CZ277776B6 - Pharmaceutical composition usable for depression therapy - Google Patents
Pharmaceutical composition usable for depression therapy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277776B6 CZ277776B6 CS903186A CS318690A CZ277776B6 CZ 277776 B6 CZ277776 B6 CZ 277776B6 CS 903186 A CS903186 A CS 903186A CS 318690 A CS318690 A CS 318690A CZ 277776 B6 CZ277776 B6 CZ 277776B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- atom
- nitrogen
- substituent
- ring
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
Description
Vynález se týká farmaceutického přípravku použitelného při léčbě deprese.
Senilních onemocnění rychle přibývá se vzrůstající délkou života populace. Jedním z takových onemocnění je senilní deprese. Přibývání sebevražd s věkem se stalo sociálním přoblémem. Proto vznikla potřeba vyvinout terapeutické přípravky pro ošetřování těchto chorob.
Běžně dostupné látky působící proti depresi zahrnují imipramin (10,11-dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-propanamin) a mianserin-hydrochlorid (hydrochlorid 1,2,3,4, -10,14b-hexahydro-2-methyldibenzo[c,fJpyrazino 1,2-a azepinu). Je zapotřebí, aby i nadále byly vyvíjeny další sloučeniny, které působí proti depresi.
Předmětem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek k léčení deprese, který jako účinnou látku obsahuje isoxazolin-3-onové deriváty obecného vzorce I
ve kterém buď a) čárkovaná a plná čára uvnitř kruhu (==) značí jednoduchou vazbu, čárkovaná a plná čára vně kruhu (——) značí dvojnou vazbu,
A znamená atom kyslíku,
B znamená skupinu obecného vzorce II
-(0)m-CH2-CH-CH2-(O-C)n-N
OH 0
(II) ve kterém m znamená nulu a n představuje nulu nebo 1,
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu a celkem 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jedním atomem je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, alicyklická aminoskupina na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituen,
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
R znamena fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující jako substituent alespoň jeden substituent a) zvolený z následující definice substituentu a): substituent a) znamená alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, nitroskupinu nebo atomy halogenu, pětičlennou nebo šestičlennou heterocylickou skupinu s alespoň jedním atomem kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku, jako heteroatom a obsahujíxcí alespoň jeden substituent a), nebo b) čárkovaná a plná čára vně kruhu () značí dvojnou vazbu, čárkovaná a plná čára uvnitř kruhu (----) značí jednoduchou vazbu,
A znamená skupinu obecného vzorce II
-(0)m-CH2-CH-CH2-(0-C)n-N
OH 0
(II) ve kterém m znamená 1 a n představuje nulu,
R3 a R4,které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem b), spadajícím do dále uvedené definice substituentu b): substituent b) znamená alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atomy halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acylaminoskupiny odvozené od alifatických karboxylových kyselin se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující jeden substituent b), nebo
V
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jedním atomem je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, tato alicyklická aminoskupina na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent,
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), a
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, která obsahuje alespoň jeden substituent b) nebo c) čárkovaná a plná čára uvnitř kruhu (—) značí jednoduchou vazbu, čárkovaná a plná čára vně kruhu (----r) značí dvojnou vazbu,
A znamená atom kyslíku,B znamená skupinu obecného vzorce II
(II) ve kterém m znamená nulu a n představuje 1, o Λ „
R·' , R a atom dusíku, ke kteremu jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jedním atomem je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, tato alicyklická aminoskupina na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu obsahuje akylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent,
R^a R2 dohromady s atomy uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový nebo substituovaný fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový, přičemž substituovaný fenylový kruh obsahuje jako substituent alespoň jeden substituent zvolený ze substituentů b), nebo její farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Již bylo uvedeno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou centrálně působící svalové relaxanty (evropské zveřejněné patentové přihlášky č. 273 744 a 334 674, publikované 6. července 1988 a 27. září 1989) a mohou zlepšovat funkci mozku, (evropská zveřejněná patentová přihláška č. 334 674 uvedená svrchu a evropská zveřejněná patentová přihláška č. 335 723, publikovaná dne 4. října 1990).
V rozdílných definicích a), b) a c) znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atom uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo terč.-butylová skupina, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylová, allylová, 2-butenylová nebo 2-methylallylová skupina, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je ethinylová nebo 2-propinylová skupina, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), kterým je alespoň jedna alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3, atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo alifatickou acylaminoskupinu obvykle se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylaminoskupina nebo propionylaminoskupina, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, obsahující alespoň jeden substituent b), R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo terč.-butylová skupina, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující jako substituent alespoň jeden substituent a), kterým je alespoň jedna alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyskupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupiny, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu nebo nitroskupinu nebo fenylovou skupinu, která má jako substituent alespoň jeden substituent b), podle okolností, dále znamená pěCičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, jako je furylová, thienylová, thiazolylová nebo pyridylová skupina nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom a podle okolností obsahující alespoň jeden substituent a) nebo substituent b) nebo R1 a R2 dohromady s atomy uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují fenylový kruh nekondenzovaný na kruh isoxazolový nebo substituovaný fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový, přičemž substituovaný fenylový kruh obsahuje jako substituent alespoň jeden substituent zvolený ze substituentů b),
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy v kruhu, z nichž jedním atomem je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomů dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, alicyklická aminoskupina na atomu dusíku, jako dodatkovém heteroatomu obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent, přičemž jejich ilustrací je morfolinoskupina, 1-piperazinylová, 4-methyl-l-piperazinylová, 1-pyrrolidinylová skupina nebo piperidinoskupina, nebo
R3 a R4, které jsou stejné nebo rozdílné, představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je uvedeno shora, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující jeden substituent b).
Výhodnými isoxazolin-3-onovými deriváty podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la
(la) ve kterém
Rla znamená atom vodíku nebo atom halogenu,
R2a znamená fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu obsahující jako substituent alespoň jeden substituent a), pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku,'síry nebo dusíku jako heteroatom a který obsahuje alespoň jeden substituent a) a
R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy kruhu, z nichž jedním atomem kruhu je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž aminoskupina obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent na tomto atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu, nebo jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Dalšími isoxazolin-3-onovými deriváty podle toho vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce lb
(lb) kde
R1^ znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), spadající do následující definice substituentu b): substituent b) znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo acylaminoskupinu odvozenou od alifatické karboxylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b),
R2b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, substituoanou fenylovou skupinu obsahující jeden substituent b), pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, nebo substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom a obsahující alespoň jeden substituent b) a
R3^ a jsou stejné nebo rozdílné a vždy představují atom vodíku, akylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b), fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obsahující alespoň jeden substituent b) nebo
R3b a R4*3 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu obsahující celkem 5 nebo 6 atomů kruhu, z nichž jedním atomem kruhu je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heteroatomem atom dusíku, tato alicyklická aminoskupina obsahuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku jako substituent na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu, nebo jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Ještě dalšími isoxazolin-3-onovými deriváty podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny následujícího obecného vzorce Ic
kde Rlc a R2c dohromady s-atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, představují fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový nebo substituovaný fenylový kruh nakondenzovaný na kruh isoxazolový, přičemž substituovaný fenylový kruh obsahuje jako substituent alespoň jeden substituent vybraný ze substituentů b) a
R3c, R4c a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy kruhu, z nichž jedním atomem kruhu je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom vybraný z atomu dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž alicyklická aminoskupina není substituována nebo když je dodatkovým heťeroatomem atom dusíku, alicyklická aminoskupina obsahuje jako substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku na atomu dusíku jako heteroatom, nebo její farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Ve sloučeninách obecného vzorce Ia představuje R atom vodíku nebo atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu.
R2a může představovat fenylovou skupinu, která není substituována nebo může být popřípadě substituována alespoň jedním substituentem, s výhodou jedním nebo dvěma substituenty, přičemž substituenty jsou zvoleny ze substituentů a). Substituenty a) zahrnují alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, nebo nitroskupinu. Zvláště výhodu, substituenty zahrnují jeden nebo dva atomy halogenu, zvláště jeden nebo dva atomy chloru. R2a může představovat pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující alespoň jeden atom kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatom, přičemž s výhodou obsahuje jediný heteroatom, nebo taková pětičleriná nebo šestičlenná heterocyklická skupina obsahuje alespoň jeden substitent a) s výhodou jeden nebo dva takové substituenty.
Příklady heterocyklických sloučenin zahrnují furylovou, thienylovou, thiazolylovou nebo pyridylovou skupinu. Příklady substituentu a) jsou uvedeny výše v souvislosti s Rla.
R3a a R4a společně s atomem dusíku představují pětičlennou nebo šestičlennou alifatickou aminoskupinu,,jako je morfolinoskupina, 1-piperazinylová, 4-methyl-l-piperazinylová, 1-pyrrolidinylová skupina nebo piperidinoskupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce Ib může představovat R1^ atom vodíku, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová nebo terč.-butylová skupina, přímou nebo rozvětvenou alkynylovou skupinou obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je vinylová, allylová, 2-butenylová nebo 2-methylallylová skupina, alkinylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je ethinylová nebo 2-propinylová skupina, benzylovou skupinu, benzylovou skupinu substituovanou substituentem b), kterým je akylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, n-propylová nebo isopropylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, jako methoxyskupinu, ethoxy-n-propoxyskupina nebo isopropoxyskupina, atom halogenu, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, nitroskupina, aminoskupina nebo alifatická acylaminoskupina obvykle obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako je acetylaminoskpina nebo propionylaminoskupina, nebo dále může představovat fenylovou skupinu, která není substituována nebo může být popřípadě substituována substituenty b), jak jsou uvedeny pro benzylovou skupinu.
R2b představje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jak je ilustrována pro alkylovou skupinu Rlb, fenylovou skupinu, která není substituována nebo může být popřípadě substituována substituenty b), jak je ilustrováno svrchu, nebo popřípadě substituovanou pětičlennou nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu obsahující atom kyslíku, síry nebo dusíku, jako je furylová, thienylová, thiazolylová nebo pyridylová skupina, přičemž případnými substituenty jsou substituenty b), jak jsou ilustrovány svrchu.
Každý ze substituentů R3^ a R4^, představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy -I tuhlíku, jak jsou ilustrovány pro alkylovou skupinu Rx , benzylovou nebo fenylovou skupinu, které jsou nesubstituované nebo mohou být substituovány substituenty b), jak je ilustrováno 7 4 . A svrchu, nebo R a R dohromady s atomem dusíku mohou představovat pětičlennou nebo šestičlennou alifatickou aminoskupinu, jako je morfolinoskupina, 1-piperazinylová, 4-methyl-l-piperazinylová, 1-pyrrolidinylová skupina na nebo piperidinoskupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce lc představují Rlc a R2c dohromady s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu nebo substituovaný fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu. Substituovaný fenýlový kruh obsahuje jako substituent alespoň jeden substituent vybraný z alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupin, atomů halogenu, nitroskupin, aminoskupin nebo acylaminoskupin odvozených od alifatických karboxylových kyselin se 2 až 4 atomy uhlíku. Takové skupiny jsou ilustrovány svrchu v souvislosti se substituenty b).
R3c, R4c a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují alicyklickou aminoskupinu s celkem 5 nebo 6 atomy uhlíku, z nichž jedním atomem kruhu je atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě dodatkový heteroatom zvolený z atomu dusíku, kyslíku nebo síry. Alicyklická aminoskupina není substituována nebo když dodatkovým heteroatomem je atom dusíku, může obsahovat alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku na atomu dusíku jako dodatkovém heteroatomu. Vhodné příklady zahrnují morfolinoskupinu, 1-piperazinylovou, 4-methyl-l-piperazinylovou, 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinoskupinu.
Zvláště výhodné sloučeniny mají obecný vzorec la, kde Rla * znamená atom vodíku nebo atom halogenu, zvláště atom vodíku. R představuje fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, která obsahuje jeden nebo dva substituenty, zvláště jeden nebo dva atomy halogenu, například substituovanou fenylovou skupinu, která jako substituenty obsahuje jeden nebo dva atomy chloru, R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, dohromady představují morfolinoskupinu, nebo jde o jejich farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, zvláště o adiční soli s kyselinou chlorovodíkovou.
Farmakologicky přijatelné adiční soli s kyselinami, které tvoří isoxazolin-3-onové deriváty obecného vzorce I, zahrnují například soli minerálních kyselin, jako hydrochlorid, hydrobromid nebo sulfát, nebo soli organických kyselin, jako je oxalát, laktát, citrát, tartrát, sukcinát, maleát, fumarát nebo methansulfonát.
Sloučeniny obecného vzorce I se vyskytují jako optické isomery v důsledku přítomnosti alespoň jednoho asymetrického atomu uhlíku. Tento vynález zahrnuje takové isomery a jejich směsi včetně směsí racemických.
Příklady výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnují dále uvedený přehled sloučenin, které jsou číslovány v souvislosti s dalšími odkazy a farmaceuticky nřijatelné soli těchto sloučenin, zejména jejich hydrochloridy. V tomto přehledu u sloučenin obecného vzorce la, kde R3a a R4^ tvoří alicyklickou aminoskupinu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, jen tato skupina jednoduše zapsána pod R3a i R4a. Podobná úvaha je použita u substituentů sloučenin jejich obecných vzorců.
přehledu Phe | se používají tyto zkratky fenyl |
Pyrd | pyrrolidinyl |
Mor | morfolinoskupina |
Piz | piperazinyl |
Me | methyl |
Pip | piperidyl |
Nox | nitroskupina |
MeO | methoxyskupina |
Thi | thienyl |
Et | ethyl |
Pr | propyl |
iPr | isopropyl |
Bu | butyl |
iBu | isobutyl |
sBu | sek.-butyl |
tBu | terč.-butyl |
Hex | hexyl |
Bz | benzyl |
All | allyl |
Buen | butenyl |
Pryn | propinyl |
Sloučenina obcného vzorce [a:
la | C li | X C | R3a |
N-CH2-CH-CH2-N ' | |||
p2a | OH | ^R4* | |
č. | Rla | R2a | R3a |
H Phe (Ia)
R4a
1-Pyrd
Mor
H Phe
3 | H | Phe | 1-Piz |
4 | H | Phe | 4-Me-l-Piz |
5 | H | Phe | 1-Pip |
6 | Cl | Phe | 1-Pyrd |
č. | Rla | R2a | R3a | R4a |
7 | Cl | Phe | Mor | |
8 | Cl | Phe | 1-Piz | |
9 | Cl | Phe | 4-Me-l· | -Piz |
10 | Cl | Phe | 1-Pip | |
11 | H | 4-ClPhe | Mor | |
12 | H | 3-ClPhe | Mor | |
13 | H | 4-NoxPhe | Mor | |
14 | H | 4-MeOPhe | Mor | |
15 | H | 3-MeOPhe | Mor | |
16 | H | 2-MeOPhe | Mor | |
17 | H | 4-OHPhe | Mor | |
18 | H | 4-FlPhe | Mor | |
19 | H | 2,4-diClPhe | Mor | |
20 | H | 2-Thi | Mor | |
21 | H | 3-Pyr | Mor | |
22 | H | (S)-4-ClPhe | Mor | |
Sloučenina | obecného vzorce | Ib: | ||
^.R3b | ||||
' c------C-0 II II | -CH0-CH-CHn-N ' 1 2 OH | \R4b | ||
0 | ||||
č. | Rla | R2a | R3a | R4a |
23 | H | Phe | H | H |
24 | H | Phe | H | Me |
25 | H | Phe | H | Et |
26 | H | Phe | H | Pr |
27 | H | Phe | H | iPr |
28 | H | Phe | H | Bu |
29 | H | Phe | H | iBu |
30 | H | Phe | H | sBu |
31 | H | Phe | H | Hex |
32 | H | Phe | H | Phe |
33 | H | Phe | H | Bz |
34 | H | Phe | Me | Me |
č. | Rlb | R2b | . R3b | R4b |
35 | H | Phe | 1-Pyrd | |
36 | H | Phe | Mor | |
37 | H | Phe | 1-Piz | |
38 | H | Phe | 4-Me-l- | •Piz |
39 | H | Phe | 1-Pip | |
40 | Cl | Phe | H | H |
41 | Cl | Phe | H | Me |
42 | Cl | Phe | H | Et |
43 | Cl | Phe | H | Pr |
44 | Cl | Phe | H | iPr |
45 | Cl | Phe | H | Bu |
46 | ci | Phe | H | iBu |
47 | Cl | Phe | H | sBu |
48 | Cl | Phe | H | tBu |
49 | Cl | Phe | H | Phe |
50 | Cl | Phe | H | Bz |
51 | Cl | Phe | Me | Me |
52 | Cl | Phe | 1-Pyrd | |
53 | Cl | Phe | Mor | |
54 | Cl | Phe | 1-Piz | |
55 | 'Cl | Phe | 4-Me-l- | Piz |
56 | Cl | Phe | 1-Pip | |
57 | Me | Phe | H | H |
58 | Me | Phe | Mor | |
59 | iPr | Phe | Mor | |
60 | iBu | Phe | Mor | |
61 | All | Phe | Mor | |
62 | 2-Buen | Phe | Mor | |
63 | 2-Pryn | Phe | Mor | |
64 | Phe | Phe | Mor | |
65 | Bz | Phe | Mor | |
66 | H | H | Mor | |
67 | H | Et | H | H |
68 | H | Me | Mor | |
69 | H | Pr | Mor | |
70 | H | iPr | Mor | |
71 | H | Bu | Mor | |
72 | H | iBu | Mor |
/ CZ 277776 B6
č. | Rlb | R2b | R3b |
73 | H | sBu | Mor |
74 | H | tBu | Mor |
75 | Cl | Me | Mor |
76 | H | 4-ClPhe | Mor |
77 | H | 3-ClPhe | Mor |
78 | H | 4-NoxPhe | Mor |
79 | H | 4-MeOPhe | Mor |
80 | H | 3-MeOPhe | Mor |
81 | H | 2-MeOPhe | Mor |
82 | H | 4-OHPhe | Mor |
83 | H | 4-FlPhe | Mor |
84 | H | 2,4-diClPhe | Mor |
85 | H | 2-Thi | Mor |
86 | H | 3-Pyr | Mor |
Sloučeniny | obecného vzorce | Id: |
č. | R3d | R4d |
86 | H | H |
87 | H | H |
88 | H | Et |
89 | H | Pr |
90 | H | iPr |
91 | H | Bu |
92 | H | iBu |
93 | H | sBu |
94 | H | tBu |
95 | H | Phe |
96 | H | Bz |
„-O-C-N X 2 1 x 0 | R3d | ||
XR4d | (id) | ||
R5 | r6 | R7 | R3 |
H | H | H | H |
H | Cl | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
H | H | H | H |
č. | R3d | R4d | R5 | R6 | R7 | R8 |
98 | Me | Me | H | H | H | H |
99 | 1-Pyrd | H | H | H | H | |
100 | Mor | H | H | H | H | |
101 | 1-Piz | H | H | H | H | |
102 | 4-Me-l-Piz | H | H | H | H | |
103 | 1-Pip | H | H | H | H | |
104 | H | Me | H | H | H | Cl |
105 | H | Et | H | H | H | Cl |
106 | H | Pr | H | H | H | Cl |
107 | H | iPr | H | H | H | Cl |
108 | H | Bu | H | H | H | Cl |
109 | H | iBu | H | H | H | Cl |
110 | H | sBu | H | H | H | Cl |
111 | H | tBu | H | H | H | Cl |
112 | H | Phe | H | H | H | Cl |
113 | H | Bz | H | Cl | H | H |
114 | H | Me | H | Cl | H | H |
115 | 1-Pyrd | H | Cl | H | H | |
116 | Mor | H | Cl | H | H | |
117 | 1-Piz | H | Cl | H | H | |
118 | 4-Me-l-Piz | H | Cl | H | H | |
119 | 1-Pip | H | Cl | H | H | |
120 | H | H | H | Cl | H | H |
121 | H | H | H | H | H | Me |
122 | H | H | H | nh2 | H | H |
123 | H | H | H | nhcoch3 | H | H |
124 | H | H | H | OMe | H | H |
Sloučeniny 2, 11, 12, 18, 19 a 22 a jejich hydrochloridy jsou výhodné, přičemž sloučeniny 11 a 22 a jejich hydrochloridy jsou nejvýhodnější.
Při farmakologických testech bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají antireserpinový účinek a potenciují spontání lokomoci po podání monoaminových prekursorů, jako j L-DOPA a L-5-HTP. Postup použitý při testech je vysvětlen dále.
>
ι\
V
L. Účinek na ptosu vyvolanou reserpinem u myši
Samci myši ddY (staré 4 týdny, tělesná hmotnost 22 až 27 g) použité při testu, se rozdělí do naznačených skupin, z nichž každá obsahuje 3 až 6 zvířat. Testované sloučeniny se rozpustí nebo suspendují ve vhodném rozpouštědle (fyziologický roztok chloridu sodného, 0,5% roztok karboxymethylcelulózy nebo 1 % roztok dimethylsulfoxidu) a podávají se perorálně bezprostředně před ošetřením reserpinem. Zvířata z kontrolní skupiny dostanou odpovídající vehikula podobným způsobem. Porovnávací sloučenina, isopramin-hydrochlorid, se také rozpustí ve fyziologickém roztoku chloridu sodného a podá podobným způsobem.
Lahvičky obsahující testované roztoky se označí kódovými číslicemi a podávání se provádí v nahodilém pořadí. Zapisovatel výsledků proto neví, které vzorky byly podány kterým myším.
Myši se potom ošetří subkutánně reserpinem v dávce 2 mg/kg. Po 90 minutách se zaznamená výskyt ptosy. Stupeň dosažených bodů, založený na pozorování oka bezprostředně po podání myším, se odečítá v klecích.
normální tvary kolem oka
1/3 uzavření očního víčka
2/3 uzavření očního víčka uzavření očního víčka
Míra inhibice pro každou dávku se vypočítává z dosažených bodů podle této rovnice.
Míra inhibice (%) = součet bodů ve skupině s podávanou testovanou sloučeninou x 100 = (ix 100 součet bodů v kontální skupině s podávaným vehikulem
Míra inhibice se potom bodově hodnotí na tomto základě.
Míra inhibice Dosažené body % nebo více+ až 70 %± % nebo méně
Výsledky účinku protilátky na ptosu vyvolanou reserpinem u myší
Sloučenina | Dávka (mg/kg) | Počet myší | Míra inhi- Dosažené biče (%) body | ||
Sloučenina | 11 | 3 | 6 | 50 | + |
Sloučenina | 11 | 10 | 6 | 56 | + ‘ |
Sloučenina | 11 | 30 | 6 | 72 | + |
Sloučenina | 22 | 3 | 6 | 56 | + |
Sloučenina | 22 | 10 | 6 | 81 | + |
Sloučenina | 22 | 30 | 6 | 100 | + |
Sloučenina | 36 | 100 | 3 | 71 | + |
Sloučenina | 53 | 30 | 3 | 55 | + |
Sloučenina | 76 | 100 | 3 | 71 | + |
Sloučenina | 87 | 30 | 3 | 75 | + |
Sloučenina | 87 | 100 | 3 | 100 | + |
Imipramin HC1 | 30 | 6 | 61 | + | |
2. Potenciační | účinek | sloučenin na | spontánní lokomoční aktivitu u |
myší ošetřených L-DOPA
Samci myší ddY (staré 5 týdnů, tělesná hmotnost 30 až 33 g) použité při testu, se rozdělí do skupin, z nichž každá obsahuje 5 zvířat (pokus 1) nebo 15 zvířat (pokus 2). Testované sloučeniny se připraví k podání jako je popsáno v antiresorpinové studii a podají perorálně 20 minut před podáním MK-486. Kontrolním zvířatům se podává obdobně nasycený roztok chloridu sodného. Aby se zabránilo rozkladu L-DOPA v periferní části, myším se intraperitoreálně podává MK-486(karbidopa) v dávce 20 mg/kg a ošetří se peritoreálně o 30 minut později L-DOPA. Myši se umístí do klecí na počítač lokomoční aktivity (AUTOMEX-11) jednotlivě (pokus 1) nebo po 3 myších do klece (pokus 2). Spontánní lokomoční aktivita u každé dávky se vypočítá z 5 měření. Spontánní lokomoční aktivita zvířat ošetřených sloučeninou se statisticky analyzuje v porovnání s kontrolní skupinou za použití Studentova T-testu.
Výsledky potenciačních účinků sloučenin na spontánní lokomoční aktivitu u myší ošetřených L-DOPA.
Sloučenina Dávka Počet Průměrná lokomoční aktivita P (mg/kg) myší (+/-S.E.)
Kontrolní
stanovení | 50 | 5 5 | 160 3355 | (+/-128) (+/-878) | <0,05 | |
Sloučenina | 11 | |||||
Kontrolní stanovení | — | 15 | 666 | (+/-137) | ||
Sloučenina | 22 | 50 | 15 | 6013 | (+/-629) | <0,001 |
CZ 277776 Β6·
Jak se ukazuje, sloučenina 11 a zvláště její (S)-isomer, což je sloučenina 22, významně zvyšuje spontánní lokomoční aktivitu při ošetření L-DOPA v dávce 50 mg/kg.
3. Potenciační účinek sloučenin na spontánní lokomoční aktivitu u myší ošetřených L-5-HTP
Samci myší ddY (staré 4 týdny, tělesná hmotnost 22 až 25 g) použité při testu, se rozdělí do skupin, z nichž každá obsahuje 15 myší. Před podáním MK-406 (20 mg/kg, intraperitoreálně), se perorálně podá buď formulace testované sloučeniny nebo vehikulum (kontrolní stanovení). Za 30 minut po podání MK-486 se intraperitoreálně injekcí zavede 100 mg/kg L-5-HTP. Spontánní lokomoční aktivita se stanoví 15 minut po zavedení L-5-HTP. K tomuto stanovení se umístí 3 myši na lokomoční počítač (AUTOMEX) na 1 hodinu a zaznamená se celkový počet. Pro každou dávku se použije pěti takových aparátů, aby se vyloučila citlivost každého aparátu. Pro každou dávku se použije 15 myší. Průměrná hodnota a směrodatná odchylka se vypočítají z 5 stanovení pro každou dávku a za použití Studentova T-testu se statisticky analyzují v porovnání s kontrolní skupinou.
Výsledky potenciačních účinků sloučenin na spontánní lokomoční aktivitu u myší ošetřených L-DOPA
Sloučenina Dávka Průměrná spontánní P (mg/kg) lokomoční aktivita
Roztok chlo- .
ridu sodného - 2147 (+/-334)
Sloučenina 22 3 3544 (+/-318) <0,01
Jak se ukazuje, sloučenina 22, což je (S)-isomer sloučeniny 11, významně potenciuje (P<0,01) spontánní lokomoční aktivita při ošetření L-5-HTP v dávce 3 mg/kg.
4. Akutní toxicita
Každá ze sloučenin 11, 36 (jako hydrochlorid), 53, 76 a 87 rozpuštěné v 0,5% roztoku karboxymethylcelulózy (CMC) se perorálně podává 5 myším v dávce 300 mg/kg. Pozorování se provádí po dobu 5 dnů. Přitom se nezjistí žádný zvláštní příznak a všechny myši přežijí.
Z těchto výsledků může být zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I projevují nízkou toxicitu bez vyvolání ospalosti a vykazují účinek proti depresi, jako například antireserpinový účinek nebo účinek, jehož promotorem je L-DOPA. Kromě toho se zřejmě dá předpokládat, že sloučeniny podle vynálezu nemají anticholinergický účinek, který patrně vykazuje imipramin a mají značně odlišný způsob účinku, ve srovnání s mianserinem.
Sloučeniny se mohou podávat klinicky parenterální nebo perorální cestou. Sloučeniny jsou dobře absorbovatelné perorální cestou, zvláště proto, že hydrochlorid nebo jiné soli jsou rozpustné ve vodě. Prostředky k perorálnímu podávání například zahrnují tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy nebo podobně.
Vhodné formy pro patenterální cestu podání zahrnují injekce, čípky nebo podobně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou vyrábět obvyklým postupem, za použití pomocných látek (obecně známých pracovníkům v oboru), jako je alespoň jedna pomocná látka, pojivo, látka napomáhající rozpadvání, kluzná látka, protilék nebo podobně. Dávka se může změnit v závislosti na příznacích, věku, tělesné hmotnost a jiných okolnostech příslušného pacienta, ale v případě perorálního podávání dospělým jedincům se účinná sloučenina podává v dávce od 3 do 100 mg (obvykle od 10 do 590 mg) jednou až třikrát za den.
Isoxazolin-3-onové deriváty obecného vzorce I a jejich soli se mohou vyrábět metodami, které již byly v^literatuře popsány. Například sloučeniny se mohou vyrábět upravenými metodami a z přizpůsobených výchozích látek, jak je mimo jiné popsáno v evropských zveřejněných patentových přihláškách č. 273 744, 334 674, 335 723, japonských prozatímních patentových publikacích č. SHO 56-34, Sho 52-31 070 a Sho 55-83 766. Údaje obsažené v těchto spisech se zahrnují do stavu techniky.
Následující příklady ilustrují způsob výroby běžných sloučenin podle vynálezu ze známých výchozích sloučenin nebo z výchozích sloučenin, které se mohou vyrábět za použití postupů, které jsou analogické způsobům používaným při přípravě známých sloučenin. Jsou také uvedené příklady prostředků. Srovnávací příklad také obsahuje přípravu výchozích sloučenin.
Příklad 1
Hydrochlorid (Ξ)-5-(p-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-3-morfolinopropyl)isoxazolin-3-onu l-(a): (R)-2-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-5-(p-chlorfenyl)-
-isoxazolin-3-on
80,0 g 5-(p-chlorfenyl)-3-hydroxyisoxazolu se pomalu přidá k roztoku 50,0 g (R)-(-)-epichlorhydrinu v 8 ml toluenu o teplotě 80 “C a reakční roztok se smíchá 20 hodin za teploty 80 až 85 °C. Po ochlazení reakčního roztoku se usazená krystalická sraženina promyje 200 ml studeného toluenu. Dostane se 85,8 g požadovaného produktu.
Výtěžek je 72,8 %, teplota tání: 135 až 136 °C.
Elementární analýza pro C12H11NO3C12' vypočteno: 50,02 % C, 3,85 % H, 4,86 % N, 24,61 % Cl, nalezeno: 50,09 % C, 3,98 % H, 4,89 % N, 24,55 % Cl.
IČ spektra τ max (KBr) cm“1: 3231, 1642, 1628.
NMR spektra (CDC13) 8 ppm:
3,56 - 3,76 (2H, multiplet), '
3,10 - 4,40 (3H, multiplet),
6,05 (1H, singlet),
7,48 (2H, dublet, J = 9,0 Hz),
7,60 (2H, dublet, J = 9,0 Hz).
l-(b),: (S)-5-(p-Chlorfenyl)-2-(2lhydroxy-3-morfolino-
-propyl)isoxazolin-3-on
800 ml roztoku 80,0 g produktu ze stupně l-(a), 29,0 g morfolinu a 46,0 g uhličitanu draselného v ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po ochlazení se reakční roztok odpaří za sníženého tlaku a výsledný odparek se rozpustí v 800 ml ethylacetátu, potom se promyje- 10% roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření reakčního roztoku za sníženího tlaku se výsledná pevná látka rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se 84,3 g požadovaného produktu.
Výtěžek je 89,8 %, teplota tání: 121 až 123 °C.
Elementární analýza pro C16H19N2°4C1: vypočteno: 56,72 % C, 5,65 % H, 8,27 % N, 10,46 % Cl, nalezeno: 56,69 % C, 5,77 % H, 8,14 % N, 10,19 % Cl.
IČ spektra X max (KBr) cm-^: 3326, 1655, 1636.
NMR spektra (CDC13) S ppm:
2,40 - 2,75 (2H x 3, multiplet),
3,72 (2H x 2, triplet, J = 6,0 Hz),
6,02 (1H, singlet),
7,46 (2H, dublet, J = 9,0 Hz),
7,60 (2H, dublet J = 9,0 Hz).
l-(c): Hydrochlorid (S)-5-(p-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-
-3-morfolinopropyl)isoxazolin-3-onu ml 4-normální kyseliny chlorovodíkové v dioxanu se pomalu přikape k 600 ml ethanolického roztoku 60,0 g produktu ze stupně l-(b) za teploty 5 ’C a reakční roztok se míchá po. dobu 5 minut. Po odpaření reakčního roztoku za sníženého tlaku se výsledná pevná látka rekrystaluje z ethanolu. Dostane se 61,5 g požadovaného produktu.
Výtěžek je 92,5 %, teplota tání 210 až 213 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C16H20N204C12:
vypočteno nalezeno: | : 51,21 % C, 5,37 % H, 51,15 % C, 5,27 % H, | 7,47 7,59 | % N, 18,90 % N, 18,66 | |
IČ spektra Λ- max (KBr) cm“ NMR spektra (CDC13) δ ppm: | ,;L: 3266, 1671. | |||
3,05 | - 40 | (2H x 5, multiplet), | ||
3,95 | (1H, | dublet, J = 2,4 Hz), | ||
3,97 | (1H, | singlet), | ||
4,33 | - 4, | 43 (1H, multiplet), | ||
6,07 | (1H, | singlet), | ||
7,33 | (2H, | dublet, J = 9,0 Hz), |
7,60 (2H, dublet, J = 9,0 Hz). [a]23 D - 2,0° (c = 1,0, H20).
i ' I
Příklad 2
Hydrochlorid 3-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-fenylisoxazolu
2-(a): 3-(2-Hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-fenylisoxazol
K roztoku 40,0 g 3-(2,3-epoxypropoxy)-5-fenyliso-xazolu rozpuštěného ve 400 ml ethanolu se přidá 17,6 g morfolinu, směs se vaří pod zpětným chladičem 5 hodin a potom se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu. Dostane se 50,0 g sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 123 až 124 °C, kterou tvoří bezbarvé sloupečky.
IČ spektrum (KBrj cm1: 3190, 1624, 1511, 1440
NMR spektrum (CDC13) δ ppm:
2,30 - 2,85 (2H x 3, multiplet),
3,20 - 3,70 (1H, široký),
3,73 (2H x 2, triplet, J = 4,5),
3,90 - 4,55 (1H, multiplet),
4,15-4,50, (2H, multiplet),
6,18 (1H, singlet),
7,35 - 7,85 (5H, multiplet).
2- (b): Hydrochlorid
3- (2-hydroxy-3-morfo1inopropoxy)-5—feny1isoxa z olu
K roztoku 5,00 g 3-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-5-fenylisoxalu rozpouštěného ve 200 ml ethylacetátu se přidá 5,0 ml dioxanového roztoku 4-normální kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 10 minut. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku na 5,21 g sloučeniny uvedené v nadpise, která má teplotu tání 149 až 150 °C, jako bezbarvých krystalů podobných prášků.
IČ spektrum (KBr) cm1: 3215, 1625, 1513, 1461
NMR spektrum (D2O)S ppm:
3,66 - 4,13 (2H x 3, multiplet),
4,50 (2H x 2, triplet, J = 4,5),
4,69 (2H, dublet, J = 4,5),
4.80 - 5,20 (1H, multiplet),
6,83 (1H, singlet),
7.80 - 8,30 (5H, multiplet.
Příklady 3 až 8
Podobným postupem, jako je uveden v příkladě 2, se synteticky vyrobí sloučeniny z příkladů 3 až 8, které jsou uvedeny dále.
Teplota tání ( °C)
Příklad
Sloučenina
4- Chlor-3-(2-hydroxy-3-morfolinopro- 75-76 poxy)-5-fenylisoxazol
5- (p-Chlorfenyl)-3-(2-hydroxy-3-mor- 114-115 folinopropoxy)isoxazol
3-(3-n-Hexylamino-2-hydroxypropoxy)- 115-116
-5-fenylisoxazol
5-(m-Chlorfenyl)-3-(2-hydroxy-3- 76-77
-morfolinopropoxy)isoxazol
4-Chlor-3-(2-hydroxy-3-morfolinopropo- 200-202 xy)-5-fenylisoxazol. HC1 (rozklad)
3-(2-Hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4- 94-95
-methyl-5-fenylisoxazol
Příklad 9
2-(3-Karbamoyloxy-2-hydroxypropyl)-5-chlorbenzoisoxazolin-3-on
K roztoku 1,00 g 5-chlor-2-(2,3-dihydroxypropyl)-1,2-benzoisoxazolin-3-onu ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,40 g trichlormethylchloroformiátu a směs se míchá za teploty místnosti. Po 30 minutách se reakční směs ochladí na teplotu 5 °C a potom se přidá 0,42 g triethylaminu. Po třicetiminutém míchání za stejné teploty se přidá 5,0 ml 28 % roztoku amoniaku. Dále se míchá za teploty místnosti po dobu 2 hodin, poté se reakční směs vaří pod zpětným chladičem 3 hodiny a potom odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se promyje 10 % roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a sušící prostředek se odfiltruje. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a odparek se čistí sloupcovou chloramotografií na silikagelu (eluent : ethylacetát). Dostane se 0,75 g (64,1 %) sloučeniny jmenované v nadpise, která má teplotu tání 161 až 162 °C, jako bezbarvého prášku.
IČ spektrum (KBr) cm-1: 3420, 3320, 3260, (OH, NH2), 1683, 1662 (C=0).
NMR spektrum (DMSO-dg)ó ppm: | ||
3,86 - 4,46 (5H, široký), 5,31 (1H, dublet, J = 4,5), 6,50 (2H, singlet), 7,46 - 7,90 (3H, multiplet). Příklad prostředku 1 - tablety 5-p-chlorfenyl-2-(2-hydroxy-3morfolinopropyl)-4-isoxazolin-3-on | 10,0 | mg |
laktóza | 83,3 | mg |
kukuřičný škrob | 25,0 | mg |
Příklad prostředku 1 - tablety
HPC (Nippon Soda Co., Ltd.) stearát hořečnatý
1,2 mg
0,5 mg celkem 120,0 mg
Za použití běžného postupu se ze složek tvořících svrchu uvedený prostředek vyrobí tablety, z nichž každá má hmotnost 120 · mg.
Příkld prostředku 2 - kapsle hydrochlorid 3-(2-hydroxy-3-morfolinopro-
poxy)-5-fenylisoxazolu | 25,0 mg | |
laktóza | 153,6 mg | |
kukuřičný škrob | 100,0 mg | |
stearát hořečnatý | 1,4 mg | |
celkem | 280,0 mg |
Práškové složky svrchu uvedeného prostředku se smíchají s vodou sítem o velikosti ok 0,233 mm. Podíly výsledného prášku o hmotnosti 280 mg se plní do želatinových kapslí číslo 3.
Příklad prostředku 3 - kapsle
2-(3-karbamyoloxy-2-hydroxypropyl)-5-
-chlorbenzoisoxazolin-3-on | 25,0 mg |
laktóza | 153,6 mg |
kukuřičný škrob | 100,0 mg |
stearát hořečnatý | 1,4 mg |
celkem 280,0 mg
Práškový škrob se míchá s ostatními složkami podle výše uvedeného předpisu, vede sítem o velikosti ok 0,233 mm. Podíly výsledného prášku o hmotnosti 280 mg se plní do želatinových kapslí číslo 3.
Srovnávací příklad 1
3-(2,3-Epoxypropoxy)-5-fenylisoxazol
K roztoku 10,00 g 3-hydroxy-5-fenylisoxazolu rozpuštěného v 50 ml hexamethylfosforamidu se přidá 10,28 g bezvodého uhličitanu draselného a 6,89 g epichlorhydrinu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 24 hodin. Po odfiltrování nerozpustného materiálu z reakční směsi se filtrát zředí 200 ml ethylacetátu a potom dvakrát promyje vždy 200 ml 10 % vodného roztoku chloridu sodného. Potom se organická vrstva vysuší bezvodým síranem hořečnatým, sušící prostředek se odfiltruje a filtrát zbaví rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Odparek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií (eluent : směs cyklohexanu a ethylacetátu v poměru 4:1). Dostane se 11,0 g (82,0 % sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 98 až 99 °C, ve formě bezbarvých jehliček.
IČ spektrum (KBr) cm
NMR spektrum (CDC13)5
2,73 (1H, AB-dublet dubletů, 2,87 (1H, AB-dublet dubletů, 3,26 -3,50 (1H, multiplet),
4.20 (1H, AB-dublet dubletů, 4,58 (1H, AB-dublet dubletů.,
6.20 (1H, singlet),
7,30 - 7,90 (5H, multiplet).
• 615, 1585, 1511, 1459, 1418 ppm:
J = 4,5, 3,0),
J = 4,5, 4,5),
J = 12,0, 6,0),
J = 12,0, 3,0),
Claims (9)
1. Farmaceutický přípravek použitelný při léčbě deprese, vyznačující se tím, že obsahuje antidepresivně účinnou sloučeninu obecného vzorce I kde bud’ a) endocyklická přerušovaná čára (~~znamená jednoduchou vazbu, exocyklická přerušovaná čára (=-=:—) znamená dvojnou vazbu,
A znamená kyslík,
B je skupina obecného vzorce II /°/m“CH2CH“CH2/°c/nN
OH 0 /11/ kde mjeOanjeO nebo 1,
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu znamenají alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž jedním atomem je uvedený atom dusíku a jedním atomem v kruhu je popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou.tvoří dusík, kyslík nebo síra, uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je přítomen další dusík jako heteroatom, má uvedená alicyklická aminoskupina na tomto dalším atomu dusíku jako substituent C1-C3-alkylovou skupinu,
R1 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a
R2 je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, mající jako substituent alespoň jeden substituent (a) zvolený z následující definice substituentu (a): substituent (a): C^_3 alkylové skupiny, C1-3 alkoxyskupiny, atomy halogenu nebo nitroskupina,
5- nebo 6-ti členná heterocyklická skupina, mající jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatomy, nebo substituovaná 5- nebo 6-ti členná heterocyklická skupina, mající jeden nebo více atomů kyslíku, síry, nebo dusíku jako heteroatomy a mající alespoň jeden substituent (a), nebo (b) endocyklická přerušovaná čára (----) je dvojná vazba, exocyklická přerušovaná čára (-- --) je jednoduchá vazba,
A je skupina obecného vzorce II /11/ kde m je 1 a n je 0,
R3 a R4 jsou stejné nebo rozdílné a každý představuje atom vodíku, C1_4-alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu mající alespoň jeden substituent (b) spadající do následující definice substituentu (b) : substituent (b): C1-C3-alkylové skupiny, C-j^-C-j alkoxyskupiny, hydroxyskupina, atomy halogenu, nitroskupina, hydroxyskupina, aminoskupina nebo acylaminoskupiny odvozené od C2-C4 alifatických karboxylových kyselin, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, obsahující jeden substituent (b), nebo
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří spolu alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž jeden atom představuje uvedený atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, kde uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je přítomen další heteroatom dusíku, má tato alicyklická
25 CZ 277776 aminoskupina na tomto dalším atomu dusíku C-^-Cg alkylovou skupinu,
R1 je atom vodíku, atom . halogenu, ci_c4 alkylová skupina, C2“C4 alkenylová skupina, c2”c4 alkinylová skupina, benzylová skupina, substituovaná benzylová skupina, mající alespoň jeden ze substituentů, uvedených pro (b), fenylová skupina nebo substituovaná fenylová skupina, mající alespoň jeden ze substituentů uvedených pro (b), a R2 znamená atom vodíku, Ci“C4 alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů (b), 5-nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, mající jako heteroatomy kyslík, síru nebo dusík, nebo 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, mající kyslík, síru nebo dusík jako heteroatomy, která je substituovaná alespoň jedním substituentem (b);
nebo (c) endycyklická přerušovaná čára (—=.-) je jednoduchá vazba, exocyklická přerušovaná čára (-^-^) je dvojná vazba,
A je kyslík,
B je skupina vzorce II kde m má hodnotu 0 a n je 1,
R3, R4 a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu představují alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů kruhu, ze kterých jeden atom kruhu je uvedený atom dusíku a jeden atom v kruhu je popřípadě další heteroatom, vybraný ze skupiny, zahrnující síru, dusík nebo kyslík, přičemž uvedená aminoskupina je nesubstituována nebo je substituována na popřípadě přítomném dalším dusíkovém heteroatomu alkylovou skupinou,
R1 a R2, spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, představují fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu nebo substituovaný fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu, přičemž uvedený kruh nese alespoň jeden substituent vybraný ze substituentů uvedených pod (b).
nebo její farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou spolu s farmaceuticky přijatelný ředidlem nebo nosičem účinné látky.
2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou obecného vzorce I je sloučeniny obecného vzorce Ia
R
Cla} kde
Rla znamená atom vodíku nebo atom halogenu, je fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina,
5- nebo R2a mající alespoň jeden substituent uvedený pod (a),
6-členná heterocyklická skupina, mající jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatomy, nebo substituovaná 5- nebo 6-členná heterocyklická skupina, mající jeden nebo více atomů kyslíku, síry nebo dusíku jako heteroatomy a mající alespoň jeden ze substituentů (a) a
R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu představují alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž jedním atomem je uvedený atom dusíku a jedním atomem kruhu je popřípadě heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra,·uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je přítomen další atom dusíku jako heteroatom, má tato alicyklická aminoskupina na tomto dalším atomu dusíku C-pCg alkylovou skupinu jako substituent, nebo její farmakologicky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím že uvedenou sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce Ib
OH ve kterém
Rxd je atom vodíku, atom halogenu, C1~C4 alkylovou skupinu,
C2~C4 alkenylovou skupinu, C2-C4 alkinylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent (b), spadající do následující definice substituentu (b):
V :
V ' substituent (b): C-^Cg alkylové skupina·, C^-Cg- alkoxyskupina, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, aminoskupina nebo c2c4
-alifatické karboxylové acylaminoskupiny, fenylovou skupinu n.ebo substituovanou fenylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů (b),
R2*3 je atom vodíku, C1-C4 alkylové skupina, fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina, mající alespoň jeden ze substituentů (b), 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, mající jako heteroatomy kyslík, síru nebo dusík, nebo 5nebo 6-členný heterocyklický kruh, mající jako heteroatomy kyslík, síru nebo dusík, substituovaný nejméně jedním substituentem (b) a
R·3^ a R^b jsou stejné nebo rozdílné a každý znamená atom vodíku, C^-C4 alkylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, mající alespoň jeden ze substituentů (b), fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, mající alespoň jeden substituent (b), nebo R3b, R4b a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu tvoří alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, z nichž jedním atomem je uvedený atom dusíku a jedním atomem je popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny, kterou tvoří dusík, kyslík nebo síra, uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná nebo, jestliže je přítomem další dusík jako heteroatom, je uvedená alicyklická aminoskupina na tomto dusíkovém heteroatomu substituovaná C-^-Cg alkylovou skupinou, nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina obecného vzorce Ic kde
Rlc a r2c spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny, představují fenylový kruh kondenzovaný k izoazolylovému kruhu, nebo substituovaný fenylový kruh kondenzovaný k isoxazolovému kruhu, uvedený fenylový kruh má jako substituent alespoň jeden substituent vybraný ze substituentů, uvedených pod (b) a
R3c, R4c a atom dusáku, ke kterému jsou připojeny tvoří spolu alicyklickou aminoskupinu, mající celkem 5 nebo 6 atomů v kruhu, ze kterých jeden atom kruhu je uvedený atom dusíku a jeden atom je popřípadě další heteroatom vybraný ze skupiny, kteoru tvoří dusík, kyslík nebo síra, uvedená alicyklická aminoskupina je nesubstituovaná, nebo jestliže je přítomen další atom dusíku jako heteroatom, uvedená alicyklická aminoskupina má ^-ς3 alkylovou skupinu jako substituent na dusíkovém heteroatomu, nebo její farmakologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou.
5·. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že Rla je atom vodíku nebo atom halogenu, R2a je fenylová skupina nebo substitovaná fenylová skupina, mající jako substituent alespoň jeden atom halogenu a R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu představují morfolinoskupinu, nebo farmakologicky přijatelná adiční sůl uvedené sloučeniny s kyselinou.
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že
R je atom vodíku,
R2a je substituovaná fenylová skupina, mající jako substituent jeden nebo dva atomy halogenu a R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu tvoří morfolinoskupinu, nebo farmakologicky přijatelná adiční sůl uvedené sloučeniny s kyselinou.
7. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že
R^a je atom vodíku,
R2a je substituovaná fenylová skupina, mající jako substituent jeden nebo dva atomy chloru a
R3a, R4a a atom dusíku, ke kterému jsou připojeny spolu tvoří morfo1inoskupinu, nebo hydrochloridová adiční sůl této sloučeniny.
8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce Ia je vybrána ze skupiny, zahrnující:
5-(p-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-3-morfolinopropyl)-isoxazolin-3-on, (S)-5-(p-chlorfenyl)-2-(2-hydroxy-3-morfolinopropyl)-isoxazolin-3-on a jejich hydochloridy.
9. Přípravek podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že antidepresivně účinná sloučenina je přítomná v dávc^ od 3 mg do 100 mg.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16294089 | 1989-06-26 | ||
JP21560789A JP2786684B2 (ja) | 1989-08-22 | 1989-08-22 | イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 |
JP26470689A JP2786695B2 (ja) | 1989-10-11 | 1989-10-11 | ベンゾイソオキサゾリン―3―オン誘導体を含有する抗うつ剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS318690A3 CS318690A3 (en) | 1992-11-18 |
CZ277776B6 true CZ277776B6 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=27322089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS903186A CZ277776B6 (en) | 1989-06-26 | 1990-06-26 | Pharmaceutical composition usable for depression therapy |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5116839A (cs) |
EP (1) | EP0405905B1 (cs) |
KR (1) | KR910000141A (cs) |
CN (1) | CN1049100A (cs) |
AT (1) | ATE131054T1 (cs) |
CA (1) | CA2019259A1 (cs) |
CZ (1) | CZ277776B6 (cs) |
DE (1) | DE69023964T2 (cs) |
DK (1) | DK0405905T3 (cs) |
ES (1) | ES2083428T3 (cs) |
GR (1) | GR3018535T3 (cs) |
HU (1) | HU206263B (cs) |
IE (1) | IE71939B1 (cs) |
PT (1) | PT94480B (cs) |
RU (1) | RU2058778C1 (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU215832B (hu) * | 1990-05-11 | 1999-04-28 | Sankyo Co., Ltd. | Eljárás piperidil-oxi- és kinuklidinil-oxi-izoxazol-származékok, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
DE19513503A1 (de) * | 1995-04-10 | 1996-10-17 | Kali Chemie Pharma Gmbh | (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
CN1098843C (zh) * | 1994-08-30 | 2003-01-15 | 三共株式会社 | 异噁唑衍生物 |
CA2247439A1 (en) * | 1996-02-27 | 1997-09-04 | Sankyo Company, Limited | Isoxazole derivatives |
ES2255294T3 (es) | 1998-08-07 | 2006-06-16 | Chiron Corporation | Derivados de isoxazol sustituidos como moduladores del receptor de estrogenos. |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4867275A (cs) * | 1971-12-21 | 1973-09-13 | ||
JPS53157925U (cs) * | 1977-05-18 | 1978-12-11 | ||
JPS5634674A (en) * | 1979-08-31 | 1981-04-06 | Sankyo Co Ltd | Isoxazolin-3-one derivative |
JPS5721377A (en) * | 1980-07-11 | 1982-02-04 | Shionogi & Co Ltd | 3-substituted-1,2-benzisoxazole derivative |
JPS58194869A (ja) * | 1982-05-10 | 1983-11-12 | Sankyo Co Ltd | イソオキサゾリノン誘導体及び殺虫・殺ダニ剤 |
ZA879631B (en) * | 1986-12-26 | 1989-08-30 | Sankyo Co | Centrally-acting muscle relaxants |
JPS63188625A (ja) * | 1987-01-29 | 1988-08-04 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 新規アミノイソオキサゾ−ル誘導体及びそれを主成分とする脳血管障害治療剤 |
DE68915595T2 (de) * | 1988-03-24 | 1994-09-15 | Sankyo Co | Verwendung von Isoxazolinonen als cerebro-aktive Medikamente. |
IE62276B1 (en) * | 1988-03-30 | 1995-01-25 | Sankyo Co | "New isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants" |
-
1990
- 1990-06-13 US US07/537,517 patent/US5116839A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 CA CA002019259A patent/CA2019259A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-25 PT PT94480A patent/PT94480B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-06-25 RU SU904830461A patent/RU2058778C1/ru active
- 1990-06-25 IE IE228690A patent/IE71939B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 CZ CS903186A patent/CZ277776B6/cs unknown
- 1990-06-26 HU HU903996A patent/HU206263B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 KR KR1019900009486A patent/KR910000141A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-26 AT AT90306960T patent/ATE131054T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-26 CN CN90106530A patent/CN1049100A/zh active Pending
- 1990-06-26 DK DK90306960.7T patent/DK0405905T3/da active
- 1990-06-26 DE DE69023964T patent/DE69023964T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-26 ES ES90306960T patent/ES2083428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-26 EP EP90306960A patent/EP0405905B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-27 GR GR950403677T patent/GR3018535T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT94480A (pt) | 1991-02-08 |
ATE131054T1 (de) | 1995-12-15 |
IE71939B1 (en) | 1997-03-12 |
ES2083428T3 (es) | 1996-04-16 |
DE69023964T2 (de) | 1996-08-14 |
GR3018535T3 (en) | 1996-03-31 |
IE902286A1 (en) | 1991-01-16 |
US5116839A (en) | 1992-05-26 |
KR910000141A (ko) | 1991-01-29 |
DE69023964D1 (de) | 1996-01-18 |
HUT59311A (en) | 1992-05-28 |
PT94480B (pt) | 1996-12-31 |
IE902286L (en) | 1990-12-26 |
EP0405905A2 (en) | 1991-01-02 |
CN1049100A (zh) | 1991-02-13 |
CS318690A3 (en) | 1992-11-18 |
CA2019259A1 (en) | 1990-12-26 |
HU903996D0 (en) | 1990-11-28 |
DK0405905T3 (da) | 1996-04-15 |
RU2058778C1 (ru) | 1996-04-27 |
EP0405905B1 (en) | 1995-12-06 |
EP0405905A3 (en) | 1992-01-02 |
HU206263B (en) | 1992-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU213113B (en) | Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH02255680A (ja) | ピペリジン化合物、その製造法及びその使用方法 | |
CA2089770A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
JPH0273069A (ja) | エチレンジアミンモノアミド誘導体 | |
TW202003472A (zh) | 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途 | |
KR100417506B1 (ko) | 항우울 치료를 위한 5ht1 길항제 | |
EP0617621A1 (en) | Central cholecystokinin antagonists having pharmaceutical activity | |
RU2021269C1 (ru) | Пиридил- или пиримидилсодержащие производные пиперазина или 1,4-диазациклогептана или их фармакологически активные кислотно-аддитивные соли, обладающие психотропным действием | |
US5236942A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia | |
CZ277776B6 (en) | Pharmaceutical composition usable for depression therapy | |
KR100444697B1 (ko) | 피리도티아진유도체및이를포함하는약제학적조성물 | |
JP2002533332A (ja) | 治療活性化合物としてのスルホニルオキサゾールアミン成分 | |
AU631982B2 (en) | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
JP2002053557A (ja) | アポリポ蛋白a−i産生促進薬 | |
US5331002A (en) | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
JPH0753376A (ja) | 強迫疾患の治療用医薬を製造するためのn−(ピリジニル)−1h−インドール−1−アミンの使用 | |
US5217970A (en) | Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants | |
US5262413A (en) | Use of isoxazolin-3-one derivatives as antidepressants | |
GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
JP2000109465A (ja) | フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬 | |
JPS5984878A (ja) | ベンズアミド,その製造方法及びそれを含む医薬組成物 | |
EP0840609B1 (en) | Use of unsubstituted and substituted n-(pyrrol-1-yl)pyridinamines as anticonvulsant agents | |
DE10129940A1 (de) | Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe | |
JP2786684B2 (ja) | イソオキサゾール化合物を有効成分とする抗うつ剤 | |
US6346620B1 (en) | Methods for preparation of 2-(4-(4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)-5-fluoropyrimidine and salts thereof |