DE2157970C3 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener Penicillinacylase - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener PenicillinacylaseInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure (6-APS) durch
Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener Penicillinacylase.
Bei der gegenwärtigen großtechnischen Produktion von 6-APS wird eine Penicillin-G-Lösung mit einem
Bakterienschlamm versetzt, der das Enzym Penicillinacylase (P. A.), (E. C. 3.5.1.11) enthält. Durch die
Einwirkung des Enzyms wird die seitenständige Carbonamidgruppierung des Penicillins abgespalten,
ohne daß der /3-Lactamring geöffnet wird. Auf der Wirkung dieses Enzyms beruht das Verfahren der
DE-PS 1111778 zur Herstellung von 6-APS aus Penicillin G.
Die Verwendung des Bakterienschlammes, z. B. von E. coli ATCC 11105, hat folgende Nachteile:
a) Der Bakterienschlamm enthält außer der intracellulären P. A. weitere Proteine und Enzyme
sowie Bestandteile aus dem Nährmedium oder deren Umwandlungsprodukte, die bei der Fermentation entstanden sind. Diese Verunreinigungen lassen sich bei der Aufarbeitung nicht
vollständig aus der kristallisierten 6-APS auswaschen.
b) Der Bakterienschlamm kann nur einmal eingesetzt werden.
c) Der Bakterienschlamm enthält Verunreinigungen und andere Enzyme, die Penicillin G und/
oder 6-APS durch öffnung des /3-Lactamringes
inaktivieren.
ü) Der Bakterienschlamm enthält nur kleine Mengen an P. A. Der Einsatz von mehr Enzymmaterial, z. B. zur Erzielung kurzer Reaktionszeiten
und damit besserer 6-APS-Ausbeuten bei geringerem Geaalt von Fremdprodukten ist praktisch nicht möglich.
e) Die Betriebsausbeuten an 6-APS hängen von der schwankenden P. A.-Bildung in den jeweiligen
Fermentationsansätzen ab.
f) Die vollständige Abtrennung der Bakterienzellen erfordert bei der Aufarbeitung der 6-APS-Ansätze einen zusätzlichen Arbeitsvorgang, der
Ausbeuteeinbußen bedingt. Zur Entfernung von proteinartigen Verunreinigung, die allergene
Reaktionen hervorrufen können, sind weitere Reinigungsschritte nötig (GB 1169696;
1078847; 1114311).
vermieden, wenn man anstelle des Bakterienschlammes Penicillinacylase verwendet, die durch kovalente
Bildung an ein Mischpolymerisat aus Acrylamid, Ν,Ν'-Methylenbisacrylainid und Maleinsäureanhydrid gebunden und in Wasser unlöslich ist Die Herstellung eines derartigen Enzympräparates ist in der
DE-OS 2157972 vorgeschlagen.
Aus der DE-OS 1935711 ist bekannt, wasserunlösliches Protein an einen polymeren Träger aus
Acrylamid, Äthylenmaleinsäure (anhydrid) und/oder Maleinsäure sowie Ν,Ν'-Methylen-bis-acrylamid
oder Äthylendiacrylat zu binden.
Versuche, 6-APS durch enzymatische Spaltung mit trägergebundener Penicillinacylase herzustellen, sind
zwar bekannt, DE-OS 1917057, DE-OS 1907365, konnten jedoch nicht in einen technischen Maßstab
übergeführt werden.
Abgesehen davon, daß der DE-OS 1935 711 nicht
entnommen werden kann, daß die dort als für Trypsin
geeignet beschriebenen Polymersubstrate auch für
Penicillinacylase verwendet werden können, beträgt gemäß den Beispielen dieser DE-OS die Enzymfixierung (gemessen an der Aktivität) mit Trypsin maximal
50% (Beispiel 6). Demgegenüber kann erfindungsge-
2r> maß völlig überraschend Penicillinacylase in einer
Ausbeute von 85% d. Th. an das im Patentanspruch genannte Polymer gebunden werden.
Die erfindungsgemäße Spaltung von Penicillinen mit trägergebundener Penicillinacylase läßt sich ein-
Hi fach und auch im großtechnischen Maßstab durchführen. Das unlösliche Enzym wird in einer Lösung mit
75-150000 E/ml Penicillin G, z. B. Penicillin-G-Kalium, suspendiert. Die enzymatische Spaltung wird bei
konstantem pH-Wert im Bereich von 6-8 durchge-
r> führt. Zur Neutralisation der abgespaltenen Phenylessigsäure verwendet man wäßrige Alkalilösungen,
z. B. Kali- oder Natronlauge oder organische Amine, vorzugsweise Triäthylamin. Mit Triethylamin bleibt
z. B. die Aktivität des unlöslichen Enzyms auch nach
mehrfachem Einsatz erhalten.
Die erfindungsgemäße enzymatische Spaltung wird vorzugsweise bei pH 7,8 durchgeführt. Bei pH-Werten oberhalb von 8,0 kann Penicillin oder 6-APS unter
öffnung des /3-Lactamringes inaktiviert werden. Bei
4> kleineren pH-Werten verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten des Ausgangsproduktes Penicillin, so
daß die Spaltung unvollständig bleibt. Vorzugsweise wird bei pH 7,8 gearbeitet. Es ist vorteilhaft, die Spaltung bei niedrigem pH-Wert zu beginnen und gegen
-,ο Ende der Reaktion langsam auf 7,8 zu erhöhen.
Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von dem Einsatz an trägergebundenem Enzym ab. So ist ζ. Β ein
Spaltungsansatz mit einer Konzentration von 100000 E/ml Penicillin-G-Kalium nach 12 Std. bei
,, pH 7,8 und 38° C vollständig zu 6-APS und Phenylessigsäure hydrolysiert, wenn pro Einheit Penicillinacylase 10s Einheiten Penicillin G eingesetzt werden.
(Eine Enzymeinheit [E] ist definiert als die Aktivität, die 1 μ Mol Penicillin G pro Minute bei 37° C zu 6-
bo APS und Phenylessigsäure hydrolysiert.) Werden pro
Einheit Penicillinacylase 5 X 104 Einheiten Penicillin G eingesetzt, dauert die vollständige Spaltung
6 Std. Es sind auch kürzere Reaktionszeiten bei noch höherem Enzymeinsatz möglich. Entsprechend muß
b-, man um so langer spalten, je weniger Enzym verwendet wird. Spaltungszeiten von mehr als 20 Stunden
führen aber infolge der Inaktivierung von Penicillin und/oder 6-APS zu Ausbeuteeinbußen.
Die Reaktionstemperatur der enzymatischen Spaltung beträgt vorzugsweise 38° C. Bei niedrigeren
Temperaturen nimmt die Aktivität des Enzyms ab. Wird die Spaltung z. B. bei 25° C durchgeführt, muß
doppelt soviel Enzym wie bei 38° C eingesetzt werden, wenn gleiche Reaktionszeiten erzielt werden sollen.
Die Aktivität der unlöslichen trägergebundenen Penicillinacylase nimmt deutlich in Lösungen mit höherer
Substrat-Konzentration ab. Die Spaltung einer Lösung mit 75000 E/ml Penicillin G dauert 12 Std.
und mit 150000 E/ml 15 Std., wenn nur die Konzentration, nicht aber das Verhältnis Enzym zu Penicillin
G geändert wird. Vorzugsweise werden Lösungen mit 75000-100000 E/ml Penicillin G eingesetzt.
Die 6-APS läßt sich einfach isolieren, wenn das erfindungsgemäße
Enzympräparat verwendet wird. Der Anteil an trägetgebundener Penicillinacylase isi mit
0,05 Gtw.-% so gering, daß am Träger kaum 6-APS adsorbiert werden kann. Die trägergebundene Penicillinacylase
läßt sich nach der Spaltung durch Zentrifugation oder Filtration abtrennen und mehrmals für
weitere Spaltungsansätze einsetzen.
Die bei der enzymatischen Spaltung gebildete 6-APS wird aus der Reaktionslösung, welche vom unlöslichen
Enzym abgetrennt und dann im Vakuum konzentriert wurde, durch Ausfällung am isoelektrischen
Punkt bei pH 4,3 kristallisiert erhalten.
Bei der Spaltung von Penicillin G mit dem erfindungsgemäßen unlöslichen Enzympräparat werden
wesentlich höhere Ausbeuten an 6-APS erhalten als bei Verwendung von E. coli-Schlamm. So wurde, wie
im Beispiel gezeigt wird, 6-APS bei mehrfachem Einsatz der unlöslichen Penicillinacylase in einer durchschnittlichen
Ausbeute von 87% d. Th. isoliert. Die Reinheit der Präparate betrug im Durchschnitt 97%.
Die so hergestellte 6-APS enthält keine Proteine als Verunreinigung. Allergene Nebenwirkungen, die auf
Proteine zurückgeführt werden, sind bei erfindungsgemäßen 6-APS ausgeschlossen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von 6-Aminopenicillinsäure (6-APS)
Herstellung von 6-Aminopenicillinsäure (6-APS)
57 g feuchte, trägergebundene Penicillinacylase (spezifische Aktivität 0,044 E/mg), die nach dem
Verfahren der DE-OS 2157972 hergestellt wurde, und 160 g Penicillin-G-Kalium werden nacheinander
zu 2500 ml Wasser gegeben und bei 38° gerührt. Die Mischung hält man durch Zugabe von Triethylamin
konstant bei pH 7,8. Nach 12 Stunden wird kein Tnäthylamin
mehr aufgenommen. Das trägergebundene Enzym wird abfiltriert, mit jeweils 100 ml Wasser und
100 ml 0,2 m Kochsalzlösung nachgewaschen und für weitere Spaltungsansätze erneut eingesetzt. Das FiI-trat
einschließlich Waschwasser engt man im Vakuum auf 300 ml ein und fällt die 6-APS am isoelektrischen
Punkt bei pH 4,3 in Gegenwart von 500 ml Methylisobutylketon aus. Nach 3 Stunden bei 5° C filtriert
man ab und wäscht mit 200 ml Wasser und mit 200 ml Aceton nach. Getrocknet wird im Vakuum bei 40° C.
Schmp. 208° C, Ausbeute 88,3% d.Th.
Die trägergebundene Penicillinacylase wurde nacheinander wie zuvor beschrieben zehnmal zur enzymatischen
Spaltung von Penicillin G eingesetzt. Die erzielten Ausbeuten sind nachstehend zusammengestellt:
2. Spaltung.
3. Spaltung
4. Spaltung
5. Spaltung
6. Spaltung
7. Spaltung
8. Spaltung
9. Spaltung
!() 10. Spaltung
!() 10. Spaltung
87,8
86,3
88,2
87,5
86,9
88,1
87,5
85,0
86,5
86,3
88,2
87,5
86,9
88,1
87,5
85,0
86,5
087,2%
r> HOg feuchte, trägergebundene Penicillinacylase
(spez. Aktivität 0,044 E/mg) werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 160 g Penicillin-G-Kalium in
2500 ml Wasser 6 Std. bei 38° C und pH 7,8 gerührt. Die Ausbeute von 6-APS beträgt 89,5% d.Th.
30 g feuchte, trägergebundene Penicillinacylase (spez. Aktivität 0,044 E/mg) werden wie im Beispiel
1 beschrieben mit 160 g Penicillin-G-Kalium in 4-, 2500 ml Wasser 20 Stunden bei 38° C und pH 7,8
gerührt. Die Ausbeute an 6-APS beträgt 86,1 % d. Th.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener Penirillinacylase, dadurch gekennzeichne t, daß man PenicÜlin-G-Lösung bei pH 6 bis 8 und Temperaturen von 20 bis 50 ° C mit Suspensionen von Penicillinacylasen, die kovalent an ein Mischpolymerisat aus Acrylamid, N.N'-Methylenbisacrylamid und Maleinsäureanhydrid gebunden sind, 3 bis 20 Stunden in Berührung bringt, das Gemisch neutralisiert und 6-Aminopenicillansäure in an sich bekannter Weise isoliert.
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