DE2157970B2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener Penicillinacylase - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener PenicillinacylaseInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure (6-APS) durch
Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener Penicillinacylase.
Bei der gegenwärtigen großtechnischen Produktion von 6-APS wird eine Penicillin-G-Lösung mit einem
Bakterienschlamm versetzt, der das Enzym Penicillinacylase (P. A.), (E. C. 3.5.1.11) enthält. Durch die
Einwirkung des Enzyms wird die seitenständige Carbonamidgruppierung
des Penicillins abgespalten, ohne daß der /3-Lactamring geöffnet wird. Auf der
Wirkung dieses Enzyms beruht das Verfahren der DE-PS I 111778 zur Herstellung von 6-APS aus Penicillin
G.
Die Verwendung des Bakterienschlammes, z. B. von E. coli ATCC 11 105, hat folgende Nachteile:
a) Der Bakterienschlamm enthält außer der intracellulären P. A. weitere Proteine und Enzyme
sowie Bestandteile aus dem Nährmediurn oder deren Umwandlungsprodukte, die bei der Fermentation
entstanden sind. Diese Verunreinigungen lassen sich bei der Aufarbeitung nicht vollständig aus der kristallisierten 6-APS auswaschen.
b) Der Bakterienschlamm kann nur einmal eingesetzt werden.
c) Der Bakterienschlamm enthält Verunreinigungen und andere Enzyme, die Penicillin G und/
oder 6-APS durch öffnung des /3-Lactamringes inaktivieren.
d) Der Baktcrienschlamm enthält nur kleine Mengen an P. A. Der Einsatz von mehr Enzymmaterial,
z. B. zur Erzielung kurzer Reaktionszeiten und damit besserer 6-APS-Ausbeuten bei geringerem
Gehalt von Fremdprodukten ist praktisch nicht möglich.
e) Die Betriebsausbeuten an 6-APS hängen von der schwankenden P. A.-Bildung in den jeweiligen
Fermentationsansätzen ab.
f) Die vollständige Abtrennung der Bakterienzellen erfordert bei der Aufarbeitung der 6-APS-Ansätze
einen zusätzlichen Arbeitsvorgang, der Ausbeuteeinbußen bedingt. Zur Entfernung von
proteinartigen Verunreinigung, die allergene Reaktionen hervorrufen können, sind weitere
Reinigungsschritte nötig (GB 1 169696; 1078847; 1114311).
Aüe "pnannten Nachteil'.1 werdon prfinilunpspcmäß
vermieden, wenn man anstelle des Bakterienschlammes Penicillinacylase verwendet, die durch kovalente
Bildung an ein Mischpolymerisat aus Acrylamid, Ν,Ν'-Methylenbisacrylamid und Maleinsäureanhydrid
gebunden und in Wasser unlöslich ist. Die Herstellung eines derartigen Enzympräparates ist in der
DE-OS 2157972 vorgeschlagen.
Aus der DE-OS 1935711 ist bekannt, wasserunlösliches
Protein an einen polymeren Träger aus ι Acrylamid, Äthylenmaleinsäure (anhydrid) und/oder
Maleinsäure sowie N,N'-Methylen-bis-acrylamid oder Äthylendiacrylat zu binden.
Versuche, 6-APS durch enzymatische Spaltung mit trägergebundener Penicillinacylase herzustellen, sind
zwar bekannt, DE-OS 1917057, DE-OS 1907365,
konnten jedoch nicht in einen technischen Maßstab übergeführt werden.
Abgesehen davon, daß der DE-OS 1935 711 nicht
entnommen werden kann, daß die dort als für Trypsin geeignet beschriebenen Polymersubstrate auch für
Penicillinacylase verwendet werden können, beträgt gemäß den Beispielen dieser DE-OS die Enzymfixierung
(gemessen an der Aktivität) mit Trypsin maxima! 50% (Beispiel 6). Demgegenüber kann erfindungsgemäß
völlig überraschend Penicillinacylase in einer Ausbeute von 85% d. Th. an das im Patentanspruch
genannte Polymer gebunden werden.
Die erfindungsgemäße Spaltung von Penicillinen mit trägergebundener Penicillinacylase läßt sich einfach
und auch im großtechnischen Maßstab durchführen. Das unlösliche Enzym wird in einer Lösung mit
75-150000 E/ml Penicillin G, z. B. Penicillin-G-Kalium,
suspendiert. Die enzymatische Spaltung wird bei konstantem pH-Wert im Bereich von 6-8 durchgeführt.
Zur Neutralisation der abgespaltenen Phenylessigsäure verwendet man wäßrige Alkaiilösungcn,
z. B. Kali- oder Natronlauge oder organische Amine, vorzugsweise Triäthylamin. Mit Triäthylamin bleibt
z. B. die Aktivität des unlöslichen Enzyms auch nach mehrfachem Einsatz erhalten.
Die erfindungsgemäße enzymatische Spaltung wird vorzugsweise bei pH 7,8 durchgeführt. Bei pH-Werten
oberhalb von 8,0 kann Penicillin oder 6-APS unter öffnung des /3-Lactamringes inaktiviert werden. Bei
kleineren pH-Werten verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten des Ausgangsproduktes Penicillin, so
daß die Spaltung unvollständig bleibt. Vorzugsweise wird bei pH 7,8 gearbeitet. Es ist vorteilhaft, die Spaltung
bei niedrigem pH-Wert zu beginnen und gegen Ende der Reaktion langsam auf 7,8 zu erhöhen.
Die Reaktionsgeschwindigkeit hängt von dem Einsatz an trägergebundenem Enzym ab. So ist ζ. Β ein
Spaltungsansatz mit einer Konzentration von 100000 E/ml Pc iiicillin-G-Kalium nach 12Std. bei
pH 7,8 und 38° C vollständig zu 6-APS und Phenylessigsäure
hydrolysiert, wenn pro Einheit Penicillinacylase 105 Einheiten Penicillin G eingesetzt werden.
(Eine Enzymeinheit [E] ist definiert als die Aktivität, die 1 μ Mol Penicillin G pro Minute bei 37° C zu 6-,
APS und Phenylessigsäure hydrolysiert.) Werden pro Einheit Penicillinacylase 5 X H)4 Einheiten Penicillin
G eingesetzt, dauert die vollständige Spaltung 6 Std. Es sind auch kürzere Reaktionszeiten bei noch
höherem Enzymeinsatz möglich. Entsprechend muß man um so länger spalten, je weniger Enzym verwendet
wird. Spaltungszeiten von mehr als 20 Stunden führen aber infolge der Inaktivierung von Penicillin
und/oder 6-APS zu Ausbeuteeinbußen.
Die Reaktionstemperatur der enzymatischen Spaltung beträgt vorzugsweise 38° C. Bei niedrigeren
Temperaturen nimmt die Aktivität des Enzyms ab. Wird die Spaltung z. B. bei 25° C durchgeführt, muß
doppelt soviel Enzym wie bei 38° C eingesetzt werden, wenn gleiche Reaktionszeiten erzielt werden sollen.
Die Aktivität der unlöslichen irägergebundenen
Penicillinacylase nimmt deutlich in Lösungen mit höherer Substrat-Konzentration ab. Die Spaltung einer
Lösung mit 75000 E/ml Penicillin G dauert 12 Std. und mit 150000 E/ml 15 Std., wenn nur die Konzentration.,
nicht aber das Verhältnis Enzym zu Penicillin G geändert wird. Vorzugsweise werden Lösungen
mit 75000-100000 E/ml Penicillin G eingesetzt.
Die (5-APS läßt sich einfach isolieren, wenn das erf indungsgemäße Enzympräparat verwendet wird. Der
Anteil an trägergebundener Penicillinacylase ist mit 0,05 Gew.-% so gering, daß am Träger kaum 6-APS
adsorbiert werden kann. Die trägergebundene Penicillinacylase läßt sich nach der Spaltung durch Zentrifugation
oder Filtration abtrennen und mehrmals für weitere Spaltungsansätze einsetzen.
Die bei der enzymatischen Spaltung gebildete 6-APS wird aus der Reaktionslösung, welche vom unlöslichen
Enzym abgetrennt und dann im Vakuum konzentriert wurde, durch Ausfällung am isoelektrischen
Punkt bei pH 4,3 kristallisiert erhalten.
Bei der Spaltung von Penicillin G mit dem erfindungsgemäßen unlöslichen Enzympräparat werden
wesentlich höhere Ausbeuten an 6-APS erhalten als bei Verwendung von E. coli-Schlamm. So wurde, wie
im Beispiel gezeigt wird, 6-APS bei mehrfachem Einsatz der unlöslichen Penicillinacylase in einer durchschnittlichen
Ausbeute von 87% d. Th. isoliert. Die Reinheit der Präparate betrug im Durchschnitt 97%.
Die so hergestellte 6-APS enthält keine Proteine als Verunreinigung. Allergene Nebenwirkungen, die auf
Proteine zurückgeführt werden, sind bei erfindungsgemäßen 6-APS ausgeschlossen.
Die !folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von 6-Aminopenicillinsäure (6-APS)
Herstellung von 6-Aminopenicillinsäure (6-APS)
57 g feuchte, trägergebundene Penicillinacylase (spezifische Aktivität 0,044 E/mg), die nach dem
Verfahren der DE-OS 2157972 hergestellt wurde, und 160 g Penicillin-G-Kalium werden nacheinander
zu 2500 ml Wasser gegeben und bei 38° gerührt. Die Mischung hält man durch Zugabe von Triäthylamin
konstant bei pH 7,8. Nach 12 Stunden wird kein Triäthylamin mehr aufgenommen. Das trägergebundene
Enzym wird abfiltriert, mit jeweils 100 ml Wasser und
100 ml 0,2 m Kochsalzlösung nachgewaschen und für weitere Spaltungsansätze erneut eingesetzt. Das FiI-trat
einschließlich Waschwasser engt man im Vakuum auf 300 ml ein und fällt die 6-APS am isoelektrischen
Punkt bei pH 4,3 in Gegenwart von 500 ml Methylisobutylketon aus. Nach 3 Stunden bei 5° C filtriert
man ab und wäscht mit 200 ml Wasser und mit 200 ml Aceton nach. Getrocknet wird im Vakuum bei 40° C.
Schmp. 208° C, Ausbeute 88,3% d.Th.
Die trägergebundene Penicillinacylase wurde nacheinander wie zuvor beschrieben zehnmal zur enzymatischen
Spaltung von Penicillin G eingesetzt. Die erzielten Ausbeuten sind nachstehend zusammengestellt:
2. Spaltung | 87,8 |
3. Spaltung | 86,3 |
4. Spaltung | 88,2 |
5. Spaltung | 87,5 |
6. Spaltung | 86,9 |
7. Spdtuv.g | 88,1 |
8. Spaltung | 87,5 |
9. Spaltung | 85,0 |
10. Spaltung | 86,5 |
0 87,2%
Ji 110 g feuchte, trägergebundene Penicillinacylase
(spez. Aktivität 0,044 E/mg) werden wie im Beispiel 1 beschrieben mit 160 g Penicillin-G-Kalium in
2500 ml Wasser 6 Std. bei 38° C und pH 7,8 gerührt. Die Ausbeute von 6-APS beträgt 89,5% d.Th.
30 g feuchte, trägergebundene Penicillinacylase (spez. Aktivität 0,044 E/mg) werden wie im Beispiel
1 beschrieben mit 160 g Penicillin-G-Kalium in 4-, 2500 ml Wasser 20 Stunden bei 38° C und pH 7,8
gerührt. Die Ausbeute an 6-APS beträgt 86,1 % d. Th.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 6-Aminopenicillansäure durch Spaltung von Penicillin G mittels trägergebundener Penicillinacylase, dadurch gekennzeichnet, daß man Penicillin-G-Lösung bei pH 6 bis 8 und Temperaturen von 20 bis 500C mit Suspensionen von Penicil'inacylasen, die kovalent an ein Mischpolymerisat aus Acrylamid, Ν,Ν'-Methylenbisacrylamid und Maleinsäureanhydrid gebunden sind, 3 bis 20 Stunden in Berührung bringt, das Gemisch neutralisiert und 6-Aminopenicillansäure in an sich bekannter Weise isoliert.
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