JP2892038B2 - フェニルプロピオン酸誘導体の製法 - Google Patents
フェニルプロピオン酸誘導体の製法Info
- Publication number
- JP2892038B2 JP2892038B2 JP11327689A JP11327689A JP2892038B2 JP 2892038 B2 JP2892038 B2 JP 2892038B2 JP 11327689 A JP11327689 A JP 11327689A JP 11327689 A JP11327689 A JP 11327689A JP 2892038 B2 JP2892038 B2 JP 2892038B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- cells
- present
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、抗潰瘍剤として有用な３−［ｐ−トランス
−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニ
ル］プロピオン酸（以下，化合物Ａと称す）及びその塩
の新規且つ工業的に有利な製造法に関する。
−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル）フェニ
ル］プロピオン酸（以下，化合物Ａと称す）及びその塩
の新規且つ工業的に有利な製造法に関する。
＜従来の技術＞ 化合物Ａ及びその塩の製造法としては，トランス−４
−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸クロリド塩酸
塩をフェニルプロピオン酸エステル類にフリーデルクラ
フト反応させ，次いで酸で加水分解する方法（特公昭60
-36418号）が知られている。しかしながら，本製造法
は，加水分解において酸濃度，反応温度，反応時間によ
って薬理作用の期待できないシス体が10〜20％副生する
という問題点を有していた（Chem.Pharm.Bull.33巻5059
頁,1985年）。
−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸クロリド塩酸
塩をフェニルプロピオン酸エステル類にフリーデルクラ
フト反応させ，次いで酸で加水分解する方法（特公昭60
-36418号）が知られている。しかしながら，本製造法
は，加水分解において酸濃度，反応温度，反応時間によ
って薬理作用の期待できないシス体が10〜20％副生する
という問題点を有していた（Chem.Pharm.Bull.33巻5059
頁,1985年）。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明者等は，上記問題を解決すべく鋭意検討した結
果，本発明を完成した。
果，本発明を完成した。
＜発明の構成＞ 本発明は，一般式（Ｉ） （式中、Ｒはベンジル基、フェニル基又は低級アルキ
ル基を示し、前記ベンジル基及びフェニル基は置換基を
有してもよい。）で表される化合物又はその塩をアスペ
ルギルス属、サッカロマイセス属に属する酵母又はシュ
ードモナス属に属する細菌選ばれる微生物の菌体、培養
物又はその抽出物の存在下処理することを特徴とする化
合物Ａ及びその塩の製造法に関する。
ル基を示し、前記ベンジル基及びフェニル基は置換基を
有してもよい。）で表される化合物又はその塩をアスペ
ルギルス属、サッカロマイセス属に属する酵母又はシュ
ードモナス属に属する細菌選ばれる微生物の菌体、培養
物又はその抽出物の存在下処理することを特徴とする化
合物Ａ及びその塩の製造法に関する。
式（Ｉ）においてベンジル基、フェニル基の置換基と
しては，ハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ基等が
あげられる。又，低級アルキル基としては，メチル基，
エチル基,n−プロピル基，イソプロピル基等が好まし
い。
しては，ハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ基等が
あげられる。又，低級アルキル基としては，メチル基，
エチル基,n−プロピル基，イソプロピル基等が好まし
い。
式（Ｉ）の化合物の塩としては，薬理的に許容できる
塩，例えば塩酸塩，硫酸塩等の無機酸との酸付加塩があ
げられる。
塩，例えば塩酸塩，硫酸塩等の無機酸との酸付加塩があ
げられる。
次に，本発明に使用される微生物を説明する。
アスペルギルス属の真菌の好ましい例としては、アス
ペルギルス ニガー（Asperugillus nigar）、アスペル
ギルス オリーゼ（Asperugillus oryzae）等を挙げる
ことができる。本発明で得られるサッカロマイセス属酵
母のうち好ましいものとしては、サッカロマイセス ア
ワ モ リ（Saccharomyces awamori）、ビール又は
パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）、カールスバー
ゲンシス（Saccharomyces carlsbergensis）、サッカロ
マイセス ダイレンシス（Saccharomyces dairensi
s）、サッカロマイセス デルブルキー（Saccharomyces
delbruecki）、サッカロマイセスチェバリエリ（Sacch
aromyces chavalierii）等を挙げることができる。ま
た、本発明で使用される細菌の、シュードモナス属とし
て好ましいものは、シュードマナス シチャイルキリエ
ンシス（Pseudomonas chuylkilliensis）、シュードモ
ナス フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）等
を挙げることができる。
ペルギルス ニガー（Asperugillus nigar）、アスペル
ギルス オリーゼ（Asperugillus oryzae）等を挙げる
ことができる。本発明で得られるサッカロマイセス属酵
母のうち好ましいものとしては、サッカロマイセス ア
ワ モ リ（Saccharomyces awamori）、ビール又は
パン酵母（Saccharomyces cerevisiae）、カールスバー
ゲンシス（Saccharomyces carlsbergensis）、サッカロ
マイセス ダイレンシス（Saccharomyces dairensi
s）、サッカロマイセス デルブルキー（Saccharomyces
delbruecki）、サッカロマイセスチェバリエリ（Sacch
aromyces chavalierii）等を挙げることができる。ま
た、本発明で使用される細菌の、シュードモナス属とし
て好ましいものは、シュードマナス シチャイルキリエ
ンシス（Pseudomonas chuylkilliensis）、シュードモ
ナス フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）等
を挙げることができる。
上記の如き微生物の菌体を本発明の製造法に使用する
場合には，培養液より菌体を集め洗浄したもの，更には
これを乾燥又はアセトンパウダー処理したもの等を使用
すればよい。
場合には，培養液より菌体を集め洗浄したもの，更には
これを乾燥又はアセトンパウダー処理したもの等を使用
すればよい。
前記微生物の分画物としては，菌体又は培養物を水も
しくは適当な緩衝液で抽出したもの，液体培地で培養を
行った場合には培養物の濾液，該抽出液もしくは濾液に
硫安もしくはアルコールを加えることにより得られる沈
殿物及び前記抽出液もしくは濾液をゲル濾過，限外濾
過，イオン交換クロマトグラフィー等を用いて分画した
もの並びに菌体の破砕物及び該破砕物を前記の分画方法
を用いて分画したものをあげることができる。このよう
な分画，特に真菌類の分画物については酵素製剤として
市販されているものがある。該酵素製剤としては，リパ
ーゼM-AP,ペクチナーゼPL,ペクチナーゼG,セルラーゼ
（Ｉ），セルラーゼ（II），セルラーゼ，スミチームAC
等を，好ましくはスミチームAC及びリパーゼM-APをあげ
ることができる。一般には，簡便性から市販の酵素製剤
の存在下反応を行うことが好ましい。
しくは適当な緩衝液で抽出したもの，液体培地で培養を
行った場合には培養物の濾液，該抽出液もしくは濾液に
硫安もしくはアルコールを加えることにより得られる沈
殿物及び前記抽出液もしくは濾液をゲル濾過，限外濾
過，イオン交換クロマトグラフィー等を用いて分画した
もの並びに菌体の破砕物及び該破砕物を前記の分画方法
を用いて分画したものをあげることができる。このよう
な分画，特に真菌類の分画物については酵素製剤として
市販されているものがある。該酵素製剤としては，リパ
ーゼM-AP,ペクチナーゼPL,ペクチナーゼG,セルラーゼ
（Ｉ），セルラーゼ（II），セルラーゼ，スミチームAC
等を，好ましくはスミチームAC及びリパーゼM-APをあげ
ることができる。一般には，簡便性から市販の酵素製剤
の存在下反応を行うことが好ましい。
本発明の反応は，通常，水または適当な緩衝液中pHを
約４〜７に保ちながら20〜40℃の温度，好ましくは25〜
35℃で５〜48時間，好ましくは10〜15時間行われる。前
記緩衝液としてはクエン酸及びリン酸緩衝液等があげら
れる。原料である式（Ｉ）の化合物の反応液中における
濃度は通常10％（w/v）以下が適当である。
約４〜７に保ちながら20〜40℃の温度，好ましくは25〜
35℃で５〜48時間，好ましくは10〜15時間行われる。前
記緩衝液としてはクエン酸及びリン酸緩衝液等があげら
れる。原料である式（Ｉ）の化合物の反応液中における
濃度は通常10％（w/v）以下が適当である。
反応終了後，反応液のpHを７付近に調整すると結晶が
析出するので，これを濾取することにより化合物Ａを容
易に単離することができる。
析出するので，これを濾取することにより化合物Ａを容
易に単離することができる。
次いで得られた結晶に当量の塩酸を加え，水又は含水
有機溶媒から再結晶すれば，高純度の化合物Ａの塩酸塩
を得ることができる。
有機溶媒から再結晶すれば，高純度の化合物Ａの塩酸塩
を得ることができる。
＜発明の効果＞ 本発明の製法は，緩和な条件下，副反応を伴うことも
なく化合物Ａ又はその塩を高純度かつ高収率で得ること
ができる。更に，本発明の製法は，操作上特別な装置を
必要とすることもなく，安全性に優れ，かつ後処理の面
でも非常に有利である。従って，本発明の製法は，化合
物Ａの工業的製法として優れたものである。
なく化合物Ａ又はその塩を高純度かつ高収率で得ること
ができる。更に，本発明の製法は，操作上特別な装置を
必要とすることもなく，安全性に優れ，かつ後処理の面
でも非常に有利である。従って，本発明の製法は，化合
物Ａの工業的製法として優れたものである。
次に本発明を参考例及び実施例により説明するが，本
発明はこれらによって限定されるものではない。
発明はこれらによって限定されるものではない。
参考例１ 小麦麸250gを水250mlに懸濁した。この懸濁液を滅菌
処理した後アスペルギルス ニガーの菌体を接種し,30
℃で４日間培養した。培養後，蒸留水２を加え30℃で３
時間攪拌した後濾過した。濾液を遠心分離し，その上澄
液を限外濾過にて濃縮し，濃縮液200mlを得た。
処理した後アスペルギルス ニガーの菌体を接種し,30
℃で４日間培養した。培養後，蒸留水２を加え30℃で３
時間攪拌した後濾過した。濾液を遠心分離し，その上澄
液を限外濾過にて濃縮し，濃縮液200mlを得た。
参考例２ ビール酵母をサブロー培地（グルコース４％，ペプト
ン１％）に30℃,2日間振盪した。培養液を吸引濾過し集
菌洗浄後，−20℃でアセトンを加えて濾過し，乾燥して
得たアセトンパウダー菌体60gに50mMクエン酸緩衝液（p
H 6）600mlを加え攪拌した。抽出液を遠心分離し，上澄
液に水を加えて液量600mlに調整した。
ン１％）に30℃,2日間振盪した。培養液を吸引濾過し集
菌洗浄後，−20℃でアセトンを加えて濾過し，乾燥して
得たアセトンパウダー菌体60gに50mMクエン酸緩衝液（p
H 6）600mlを加え攪拌した。抽出液を遠心分離し，上澄
液に水を加えて液量600mlに調整した。
参考例３ シュードモナス スチャイルキリエンシス1AM1126の
前培養菌体を普通ブイヨン培地（肉エキス0.5％，ペプ
トン１％,NaCl 0.5％,pH 7）に接種し,30℃で１日培養
した。培養後，遠心分離した菌体に生理食塩水を加え，
再び遠心分離して菌体を得た。これを，五酸化リン上に
て真空乾燥して乾燥菌体を得た。
前培養菌体を普通ブイヨン培地（肉エキス0.5％，ペプ
トン１％,NaCl 0.5％,pH 7）に接種し,30℃で１日培養
した。培養後，遠心分離した菌体に生理食塩水を加え，
再び遠心分離して菌体を得た。これを，五酸化リン上に
て真空乾燥して乾燥菌体を得た。
実施例１ ３−［ｐ−トランス−４−アミノメチルシクロヘキシ
ルカルボニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
塩酸塩（以下，化合物Ｂと略す）240mg,スミチームAC
（新日本化学工業社製）20mgに水6mlを加え30℃で24時
間攪拌した。反応系内は1N水酸化ナトリウムでpH4〜4.5
に保った。
ルカルボニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
塩酸塩（以下，化合物Ｂと略す）240mg,スミチームAC
（新日本化学工業社製）20mgに水6mlを加え30℃で24時
間攪拌した。反応系内は1N水酸化ナトリウムでpH4〜4.5
に保った。
反応終了後高速液体クロマトグラフィー（HPLC）で分
析したところ，化合物Ａの生成率は95％であった。
析したところ，化合物Ａの生成率は95％であった。
HPLC 条件； カラム：コスモシル5C18（4.6×150m/m） 移動相:pH2.5リン酸バッファー：水：メタノール（120:
480:400） 流速:1ml/分 検出:UV（256mm） 上記条件下で化合物Ｂの保持時間は7.2分，化合物Ａ
のそれは3.6分を示した。
480:400） 流速:1ml/分 検出:UV（256mm） 上記条件下で化合物Ｂの保持時間は7.2分，化合物Ａ
のそれは3.6分を示した。
反応液をpH7に調整し，析出晶を濾取した。得られた
結晶を2N−塩酸でpH2〜３とし，活性炭及びアセトンを
加え,40〜50℃で溶解後濾過し，澄明濾液を減圧濃縮
し，析出晶を濾取，乾燥して化合物Ａの塩酸塩180mgを
無色粉末晶として得た（収率70％）。
結晶を2N−塩酸でpH2〜３とし，活性炭及びアセトンを
加え,40〜50℃で溶解後濾過し，澄明濾液を減圧濃縮
し，析出晶を濾取，乾燥して化合物Ａの塩酸塩180mgを
無色粉末晶として得た（収率70％）。
元素分析値C17H23O3N・HClとして 理論値C 62.67,H 7.42.N 4.30 実測値C 62.41,H 7.50.N 4.27 上記で得た化合物Ａの塩酸塩は標品と薄層クロマトグ
ラフィー，液体クロマトグラフィー,IR,NMRスペクトル
が一致した。
ラフィー，液体クロマトグラフィー,IR,NMRスペクトル
が一致した。
実施例２ 化合物B 46mgに0.05Mクエン酸緩衝液（pH 4.5）5ml及
びスミチームAC 40mgを加え30℃で15時間攪拌した。反
応終了液をHPLCで分析したところ化合物Ａの生成率は96
％であった。
びスミチームAC 40mgを加え30℃で15時間攪拌した。反
応終了液をHPLCで分析したところ化合物Ａの生成率は96
％であった。
実施例３ 化合物B 50mgに実施例２で得られた調整液1.2mlを加
えpH5.5〜6.5に保ちながら30℃で20時間攪拌した。反応
終了液をHPLCで分析したところ化合物Ａの生成率は95％
であった。
えpH5.5〜6.5に保ちながら30℃で20時間攪拌した。反応
終了液をHPLCで分析したところ化合物Ａの生成率は95％
であった。
実施例４ 化合物B 50mgに水1.2mlを加え参考例３に従って得ら
れた菌体を10mg加え30℃で15時間攪拌した。反応系内は
0.1N水酸化ナトリウムでpH 6〜７に保った。反応終了液
をHPLCで分析したところ化合物Ａの生成率は98％であっ
た。
れた菌体を10mg加え30℃で15時間攪拌した。反応系内は
0.1N水酸化ナトリウムでpH 6〜７に保った。反応終了液
をHPLCで分析したところ化合物Ａの生成率は98％であっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:38） (Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｒ 1:85）
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒはベンジル基、フェニル基又は低級アルキル
基を示し、前記ベンジル基及びフェニル基は置換基を有
してもよい。）で表される化合物又はその塩をアルペル
ギルス属に属する真菌、サッカロマイセス属に属する酵
母又はシュードモナス属に属する細菌より選ばれる微生
物の菌体、培養物又はその抽出物の存在下処理すること
を特徴とする３−［ｐ−トランス−４−アミノメチルシ
クロヘキシルカルボニル）フェニル］プロピオン酸及び
その塩の製造法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11327689A JP2892038B2 (ja) | 1989-05-02 | 1989-05-02 | フェニルプロピオン酸誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11327689A JP2892038B2 (ja) | 1989-05-02 | 1989-05-02 | フェニルプロピオン酸誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02292244A JPH02292244A (ja) | 1990-12-03 |
| JP2892038B2 true JP2892038B2 (ja) | 1999-05-17 |
Family
ID=14608073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11327689A Expired - Fee Related JP2892038B2 (ja) | 1989-05-02 | 1989-05-02 | フェニルプロピオン酸誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2892038B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3045078C (en) * | 2016-11-28 | 2022-04-12 | Pola Chemical Industries, Inc. | Wrinkle ameliorating agent |
-
1989
- 1989-05-02 JP JP11327689A patent/JP2892038B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02292244A (ja) | 1990-12-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3687926A (en) | Surfactin | |
| JP3388803B2 (ja) | 光学活性７−アミジノナフタレン誘導体の製造法 | |
| USH2218H1 (en) | Glucosamine and method of making glucosamine from microbial biomass | |
| JP2892038B2 (ja) | フェニルプロピオン酸誘導体の製法 | |
| JPS63273486A (ja) | １−（４−メトキシフェニル）−２−アミノプロパンの製法 | |
| JP2771823B2 (ja) | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 | |
| US3975235A (en) | Process for the production of cephamycin type antibiotic substances | |
| JP2939342B2 (ja) | ３，３−ジエチル−４−［（４−カルボキシ）フェノキシ］−２−アゼチジノンエステルの酵素加水分解 | |
| JPH06141888A (ja) | Ｄ−マンデル酸の製法 | |
| US3838008A (en) | Stereoselective preparation of l-dopa and l-m-tyrosine and novel compounds | |
| JPH10150997A (ja) | 光学活性ｎ−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法 | |
| JP2886576B2 (ja) | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 | |
| JP2594167B2 (ja) | 新規抗生物質ｓｆ２６９８物質およびその製造法 | |
| JPS5923794B2 (ja) | ジヒドロキシアセトンの製造法 | |
| JPH0751090A (ja) | 光学活性３−アミノブタン酸の製造法及びそのエステル中間体 | |
| JPH0669379B2 (ja) | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 | |
| DE2157970C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener Penicillinacylase | |
| JP2639651B2 (ja) | 光学活性カルボン酸及びその対掌体エステルの製造法 | |
| US5217886A (en) | Method for the production of (-)-4-difluoromethyl-ornithine | |
| JP2690779B2 (ja) | Ｌ―アスコルビン酸誘導体及びその製造法 | |
| JPH04341195A (ja) | 光学活性マンデル酸の製法 | |
| JP2783823B2 (ja) | シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製法 | |
| JPH0253497A (ja) | 光学活性なマンデル酸の製法 | |
| JP2001149088A (ja) | 光学活性１−置換−３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール誘導体の製造方法 | |
| JP2000050895A (ja) | キチナーゼ阻害剤およびキチナーゼ阻害物質の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |