CH509973A

CH509973A - Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen und deren Salzen

Info

Publication number: CH509973A
Application number: CH1168170A
Authority: CH
Inventors: Herbert Dr Koeppe; Zeile Karl Dr Prof; Albrecht Dr Engelhardt
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1967-06-15
Filing date: 1968-06-13
Publication date: 1971-07-15

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy-2-hydroxy-3-tert -butylaminopropanen und deren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstelllung von neuen 1-Nitrilophenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropanen Ider Formel I
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und von deren physiologisch verträglichen Salzen, mit therapeutisch wertvollen Eigenschaften an Warmhiü tern.

Die. neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein 1-Aminophenoxy-2- hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel II
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durch Diazotieren und Erhitzen mit Cu(I)-CN in die Nitrilvenbindung übenführt.

Die als Ausgangsverbindung eingesetzten l-Amino- phenoxy-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropane der Formel II können durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindungen der Formet
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beispielswe'ise mittels katalytisch erregtem Wasserstoff, dargestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I Besitzen an der -CHOH-Gruppierung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Raeematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispiellsweise mittels Dibenzoyl- oder -toluyl- weinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet.

Die erhaltenen Verbindungen Ider Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssaize überführt werden. Für die Sa'izbil'dung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Me thlansulEonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure und 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Ei genschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Horzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdurcksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant.

Therapeutisch wertvoll sind dabei insbesondere die Substanzen, bei denen der Rest R in 2-Stellung steht.

Als besonders wirksam hat sich das 1-(2'-Nitrilopen- oxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel
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herausgestel'lt. Diese Verbindung hat sich sowohl bezüglich der bradycardischen Eigenwirkung als auch be zugleich der isoprotorenolantagonistischen Wirkung [Isoproterenol - 1-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-1 hydroxy-2-isopropylaminoäthan] im Tierexperiment an Meerschweinchen als wesentlich wirksamer und auch weniger toxisch erwiesen als das bekannte
1-(1'-Naphthoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino propan.

überdies tritt die bradycardische Wirkung schon bei sehr niedrigen Dosen ein und lässt sich durch höhere Dosierung nicht mehr über einen bestimmten Grenzwert hinaus steigern, was auf ein Fehlen der unerwünschten cardiodepressiven Komponente der bradycardischen Eigenwirkung hindeutet. Die Verbindung zeigt zudem eine starke antiarrhythmische Wirkung bei Strophantin-G-Intoxikationen und eine gute orale Resorption.

Als Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel 1 Iwerden 1-300mg (0,016 bis 5 mg/kg), vorzugsweise 15-100 mg (0,25-1,66 mlg/kg) für die orale Anwendung und 0,1-25 mg (0,002-0,4 mg/ kg) für die parenterale Anwendung am menschen vorgeschlagen.

Die galenische Verarbeitung der Verbindungen der Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können -auch in Kombination mit anderen pharmako- dynamisoh wirksamen Stoffen wie beispielsweise hefz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel 1 1-(4'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan.HCI
2,38 g (0,01 Mol) 1-(4'-Aminophenoxy)-2-hydroxy- 3-tert.-butylaminopropan (hergestellt durch Reduktion von 1-(4'-Nitrophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan mit katalytisch erregtem Wasserstoff) werden in einer Mischung aus 5 ml konz. HCl und 20 ml H2O gelöst und langsam bei 10 C unter Rühren 1,4 g (0,02 Mol) NaNOo, lin 10 ml H2O gelöst, zugetropft.

Danach wird noch eine halbe Stunde Ibei 100 C gerührt.

Diese Lösung wird innerhalb 15 Minuten unter Rühren in ein Gemisch aus 5 g Kupfersulfat, 5,6 g Kaliumcyanid und 30 ml Wasser, das lauf 900 C erhitzt ist, eingetropft. Danach wird noch 20 Minuten auf 80 bis 900 C erhitzt.

Nach Abkühlen wird mit HCl angesäuert und von unlöslichen verharzten Anteilen abgetrennt. Das wässerige Filtrat wird mit NaOH alkalisch gestellt und zweimal mit CHCl3 extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der nach Abdestillieren des Ohloroforms verbleibende Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst, mit ätherischer HCl angesäusert und das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt. Fp: 176 bis 1790 C.

Analog werden erhalten:
1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl aminopropan. HCl, Fp. 159 bis 163 C.

1 -(3'-Nitrilophenoxy)-2zhyxlroxy-3 -tert.-lbutyll$mino- propan-oxalat, Fp. 154 bis 157 C.

Beispiel 2 (-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3-tert.-butyl aminopropan. HCl (Darstellung durch Racematentrennung)
24,8 g (0,1 Mol) 1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy3-tert.-butylaminopropan (racemisch) werden in 100 ml absolutem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 38,6 g (0,1 Mol) (-)-Di-p-toluylweinsäure in 150 ml absolutem Methanol vereinigt. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert und drei Tage bei 20 C stehengelassen. Das langsam auskristallisierende Di-p-toluyltartrat wird sodann abgesaugt und nochmals in gleicher Weise umkristallisiert.

Es werden
18,2 g(-)-1-(2'-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3 tert.-butylaminopropan-di-p-toluyltartrat vom Fp: 135 bis 1370 C (Zersetzung) erhalten.

[al 20 D = - 90,50 (in Methanol).

6 g dieses Tartrates werden in 100 mi Äther und 50 zur NaOH Igeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration wird ätherische HCl zugegeben, wobei Kristallisation eintritt. Es werden 2,4 g Hydrochlorid vom Fp. 161 bis
164 C gewonnen.

[&alpha; 20 D = + 14,7 (in methanol).

Aus der Mutterlauge (methanolisch) des oben genannten Di-p-toluyltartrates kann nach Verdampfen des Methanols im Vakuum der rechtsdrehende Antipode erhalten und durch Behandlung mit NaOh die Base gewonnen werden. Sie lösst sich mit Hilfe von ätherischer HCl aus ätherischer Lösung als Hydrochlorid fällen.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verhafren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven 1-Nitrilophenoxy-2-hydroxy-3tert.-butylaminopropanen der Formel I EMI2.1 d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein 1-Aminophenoxy2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropan der Formel II EMI2.2 durch Diazotieren und Erhitzen mit Cu-(I)-CN in die Nitrilverbindung überführt.

UN'FERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekeun zeichnet, dass Iman idie Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die racemischen Verbindungen mittels optisch aktiver Säuren in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktionierte Kristallisation aufspaltet.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktive Säure (-)-Di- p-toluylweinsäure einsetzt.