és R2 jelentése fenilcsoport vagy halogén-fenilcsoport, vagy (c) az endociklusos kettős vonal (-----) egyszeres kötést jelent, az exociklusos kettős vonal (-----) kettőskötést jelent,
A jelentése oxigénatom,
B jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben a csoportban m értéke 0 és n értéke 1,
R3 és R4 hidrogénatomot jelent,
R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt az izoxazolgyűrűhöz kondenzált, halogénatommal monoszubsztituált fenilgyűrűt jelent.
A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is.
Az (I) általános képletű vegyületekről már ismeretes, hogy centrálisán ható izomrelaxánsok (lásd a 273 744 és
334 674 sz. európai közrebocsátási iratokat), továbbá hogy képesek az agyérrendszeri funkciókat javítani (lásd a 334 674 és 335 723 sz. európai közrebocsátási iratokat). Mind az izomrelaxáns hatás, mind az agyérrendszeri funkciókat befolyásoló, illetve javító hatás görcsöket eredményező izgalmi állapotok megelőzését jelenti. A találmány szerinti vegyületek antidepresszáns aktivitása viszont a központi idegrendszer monoamin-rendszerének aktiválását jelenti. Figyelembe véve, hogy semmiféle hasonlóság nincs egy izomrelaxáns és egy antidepresszáns hatásmechanizmusa között, feltétlenül meglepő a szakember számára az a felismerés, hogy az előbbi aktivitást mutató vegyületek az utóbbi aktivitással bírnak.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire,
R1 jelentése lehet hidrogénatom vagy halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom.
R2 jelentése lehet fenilcsoport vagy halogén-fenilcsoport, például fluor-, klór- vagy bróm-fenilcsoport.
R1 és R2 együtt a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal az izoxazolgyűrflvel kondenzált, halogénatommal, például fluor-, klór- vagy brómatommal monoszubsztituált fenilgyűrűt is jelenthet.
R3, R4 és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot, vagy R3 és R4 hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítási módja éneimében hatóanyagként hatásos mennyiségben valamely (la) általános képletű vegyületet vagy ennek valamelyik, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. Az (la) általános képletben Rla jelentése hidrogénatom;
R2a jelentése halogén-fenilcsoport, és
R3a és R4a és a nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös megvalósítási módja értelmében hatóanyagként hatásos mennyiségben valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy ennek valamelyik, gyógyászatilag elfogadható sóját használjuk. Az (Ib) általános képletben Rlb jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,
R2b jelentése fenilcsoport vagy halogén-fenilcsoport és R3b, R41' és a nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot.
A találmány szerinti eljárás egy még további előnyös megvalósítási módja értelmében hatóanyagént hatásos mennyiségben valamely (1c) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. Az (Ic) általános képletben Rlcés R2c együtt a hozzájuk kapcsolódó szénatommal az izoxazolgyűrűvel kondenzált, halogénatommal monoszubsztituált fenilgyűrűt jelent; és
R3c és R4’ hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő (I) általános képletű izoxazolin-3-on-származékok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak az ásványi savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval alkotott sók, vagy pedig a szerves savakkal, így például oxálsavval, tejsavval, citromsavval, borkősavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval vagy metán-szulfonsavval alkotott sók.
HU 206263 Β
Az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek a jelen lévő legalább egy aszimmetrikus szénatomra tekintettel. A találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ilyen izomereket és keverékeiket, beleértve a racém elegyeket is.
Az (I) általános képletű vegyületek közül az előnyös vegyületekre példaképpen a táblázatban megadott vegyületeket sorolhatjuk fel.
A továbbiakban ezeket a vegyületeket a felsorolásnál hozzájuk rendelt sorszám alapján azonosítjuk. Ezekhez a vegyületekhez hozzáértjük gyógyászatilag elfogadható sóikat, különösen hidrokloridsóikat.
Ennél a felsorolásnál egyébként a következő rövidítéseket használjuk:
Phe fenilcsoport
Mór morfolinocsoport (la) általános képletű vegyületek
Sorszám Rla R2a R3a R**
a N-nel
1. H 4-ClPhe Mór
2. H (S)-4- ClPhe Mór
(lb) általános képletű vegyületek
Sorszám Rlb R2b R3b RJb
aN -nel
3. H Phe Mór
4. Cl Phe Mór
5. H 4-ClPhe Mór
(Id) általános képletű vegyületek
Sor; szám R3d Rdd R5 R6 R7 R8
6. H H H Cl H H
Előnyös az 1. és 2. vegyület, valamint hidrokloridsóik.
A következőkben ismertetésre kerülő farmakológiai kísérletek egyértelműen bizonyítják, hogy a ta5 lálmány értelmében felhasználásra kerülő (I) általános képletű vegyületek antirezerpin-aktivitásúak, és képesek a spontán mozgást potenciálni monoaminprekurzorok, például L-DOPA és L-5-HTP beadását követően. A kísérleteket a következőképpen hajthat10 juk végre:
I. Egéren rezerpin által kiváltott ptózisra kifejtett hatás
Kísérleti állatokként 4 hetes, 22-27 g tömegű, hím ddY egereket használtunk, 3 vagy 6 állatból álló ΜΙ 5 sérleti csoportokat alkotva. A kísérleti vegyületeket megfelelő oldószerben (fiziológiás konyhasóoldat, amely 0,5 tömeg% CMC-t vagy 1 tömeg% dimetilszulfoxidot tartalmaz) oldottuk vagy szuszpendáltuk, majd közvetlenül a rezerpinnel végzett kezelést meg20 előzőén orálisan adtuk be. A kontroll csoportokba tartozó állatok hasonló módon megfelelő hordozóanyagot kaptak. Fiziológiás konyhasóoldatban feloldottunk ugyanakkor egy referencia-vegyületet, éspedig imipramine-hidrokloridot, majd hasonló módon beadtuk.
A kísérleti oldatokat tartalmazó fiolákat kódolt számokkal láttuk el, és a beadást randomizált módon, azaz véletlenszerű sorrendben végeztük. A kiértékelő azért nem tudta, hogy melyik állat melyik mintából kapott.
Az egereket szubkután kezeltük rezerpinnel 2 mg/kg dózisban. 90 perc elteltével a ptózis mértékét meghatároztuk. A meghatározáshoz az értékelést a szem formája alapján végeztük, éspedig közvetlenül azt követően, hogy az egereket kivettük ketrecükből:
0 kerek szemalak, normális a szemhéj 1/3-áig zárva a szemhéj 2/3-áig zárva zárt szemhéj
Mindegyik dózisnál a gátlási arányt az említett érté40 kékből a következő egyenlet alapján számítottuk ki:
gátlási arány (%) = (1 kísérleti vegyülettel kezelt csoportnál az értékek összege hordozóanyaggal kezeit kontroll csoportnál az értékek összege
A gátlási arányokat a következő alapon ezután értékeltük:
Gátlási arány Érték
71% vagy több +
41-70% ±
40%-nál kevesebb Rezerpinnel kiváltott ptózis elleni antagonizmus eredményei egereken.
Kísérleti vegy illet száma Dózis (mg/kg) Egerek száma Gátlási arány (%) Érték
1. 3 6 50 ±
1. 10 6 56 +
1. 30 6 72 +
Kísérleti vegyület száma Dózis (mg/kg) Egerek száma Gátlási arány (%) Érték
2. 3 6 56 ±
2. 10 6 81 +
2. 30 6 100 +
3. 100 3 71 +
4. 30 3 55 ±
5. 100 3 71 +
6. 30 3 75 +
6. 100 3 100 +
imiprami- ne.HCl 30 6 61 ±
HU 206 263 Β
2. L-DOPA-val kezelt egereknél a spontán lokomotoros aktivitásra kifejtett potenciáló hatás
A kísérletek során 5 hetes, 30-33 g íesttömegű, hím ddY egereket használtunk, és az 1. kísérletnél 5-5 állatot osztottunk egy csoportba, míg a 2. kísérletnél 15-15 állatot, A kísérleti vegyületeket ugyanúgy készítettük elő, mint az antirezerpin-kísérletnél, és orálisan adtuk be 20 perccel az MK-486 kódszámú vegyület beadását megelőzően. A kísérleti állatoknak fiziológiás konyhasóoldatot adtunk be hasonló módon. Az L-DOPA perifériális helyen való lebomlásának megelőzése céljából intraperitoneálisan az egereknek 20 mg/kg dózisban MK-486 jelű vegyületet (carbidopa) adtunk be, majd 30 perccel később intraperitoneálisan adtuk be az LDOPA-t. Az egereket ezután AUTOMEX-Π márkanevű, lokomotoros aktivitást számláló berendezés ketrecébe helyeztük el egyenként (1. kísérlet) vagy 1-1 ketrecbe 3-3 egeret elhelyezve. (2. kísérlet). Egy órán át határoztuk meg a spontán lokomotoros aktivitást, és minden egyes dózisra az átlagos lokomotoros aktivitást 5 számlálásból számoltuk ki. A kezelt állatoknál a spontán lokomotoros aktivitást a kontroll csoporthoz képest statisztikai elemzésnek vetettük alá, a Studentféle t-tesztet használva.
L-DOPA-val kezelt egereknél a spontán lokomotoros aktivitásra kifejtett potenciáló hatás
Kísérleti vegyület Dózis (mg/kg) Egerek száma Átlagos lokomotoros aktivitás (+/S.E.) P
kontroll - 5 160 (+/-128)
1. vegyület 50 5 3355 (+/- 878) <0,05
kontroll - 15 666 (+/- 137)
2. vegyület 50 15 6013 (+/-629) <0,001
Miként a táblázat adataiból látható, az 1. vegyület és különösen (S)-izomerje, azaz a 2. vegyület szignifikánsan növeli a spontán lokomotoros aktivitást 50 mg/kg dózisban L-DOPA-val végzett kezelés esetén.
3. L-5-HTP-vel kezelt egereknél a spontán lokomotoros aktivitásra kifejtett potenciáló hatás
A kísérleteknél 4 hetes, 22-25 g testtömegű, hím ddY egereket használtunk, 15-15 állatot sorolva egyegy kísérleti csoportba. Az MK-486 jelű vegyület intraperitoneálisan 20 mg/kg dózisban való beadását megelőzően orálisan beadtuk a kísérleti vegyületet vagy a hordozóanyagot (kontroll csoport). Az MK-485 beadását követően 30 perccel 100 mg/kg dózisban intraperitoneálisan L-5-HTP-t injektáltunk. Az utóbbi injektálást követően 15 percen át meghatároztuk a spontán lokomotoros aktivitást. E célra 3-3 egeret helyeztünk el egy órára Automex márkanevű lokomotoros aktivitást számláló berendezésben, és feljegyeztük az összértékeket. Minden egyes dózishoz 5 ilyen berendezést használtunk, hogy eliminálhassuk az egyes berendezések eltérő érzékenységéből eredő hibákat. így 1-1 dózis vizsgálatához összesen 15 egeret használtunk. Minden egyes dózisnál 5 meghatározásból számítottuk ki az átlagos értéket és a standard eltérést, majd a '
kontroll csoporthoz képest statisztikai elemzést végeztünk a Student-féle t-teszttel.
L-5-HTP-vel kezelt egereknél a spontán lokomotoros aktivitásra kifejtett potenciáló hatás
Kísérlett vegyület Dózis (mg/kg) Átlagos spontán lokomotoros aktivitás P
fiziológiás konyhasóoldat - 2147 (+/-334)
2. vegyület 3 3544(+/-318) <0,01
Miként látható, az 1. vegyület (S)-izomerje, azaz a 2. vegyület szignifikánsan potenciálja (p < 0,01) a spontán lokomotoros aktivitást L-5-HTP 3 mg/kg dózisban való beadásakor.
4. Akut toxicitás
Az 1., 3. (hidrokloridsóként), 4., 5. és 6. vegyületeket külön-külön feloldjuk 0,5 tömeg%-os CMC-oldatban, majd az oldatokat beadjuk orálisan 5-5 egérnek 300 mg/kg dózisban. 5 napon át végzünk megfigyeléseket. Semmiféle különösebb szimptóma nem figyelhető meg, és az összes kísérleti állat túléli a kezelést.
Ezekből az eredményekből látható, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek csekély a toxicitásuk, továbbá antidepresszáns aktivitást, így például antirezerpin-aktivitást és L-DOPA-t promoveáló aktivitást fejtenek ki. Továbbá feltételezhető, hogy ezek a vegyületek nem fejtenek ki antikolinerg aktivitást, amely viszont megjelenik az imipramine-nél, illetve lényegesen eltérő a hatásmechanizmusuk a mianserinétől.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények klinikai körülmények között beadhatók parenterálisan vagy orálisan. Orális beadás esetén jó az abszorbabilitásuk, különösen ha hidrokloridsókat vagy más, vízben oldható sókat hasznosítunk. Példaképpen megemlíthetjük, hogy az orális beadás történhet tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában, míg a parenterális beadásra alkalmas készítmények közé tartoznak például az injekciók vagy a kiípok.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket az e célra jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat, így például kötőanyagot, gyógyszergyártási segédanyagot, szétesést elősegítő anyagot, csúsztatót vagy ízesítőszert használva. A konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a beteg szimptómáitól, korától és testtömegétől függ, de felnőtteknek történő orális beadás esetén a hatóanyagot rendszerint napi 1-3 beadással 3-100 mg, különösen 10-50 mg mennyiségben hasznosítjuk.
Az (I) általános képletű izoxazolin-3-on-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. így például ezek a vegyületek előállíthatók a 273 744, 334 674 és 335 723 számú európai közrebocsátási iratokban ismertetett módszerekkel és kiindulási anyagokból, valamint az 56-34 674, 52-31 070 és 55-83 766 számú
HU 206 263 Β japán közrebocsátási iratokban ismertetett módszerekkel és kiindulási anyagokból.
A következő példákban ismert kiindulási anyagokból vagy az ismert kiindulási anyagok előállítására ismertetett módszerekkel analóg módon előállított kiindulási anyagokból kiinduló előállítási eljárásokat ismertetünk. Ugyanakkor megadunk készítmény-előállítási példákat, valamint a kiindulási vegyületek előállítására egy referenciapéldát.
1. példa (S)-5-(4-Klór-feml)-2-(2-hidroxi-3-morfolino-prapil)izoxazolin-3-on-hidroklorid (2. sz. vegyület HCl-ja) l-(a): (R)-2-(3-Klór-2-hidroxi-propil)-5-(4-klór-fenil)-izoxazolin-3-on °C-on 50,0 g (R)-(-)-epiklórhidrin 80 ml toluollal készült oldatához lassan hozzáadunk 80,0 g 5(4-klór-fenil)-3-hidroxi-izoxazolt, majd az így kapott reakcióelegyet 80-85 °C-on 20 órán át keverjük. Lehűtése után a reakcióelegyből a kivált kristályos csapadékot elválasztjuk, majd 200 ml hideg toluollal mossuk, amikor 85,8 g (72,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 135-136 °C.
Elemzési eredmények a C^HjiNOjCL képlet alap-
ján:
számított: C% = 50,02, H% = 3,85,
N% = 4,86, Cl% = 24,61
talált: C% = 50,09, H% = 3,98,
N% = 4,89, Cl% = 24,55.
IR-spektrum (vmax, KBr, cm ’):
3231,1642, 1628.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
3,56-3,76 (2Η, multiplett),
4,10-4,40 (3H, multiplett),
6,05 (IH, szingulett),
7,48 (2H, dublett, J = 9,0 Hz),
7,60 (2H, dublett, J = 9,0 Hz).
1—(b): (S)-5-(4-klór-fenil)-2-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)-izoxazolin-3-on
A fenti l-(a) lépés szerinti vegyületből 80,0 g, 29,0 g morfolin és 46,0 g kálium-karbonát 800 ml etanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 800 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldatot 10 tömeg%os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 84,3 g (89,8%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 121-123 °C.
Elemzési eredmények a C16H19N2O4C1 képlet alapján:
számított C% = 56,72, H% = 5,65,
N% = 8,27, Cl% = 10,46, talált: C% - 56,69, H% = 5,77,
N% = 8,14, Cl%= 10,19
IR-spektrum (vmax, KBr, cm-1):
3326,1655,1636.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,40-2,75 (2Hx3, multiplett),
3,72 (2Hx2, triplett, J = 6,0 Hz),
6,02 (IH, szingulett),
7,46 (2H, dublett, J = 9,0 Hz),
7,60 (2H, dublett, J = 9,0 Hz).
l-(c): (S)-5-(4-klór-fenil)-2-(2-hidroxi-3-morfolinopropil)-izoxazolin-3-hidroklorid °C-on a fenti l-(b) lépés szerinti vegyület 60,0 gjának 600 ml etanollal készült oldatához lassan, cseppenként hozzáadunk 50 ml 4N, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 5 percen át keverjük. Csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a kapott csapadékot etanolból átkristályosítjuk, amikor 61,5 g (92,5%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. Olvadáspontja 210-213 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C16H20N2O4Cl2 képlet alap-
ján:
számított: C% = 51,21, H% = 5,37,
N% = 7,47, Cl%= 18,90,
talált: C% = 51,15, H% = 5,27,
N% = 7,59, Cl% = 18,66.
IR-spektrum (vmax, KBr, cm ’): 3266, 1671.
NMR-spektrum (CDC13, Ö, ppm):
3,05-40 (2Hx5, multiplett),
3,95 (1Η, dublett, J = 2,4 Hz),
3,97 (IH, szingulett),
4,33-4,43 (IH, multiplett),
6,07 (IH, szingulett),
7,33 (2H, dublett, J = 9,0 Hz),
7,60 (2H, dublett, J = 9,0 Hz).
[a]2^:-2,0 (c = 1,0, H2O).
2. példa
3-2-(Hidroxi-3-morfolino-propoxi)-5-fenil-Ízoxazolhidroklorid (3. sz. vegyület HCl-ja)
2-(a): 3-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-5-fenil-izoxazol
40,0 g 3-(2,3-epoxi-propoxi)-5-fenil-izoxazol 400 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 17,6 g morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott csapadékot etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 50,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 123-134 °C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr, cm-1):
3190, 1624,1511,1440 NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,30-2,85 (2Hx3, multiplett),
3,20-3,70 (IH, széles),
3,73 (2Hx2, triplett, J = 4,5),
3,90-4,55 (IH, multiplett),
4,15-4,50 (2H, multiplett),
6,18 (IH, szingulett),
7,35-7,85 (5H, multiplett).
HU 206 263 Β
2- (b): 3-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-5-fenil-izoxazol-hidroklorid
5,00 g 3-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-5-fenil-izoxazol 200 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadunk 5,0 ml 4N, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor 5,21 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 149-150 °C olvadáspontú, színtelen porszerű kristályok alakjában. IR-spektrum (KBr, cm'1):
3215, 1625,1513, 1461.
NMR-spektrum (D2O, δ, ppm):
3,66--4,13 (2Hx3, multiplett),
4,50 (2Hx2, triplett, J - 4,5),
4,69 (2H, dublett, J = 4,5),
4.80- 5,20 (IH, multiplett),
6,83 (IH, szingulett),
7.80- 8,30 (5H, multiplett).
3- 4. példák
A 2. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt vegyületek.
A példa sorszáma Vegyület Olvadáspont ( °C)
3. 4-kIór-3-(2-hidroxi-3-morfolino-prop- oxi)-5-fenil-izoxazol (4. sz. vegy.) 75- 76
4. 5-(4-klór-fenil)-3-(2-hidroxi-3-morfoli- no-propoxi)-izoxazol (5. sz. vegy.) 114-115
5. példa
2-(3-karbamoiloxi-2-hidroxi-propil)-5-klór-benzizoxazolin-3-on (6. sz. vegy.)
1,00 g 5-klór-2-(2,3-dihidroxi-propil)-1,2-benzizoxazoíin-3-on 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,40 g klór-hangyasav-triklórmetil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. 30 perc elteltével a reakcióelegyet lehűtjük 5 °C-ra, majd cseppenként hozzáadunk 0,42 g trietil-amint. Ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át tartó keverést követően 5,0 ml 28 tömeg%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk. Szobahőmérsékleten további 2 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és ezután csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetátban, majd az így kapott oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött mossuk és szárítjuk, végül pedig szűrést végzünk. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot használva. így 0,75 g (64,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 161-162 °C olvadáspontú, színtelen por alakjában.
IR-spektrum (KBr, cm '):
3420,3320,3260, (-OH, -NH2), 1683,1662 (P C = 0) NMR-spektrum (DMSO-d6, δ, ppm):
3,86-4,46 (5H, széles),
5,31 (IH, dublett, J = 4,5),
6,50 (2H, szingulett),
7,46-7,90 (3H, multiplett).
1. készítmény-előállítási példa - tabletta
Komponens Mennyiség
5-(4-klór-fenil)-2-(2-hidroxi-3-morfo-
lino-propil)-4-izoxazolin-3-on 10,0 mg
laktóz 83,3 mg
kukoricakeményítő 25,0 mg
HPC (gyártója a Nippon Soda Co.,
Ltd. japán cég) L2 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
Összesen: 120,0 mg
Hagyományos módon a fenti komponensekből 120-
120 mg tömegű tablettákat állítunk elő.
2. készítmény-előállítási példa - kapszula
Komponens Mennyiség
3-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-5-
fenil-izoxazol-hidiOklorid 25,0 mg
laktóz 153,6 mg
kukoricakeményítő 100,0 mg
magnézium-sztearát 1,4 mg
Összesen: 280,0 mg
A fentiekben említett komponenseket összekever-
jük, majd 60 mesh lyukméretű szitán átbocsátjuk, és az
így kapott porból 280 mg nagyságú adagokat 3. számú
zselatin kapszulákba töltünk.
3. készítmény-előállítási példa - kapszula
Komponens Mennyiség
2-(3-karbamoiloxi-2-hidroxi-propil)-5-
klór-benzizoxazolin-3-on 25,0 mg
laktóz 153,6 mg
kukoricakeményítő 100,0 mg
magnézium-sztearát 1,4 mg
Összesen: 280,0 mg
A fenti komponenseket összekeverjük, átbocsátjuk
mesh lyukméretű szitán, és az így kapott porból 280 mg nagyságú adagokat 3. számú zselatin kapszulákba töltünk.
I. referenciapélda
3-(2,3-epoxi-propoxi)-5-fenil-izoxazol
10,00 g 3-hidroxi-5-fenil-izoxazol 50 ml hexametilfoszforsav-triamiddal készült oldatához hozzáadunk 10,28 g vízmentes kálium-karbonátot és 6,89 g epiklórhidrint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Miután az oldhatatlan részt a reakcióelegyből kiszűrtük, a szűrletet 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 200-200 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mosást végzünk. Miután a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítottuk, a szárítószert kiszűrjük és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként ciklohexán és. etil-acetát 4: 1 tömegarányú elegyét használva. így
HU 206 263 Β
11,00 g (82,0%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-99 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
IR-spektrum (KBr, cm-1):
1615,1585,1511,1459,1418.
NMR-spektrum (CDC13, δ, ppm):
2,73 (IH, dublettek AB-dublettje, J = 4,5, 3,0),
2,87 (IH, dublettek AB-dublettje, J = 4,5, 4,5), 3,26-3,50 (IH, multiplett),
4.20 (IH, dublettek AB-dublettje, J = 12,0,6,0),
4,58 (IH, dublettek AB-dublettje, J ·= 12,0,3,0),
6.20 (IH, szingulett),
7,30-7,90 (5H, multiplett).

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű izoxazolin-3-on-származékokat - a képletben (a) az endociklusos kettős vonal (-----) egyszeres kötést jelent, az exociklusos kettős vonal (-----) kettőskötést jelent,
    A jelentése oxigénatom,
    B jelentése (II) általános képletű csoport, és az utóbbiban m értéke 0 és n értéke 0,
    R3, R4 és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot,
    R1 jelentése hidrogénatom és
    R2 jelentése halogén-fenilcsoport; vagy (b) az endociklusos kettős vonal (-----) kettőskötést jelent, így B nincs a képletben, az exociklusos kettős vonal (-----) egyszeres kötést jelent,
    A jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben m értéke 1 és n értéke 0,
    R3, R4 és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot,
    R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és R2 jelentése fenilcsoport vagy halogén-fenilcsoport, vagy (c) az endociklusos kettős vonal (-----) egyszeres kötést jelent, az exociklusos kettős vonal (-----) kettőskötést jelent,
    A jelentése oxigénatom,
    B jelentése (II) általános képletű csoport, és ebben a csoportban, m értéke 0 és n értéke 1,
    R3 és R4 hidrogénatomot jelent,
    R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt az izoxazolgyűröhöz kondenzált, halogénatommal monoszubsztituált fenilgyűrűt jelent vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és depresszió kezelésére alkalmas gyógyászati készítménynyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1990. 06.26.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként valamely (la) általános képletű vegyületet - a képletben
    Rla jelentése hidrogénatom;
    R23 jelentése halogén-fenilcsoport, és
    R3a és R4a és a nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1989.06.26.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként valamely (Ib) általános képletű vegyületet - a képletben
    Rlb jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
    R2b jelentése fenilcsoport vagy halogén-fenilcsoport és R3b. R4b és a nitrogénatom együtt morfolinocsoportot alkot - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1989.08.22.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként valamely (Ic) általános képletű vegyületet - a képletben
    Rlcés R2c együtt a hozzájuk kapcsolódó szénatommal az izoxazolgyűrűvel kondenzált, halogénatommal monoszubsztituált fenilgyűrűt jelent; és
    R3c és R43 hidrogénatomot jelent vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját használjuk. (Elsőbbsége: 1989.10.11.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (la) általános képletű vegyületként 5-(4-klór-fenil)-2-(2-hidroxi-3-morfolino-propiI)-izoxazolin-3-ont, (S)-5-(4-klór-fenil)-2-(2-hidroxi-3-morfolino-propil)-i zoxazolin-3-ont vagy valamelyikük hidrokloridsóját használjuk. (Elsőbbsége: 1989.06.26.)
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy parenterális vagy orális beadásra alkalmas gyógyászati készítményt állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990.06.26.)
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy napi 1-3-szori beadásra alkalmas, 3 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket állítunk elő. (Elsőbbsége: 1990.06.26.)
HU903996A 1989-06-26 1990-06-26 Process for producing pharmaceutical compositions comprising isoxazolin-3-one derivatives HU206263B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16294089 1989-06-26
JP21560789A JP2786684B2 (ja) 1989-08-22 1989-08-22 イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤
JP26470689A JP2786695B2 (ja) 1989-10-11 1989-10-11 ベンゾイソオキサゾリン―３―オン誘導体を含有する抗うつ剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903996D0 HU903996D0 (en) 1990-11-28
HUT59311A HUT59311A (en) 1992-05-28
HU206263B true HU206263B (en) 1992-10-28

Family

ID=27322089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903996A HU206263B (en) 1989-06-26 1990-06-26 Process for producing pharmaceutical compositions comprising isoxazolin-3-one derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5116839A (hu)
EP (1) EP0405905B1 (hu)
KR (1) KR910000141A (hu)
CN (1) CN1049100A (hu)
AT (1) ATE131054T1 (hu)
CA (1) CA2019259A1 (hu)
CZ (1) CZ277776B6 (hu)
DE (1) DE69023964T2 (hu)
DK (1) DK0405905T3 (hu)
ES (1) ES2083428T3 (hu)
GR (1) GR3018535T3 (hu)
HU (1) HU206263B (hu)
IE (1) IE71939B1 (hu)
PT (1) PT94480B (hu)
RU (1) RU2058778C1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU215832B (hu) * 1990-05-11 1999-04-28 Sankyo Co., Ltd. Eljárás piperidil-oxi- és kinuklidinil-oxi-izoxazol-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
DE19513503A1 (de) * 1995-04-10 1996-10-17 Kali Chemie Pharma Gmbh (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CN1098843C (zh) * 1994-08-30 2003-01-15 三共株式会社 异噁唑衍生物
CA2247439A1 (en) * 1996-02-27 1997-09-04 Sankyo Company, Limited Isoxazole derivatives
ES2255294T3 (es) 1998-08-07 2006-06-16 Chiron Corporation Derivados de isoxazol sustituidos como moduladores del receptor de estrogenos.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4867275A (hu) * 1971-12-21 1973-09-13
JPS53157925U (hu) * 1977-05-18 1978-12-11
JPS5634674A (en) * 1979-08-31 1981-04-06 Sankyo Co Ltd Isoxazolin-3-one derivative
JPS5721377A (en) * 1980-07-11 1982-02-04 Shionogi & Co Ltd 3-substituted-1,2-benzisoxazole derivative
JPS58194869A (ja) * 1982-05-10 1983-11-12 Sankyo Co Ltd イソオキサゾリノン誘導体及び殺虫・殺ダニ剤
ZA879631B (en) * 1986-12-26 1989-08-30 Sankyo Co Centrally-acting muscle relaxants
JPS63188625A (ja) * 1987-01-29 1988-08-04 Mitsui Toatsu Chem Inc 新規アミノイソオキサゾ−ル誘導体及びそれを主成分とする脳血管障害治療剤
DE68915595T2 (de) * 1988-03-24 1994-09-15 Sankyo Co Verwendung von Isoxazolinonen als cerebro-aktive Medikamente.
IE62276B1 (en) * 1988-03-30 1995-01-25 Sankyo Co "New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants"

Also Published As

Publication number Publication date
PT94480A (pt) 1991-02-08
ATE131054T1 (de) 1995-12-15
IE71939B1 (en) 1997-03-12
ES2083428T3 (es) 1996-04-16
DE69023964T2 (de) 1996-08-14
GR3018535T3 (en) 1996-03-31
IE902286A1 (en) 1991-01-16
CZ277776B6 (en) 1993-04-14
US5116839A (en) 1992-05-26
KR910000141A (ko) 1991-01-29
DE69023964D1 (de) 1996-01-18
HUT59311A (en) 1992-05-28
PT94480B (pt) 1996-12-31
IE902286L (en) 1990-12-26
EP0405905A2 (en) 1991-01-02
CN1049100A (zh) 1991-02-13
CS318690A3 (en) 1992-11-18
CA2019259A1 (en) 1990-12-26
HU903996D0 (en) 1990-11-28
DK0405905T3 (da) 1996-04-15
RU2058778C1 (ru) 1996-04-27
EP0405905B1 (en) 1995-12-06
EP0405905A3 (en) 1992-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1072266B1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
JPH11199573A (ja) ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規ベンゾチアゾール誘導体
HU206263B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising isoxazolin-3-one derivatives
US6867226B2 (en) Serotonin 5-HT3 receptor partial activator
DK156833B (da) Piperazin- eller homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylsidekaede og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
HU219458B (hu) 2-Fenil-3,5-dimetil-morfolin-származékok, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az előállításukra alkalmas eljárások
US20140024656A1 (en) [1,3,4] oxadiazole derivative and application thereof
JPS6144881A (ja) ヒドロキシモルホリン誘導体，その製法及びそれを含む医薬組成物
EP1732544A2 (en) Treatment of tremor with histamine h3 inverse agonists or histamine h3 antagonists
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
PL183712B1 (pl) Nowy związek, pochodna oksadiazolu o działaniu prokinetycznym, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej oksadiazolu
US5217970A (en) Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants
US5262413A (en) Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants
EP0579169B1 (en) Alkylenediamine derivatives
KR20000048480A (ko) 2-카르보닐티아졸 유도체 및 그의 용도
JP3195574B2 (ja) 新規ピロリジノン誘導体
JP2786684B2 (ja) イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤
HU188342B (en) Process for preparing new dihydropyridine derivatives
US20200155560A1 (en) Fluoropiperidine compounds as pure 5-ht 6 receptor antagonists
JP2001206891A (ja) ホスホン酸ジエステル誘導体
RU2017737C1 (ru) Способ получения изоксазоловых производных
JPH06228106A (ja) １−（３，３−ジフェニル−２−プロペニル）イミダゾール誘導体
CS266313B2 (cs) Způsob výroby benzamidových derivátů
JPS6130591A (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホネ−ト誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee