CN103387525A - 一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法。该方法包括：1）使2,3-二巯基丙醇外消旋体与第一手性拆分剂在手性溶剂中反应；2）向步骤1）得到的混合溶液中加入第二手性拆分剂，以使2,3-二巯基丙醇外消旋体形成两种溶解度不同的手性盐；以及3）使两种溶解度不同的手性盐通过结晶法分离，并分别进行酸化处理，从而得到彼此分离的2,3-二巯基丙醇光活性异构体；其中，第一手性拆分剂与手性溶剂的旋光性相反，第二手性拆分剂与手性溶剂的旋光性相同，并且第一手性拆分剂为3-甲基-2-丁胺，以及第二手性拆分剂为脂肪醇的碱金属盐。本发明通过药物的手性拆分，可以使人们用药更加精准、健康。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法。
背景技术
2,3-二巯基丙醇最早是由第二次世界大战期间英国牛津大学的生化学家们研制而出的，当时是作为生化武器路易斯剂的解毒剂。后来用于医学中作为重金属中毒的解毒药。其解毒原理为：由于其分子中的巯基（-SH）易与某些金属或类金属络合，从而阻止其离解后发挥毒性。2,3-二巯基丙醇适用于砷、汞、铅等重金属和类金属中的解毒。此外，2,3-二巯基丙醇还曾被用作治疗威尔森氏症的药物。
2,3-二巯基丙醇的制备方法可以是由丙烯醇经加成、巯化而得，即将烯丙醇溴化制成2,3-二溴丙醇，再与硫氢化钠一起加热加压而得。合成的二巯基丙醇经减压蒸馏，含量可达到98.5%（g/g）以上。合成的二巯基丙醇是外消旋体，含有[R,(-)]-2,3-二巯基丙醇和[S,(+)]-2,3-二巯基丙醇手性对映体。而目前的现有技术中还没有对其进行手性拆分的报道，其原因主要在于：由于在结晶、沉淀手性拆分过程中，虽然其技术方案的基本原理均为相似相溶原理，利用溶解度的差别变化进行拆分，但是由于通常各手性对映体化合物在试剂中的溶解度差别很小，不能达到拆分的目的，因此拆分各手性化合物过程中所采用的具体方法和试剂具有高度的专一性和独特性，需要进行大量的实验。而对于2,3-二巯基丙醇外消旋体而言，由于存在两个巯基，如何寻求到有效的拆分方法和拆分试剂、助剂，是拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的难点所在。因此目前现有技术中还没有找到有效的方法将[R,(-)]-2,3-二巯基丙醇和[S,(+)]-2,3-二巯基丙醇成功地进行拆分。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法。
具体而言，本发明提供：
（1）一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法，其包括：
1）使2,3-二巯基丙醇外消旋体与第一手性拆分剂在手性溶剂中反应；
2）向步骤1）得到的混合溶液中加入第二手性拆分剂，以使所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体形成两种溶解度不同的手性盐；以及
3）使所述的两种溶解度不同的手性盐通过结晶法分离，并分别进行酸化处理，从而得到彼此分离的2,3-二巯基丙醇光活性异构体；
其中，所述的第一手性拆分剂与所述的手性溶剂的旋光性相反，所述的第二手性拆分剂与所述的手性溶剂的旋光性相同，并且所述的第一手性拆分剂为3-甲基-2-丁胺，以及所述的第二手性拆分剂为脂肪醇的碱金属盐。
（2）根据（1）所述的方法，其中，所述的手性溶剂选自(S)-(+)-2-丁醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-2-戊醇、(S)-(+)-2-戊醇中的一种或其中旋光性相同的多种，优选为(S)-(+)-2-丁醇。
（3）根据（1）所述的方法，其中，所述的3-甲基-2-丁胺为(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺。
（4）根据（1）所述的方法，其中，所述的第二手性拆分剂选自(S)-(+)-2-丁醇锂、(R)-(-)-2-丁醇锂、(S)-(+)-2-戊醇锂、(R)-(-)-2-戊醇锂、(S)-(+)-2-丁醇钠、(R)-(-)-2-丁醇钠、(S)-(+)-2-戊醇钠、(R)-(-)-2-戊醇钠、(S)-(+)-2-丁醇钾、(R)-(-)-2-丁醇钾、(S)-(+)-2-戊醇钾、(R)-(-)-2-戊醇钾中的一种或其中旋光性相同的多种，优选为(S)-(+)-2-丁醇钠。
（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体与所述的手性溶剂的重量/体积比为1∶(2-10)，优选为1∶(3-7)，单位为g/ml。
（6）根据（1）所述的方法，其中，所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体与所述的3-甲基-2-丁胺的摩尔比为(0.8-1.3)∶1，优选为(0.9-1.1)∶1。
（7）根据（1）所述的方法，其中，所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体与所述的第二手性拆分剂的摩尔比为(0.4-1.0)∶1，优选为(0.45-0.55)∶1。
（8）根据（1）所述的方法，其中，所述的酸化处理中所用的酸性物质选自氯化氢、二氧化硫、溴化氢、碘化氢、甲酸、乙酸、丙酸中的一种或多种，优选为氯化氢。
（9）根据（1）所述的方法，其中，所述的酸化处理中所用的有机溶剂选自苯、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮中的一种或多种，优选为甲苯。
（10）根据（1）-（9）中任意一项所述的方法，其中，将步骤1）-3）重复一次或多次。
（11）根据（1）-（10）中任意一项所述的方法拆分得到的(R)-2,3-二巯基丙醇或(S)-2,3-二巯基丙醇。
本发明的方法与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
本发明首次成功地实现了2,3-二巯基丙醇外消旋体的拆分，而手性药物对映体(R)-2,3-二巯基丙醇和(S)-2,3-二巯基丙醇在生物体内产生的作用不相同，通过药物的手性拆分，可以使人们用药更加精准、健康。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本文所述的2,3-二巯基丙醇也称为2,3-二氢硫基-1-丙醇、2,3-二巯基-1-丙醇、二巯基丙醇、3-羟基-1,2-丙二硫醇、巴尔、或巴尔双硫代甘油等（英文名称为：2,3-Dimercapto-1-propanol、2,3-dimercapto-1-propano、1,2-dimercapto-3-propanol、1,2-dithioglycerol、2,3-dimercaptol-1-propanol、2,3-dimercaptopropan-1-ol、2,3-dimercaptopropanol、或2,3-dithiopropanol）。
2,3-二巯基丙醇的CAS No.：59-52-9；分子式为C3H8OS2；分子量为124.22；结构式如下式I所示：
式I
2,3-二巯基丙醇为无色或几乎无色的粘稠液体。沸点为：140℃（5.3千帕）；120℃（2.0千帕）；82-84℃（106帕）。相对密度为1.2463（20/4℃），折光率为1.5479。1克2,3-二巯基丙醇可溶于13毫升水并同时分解，生成二硫化物。2,3-二巯基丙醇可溶于乙醇、甲醇、苯及植物油，有类似的葱蒜样的气味，在空气中易氧化，在乙醇中密封可长期保存。
本发明所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体是指R-和S-2,3-二巯基丙醇各占约50摩尔%；当2,3-二巯基丙醇外消旋体的〔α〕值在-0.3°~0.3°的范围内时，都可以采用本发明的方法进行拆分。2,3-二巯基丙醇外消旋体可以是通过合成或其它方式（如商购）得到的二巯基丙醇。
本发明所述的(R)-2,3-二巯基丙醇是指左旋2,3-二巯基丙醇。
本发明所述的(S)-2,3-二巯基丙醇是指右旋2,3-二巯基丙醇。
本发明的目的在于提供一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法。
为了实现上述目的，本发明人进行了大量的实验，例如，本发明人对包括D-氨基丙醇、(R)-(+)-二氨基丙烷二盐酸盐等在内的拆分试剂进行了筛选，并出人意料地发现第一手性拆分剂3-甲基-2-丁胺对拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体有很大的影响，这是由于两种手性不同的2,3-二巯基丙醇的2-SH基团与手性拆分剂3-甲基-2-丁胺反应所生成的产物的构型出现较大差异，能在很大程度上影响其在3-SH基团上与手性碱进行的反应，而生成的反应产物复盐在手性溶剂中的溶解度差别，从而能够将(R)-2,3-二巯基丙醇和(S)-2,3-二巯基丙醇拆分开来。
发明人在此基础上对拆分方法进行了进一步的摸索，并最终得到了本发明的技术方案，其基本原理如下：将二巯基丙醇溶于手性溶剂中，加入第一手性拆分剂3-甲基-2-丁胺以及第二手性拆分剂，利用所生成的手性盐在手性溶剂中溶解度的不同，实现手性分离，然后再通过酸化处理转换为巯基，从而得到了彼此分离的提纯的(R)-2,3-二巯基丙醇和(S)-2,3-二巯基丙醇。
具体而言，本发明提供了一种拆分2,3-二巯基丙醇外消旋体的方法，其包括：
1）使2,3-二巯基丙醇外消旋体与第一手性拆分剂在手性溶剂中反应；
2）向步骤1）得到的混合溶液中加入第二手性拆分剂，以使所述的2,3-二巯基丙醇外消旋体形成两种溶解度不同的手性复盐；以及
3）使所述的两种溶解度不同的手性盐通过结晶法分离，并分别进行酸化处理，从而得到彼此分离的2,3-二巯基丙醇光活性异构体；
其中，所述的第一手性拆分剂与所述的手性溶剂的旋光性相反，所述的第二手性拆分剂与所述的手性溶剂的旋光性相同，并且所述的第一手性拆分剂为3-甲基-2-丁胺，以及所述的第二手性拆分剂为脂肪醇的碱金属盐。
优选的是，本发明的方法是在惰性气体（如氮气、氩气等）的保护下进行的。
优选地，本发明的整个过程除浓缩或蒸馏外均在室温下进行。在本文中，室温是指10℃~30℃的温度。
优选的是，所述的手性溶剂为C4-6脂肪醇；优选选自(S)-(+)-2-丁醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-2-戊醇、(S)-(+)-2-戊醇中的一种，或旋光性相同的多种，更优选为(S)-(+)-2-丁醇。
优选的是，所述的3-甲基-2-丁胺为(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺，且与步骤1）所述的手性溶剂的旋光性相反。
在本发明方法中，对步骤1）的反应时间没有特别限定，只要使反应充分进行即可。优选的是，步骤1）的反应时间为0.2小时-8小时。
优选的是，步骤2）的反应时间为0.1-4小时。
优选的是，所述的第二手性拆分剂为C4-6脂肪醇的碱金属盐；优选选自(S)-(+)-2-丁醇锂、(R)-(-)-2-丁醇锂、(S)-(+)-2-戊醇锂、(R)-(-)-2-戊醇锂、(S)-(+)-2-丁醇钠、(R)-(-)-2-丁醇钠、(S)-(+)-2-戊醇钠、(R)-(-)-2-戊醇钠、(S)-(+)-2-丁醇钾、(R)-(-)-2-丁醇钾、(S)-(+)-2-戊醇钾、(R)-(-)-2-戊醇钾中的一种，或旋光性相同的多种，更优选为(S)-(+)-2-丁醇钠。
优选的是，在步骤2）中，先将所述的第二手性拆分剂溶解在手性溶剂中，再加入步骤1）得到的混合溶液中。其中，步骤2）所用的手性溶剂可与步骤1）的手性溶剂相同，也可以与步骤1）的手性溶剂不同。更优选的是，步骤2）所用的手性溶剂与步骤1）的手性溶剂相同。
在本文中，所述的两种溶解度不同的手性盐是指其中的一种手性盐在溶液中的溶解度小于另一种手性盐，使得溶解度小的手性盐能够从溶液中析出，而溶解度大的手性盐保留在溶液中，从而使溶解度不同的手性盐通过这样的结晶法分离。
优选的是，所述的2,3-二巯基丙醇与所述的手性溶剂的重量/体积比为1∶(2-10)，更优选为1∶(3-7)，单位为g/ml。
优选的是，所述的2,3-二巯基丙醇与所述的3-甲基-2-丁胺的摩尔比为(0.8-1.3)∶1，更优选为(0.9-1.1)∶1。
优选的是，所述的2,3-二巯基丙醇与所述的第二手性拆分剂的摩尔比为(0.4-1.0)∶1，更优选为(0.45-0.55)∶1。
优选的是，所述的酸化处理中所用的酸性物质（包括酸或酸性氧化物）选自氯化氢、二氧化硫、溴化氢、碘化氢、甲酸、乙酸、丙酸中的一种或多种，更优选为氯化氢。
优选的是，所述的酸化处理中所用的酸性物质相对于所用的手性碱是过量的。
优选的是，所述的酸化处理中所用的有机溶剂选自苯、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮中的一种或多种，更优选为甲苯。
优选的是，将步骤1）-3）重复一次或多次。
本发明还提供了所述的方法拆分得到的(R)-2,3-二巯基丙醇或(S)-2,3-二巯基丙醇。
本发明的一种优选的具体技术方案可以是：
1）将2,3-二巯基丙醇对映体（外消旋体）加入到手性溶剂（如(S)-(+)-2-丁醇）中，从而得到混合溶液；
2）向步骤1）得到的混合溶液中加入第一手性拆分剂（如(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺），使其与(R)-2,3-二巯基丙醇和(S)-2,3-二巯基丙醇的2-SH发生反应；
3）向步骤2）得到的溶液中加入含第二拆分剂（如(S)-(+)-2-丁醇钠）的上述手性溶剂（如(S)-(+)-2-丁醇溶液），使所述的第二拆分剂（手性碱）与步骤2）得到的产物的3-SH发生反应，过滤；
4）将步骤3）过滤后的滤饼用有机溶剂（如甲苯）调糊，搅拌下，加入溶于该有机溶剂中的酸性物质（如氯化氢的甲苯溶液），过滤，浓缩，回收该有机溶剂（如甲苯），得(R)-(-)-2,3-二巯基丙醇；以及
5）将步骤3）过滤后的滤液浓缩，将回收的产物加入有机溶剂（如甲苯）调糊，搅拌下，加入溶于该有机溶剂中的酸性物质（如氯化氢的甲苯溶液），过滤，浓缩，回收该有机溶剂（如甲苯），得(S)-(+)-2,3-二巯基丙醇。
本发明的又一种优选的具体技术方案可以是：
将通过合成或其它方式得到的二巯基丙醇（2,3-二巯基丙醇外消旋体）加入到手性溶剂（如(S)-(+)-2-丁醇）中，搅拌下加入第一手性拆分剂（如(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺），然后滴加含第二拆分剂（如(S)-(+)-2-丁醇钠）的上述手性溶剂（如(S)-(+)-2-丁醇溶液），静置，过滤；滤饼用有机溶剂（如甲苯）调糊，搅拌下，加入溶于该有机溶剂中的酸性物质（如氯化氢的甲苯溶液），过滤，浓缩，回收该有机溶剂（如甲苯），得(R)-(-)-2,3-二巯基丙醇；滤液浓缩回收(S)-(+)-2-丁醇，加入有机溶剂（如甲苯）调糊，搅拌下，加入溶于该有机溶剂中的酸性物质（如氯化氢的甲苯溶液），过滤，浓缩，回收该有机溶剂（如甲苯），得(S)-(+)-2,3-二巯基丙醇。
以下通过实施例的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
以下实施例中，2,3-二巯基丙醇外消旋体可得自湖北楚盛威化工有限公司。(S)-(+)-2-丁醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-2-戊醇得自杭州邦进出口有限公司。(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺、(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺得自萨恩化学技术（上海）有限公司。D-氨基丙醇得自上海嘉辰化工有限公司。甲苯得自重庆川东化工有限公司。乙醇得自重庆渝都化工有限公司。
以下实施例中，采用的是中国药典2005版的方法检测旋光度和纯度。
实施例1
1）氮气保护中，将二巯基丙醇外消旋体10g（80mmol）加入到40ml(S)-(+)-2-丁醇中，搅拌下滴加7g（80mmol）(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺，滴加完后，继续搅拌反应3h；然后滴加30%（W/V）的(S)-(+)-2-丁醇钠（3.8g，40mmol）的(S)-(+)-2-丁醇溶液，滴加完后，继续搅拌反应0.5h，静置，过滤；
2）将步骤1）所得的滤饼加入到15ml甲苯中，搅拌下，加入含80mmol氯化氢的甲苯溶液40ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(R)-(-)-2,3-二巯基丙醇4.3g，〔α〕=-3.77°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.95%；
3）将步骤1）所得的滤液浓缩回收(S)-(+)-2-丁醇，加入15ml甲苯，搅拌下，加入含100mmol氯化氢的甲苯溶液50ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(S)-(+)-2,3-二巯基丙醇5.0g，〔α〕=+3.15°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.68%。
实施例2
1）氮气保护中，将二巯基丙醇外消旋体10g（80mmol）加入到50ml(S)-(+)-2-丁醇中，搅拌下滴加7g（80mmol）(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺，滴加完后，继续搅拌反应3h；然后滴加30%（W/V）的(S)-(+)-2-丁醇钠（3.8g，40mmol）的(S)-(+)-2-丁醇溶液，滴加完后，继续搅拌反应0.5h，静置，过滤。
2）将步骤1）所得的滤液进行浓缩，将所得产物加入15ml甲苯，搅拌下，加入含100mmol氯化氢的甲苯稀释溶液50ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(S)-(+)-2,3-二巯基丙醇5.1g，〔α〕=+2.85°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.71%。
3）将步骤1）所得的滤饼加入到15ml甲苯中，搅拌下，加入含80mmol氯化氢的甲苯溶液80ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(R)-(-)-2,3-二巯基丙醇3.9g，〔α〕=-3.92°，2,3-二巯基丙醇的纯度为99.12%。
实施例3
1）氮气保护中，将二巯基丙醇外消旋体10g（80mmol）加入到30ml(S)-(+)-2-丁醇中，搅拌下滴加7g（80mmol）(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺，滴加完后，继续搅拌反应3h；然后滴加30%（W/V）的(S)-(+)-2-丁醇钠（3.8g，80mmol）的(S)-(+)-2-丁醇溶液，滴加完后，继续搅拌反应0.5h，静置，过滤。
2）将步骤1）所得的滤饼加入到15ml甲苯中，搅拌下，加入含80mmol氯化氢的甲苯溶液40ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(R)-(-)-2,3-二巯基丙醇4.5g，〔α〕=-3.65°，2,3-二巯基丙醇的纯度为99.03%；
3）将步骤1）所得的滤液浓缩回收(S)-(+)-2-丁醇，加入15ml甲苯，搅拌下，加入含100mmol氯化氢的甲苯溶液50ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(S)-(+)-2,3-二巯基丙醇4.9g，〔α〕=+3.37°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.83%。
实施例4
1）氮气保护中，将二巯基丙醇外消旋体10g（80mmol）加入到50ml(S)-(+)-2-丁醇中，搅拌下滴加7g（80mmol）(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺，滴加完后，继续搅拌反应3h；然后滴加30%（W/V）的(S)-(+)-2-丁醇钾（3.9g，40mmol）的(S)-(+)-2-丁醇溶液，滴加完后，继续搅拌反应0.5h，静置，过滤。
2）将步骤1）所得的滤液进行浓缩，将所得产物加入15ml甲苯，搅拌下，加入含100mmol氯化氢的甲苯稀释溶液50ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(S)-(+)-2,3-二巯基丙醇5.2g，〔α〕=+2.82°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.61%。
3）将步骤1）所得的滤饼加入到15ml甲苯中，搅拌下，加入含80mmol氯化氢的甲苯溶液40ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(R)-(-)-2,3-二巯基丙醇4.1g，〔α〕=-3.72°，2,3-二巯基丙醇的纯度为99.22%。
实施例5
1）氮气保护中，将二巯基丙醇外消旋体10g（80mmol）加入到30ml(R)-(-)-2-丁醇中，搅拌下滴加7g（80mmol）(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺，滴加完后，继续搅拌反应3h；然后滴加30%（W/V）的(R)-(-)-2-丁醇钠（3.8g，80mmol）的(R)-(-)-2-丁醇溶液，滴加完后，继续搅拌反应0.5h，静置，过滤。
2）将步骤1）所得的滤饼加入到15ml甲苯中，搅拌下，加入含80mmol氯化氢的甲苯溶液40ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(S)-(+)-2,3-二巯基丙醇4.6g，〔α〕=+3.63°，2,3-二巯基丙醇的纯度为99.21%；
3）将步骤1）所得的滤液浓缩回收(R)-(-)-2-丁醇，加入15ml甲苯，搅拌下，加入含100mmol氯化氢的甲苯溶液50ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(R)-(-)-2,3-二巯基丙醇4.8g，〔α〕=-3.35°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.90%。
实施例6
1）氮气保护中，将二巯基丙醇外消旋体10g（80mmol）加入到30ml(R)-(-)-2-戊醇中，搅拌下滴加7g（80mmol）(S)-(+)-3-甲基-2-丁胺，滴加完后，继续搅拌反应3h；然后滴加30%（W/V）的(R)-(-)-2-戊醇钠（3.8g，80mmol）的(R)-(-)-2-丁醇溶液，滴加完后，继续搅拌反应0.5h，静置，过滤。
2）将步骤1）所得的滤饼加入到15ml甲苯中，搅拌下，加入含80mmol氯化氢的甲苯溶液40ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(S)-(+)-2,3-二巯基丙醇4.7g，〔α〕=+2.73°，2,3-二巯基丙醇的纯度为99.05%；
3）将步骤1）所得的滤液浓缩回收(R)-(-)-2-丁醇，加入15ml甲苯，搅拌下，加入含100mmol氯化氢的甲苯溶液50ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得(R)-(-)-2,3-二巯基丙醇4.5g，〔α〕=-2.46°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.62%。
比较例1
氮气保护中，将二巯基丙醇外消旋体10g（80mmol）加入到50ml乙醇中，搅拌下滴加6.0g（80mmol）D-氨基丙醇，滴加完后，继续搅拌反应3h；然后滴加20%（W/V）的乙醇钠（2.7g，40mmol）的乙醇溶液，滴加完后，继续搅拌反应0.5h，静置，无析出。
从比较例1中可以看出，因溶剂和手性拆分剂的选择出现偏差，导致不能析出沉淀，拆分失败。
比较例2
1）氮气保护中，将2,3-二巯基丙醇外消旋体10g（80mmol）加入到50ml(S)-(+)-2-丁醇中，搅拌下滴加6.0g（80mmol）D-氨基丙醇，滴加完后，继续搅拌反应3h；然后滴加30%（W/V）的(S)-(+)-2-丁醇钠（3.8g，40mmol）的(S)-(+)-2-丁醇溶液，滴加完后，继续搅拌反应0.5h，静置，过滤。
2）将步骤1）所得的滤液进行浓缩，将所得产物加入15ml甲苯，搅拌下，加入含100mmol氯化氢的甲苯稀释溶液50ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得2,3-二巯基丙醇4.2g，〔α〕=-0.02°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.61%。
3）将步骤1）所得的滤饼用15ml甲苯，搅拌下，加入含80mmol氯化氢的甲苯溶液40ml，过滤，浓缩，回收甲苯，得2,3-二巯基丙醇3.8g，〔α〕=+0.01°，2,3-二巯基丙醇的纯度为98.74%。
从比较例2中可以看出，因手性拆分剂的选择出现偏差，导致虽有沉淀析出，但没有拆分效果。
比较例3和4
分别按照与比较例1和2相同的方法对2,3-二巯基丙醇外消旋体进行拆分，不同之处在于所用的手性拆分剂为(R)-(+)-二氨基丙烷二盐酸盐，结果同样没有拆分效果。
Claims (11)
1.一种拆分2，3-二巯基丙醇外消旋体的方法，其包括：
1）使2，3-二巯基丙醇外消旋体与第一手性拆分剂在手性溶剂中反应；
2）向步骤1）得到的混合溶液中加入第二手性拆分剂，以使所述的2，3-二巯基丙醇外消旋体形成两种溶解度不同的手性盐；以及
3）使所述的两种溶解度不同的手性盐通过结晶法分离，并分别进行酸化处理，从而得到彼此分离的2，3-二巯基丙醇光活性异构体；
其中，所述的第一手性拆分剂与所述的手性溶剂的旋光性相反，所述的第二手性拆分剂与所述的手性溶剂的旋光性相同，并且所述的第一手性拆分剂为3-甲基-2-丁胺，以及所述的第二手性拆分剂为脂肪醇的碱金属盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的手性溶剂选自(S)-(+)-2-丁醇、(R)-(-)-2-丁醇、(R)-(-)-2-戊醇、(S)-(+)-2-戊醇中的一种或其中旋光性相同的多种，优选为(S)-(+)-2-丁醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的3-甲基-2-丁胺为(R)-(-)-3-甲基-2-丁胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的第二手性拆分剂选自(S)-(+)-2-丁醇锂、(R)-(-)-2-丁醇锂、(S)-(+)-2-戊醇锂、(R)-(-)-2-戊醇锂、(S)-(+)-2-丁醇钠、(R)-(-)-2-丁醇钠、(S)-(+)-2-戊醇钠、(R)-(-)-2-戊醇钠、(S)-(+)-2-丁醇钾、(R)-(-)-2-丁醇钾、(S)-(+)-2-戊醇钾、(R)-(-)-2-戊醇钾中的一种或其中旋光性相同的多种，优选为(S)-(+)-2-丁醇钠。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的2，3-二巯基丙醇外消旋体与所述的手性溶剂的重量/体积比为1∶(2-10)，优选为1∶(3-7)，单位为g/ml。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的2，3-二巯基丙醇外消旋体与所述的3-甲基-2-丁胺的摩尔比为(0.8-1.3)∶1，优选为(0.9-1.1)∶1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的2，3-二巯基丙醇外消旋体与所述的第二手性拆分剂的摩尔比为(0.4-1.0)∶1，优选为(0.45-0.55)∶1。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的酸化处理中所用的酸性物质选自氯化氢、二氧化硫、溴化氢、碘化氢、甲酸、乙酸、丙酸中的一种或多种，优选为氯化氢。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述的酸化处理中所用的有机溶剂选自苯、甲苯、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮中的一种或多种，优选为甲苯。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，将步骤1）-3）重复一次或多次。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的方法拆分得到的(R)-2，3-二巯基丙醇或(S)-2，3-二巯基丙醇。
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