JP2771823B2 - シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 - Google Patents
シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法Info
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- JP2771823B2 JP2771823B2 JP27007488A JP27007488A JP2771823B2 JP 2771823 B2 JP2771823 B2 JP 2771823B2 JP 27007488 A JP27007488 A JP 27007488A JP 27007488 A JP27007488 A JP 27007488A JP 2771823 B2 JP2771823 B2 JP 2771823B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は胃炎、胃潰瘍治療剤として優れた作用を有す
るトランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−４′−（２″−カルボキシエチル）フェニルエステ
ル（以下、CEPエステルと称する。）の新規且つ工業的
に有利な製法に関する。
るトランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−４′−（２″−カルボキシエチル）フェニルエステ
ル（以下、CEPエステルと称する。）の新規且つ工業的
に有利な製法に関する。
＜従来の技術＞ CEPエステルの製造法は従来から多くの方法が知ら
れ、その中でも、末端のカルボキシル基を保護した原料
化合物より保護基を脱離させる方法が工業的に有利であ
る。該方法としては（１）接触還元による方法（特公昭
46−19950及び特公昭52−48978）、（２）酸−アルカリ
加水分解による方法（特開昭52−17447及び特開昭53−5
6642号）、（３）ルイス酸−求核試剤による方法（特開
昭56−167648）及び（４）カビ菌体もしくは、その抽出
物、市販酵母製剤による方法（特開昭62−294091）を挙
げることができる。
れ、その中でも、末端のカルボキシル基を保護した原料
化合物より保護基を脱離させる方法が工業的に有利であ
る。該方法としては（１）接触還元による方法（特公昭
46−19950及び特公昭52−48978）、（２）酸−アルカリ
加水分解による方法（特開昭52−17447及び特開昭53−5
6642号）、（３）ルイス酸−求核試剤による方法（特開
昭56−167648）及び（４）カビ菌体もしくは、その抽出
物、市販酵母製剤による方法（特開昭62−294091）を挙
げることができる。
しかしながら、これらの方法は以下のような欠点を有
する。
する。
即ち、（１）の方法では、パラジウム等の高価な触媒
が必要であり、又、水素ガスを使用することから安全性
上問題が有り、更に特殊な装置を必要とする。（２）の
方法では、CEPエステルの分子中央部のエステルが加水
分解され低収率であり、又原料化合物の回収が煩雑であ
る。（３）の方法では、使用する金属類の後処理が煩雑
である。（４）の方法では、取り扱い上問題の有るカビ
や、高価な市販酵母製剤を必要とする。
が必要であり、又、水素ガスを使用することから安全性
上問題が有り、更に特殊な装置を必要とする。（２）の
方法では、CEPエステルの分子中央部のエステルが加水
分解され低収率であり、又原料化合物の回収が煩雑であ
る。（３）の方法では、使用する金属類の後処理が煩雑
である。（４）の方法では、取り扱い上問題の有るカビ
や、高価な市販酵母製剤を必要とする。
＜発明が解決しようとする課題＞ 本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意検討した
結果、本発明を完成した。
結果、本発明を完成した。
＜発明の構成＞ 本発明は一般式Ｉ （式中、Ｒは低級アルキル基、置換基を有することもあ
るベンジル基又はフェニル基を示す。）で表される化合
物又はその塩をキャンディダ属、サッカロマイセス属、
ハンセヌラ属、デバリオマイセス属、ピッチア属、エン
ドマイコプシス属、シゾサッカロマイセス属、サルシノ
スポロン属、スポリディオボラス属に属する酵母の菌
体、その培養物またはこれらからの抽出物の存在下処理
することを特徴とするCEPエステルの製造法に関する。
るベンジル基又はフェニル基を示す。）で表される化合
物又はその塩をキャンディダ属、サッカロマイセス属、
ハンセヌラ属、デバリオマイセス属、ピッチア属、エン
ドマイコプシス属、シゾサッカロマイセス属、サルシノ
スポロン属、スポリディオボラス属に属する酵母の菌
体、その培養物またはこれらからの抽出物の存在下処理
することを特徴とするCEPエステルの製造法に関する。
式ＩにおいてＲは上記の定義の通りであるがベンジン
基又はフェニル基の置換基としてはニトロ基、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ又はメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、ハロ
ゲン原子等を挙げることができる。
基又はフェニル基の置換基としてはニトロ基、メトキシ
基、エトキシ基等の低級アルコキシ又はメチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基等の低級アルキル基、ハロ
ゲン原子等を挙げることができる。
式Ｉの化合物の塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸、過塩素酸等の無機酸や酢酸、シュウ酸等の有機酸と
の酸付加塩が挙げられる。又、CEPエステルの塩として
は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸や
酢酸、シュウ酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
酸、過塩素酸等の無機酸や酢酸、シュウ酸等の有機酸と
の酸付加塩が挙げられる。又、CEPエステルの塩として
は、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、過塩素酸等の無機酸や
酢酸、シュウ酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
本発明で使用される酵母のうちキャンディダ属の酵母
の好ましい種としては、キャンディダ ロブスタ（Cand
ida robusta）、サッカロマイセス属の酵母としては、
サッカロマイセス アワモリ（Saccharomyces awamor
i）、ビール又はパン酵母（Saccharomyces cerevisia
e）、サッカロマイセス カールスバーゲンシス（Sacch
aromyces carlsbergensis）、サッカロマイセス ダイ
レンシス（Saccharomyces dairensis）、サッカロマイ
セス デルブルキー（Saccharomyces delbrueckii）、
サッカロマイセス チュバリエリ（Saccharomyces chev
alieri）、ハンセヌラ属として、ハンセヌラ マトリテ
ンシス（Hansenula matritensis）、ハンセヌラ アノ
マラ（Hansenula anomala）、エンドマイセス属とし
て、エンドマイセス モノスポラス（Endomyces monosp
orus）、エンドマイセス マグナシ（Endomyces magnus
ii）、デバリオマイセス属として、デバリオマイセス
メンブラナエファシェンス（Debaryomyces membranaefa
ciens）、デバリオマイセス フラキソラム（Debaryomy
ces fluxorum）、デバリオマイセス チロコラ（Debary
omyces tyrocola）、デバリオマイセス ギリエオーモ
ンディ（Debaryomyces guilliermondii）、ピッチア属
としては、ピッチア メンブラナエファシェンス（Pich
ia membranaefaciens）、エンドマイコプシス属として
は、エンドマイコプシス フィブリゲラ（Endomycopsis
fibuligra）、シゾサッカロマイセス ポンベ（Schizo
saccharomyces ponbe）、ブレラ属として、ブレラ ク
ロセア（Bu−llera crocea）、ステファノアスカス属と
して、ステファノアスカス ファリノサス（Stephanoas
cus farinosus）、サルシノスポロン属として、サルシ
ノスポロン インキン（Sarcinosporon inkin）、トル
ーラスポラ属として、トルーラスポラ デルブルキー
（Torulaspora delbrueckii）、ウイッカーハミア属と
して、ウイッカーハミア フルオレセンス（Wickerhami
a fluorescens）、ジゴサッカロマイセス属として、ジ
ゴサッカロマイセス ヤポニカス（Zygosaccharomyces
japonicus）、スポリディオボラス属として、スポリデ
ィオボラス パラロセウム（Sporidiobolus pararoseu
s）等を挙げることができる。
の好ましい種としては、キャンディダ ロブスタ（Cand
ida robusta）、サッカロマイセス属の酵母としては、
サッカロマイセス アワモリ（Saccharomyces awamor
i）、ビール又はパン酵母（Saccharomyces cerevisia
e）、サッカロマイセス カールスバーゲンシス（Sacch
aromyces carlsbergensis）、サッカロマイセス ダイ
レンシス（Saccharomyces dairensis）、サッカロマイ
セス デルブルキー（Saccharomyces delbrueckii）、
サッカロマイセス チュバリエリ（Saccharomyces chev
alieri）、ハンセヌラ属として、ハンセヌラ マトリテ
ンシス（Hansenula matritensis）、ハンセヌラ アノ
マラ（Hansenula anomala）、エンドマイセス属とし
て、エンドマイセス モノスポラス（Endomyces monosp
orus）、エンドマイセス マグナシ（Endomyces magnus
ii）、デバリオマイセス属として、デバリオマイセス
メンブラナエファシェンス（Debaryomyces membranaefa
ciens）、デバリオマイセス フラキソラム（Debaryomy
ces fluxorum）、デバリオマイセス チロコラ（Debary
omyces tyrocola）、デバリオマイセス ギリエオーモ
ンディ（Debaryomyces guilliermondii）、ピッチア属
としては、ピッチア メンブラナエファシェンス（Pich
ia membranaefaciens）、エンドマイコプシス属として
は、エンドマイコプシス フィブリゲラ（Endomycopsis
fibuligra）、シゾサッカロマイセス ポンベ（Schizo
saccharomyces ponbe）、ブレラ属として、ブレラ ク
ロセア（Bu−llera crocea）、ステファノアスカス属と
して、ステファノアスカス ファリノサス（Stephanoas
cus farinosus）、サルシノスポロン属として、サルシ
ノスポロン インキン（Sarcinosporon inkin）、トル
ーラスポラ属として、トルーラスポラ デルブルキー
（Torulaspora delbrueckii）、ウイッカーハミア属と
して、ウイッカーハミア フルオレセンス（Wickerhami
a fluorescens）、ジゴサッカロマイセス属として、ジ
ゴサッカロマイセス ヤポニカス（Zygosaccharomyces
japonicus）、スポリディオボラス属として、スポリデ
ィオボラス パラロセウム（Sporidiobolus pararoseu
s）等を挙げることができる。
菌体としては、上記酵母を培養液より集菌洗浄したも
の、乾燥又はアセトンパウダー処理したもの等を挙げる
ことができる。
の、乾燥又はアセトンパウダー処理したもの等を挙げる
ことができる。
培養物としては、上記酵母を適当な培地で培養したも
のを挙げることができる。
のを挙げることができる。
前記酵母の抽出分画物としては、菌体又は培養物を自
己消化後、水もしくは適当な緩衝液で抽出したもの、該
抽出液に硫安もしくはアルコールを加えることにより得
られる沈殿物及び該抽出液を限外濾過、ゲル濾過、疎水
クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等
を用いて分画したものを挙げることができる。
己消化後、水もしくは適当な緩衝液で抽出したもの、該
抽出液に硫安もしくはアルコールを加えることにより得
られる沈殿物及び該抽出液を限外濾過、ゲル濾過、疎水
クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー等
を用いて分画したものを挙げることができる。
本発明の反応は、通常、水又は適当な緩衝液中pHを約
４〜７に保ちながら20〜40℃の温度、好ましくは25〜30
℃で５〜20時間、好ましくは10〜15時間行われる。前記
緩衝液としてはクエン酸及びリン酸緩衝液等が挙げられ
る。原料である式Ｉの化合物の反応液中における濃度は
通常10％（w/v）以下が適当である。
４〜７に保ちながら20〜40℃の温度、好ましくは25〜30
℃で５〜20時間、好ましくは10〜15時間行われる。前記
緩衝液としてはクエン酸及びリン酸緩衝液等が挙げられ
る。原料である式Ｉの化合物の反応液中における濃度は
通常10％（w/v）以下が適当である。
使用する菌体の量は特に限定もないが、目安として原
料の重量に対して、等量ない2.5倍程度を使用するのが
一般的であるが、反応条件によってはこれにより少なく
ともよい。
料の重量に対して、等量ない2.5倍程度を使用するのが
一般的であるが、反応条件によってはこれにより少なく
ともよい。
反応終了後、反応液のpHを７付近に調整するとCEPエ
ステルが析出するので、これを濾取する。次いで得れら
た結晶に当量の塩酸を加え、水等を用いて晶析すること
により高純度のCEPエステルを得ることができる。
ステルが析出するので、これを濾取する。次いで得れら
た結晶に当量の塩酸を加え、水等を用いて晶析すること
により高純度のCEPエステルを得ることができる。
＜発明の効果＞ 本発明は、取り扱いの簡便な酵母を用い、緩和な条件
下、副反応を伴うこともなく、目的とするCEPエステル
を高純度かつ高収率で得ることができる。さらには操作
上特別な装置を必要とすることなく、安全性に優れ、か
つ後処理の面でも有利である。従って、本発明は工業的
製法として極めて有用である。
下、副反応を伴うこともなく、目的とするCEPエステル
を高純度かつ高収率で得ることができる。さらには操作
上特別な装置を必要とすることなく、安全性に優れ、か
つ後処理の面でも有利である。従って、本発明は工業的
製法として極めて有用である。
次に本発明を参考例及び実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらによって限定されるものではな
い。
尚、実施例中においてトランス−４−アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−カルボキシエ
チル）フェニルエステルをCEPエステルと、またその塩
酸塩をCEPエステル塩酸塩と記す。
クロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−カルボキシエ
チル）フェニルエステルをCEPエステルと、またその塩
酸塩をCEPエステル塩酸塩と記す。
参考例１ サブロー培地（グルコース４％、ペブトン１％、pH
6）に酵母の前培養菌体を接種し、30℃、２日振盪培養
した。培養後、遠心分離した菌体に生理食塩水を加え、
再び遠心分離して菌体を得た。これを、五酸化リン上に
て真空乾燥して乾燥菌体を得た。
6）に酵母の前培養菌体を接種し、30℃、２日振盪培養
した。培養後、遠心分離した菌体に生理食塩水を加え、
再び遠心分離して菌体を得た。これを、五酸化リン上に
て真空乾燥して乾燥菌体を得た。
参考例２ ビール酵母を吸引濾過し集菌洗浄後、−20℃でアセト
ンを加えて濾過し、乾燥して得たアセトンパウダー菌体
60gに50mMクエン酸緩衝液（pH6）600mlを加え撹拌し
た。抽出液を遠心分離し、上澄液に水を加えて液量を60
0mlに調整した。
ンを加えて濾過し、乾燥して得たアセトンパウダー菌体
60gに50mMクエン酸緩衝液（pH6）600mlを加え撹拌し
た。抽出液を遠心分離し、上澄液に水を加えて液量を60
0mlに調整した。
実施例１ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−４′−（２″−メチルオキシカルボキシエチル）フ
ェニルエステル塩酸塩（以下、化合物Ａと略す。）24g
を水600mlに懸濁し、参考例１に従い得られたキャンデ
ィダ ロブスタHUT7096の菌体24gを加え30℃で15時間撹
拌した。反応系内は1N水酸化ナトリウムでpH5〜６に保
った。
酸−４′−（２″−メチルオキシカルボキシエチル）フ
ェニルエステル塩酸塩（以下、化合物Ａと略す。）24g
を水600mlに懸濁し、参考例１に従い得られたキャンデ
ィダ ロブスタHUT7096の菌体24gを加え30℃で15時間撹
拌した。反応系内は1N水酸化ナトリウムでpH5〜６に保
った。
反応終了液を高速液体クロマトグラフィーで分析した
ところ、CEPエステルの生成率は99.5％であった。
ところ、CEPエステルの生成率は99.5％であった。
反応液に水1800mlを加え、塩酸にてpH2.8に調整後、
菌体を濾去した。濾液はpH7に調整し、析出結晶を濾取
した。洗浄後乾燥してCEPエステル20.0g（収率97.6％）
を得た。
菌体を濾去した。濾液はpH7に調整し、析出結晶を濾取
した。洗浄後乾燥してCEPエステル20.0g（収率97.6％）
を得た。
得られたCEPエステルをイソプロピルアルコール水混
液に懸濁し、塩酸でpH2.2に調整し、活性炭処理した。
澄明濾液を減圧濃縮し、析出晶を濾取、乾燥してCEPエ
ステル塩酸塩21.8g（収率94.6％）を得た。
液に懸濁し、塩酸でpH2.2に調整し、活性炭処理した。
澄明濾液を減圧濃縮し、析出晶を濾取、乾燥してCEPエ
ステル塩酸塩21.8g（収率94.6％）を得た。
本品の薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフ
ィー、IR、NMRは標品と完全に一致した。
ィー、IR、NMRは標品と完全に一致した。
本品の純度を液体クロマトグラフィーで検討したとこ
ろ100.0％であった。
ろ100.0％であった。
実施例２ 化合物A24gに、参考例２で得られた抽出液600mlを加
え、反応系内をpH5.5〜6.5に保ちながら30℃で15時間撹
拌した。
え、反応系内をpH5.5〜6.5に保ちながら30℃で15時間撹
拌した。
反応終了液を高速液体クロマトグラフィーで分析した
ところCEPエステルの生成率は99.5％であった。
ところCEPエステルの生成率は99.5％であった。
反応液をpH7に調整し、析出結晶を濾取した。洗浄後
乾燥してCEPエステル20.0g（収率97.6％）を得た。得ら
れたCEPエステルを実施例１と同様に処理してCEPエステ
ル塩酸塩の純品21.4gを得た。
乾燥してCEPエステル20.0g（収率97.6％）を得た。得ら
れたCEPエステルを実施例１と同様に処理してCEPエステ
ル塩酸塩の純品21.4gを得た。
実施例３ 実施例１のキャンディダ ロブスタ24gの代わりに、
下記の表−１の酵母を使用し、実施例１と同様に反応し
た。
下記の表−１の酵母を使用し、実施例１と同様に反応し
た。
反応終了液を高速液体クロマトグラフィーで分析して
表−１の結果を得た。
表−１の結果を得た。
反応液を実施例１と同様に処理すればCEPエステル塩
酸塩を得ることが出来る。
酸塩を得ることが出来る。
実施例４ トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン
酸−４′−（２″−ベンジルオキシカルボニルエチル）
フェニルエステル塩酸塩（以下、化合物Ｂと略す。）24
gを水600mlに懸濁し、参考例１に従い得られたサッカロ
マイセス セレビシエ IFO−1440の菌体48gを加え30℃
で15時間撹拌した。反応系内は1N水酸化ナトリウムでpH
5〜６に保った。
酸−４′−（２″−ベンジルオキシカルボニルエチル）
フェニルエステル塩酸塩（以下、化合物Ｂと略す。）24
gを水600mlに懸濁し、参考例１に従い得られたサッカロ
マイセス セレビシエ IFO−1440の菌体48gを加え30℃
で15時間撹拌した。反応系内は1N水酸化ナトリウムでpH
5〜６に保った。
反応終了液を高速液体クロマトグラフィーで分析した
ところCEPエステルの生成率は99.5％であった。
ところCEPエステルの生成率は99.5％であった。
反応液を実施例１と同様に処理してCEPエステル塩酸
塩の純品17.8g（収率93.4％）を得た。
塩の純品17.8g（収率93.4％）を得た。
実施例５ 実施例４のサッカロマイセス セレビシエ48gの代わ
りに、下記の表−２の酵母を使用し実施例４と同様に反
応した。
りに、下記の表−２の酵母を使用し実施例４と同様に反
応した。
反応終了液を高速液体クロマトグラフィーで分析して
表−２の結果を得た。
表−２の結果を得た。
反応液を実施例１と同様に処理すればCEPエステル塩
酸塩を得ることが出来る。
酸塩を得ることが出来る。
実施例６ 実施例４の化合物Ｂの代わりに、トランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−フ
ェニルオキシカルボニルエチル）フェニルエステル塩酸
塩24gを使用した他は、全て実施例４と同様に処理してC
EPエステル塩酸塩の純品18.4gを得た。
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−フ
ェニルオキシカルボニルエチル）フェニルエステル塩酸
塩24gを使用した他は、全て実施例４と同様に処理してC
EPエステル塩酸塩の純品18.4gを得た。
実施例７ 実施例１の化合物Ａの代わりに、トランス−４−アミ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−エ
チルオキシカルボニルエチル）フェニルエステル塩酸塩
24gを使用し、キヤンディダ ロブスタHUT−7096の菌体
48gを使用した他は全て実施例１と同様に処理しCEPエス
テル塩酸塩の純品20.8gを得た。
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−エ
チルオキシカルボニルエチル）フェニルエステル塩酸塩
24gを使用し、キヤンディダ ロブスタHUT−7096の菌体
48gを使用した他は全て実施例１と同様に処理しCEPエス
テル塩酸塩の純品20.8gを得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:78） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:84）
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒは低級アルキル基、置換基を有することもあ
るベンジル基又はフェニル基を示す。）で表される化合
物又はその塩をキャンディダ属、サッカロマイセス属、
ハンセヌラ属、デバリオマイセス属、ピッチア属、エン
ドマイコプシス属、シゾサッカロマイセス属、サルシノ
スポロン属、スポリディオボラス属に属する酵母の菌
体、その培養物またはこれらからの抽出物の存在下処理
することを特徴とするトランス−４−アミノメチルシク
ロヘキサンカルボン酸−４′−（２″−カルボキシエチ
ル）フェニルエステル及びその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27007488A JP2771823B2 (ja) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27007488A JP2771823B2 (ja) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117390A JPH02117390A (ja) | 1990-05-01 |
| JP2771823B2 true JP2771823B2 (ja) | 1998-07-02 |
Family
ID=17481162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27007488A Expired - Fee Related JP2771823B2 (ja) | 1988-10-26 | 1988-10-26 | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2771823B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5372167A (en) * | 1992-07-02 | 1994-12-13 | Shibuya Kogyo Co., Ltd. | Filling machine |
| DE19727517A1 (de) * | 1997-06-30 | 1999-01-07 | Basf Ag | Racematspaltung von Aminosäureestern durch Enzym-katalysierte Acylierung |
-
1988
- 1988-10-26 JP JP27007488A patent/JP2771823B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02117390A (ja) | 1990-05-01 |
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