JPH1169992A - アシル化されたアミノ酸エステルおよび光学活性アミノ酸エステルの製造法、ならびに光学活性アミノ酸エステルおよびｎ−アシルアミノ酸エステル - Google Patents
アシル化されたアミノ酸エステルおよび光学活性アミノ酸エステルの製造法、ならびに光学活性アミノ酸エステルおよびｎ−アシルアミノ酸エステルInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 高いエナンチオ選択率を確実にし、反応条件
の広い範囲で使用されることができかつこの際できるだ
け少量の触媒で十分である酵素触媒反応によるアミノ酸
エステルのラセミ体分割の方法。 【解決手段】 アミダーゼ、プロテアーゼ、エステラー
ゼおよびリパーゼの群から選択される加水分解酵素の存
在で、アシル化剤として酸成分がカルボニル炭素原子に
隣接したハロゲン原子、窒素原子、酸素原子または硫黄
原子を有するカルボン酸エステルを用いてラセミアミノ
酸エステルから光学活性アミノ酸エステルを製造し、お
よび引き続き他のエナンチオマーからエナンチオ選択的
にアシル化されたアミノ酸エステルのアシル化されてい
ないアミノ酸エステルを分離する。
の広い範囲で使用されることができかつこの際できるだ
け少量の触媒で十分である酵素触媒反応によるアミノ酸
エステルのラセミ体分割の方法。 【解決手段】 アミダーゼ、プロテアーゼ、エステラー
ゼおよびリパーゼの群から選択される加水分解酵素の存
在で、アシル化剤として酸成分がカルボニル炭素原子に
隣接したハロゲン原子、窒素原子、酸素原子または硫黄
原子を有するカルボン酸エステルを用いてラセミアミノ
酸エステルから光学活性アミノ酸エステルを製造し、お
よび引き続き他のエナンチオマーからエナンチオ選択的
にアシル化されたアミノ酸エステルのアシル化されてい
ないアミノ酸エステルを分離する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、請求項１に記載の
アシル化されたアミノ酸エステルの製造方法ならびに、
アミダーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼおよびリパー
ゼの群から選択される加水分解酵素の存在で、アシル化
剤として酸成分がカルボニル炭素原子に隣接したハロゲ
ン原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有するカ
ルボン酸エステルを用いてラセミアミノ酸エステルから
光学活性アミノ酸エステルを製造する方法、および引き
続きアミノ酸エステルのアシル化されていない他のエナ
ンチオマーからエナンチオ選択的にアシル化されたアミ
ノ酸エステルの分離ならびに光学活性アミノ酸エステル
およびＮ−アシルアミノ酸エステルに関する。
アシル化されたアミノ酸エステルの製造方法ならびに、
アミダーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼおよびリパー
ゼの群から選択される加水分解酵素の存在で、アシル化
剤として酸成分がカルボニル炭素原子に隣接したハロゲ
ン原子、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有するカ
ルボン酸エステルを用いてラセミアミノ酸エステルから
光学活性アミノ酸エステルを製造する方法、および引き
続きアミノ酸エステルのアシル化されていない他のエナ
ンチオマーからエナンチオ選択的にアシル化されたアミ
ノ酸エステルの分離ならびに光学活性アミノ酸エステル
およびＮ−アシルアミノ酸エステルに関する。
【０００２】
【従来の技術】加水分解酵素の存在でカルボン酸エステ
ルと反応させることによる第一アミンおよび第二アミン
のラセミ体分割は、国際特許公開番号ＷＯ９５／０８６
３６およびＷＯ９６／２３８９４ならびにBalkenhohl他
によるJ. prakt. Chem., 第339巻, (1997) 381〜384で
の評論記事に記載されている。好ましいアミンとして
は、上記刊行物において第一アリールアルキルアミンお
よびヘテロ原子置換されたアミンが記述されている。し
かしながら、この３つの刊行物全てにおいて、アミノ酸
エステルの使用可能性についての指摘は見出されない。
ルと反応させることによる第一アミンおよび第二アミン
のラセミ体分割は、国際特許公開番号ＷＯ９５／０８６
３６およびＷＯ９６／２３８９４ならびにBalkenhohl他
によるJ. prakt. Chem., 第339巻, (1997) 381〜384で
の評論記事に記載されている。好ましいアミンとして
は、上記刊行物において第一アリールアルキルアミンお
よびヘテロ原子置換されたアミンが記述されている。し
かしながら、この３つの刊行物全てにおいて、アミノ酸
エステルの使用可能性についての指摘は見出されない。
【０００３】Gotor他(Tetrahedron: Asymmetry, 1997,
37〜40)により、カンジダ・アンタルクチカ(Antarctic
a)・リパーゼ（ＳＰ ４３５）の触媒反応下での３−ア
ミノ酪酸エチルエステルと酢酸エチルとのエナンチオ選
択的アシル化が記載されている。しかしながら、この
際、このアシル化は、触媒反応のために莫大な酵素量
（基質に対して５０重量％）を必要とするので、これに
基づく方法は経済的ではない。加えて、この方法は、ほ
とんどエナンチオ選択的にならない。達成される選択率
は、Ｅ＝７０〜９０の範囲にあるだけである。
37〜40)により、カンジダ・アンタルクチカ(Antarctic
a)・リパーゼ（ＳＰ ４３５）の触媒反応下での３−ア
ミノ酪酸エチルエステルと酢酸エチルとのエナンチオ選
択的アシル化が記載されている。しかしながら、この
際、このアシル化は、触媒反応のために莫大な酵素量
（基質に対して５０重量％）を必要とするので、これに
基づく方法は経済的ではない。加えて、この方法は、ほ
とんどエナンチオ選択的にならない。達成される選択率
は、Ｅ＝７０〜９０の範囲にあるだけである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】こうして、本発明の課
題は、高いエナンチオ選択率を確実にし、反応条件の広
い範囲で使用されることができかつこの際できるだけ少
量の触媒で十分である酵素触媒反応によるアミノ酸エス
テルのラセミ体分割の方法を提供することである。
題は、高いエナンチオ選択率を確実にし、反応条件の広
い範囲で使用されることができかつこの際できるだけ少
量の触媒で十分である酵素触媒反応によるアミノ酸エス
テルのラセミ体分割の方法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】それに応じて、アミノ酸
エステルのラセミ体分割のための方法は、アミダーゼ、
プロテアーゼ、エステラーゼおよびリパーゼの群から選
択される加水分解酵素での特殊な触媒反応下で、アシル
化剤としてカルボン酸エステルと反応させ、引き続き、
アシル化剤として使用されるカルボン酸エステルの酸成
分がカルボニル炭素原子に隣接したハロゲン原子、窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から形成される群から選
択された電子過剰のヘテロ原子を有する場合には、一方
のエナンチオ選択的にアシル化されたアミノ酸エステル
をアシル化されていないアミノ酸エステルの他方のエナ
ンチオマーから分離することによって、特に良好に機能
することが見出された。
エステルのラセミ体分割のための方法は、アミダーゼ、
プロテアーゼ、エステラーゼおよびリパーゼの群から選
択される加水分解酵素での特殊な触媒反応下で、アシル
化剤としてカルボン酸エステルと反応させ、引き続き、
アシル化剤として使用されるカルボン酸エステルの酸成
分がカルボニル炭素原子に隣接したハロゲン原子、窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から形成される群から選
択された電子過剰のヘテロ原子を有する場合には、一方
のエナンチオ選択的にアシル化されたアミノ酸エステル
をアシル化されていないアミノ酸エステルの他方のエナ
ンチオマーから分離することによって、特に良好に機能
することが見出された。
【０００６】更に、アシル化されたアミノ酸エステルの
製造方法は、エステルの酸成分がカルボニル炭素原子に
隣接したハロゲン原子、窒素原子、酸素原子または硫黄
原子を有することを特徴とする、アミダーゼ、プロテア
ーゼ、エステラーゼおよびリパーゼの群から選択された
加水分解酵素での特殊な触媒反応下で、アミノ酸エステ
ルと、アシル化剤として使用されるカルボン酸エステル
とを反応させることによって見出された。
製造方法は、エステルの酸成分がカルボニル炭素原子に
隣接したハロゲン原子、窒素原子、酸素原子または硫黄
原子を有することを特徴とする、アミダーゼ、プロテア
ーゼ、エステラーゼおよびリパーゼの群から選択された
加水分解酵素での特殊な触媒反応下で、アミノ酸エステ
ルと、アシル化剤として使用されるカルボン酸エステル
とを反応させることによって見出された。
【０００７】アシル化剤として本発明による方法に適当
なカルボン酸エステルは、エステルの酸成分中にカルボ
ニル炭素原子に隣接した電子過剰のヘテロ原子を有する
ものである。
なカルボン酸エステルは、エステルの酸成分中にカルボ
ニル炭素原子に隣接した電子過剰のヘテロ原子を有する
ものである。
【０００８】ヘテロ原子は、遊離の電子対少なくとも１
つを有していなければならない。このヘテロ原子は、ハ
ロゲン、殊に塩素原子またはフッ素原子、窒素原子、酸
素原子または硫黄原子であってよい。
つを有していなければならない。このヘテロ原子は、ハ
ロゲン、殊に塩素原子またはフッ素原子、窒素原子、酸
素原子または硫黄原子であってよい。
【０００９】ヘテロ原子は、カルボニル炭素原子に隣接
して存在すべきである。このことは、ヘテロ原子がカル
ボニル炭素に対してα−、β−またはγ−位で炭素原子
上に結合していることを意味している。好ましくは、ヘ
テロ原子がα−Ｃ原子上に結合されているエステルの酸
成分である。ヘテロ原子としては、酸素が好ましい。
して存在すべきである。このことは、ヘテロ原子がカル
ボニル炭素に対してα−、β−またはγ−位で炭素原子
上に結合していることを意味している。好ましくは、ヘ
テロ原子がα−Ｃ原子上に結合されているエステルの酸
成分である。ヘテロ原子としては、酸素が好ましい。
【００１０】ヘテロ原子は、場合によっては他の基、例
えばアルキル基またはアリール基、有利にアルキル基と
結合していてよい。ヘテロ原子が、例えば酸素である場
合には、エーテル基が存在する。
えばアルキル基またはアリール基、有利にアルキル基と
結合していてよい。ヘテロ原子が、例えば酸素である場
合には、エーテル基が存在する。
【００１１】本発明による方法には、エステルのアルコ
ール成分として、場合によっては置換されていてよい分
枝鎖状および非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルコール、有
利にＣ1〜Ｃ6−アルコール、殊にＣ2〜Ｃ5−アルコール
が使用されることができる。
ール成分として、場合によっては置換されていてよい分
枝鎖状および非分枝鎖状のＣ1〜Ｃ10−アルコール、有
利にＣ1〜Ｃ6−アルコール、殊にＣ2〜Ｃ5−アルコール
が使用されることができる。
【００１２】特に適当なカルボン酸エステルは、式ＩＩ
Ｉ ［式中、Ｒ2は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｘは、ハロゲン、ＯＲ3、ＳＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり、
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または
場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1
〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲンによって置換され
たアリールであり、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキ
ルであるか、または場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲ
ンによって置換されたアリールであり、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ
10−アルキルであり、ｍは０、１または２である］で示
されるものである。これらの中では、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシ酢酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、例えばメトキ
シ酢酸エチルエステルまたはメトキシ酢酸イソプロピル
エステルが特に好ましい。
Ｉ ［式中、Ｒ2は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、
Ｘは、ハロゲン、ＯＲ3、ＳＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり、
Ｒ3は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または
場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1
〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲンによって置換され
たアリールであり、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキ
ルであるか、または場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜
Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲ
ンによって置換されたアリールであり、Ｒ6は、Ｃ1〜Ｃ
10−アルキルであり、ｍは０、１または２である］で示
されるものである。これらの中では、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシ酢酸のＣ1〜Ｃ4−アルキルエステル、例えばメトキ
シ酢酸エチルエステルまたはメトキシ酢酸イソプロピル
エステルが特に好ましい。
【００１３】本発明による方法において、加水分解酵素
として、多数の酵素が使用されることができる。好まし
くは、アミダーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼおよび
リパーゼ、殊にリパーゼが使用される。リパーゼとし
て、例えば酵母または細菌から単離可能な微生物のリパ
ーゼが殊に好適である。特に好適なのは、プソイドモナ
ス(Pseudomonas)、例えばアマノ(Amano)Ｐからのリパー
ゼまたはプソイドモナス(Pseudomonas) spec. ＤＳＭ
８２４６からのリパーゼである。更に特に好適な加水
分解酵素は、ノボ・ノルディスク(Novo Nordisk)（エン
ザイム・ツールボックス(Enzyme Toolbox)）から商業的
に入手可能な酵素、殊にリパーゼＳＰ ５２３、ＳＰ
５２４、ＳＰ ５２５、ＳＰ ５２６およびノボジム(N
ovozym)(登録商標) ４３５である。これらの酵素は、
酵母、例えばカンジダ・アンタルクチカ(Candida Antar
ctica)から製造可能な微生物のリパーゼである。
として、多数の酵素が使用されることができる。好まし
くは、アミダーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼおよび
リパーゼ、殊にリパーゼが使用される。リパーゼとし
て、例えば酵母または細菌から単離可能な微生物のリパ
ーゼが殊に好適である。特に好適なのは、プソイドモナ
ス(Pseudomonas)、例えばアマノ(Amano)Ｐからのリパー
ゼまたはプソイドモナス(Pseudomonas) spec. ＤＳＭ
８２４６からのリパーゼである。更に特に好適な加水
分解酵素は、ノボ・ノルディスク(Novo Nordisk)（エン
ザイム・ツールボックス(Enzyme Toolbox)）から商業的
に入手可能な酵素、殊にリパーゼＳＰ ５２３、ＳＰ
５２４、ＳＰ ５２５、ＳＰ ５２６およびノボジム(N
ovozym)(登録商標) ４３５である。これらの酵素は、
酵母、例えばカンジダ・アンタルクチカ(Candida Antar
ctica)から製造可能な微生物のリパーゼである。
【００１４】使用される酵素は、天然の形または固定さ
れた形で使用されることができる。特に、固定された酵
素ノボジム(Novozym(登録商標)) ４３５が好適であ
る。
れた形で使用されることができる。特に、固定された酵
素ノボジム(Novozym(登録商標)) ４３５が好適であ
る。
【００１５】本発明による方法は、溶剤の使用下で、ま
たは液体アミノ酸エステルの場合には溶剤不含で実施さ
れることができる。
たは液体アミノ酸エステルの場合には溶剤不含で実施さ
れることができる。
【００１６】溶剤として、一般に有機溶剤が適当であ
る。特に、反応は、エーテル中、例えばＭＴＢＥ（＝メ
チル−第三ブチルエーテル）もしくはＴＨＦ（＝テトラ
ヒドロキシフラン）中、または炭化水素、例えばヘキサ
ン、シクロヘキサン、トルエンもしくはハロゲン化炭化
水素、例えば塩化メチレン中で良好に進行する。難溶性
前駆物質の場合には、さらにプロピレンカルボネート、
アセトニトリルまたはジオキサンが添加されることがで
きる。
る。特に、反応は、エーテル中、例えばＭＴＢＥ（＝メ
チル−第三ブチルエーテル）もしくはＴＨＦ（＝テトラ
ヒドロキシフラン）中、または炭化水素、例えばヘキサ
ン、シクロヘキサン、トルエンもしくはハロゲン化炭化
水素、例えば塩化メチレン中で良好に進行する。難溶性
前駆物質の場合には、さらにプロピレンカルボネート、
アセトニトリルまたはジオキサンが添加されることがで
きる。
【００１７】酵素触媒反応下でのカルボン酸エステルと
ラセミアミノ酸エステルとの反応は、通常、２０〜５０
℃、殊に２５〜３５℃の温度で行われる。このための反
応時間は、アミノ酸エステルに応じて１〜４８時間、有
利に４〜２４時間である。第二アミノ酸エステルは、一
般に第一アミノ酸エステルよりも反応時間を長く必要と
する。また、第二アミノ酸エステルのより少ない反応率
は、第一アミノ酸エステルに対して高められた量の触媒
によって補償されることができる。
ラセミアミノ酸エステルとの反応は、通常、２０〜５０
℃、殊に２５〜３５℃の温度で行われる。このための反
応時間は、アミノ酸エステルに応じて１〜４８時間、有
利に４〜２４時間である。第二アミノ酸エステルは、一
般に第一アミノ酸エステルよりも反応時間を長く必要と
する。また、第二アミノ酸エステルのより少ない反応率
は、第一アミノ酸エステルに対して高められた量の触媒
によって補償されることができる。
【００１８】使用されるアミノ酸エステルの濃度は、反
応混合物の全量に対して５〜５０重量％、有利に１０〜
３０重量％の範囲内にある。
応混合物の全量に対して５〜５０重量％、有利に１０〜
３０重量％の範囲内にある。
【００１９】反応すべきアミノ酸エステル１モルあたり
カルボン酸エステル１〜３モル、有利に１〜２モル、殊
に１〜１．５モルが添加される。
カルボン酸エステル１〜３モル、有利に１〜２モル、殊
に１〜１．５モルが添加される。
【００２０】酵素の添加すべき量は、加水分解酵素の性
質および酵素調製物の活性に依存する。反応に最適な酵
素量は、簡単な前試験によって容易に決定されることが
できる。
質および酵素調製物の活性に依存する。反応に最適な酵
素量は、簡単な前試験によって容易に決定されることが
できる。
【００２１】反応の進行は、常法、例えばガスクロマト
グラフィーを用いて簡単に追跡されることができる。ラ
セミ体分割の場合には、反応は、有利にラセミアミノ酸
エステル５０％の変換率で終了する。このことは、一般
に、反応空間から触媒を取り除くことによって、例えば
酵素を濾別することによって行われる。
グラフィーを用いて簡単に追跡されることができる。ラ
セミ体分割の場合には、反応は、有利にラセミアミノ酸
エステル５０％の変換率で終了する。このことは、一般
に、反応空間から触媒を取り除くことによって、例えば
酵素を濾別することによって行われる。
【００２２】ラセミアミノ酸エステルとアシル化剤とし
て使用されるカルボン酸エステルとをエナンチオ選択的
に反応させることにより、一方のエナンチオマーから相
当するアシル化生成物（アミド）が生成されるのに対
し、他方別のエナンチオマーは不変のままである。次
に、アミノ酸エステルおよびＮ−アシル化誘導体からな
る存在する混合物を、常法で容易に分離させることがで
きる。混合物の分離に好適なのは、例えば抽出法または
蒸留法である。
て使用されるカルボン酸エステルとをエナンチオ選択的
に反応させることにより、一方のエナンチオマーから相
当するアシル化生成物（アミド）が生成されるのに対
し、他方別のエナンチオマーは不変のままである。次
に、アミノ酸エステルおよびＮ−アシル化誘導体からな
る存在する混合物を、常法で容易に分離させることがで
きる。混合物の分離に好適なのは、例えば抽出法または
蒸留法である。
【００２３】本発明による方法は、α−アミノ酸エステ
ル、β−アミノ酸エステルおよびγ−アミノ酸エステル
のアシル化ならびにラセミ体分割に適当である。特に、
ラセミ体分割は、β−アミノ酸エステル、殊に次の式Ｉ
Ｖ
ル、β−アミノ酸エステルおよびγ−アミノ酸エステル
のアシル化ならびにラセミ体分割に適当である。特に、
ラセミ体分割は、β−アミノ酸エステル、殊に次の式Ｉ
Ｖ
【００２４】
【化３】
【００２５】［Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、有利にＣ
1〜Ｃ6−アルキル、殊にＣ2〜Ｃ5−アルキルを表し、な
らびに場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンによって置換
されたアリール、有利にフェニルまたはベンジルを表
し、かつｎの値は、１〜３とみなすことができる］で示
される環状β−アミノ酸エステルの場合に良好に進行す
る。
1〜Ｃ6−アルキル、殊にＣ2〜Ｃ5−アルキルを表し、な
らびに場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンによって置換
されたアリール、有利にフェニルまたはベンジルを表
し、かつｎの値は、１〜３とみなすことができる］で示
される環状β−アミノ酸エステルの場合に良好に進行す
る。
【００２６】炭素環系は、場合によってはＲ1によって
置換されていてよく、この場合にはＲ1は、Ｃ1〜Ｃ10−
アルキル、有利にＣ1〜Ｃ6−アルキル、殊にＣ2〜Ｃ5−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロ
ゲン、有利にＣｌであることができ、ならびにさらに場
合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンによって置換されたア
リール、有利にフェニルまたはベンジルを表わす。置換
基Ｒ1の数は、指数ｉにより決定されかつ０〜４であっ
てよい。
置換されていてよく、この場合にはＲ1は、Ｃ1〜Ｃ10−
アルキル、有利にＣ1〜Ｃ6−アルキル、殊にＣ2〜Ｃ5−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ2、ハロ
ゲン、有利にＣｌであることができ、ならびにさらに場
合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜
Ｃ4−アルコキシまたはハロゲンによって置換されたア
リール、有利にフェニルまたはベンジルを表わす。置換
基Ｒ1の数は、指数ｉにより決定されかつ０〜４であっ
てよい。
【００２７】本発明は、ラセミアミノ酸エステルから光
学活性アミノ酸エステルを製造するのに適当であり、こ
の場合には ａ）ラセミアミノ酸エステルを、アシル化剤として酸成
分がカルボニル炭素原子に隣接したフッ素原子、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子を有するカルボン酸エステ
ルで加水分解酵素の存在でエナンチオ選択的にアシル化
し、 ｂ）光学活性アミノ酸エステルおよび光学活性Ｎ−アシ
ルアミノ酸エステルからなる混合物を分離し、こうして
アミノ酸エステルの一方のエナンチオマーを得、 ｃ）所望の場合には、Ｎ−アシルアミノ酸エステルか
ら、アミノ酸エステルの他方のエナンチオマーをアミド
開裂によって得る。
学活性アミノ酸エステルを製造するのに適当であり、こ
の場合には ａ）ラセミアミノ酸エステルを、アシル化剤として酸成
分がカルボニル炭素原子に隣接したフッ素原子、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子を有するカルボン酸エステ
ルで加水分解酵素の存在でエナンチオ選択的にアシル化
し、 ｂ）光学活性アミノ酸エステルおよび光学活性Ｎ−アシ
ルアミノ酸エステルからなる混合物を分離し、こうして
アミノ酸エステルの一方のエナンチオマーを得、 ｃ）所望の場合には、Ｎ−アシルアミノ酸エステルか
ら、アミノ酸エステルの他方のエナンチオマーをアミド
開裂によって得る。
【００２８】所望のエナンチオマーの除去後に、残留す
る望ましくないエナンチオマーをラセミ化しかつ改めて
この方法において使用する場合には、本発明による方法
は、更に経済的にすることができる。こうして、例えば
望ましくないアシル化されたアミノ酸エステルは、非求
核塩基、例えばカリウム−第三ブチラートの存在でラセ
ミ化され、かつ強酸（鉱酸）によって、遊離ラセミアミ
ノ酸エステルに変換されうる。この返送により、ラセミ
アミンから所望のエナンチオマーを全部で５０％より多
く得ることも可能である。
る望ましくないエナンチオマーをラセミ化しかつ改めて
この方法において使用する場合には、本発明による方法
は、更に経済的にすることができる。こうして、例えば
望ましくないアシル化されたアミノ酸エステルは、非求
核塩基、例えばカリウム−第三ブチラートの存在でラセ
ミ化され、かつ強酸（鉱酸）によって、遊離ラセミアミ
ノ酸エステルに変換されうる。この返送により、ラセミ
アミンから所望のエナンチオマーを全部で５０％より多
く得ることも可能である。
【００２９】本発明による方法は、光学活性アミノ酸エ
ステルの生産のための製造方法として適当であるばかり
ではなく、例えば医薬品または植物保護剤の製造の場合
における複雑な化学的多段階合成の構成要素となること
ができる。
ステルの生産のための製造方法として適当であるばかり
ではなく、例えば医薬品または植物保護剤の製造の場合
における複雑な化学的多段階合成の構成要素となること
ができる。
【００３０】こうして、また、本発明の対象は、式Ｉ
【００３１】
【化４】
【００３２】［式中、ＮＨ2基およびメトキシカルボニ
ル基は、互いにシスの位置またはトランスの位置にある
ことができる］で示される光学活性アミノ酸エステルで
ある。好ましくは、双方の置換基は互いについてトラン
スの位置にある。
ル基は、互いにシスの位置またはトランスの位置にある
ことができる］で示される光学活性アミノ酸エステルで
ある。好ましくは、双方の置換基は互いについてトラン
スの位置にある。
【００３３】同様に、本発明の対象は、式ＩＩ
【００３４】
【化５】
【００３５】［式中、基は次の意味を有する：Ｒ1は、
Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、
ＮＨ2またはハロゲンであるか、または場合によっては
ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシもしくはハロゲンによって置換されたアリールであ
り、Ｒ2は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、Ｘ
は、ハロゲン、ＯＲ3、ＳＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ
3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または場合に
よってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシもしくはハロゲンによって置換されたアリ
ールであり、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであ
るか、または場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲンによ
って置換されたアリールであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ10−ア
ルキルであるか、または場合によってはＮＨ2、ＯＨ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハ
ロゲンによって置換されたアリールであり、ｉは、０〜
４であり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、１〜３
であり、かつアシルアミノ基およびＣＯＯＲ5基は、互
いについてシスの位置またはトランスの位置にあること
ができる］で示される光学活性Ｎ−アシルアミノ酸エス
テルである。
Ｃ1〜Ｃ10−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、
ＮＨ2またはハロゲンであるか、または場合によっては
ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシもしくはハロゲンによって置換されたアリールであ
り、Ｒ2は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、Ｘ
は、ハロゲン、ＯＲ3、ＳＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ
3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または場合に
よってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4
−アルコキシもしくはハロゲンによって置換されたアリ
ールであり、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであ
るか、または場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲンによ
って置換されたアリールであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ10−ア
ルキルであるか、または場合によってはＮＨ2、ＯＨ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハ
ロゲンによって置換されたアリールであり、ｉは、０〜
４であり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、１〜３
であり、かつアシルアミノ基およびＣＯＯＲ5基は、互
いについてシスの位置またはトランスの位置にあること
ができる］で示される光学活性Ｎ−アシルアミノ酸エス
テルである。
【００３６】Ｘのために好ましい基は、塩素またはＯＲ
3であり、この場合にはＲ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表
す。Ｒ5は、有利にＣ2〜Ｃ5−アルキル、ならびに場合
によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたは
ハロゲンによって置換されたフェニルまたはベンジルを
表す。
3であり、この場合にはＲ3はＣ1〜Ｃ4−アルキルを表
す。Ｒ5は、有利にＣ2〜Ｃ5−アルキル、ならびに場合
によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシまたは
ハロゲンによって置換されたフェニルまたはベンジルを
表す。
【００３７】
【実施例】次の例は、本発明を説明するのに役立つ。
【００３８】例１： トランス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステルのラセミ体分割 トランス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル５０ｇ（０．３２モル）をＭＴＢＥ ２００
ｍｌ中に溶解させ、メトキシ酢酸イソプロピルエステル
０．１６モルおよびノボジム(Novozym)４３５ ０．５
ｇ(Novo Nordisk)を添加し、室温で８時間振盪した。酵
素を濾別した後に、溶剤を除去し、残留物を真空で蒸留
した。
ルエステルのラセミ体分割 トランス−２−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチ
ルエステル５０ｇ（０．３２モル）をＭＴＢＥ ２００
ｍｌ中に溶解させ、メトキシ酢酸イソプロピルエステル
０．１６モルおよびノボジム(Novozym)４３５ ０．５
ｇ(Novo Nordisk)を添加し、室温で８時間振盪した。酵
素を濾別した後に、溶剤を除去し、残留物を真空で蒸留
した。
【００３９】（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキ
サンカルボン酸メチルエステル２３．５ｇおよび（１
Ｒ，２Ｒ）−（Ｎ−２−メトキシ−アセチル）−２−ア
ミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル３５．
２ｇをそれぞれｅｅ値９９．８％で得た。アミンのｅｅ
値測定を、無水酢酸でＮ−アシル化した後に、Ｂ−ＰＨ
−ＧＣカラム（アステク社(Fa. Astec), NJ, USA）上の
ガスクロマトグラフィーによって行い、Ｎ−２−メトキ
シアセトアミドを、このカラムから誘導体にされること
なく分離した。
サンカルボン酸メチルエステル２３．５ｇおよび（１
Ｒ，２Ｒ）−（Ｎ−２−メトキシ−アセチル）−２−ア
ミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル３５．
２ｇをそれぞれｅｅ値９９．８％で得た。アミンのｅｅ
値測定を、無水酢酸でＮ−アシル化した後に、Ｂ−ＰＨ
−ＧＣカラム（アステク社(Fa. Astec), NJ, USA）上の
ガスクロマトグラフィーによって行い、Ｎ−２−メトキ
シアセトアミドを、このカラムから誘導体にされること
なく分離した。
【００４０】例２： フェニルアラニン−メチルエステルのラセミ体分割 ラセミフェニルアラニンメチルエステル８８．４ｇ
（０．５モル）をＭＴＢＥ５００ｍｌ中に溶解させ、メ
トキシ酢酸エチルエステル０．５１モルおよびノボジム
４３５ ０．８ｇ(Novo Nordisk)を添加し、室温で８時
間振盪した。酵素を濾別した後に、アシル化されていな
い（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルを２Ｍ Ｈ
Ｃｌ １５０ｍｌでの抽出によって除去し、引き続き２
Ｍ ＮａＯＨ １６０ｍｌで処理し、その後酢酸エチル
１ｌで抽出することによって酸性水相から単離した。ア
シル化エナンチオマーを直接に反応溶液から溶剤を蒸発
させることによって単離した。
（０．５モル）をＭＴＢＥ５００ｍｌ中に溶解させ、メ
トキシ酢酸エチルエステル０．５１モルおよびノボジム
４３５ ０．８ｇ(Novo Nordisk)を添加し、室温で８時
間振盪した。酵素を濾別した後に、アシル化されていな
い（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステルを２Ｍ Ｈ
Ｃｌ １５０ｍｌでの抽出によって除去し、引き続き２
Ｍ ＮａＯＨ １６０ｍｌで処理し、その後酢酸エチル
１ｌで抽出することによって酸性水相から単離した。ア
シル化エナンチオマーを直接に反応溶液から溶剤を蒸発
させることによって単離した。
【００４１】（Ｓ）−フェニルアラニンメチルエステル
３７．１２ｇ（０．２１モル）をｅｅ値９９％で、およ
び（Ｒ）−フェニルアラニンメチルエステルの相当する
（Ｎ）−メトキシアセトアミド５７．７８ｇ（０．２３
モル）をｅｅ値９７．５％で得た。
３７．１２ｇ（０．２１モル）をｅｅ値９９％で、およ
び（Ｒ）−フェニルアラニンメチルエステルの相当する
（Ｎ）−メトキシアセトアミド５７．７８ｇ（０．２３
モル）をｅｅ値９７．５％で得た。
【００４２】例３： ３−アミノ酪酸エチルエステルのラセミ体分割 ラセミ３−アミノ酪酸エチルエステル１３．１ｇ（０．
１モル）をＭＴＢＥ６０ｍｌ中に溶解させ、メトキシ酢
酸イソプロピルエステル０．０５モルおよびノボジム４
３５ １３０ｍｇ(Novo Nordisk)を添加し、室温で１２
時間振盪した。酵素を濾別した後に、溶剤を除去し、残
留物を真空で蒸留した。
１モル）をＭＴＢＥ６０ｍｌ中に溶解させ、メトキシ酢
酸イソプロピルエステル０．０５モルおよびノボジム４
３５ １３０ｍｇ(Novo Nordisk)を添加し、室温で１２
時間振盪した。酵素を濾別した後に、溶剤を除去し、残
留物を真空で蒸留した。
【００４３】ｅｅ値９８．５％で（３Ｓ）−３−アミノ
酪酸エチルエステル５．３７ｇ（０．０４１モル）およ
び９９％より大きいｅｅ値で（３Ｒ）−３−アミノ酪酸
エチルエステルの相当する（Ｎ）−メトキシアセトアミ
ド９．１０ｇ（０．０４５モル）を得た。
酪酸エチルエステル５．３７ｇ（０．０４１モル）およ
び９９％より大きいｅｅ値で（３Ｒ）−３−アミノ酪酸
エチルエステルの相当する（Ｎ）−メトキシアセトアミ
ド９．１０ｇ（０．０４５モル）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴォルフガング ジーゲル ドイツ連邦共和国 リンブルガーホフ ゲ ーテシュトラーセ 34ベー
Claims (6)
- 【請求項１】 アミダーゼ、プロテアーゼ、エステラー
ゼおよびリパーゼの群から選択される加水分解酵素の存
在で、アミノ酸エステルとアシル化剤とを反応させるこ
とによってアシル化されたアミノ酸エステルを製造する
方法において、アシル化剤は、酸成分がカルボニル炭素
原子に隣接したハロゲン原子、窒素原子、酸素原子また
は硫黄原子を有するカルボン酸エステルであることを特
徴とする、アシル化されたアミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項２】 ラセミアミノ酸エステルから光学活性ア
ミノ酸エステルを製造する方法において、 ａ）アミダーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼおよびリ
パーゼの群から選択される加水分解酵素の存在で、ラセ
ミアミノ酸エステルを、アシル化剤として酸成分がカル
ボニル炭素原子に隣接したハロゲン原子、窒素原子、酸
素原子または硫黄原子を有するカルボン酸エステルでエ
ナンチオ選択的にアシル化し、 ｂ）光学活性アミノ酸エステルおよび光学活性Ｎ−アシ
ルアミノ酸エステルからなる混合物を分離し、こうして
アミノ酸エステルの一方のエナンチオマーを得、 ｃ）場合によってはＮ−アシルアミノ酸エステルからア
ミノ酸エステルの他方のエナンチオマーをアミド開裂に
よって得る ことを特徴とする、光学活性アミノ酸エステルの製造
法。 - 【請求項３】 工程ｂ）またはｃ）に引き続き、望まし
くないエナンチオマーを別の工程においてラセミ化し、
このラセミ混合物を請求項２記載の方法に戻す、請求項
２記載の方法。 - 【請求項４】 光学活性アミノ酸エステルの製造法にお
いて、一部の工程として請求項２または３記載の方法の
少なくとも１工程を含むことを特徴とする、光学活性ア
ミノ酸エステルの製造法。 - 【請求項５】 式Ｉ 【化１】 ［式中、ＮＨ2基およびメトキシカルボニル基は、互い
についてシスの位置またはトランスの位置にあることが
できる］で示される光学活性アミノ酸エステル。 - 【請求項６】 式ＩＩ 【化２】 ［式中、基は次の意味を有する：Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ10−ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、ＯＨ、ＮＨ2またはハ
ロゲンであるか、または場合によってはＮＨ2、ＯＨ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハ
ロゲンによって置換されたアリールであり、Ｒ2は、Ｈ
またはＣ1〜Ｃ10−アルキルであり、Ｘは、ハロゲン、
ＯＲ3、ＳＲ3またはＮＲ3Ｒ4であり、Ｒ3は、Ｈまたは
Ｃ1〜Ｃ10−アルキルであるか、または場合によっては
ＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコ
キシもしくはハロゲンによって置換されたアリールであ
り、Ｒ4は、ＨまたはＣ1〜Ｃ10−アルキルであるか、ま
たは場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲンによって置
換されたアリールであり、Ｒ5は、Ｃ1〜Ｃ10−アルキル
であるか、または場合によってはＮＨ2、ＯＨ、Ｃ1〜Ｃ
4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシもしくはハロゲン
によって置換されたアリールであり、ｉは、０〜４であ
り、ｍは、０、１または２であり、ｎは、１〜３であ
り、かつアシルアミノ基およびＣＯＯＲ5基は互いにつ
いてシスの位置またはトランスの位置にあることができ
る］で示される光学活性Ｎ−アシルアミノ酸エステル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19727517.6 | 1997-06-30 | ||
| DE19727517A DE19727517A1 (de) | 1997-06-30 | 1997-06-30 | Racematspaltung von Aminosäureestern durch Enzym-katalysierte Acylierung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1169992A true JPH1169992A (ja) | 1999-03-16 |
| JP4129077B2 JP4129077B2 (ja) | 2008-07-30 |
Family
ID=31896401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18405598A Expired - Fee Related JP4129077B2 (ja) | 1997-06-30 | 1998-06-30 | アシル化されたアミノ酸エステルおよび光学活性アミノ酸エステルの製造法、ならびに光学活性アミノ酸エステルおよびｎ−アシルアミノ酸エステル |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063615A (ja) |
| EP (1) | EP0890649B1 (ja) |
| JP (1) | JP4129077B2 (ja) |
| CN (1) | CN1102661C (ja) |
| AT (1) | ATE260984T1 (ja) |
| DE (2) | DE19727517A1 (ja) |
| ES (1) | ES2217452T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015064453A1 (ja) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | 株式会社糖鎖工学研究所 | チオール基を有するｄ－体またはｌ－体アミノ酸誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19834308C2 (de) * | 1998-07-30 | 2002-11-07 | Univ Leipzig | Verfahren zur Herstellung von Säureamiden |
| DE19837745A1 (de) * | 1998-08-20 | 2000-02-24 | Basf Ag | Enzymkatalysierte Racematspaltung von primären Aminen |
| DE19956786A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-05-31 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine |
| US6869781B2 (en) | 2002-05-08 | 2005-03-22 | Degussa Ag | Process for the enzymatic preparation of enantiomer-enriched β-amino acids |
| CN103842505B (zh) * | 2011-09-29 | 2017-03-08 | 株式会社钟化 | 新型酰胺酶 |
| CN111621492B (zh) * | 2020-06-15 | 2021-10-26 | 安徽红杉生物医药科技有限公司 | 内酰胺酶及其应用和酶法拆分制备(1r，4s)-文斯内酯的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2771823B2 (ja) * | 1988-10-26 | 1998-07-02 | 第一製薬株式会社 | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 |
| US5057607A (en) * | 1990-06-08 | 1991-10-15 | Eli Lilly And Company | Enantiomerically selective biocatalyzed acylation |
| DE4332738A1 (de) * | 1993-09-25 | 1995-03-30 | Basf Ag | Racematspaltung primärer und sekundärer Amine durch Enzym-katalysierte Acylierung |
| DE4400749A1 (de) * | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Bayer Ag | Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren |
| DE4414273A1 (de) * | 1994-04-23 | 1995-10-26 | Chemie Linz Deutschland | Enzymatische Racematspaltung asymmetrischer Alkohole mittels Vinylestern mehrbasiger Carbonsäuren |
| ES2176429T3 (es) * | 1995-02-03 | 2002-12-01 | Basf Ag | Disociacion de racementos de aminas primarias y secundarias substituidas por hteroatomos mediante acilado catalizado por via enzimatica. |
-
1997
- 1997-06-30 DE DE19727517A patent/DE19727517A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-06-02 ES ES98109999T patent/ES2217452T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 AT AT98109999T patent/ATE260984T1/de active
- 1998-06-02 DE DE59810877T patent/DE59810877D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 EP EP98109999A patent/EP0890649B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-25 US US09/104,173 patent/US6063615A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-29 CN CN98115528A patent/CN1102661C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-30 JP JP18405598A patent/JP4129077B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015064453A1 (ja) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | 株式会社糖鎖工学研究所 | チオール基を有するｄ－体またはｌ－体アミノ酸誘導体の製造方法 |
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|---|---|
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| US6063615A (en) | 2000-05-16 |
| EP0890649B1 (de) | 2004-03-03 |
| JP4129077B2 (ja) | 2008-07-30 |
| EP0890649A1 (de) | 1999-01-13 |
| DE59810877D1 (de) | 2004-04-08 |
| ES2217452T3 (es) | 2004-11-01 |
| CN1203949A (zh) | 1999-01-06 |
| CN1102661C (zh) | 2003-03-05 |
| DE19727517A1 (de) | 1999-01-07 |
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