DE2631048B2 - Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin durch enzymatische Hydrolyse eines racemischen Gemisches von 5-Phenylhydantoin und Abspaltung des Carbamylrestes.
Optisch aktives Phenylglycin ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie weit verbreitet angewandt werden.
Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um D-Aminosäuren zu erhalten, aber keines dieser Verfahren konnte im industriellen Maßstab durchgeführt werden.
Die chemischen Verfahren, die bisher zur Trennung von optischen Isomeren angewandt wurden, sind sehr aufwendig und führen zu geringen Ausbeuten. Sie beruhen auf der Anwendung von Camphersulfonsäure. Ein anderes Verfahren beruht auf der selektiven Hydrolyse von D-Acylaminosäure mit Acylaseenzym. Die D-Acylasen sind jedoch verhältnismäßig selten und immer unrein in Beziehung auf L-Acylase, wodurch das Verfahren schwierig wird und man ein Produkt erhält, das nur eine geringe optische Reinheit besitzt
Ein Verfahren zur enzymatischen Herstellung von optisch aktiven Aminosäuren oder deren Derivaten ist in der DE-OS 24 22 737 angegeben. Danach wird die racemische Form eines Hydantoins der gewünschten Aminosäure der enzymatischen Hydrolyse durch Dihydropyrimidinase (E.C. 3.4.2.2.), die von Kälberleber extrahiert ist, unterworfen. Die Hydrolyse läuft entsprechend dem folgenden Schema ab:
CH-NH
I I
CO CO
\ /
NH
H2O » CH-NH- CO-NH2
COOH
wobei der Substituent R ein Kohlenwasserstoffrest ist, der sich bei den α-Aminosäuren am a-Atom befindet. In einer nachfolgenden 2. Stufe wird dann der Carbamylrest abgespalten.
CH-NH — CO-NH2 + H2O
COOH
CH-NH2+ CO2 + NH3
COOH
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, das enzymatische Verfahren zur selektiven Spaltung des racemischen Phenylhydantoins bei der Herstellung von D-Phenylglycin zu verbessern.
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß bei Anwendung eines Enzyms, das erhalten worden ist durch Züchtung von Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas, die Hydantoin oder ein Derivat davon als einzige Stickstoffquelle verwerten können, in hohen Ausbeuten optisch reines D-Carbamylphenylglycin erhalten werden kann. Dieses wird in an sich bekannter Weise durch Abspaltung des Carbamylrestes in die freie Aminosäure umgewandelt. Da das bakterielle Enzym technisch besonders leicht erhältlich ist, ergibt sich eine wesentliche Verbesserung der D-Phenylglycinherstellung, verglichen mit derjenigen unter Verwendung von Leberenzymen.
Das erfindungsgemäß verwendete spezifische Enzym wird während des Wachstums der vorstehen definierten Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas gebildet. Die Hydrolyse des 5-(DL)-Phenylhydantoins zu (D)-N-
60 Carbamylphenylglycin wird mit Hilfe dieses Enzyms durchgeführt, wobei das Enzym direkt in Form einer Bakteriensuspension oder eines Kulturmediums angewandt werden oder aus den Zellen und dem Kulturmedium extrahiert werden kann.
Die Untersuchung der selektiven Hydrolyse von 5-(DL)-Phenylhydantoin durch Mikroorganismen wurde folgendermaßen durchgeführt: Die Bakterienstämme, die isoliert worden waren aus Erdboden, Pflanzen, Zelltrümmern verschiedener Art usw. sowie Stämmen von Bakteriensammlungen wurden von Schrägen in 250 ml-Kolben geimpft, enthaltend 50 ml des folgenden Kulturmediums:
Fleischpepton 10 g/l
Hefeextrakt 10 g/l
Glukose 5 g/l
NaCl 3 g/l
5-(DL)-Methylhydantoin pH 7,2 lg/1
30 Minuten bei 11O0C sterilisiert.
Nach 20- bis 24stündiger Inkubation bei 30° C (Orbital-Rührer) wurden 500-ml-Kolben, enthaltend 100 ml des gleichen Mediums mit 5 ml der oben angegebenen Vorkultur inkubiert
Nach 18- bis 22stündiger weiterer Inkubation wurde die Enzymreaktion mit den Zellen folgendermaßen durchgeführt: In Prüfröhrchen, enthaltend 10 ml 0,07 m Phosphatpuffer pH 8,5 und 10 μΜοΙ/ml 5-(DL)-Phenylhydantoin, wurde 1 ml der Bakteriensuspension (Trokkengewicht ungefähr 50 mg/ml) gegeben. Nach 30minü- ι ο tiger Inkubation bei 300C wurde die Reaktion mit p-Dimethylaminobenzaldehyd zur quantitativen Bestimmung des entstandenen Carbamylderivats durchgeführt (J. Biol. Chem., 238, 3325 [1963]). Es wurden die in Tabelle I angegebenen Stämme angewandt. Die Stämme der Numme.rn 942 und 945 wurden bei dem Centralbureau voor Schimmelcultures hinterlegt, wo sie die Nummern CBS 145.75 und 146.75 erhielten.
Tabelle I
20
Ausbeute an N-Carbamylphenylglycin
(% d. Th.)
Pseudomonas Sp.
942 CBS 145.75
945 CBS 146.75
Pseudomonas ATCC
11299
64
57
JO
Die in Tabelle I angegebenen Bakterienstämme wachsen gut in allen üblichen Labormedien. Sie sind alle j5 imstande, Hydantoin als einzige Stickstoffquelle zu verwerten. Das Wachstum findet bei Temperaturen im Bereich von 5 bis 40° C statt, wobei das Optimum bei 25 bis 30° C liegt.
Bezüglich der allgemeinen Klassifizierung wurde das Schema des Bergey's Manual, 7. Ausg. in Verbindung mit den Empfehlungen von Lysenko (J. Gen. Microbiol. Band 25, Seite 379 [1961]) und von Stanier, Palleroni, Doudoroff (J. Gen. Microbiol. Band 43, Seiten 159 bis 271 [ 1966]) angewandt. 4
Es hat sich gezeigt, daß während der enzymatischen Hydrolyse von 5-D-Phenylhydantoin bei einem alkalischen pH-Wert (pH 7 bis 10) eine nicht-enzymatische Razemisierung des verbleibenden L-Hydantoins stattfindet. Aus diesem Grund und aufgrund der kominuierli- w chen Entfernung von D-Pheny!hydantoin durch enzymatische Hydrolyse wird am Ende die Gesamtmenge an Carbamylderivat der D-Form erhalten.
Die Identität des D(-)N-Carbamylphenylglycins wurde nach der Kristallisation des Reaktionsproduktes aufgrund des IR-, NMR- und Massenspektrums sowie der Elemeiitaranalyse bestätigt.
Die spezifische Drehung beträgt [λ] f,5 =-137° (c=l% in In NH4OH), entsprechend dem in der Literatur angegebenen Wert. ω
Die Razemisierungsgeschwindigkeit von L-Hydantoin ist eine Funktion der Temperatur und des pH-Wertes und ist um so schneller, je höher die Temperatur und je basischer der pH-Wert ist. Wenn man jedoch bei einem pH-Wert in der Nähe von 7,5 b5 arbeitet, ist die Razemisierungsgeschwindigkeit noch ausreichend hoch, daß sie die Gesamtreaktionsgeschwindigkeit nicht begrenzt.
Die Temperatur der enzymavischen Reaktion kann zwischen 10 und 6O0C liegen. Aus praktischen Gründen sind jedoch Temperaturen zwischen 25 und 40° C bevorzugt
Die Hydrolyse des 5-D-Phenylhydantoins findet erfindungsgemäß nicht nur in Gegenwart gezüchteter Mikroorganismen statt oder in Gegenwart intakter Zellen dieser Mikroorganismen, sondern auch in Gegenwart von Extrakten der oben angegebenen Mikroorganismen. Die Mikroorganismen können z. B. in einem flüssigen Nährmedium gezüchtet werden, um eine Ansammlung von Hydrolase in den Zellen zu erreichen, und das DL-Phenylhydantoin kann anschließend zu der Kultur zugegeben werden. Die Enzymreaktion kann auch mit den sogenannten ruhenden Zellen (resting cells) durchgeführt werden. In diesem Falle werden die Bakterienzellen von dem Kulturmedium abgetrennt gewaschen und in einem entsprechenden Puffermedium suspendiert zu dem das razemische Hydantoin zugegeben wird.
Es ist auch möglich, Mittel zu verwenden, die die Hydrolasen enthalten, wie Auszüge oder Konzentrate, rohe oder gereinigte Hydrolasezubereitungen, die erhalten worden sind von Zellen der oben angegebenen Mikroorganismen. Schließlich können rohe oder gereinigte Hydrolasen angewandt werden, die durch Kombination mit makromolekularen Verbindungen immobilisiert worden sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert, wobei die freie D-Aminosäure jeweils anschließend in üblicher Weise durch Abspaltung der Carbamylgruppe erhalten wurde.
Beispiel 1
Zu 100 ml einer Flüssigkeitskultur in dem oben angegebenen Medium des Stammes Pseudomonas Sp. 942 in einem 500-ml-Kolben wurden in der 24-Stunden-Inkubationsstuie (Orbital-Rührer bei 30° C 100 ml Phosphatpuffer (0,14 m) pH 8,5 zugegeben, enthaltend 30 μΜοΙ/ml 5-(DL)-Phenylhydantoin.
Nach weiterer 5stündiger Inkubation unter den gleichen Bedingungen wurde das so erhaltene N-Carbamylphenylglycin bestimmt.
Aus 530 mg 5-(DL)-Phenylhydantoin erhielt man 525 mg D-N-Caibamylphenylglycin, entsprechend einer Ausbeute von ungefähr 90%.
Beispiel 2
Es wurde eine Kulturbrühe hergestellt der oben angegebenen Zusammensetzung und enthaltend 1 g/l 5-(D,L)-Methylhydantoin.
Der pH-Wert wurde mit Soda auf 7,2 eingestellt und das Medium in 50-ml-Anteilen in 250-mi-Kolben gegeben. Nach 30 Minuten langem Sterilisieren bei HO0C wurden die Kolben mit einer Kultur von Pseudomonas Sp. 942 von einer Schräge beimpft, die das gleiche Medium und 2% Agar (DIFCO) enthielt, und 20 Stunden bei 30°C unter Rühren (220UpM) inkubiert (Orbital-Rührer).
Von dieser Vorkultur (optische Dichte bei 550 nm 0,400, Verdünnung 1:10) wurden 5 ml in 500-ml-Kolben gegeben, enthaltend 100 ml des gleichen Mediums, und das Gemisch 18 Stunden unter Rühren (220 UpM) bei 30° C inkubiert (letzte Phase des exponentiellen Wachstums). Die Zellen wurden dann abzentrifugiert (5000 g, 20 Minuten) und dreimal in einer gepufferten physiologischen Kochsalzlösung gewaschen und
schließlich in einem Phosphatsalzpuffer pH 8,5, 0,07 m suspendiert: ruhende Zellen.
Für die enzymatische Hydrolyse wurden 64 ml des Reaktionsgemisches in 250-ml-Kolben unter Rühren (Orbital-Rührer 220UpM) bei 300C inkubiert. Das Reaktionsgemisch bestand aus 260 mg Bakterien (Trockengewicht) und 20 μΜοΙ/ml 5-D,L-Phenylhydantoin ( = 3,52 mg/ml). Zu verschiedenen Zeiten wurde das Hydrolyseprodukt, d. h. D-Carbamylphenylglycin mit Hilfe eines colorimetrischen Verfahrens bei 438 nm bestimmt (J. Biol. Chem. Band 238, Seite 3325 [1963]). Die Fig. 1 zeigt die Ergebnisse als Ausbeute an Carbamylderivat in % d. Th.: Auf der Abszisse sind die Zeiten (Stunden) angegeben und auf der Ordinate die Prozent an entstandenem D(-)N-Carbamyiphenylglycin.
Beispiel 3
Es wurde ein halbsynthetisches Medium der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Na2HPO4 7,05 g/l
KH2PO4 2,72 g/l
(NH4)2SO4 5,0 g/l
MgSO4 0,2 g/l
MnSO4 0,45 mg/1
FeSO4 7 H2O 5,5 mg/1
Glukose 10 g/l
Hefeextrakt 0,2 g/l
5-(D,L)-Methylhydantoin 1,0 g/l
Das Medium wurde in Mengen von jeweils 50 ml in 250-ml-Kolben gegeben und in Mengen von 100 ml in 500-ml-Kolben und 30 Minuten bei 110°C sterilisiert.
Für die Vorkultur wurden die 250-mi-Kolben von Schrägen mit einer Kultur von Pseudomonas Sp., Stamm 942, beimpft und entsprechend Beispiel 2 24 Stunden bei 30° C inkubiert.
Von dieser Kultur (optische Dichte bei 550 nm 0,245, Verdünnung 1 :10) wurden 5 ml in die 500-ml-Kolben gegeben. Nach 19 Stunden langem Inkubieren bei 300C, wie oben angegeben, wurden die ruhenden Zellen, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
Die enzymatische Hydrolyse wurde bei 3O0C in einem Reaktionsgemisch durchgeführt, enthaltend 64 ml Puffer, 280 mg Bakterien (bezogen auf das Trockengewicht) und 20 μΜοΙ/ml 5-(D.L)-Phenylhydantoin. Nach 5, 10 bzw. 15 Minuten wurde die Menge an entstandenem Carbamylderivat bestimmt.
Tabelle II
Zeit (Minuten)
S 10
Entstandenes Carbamyl- 1,15
derivat (μΜοΙ/ml)
2,05
Beispiel 4
Es wurden Bakterienzellen des Stammes Pseudomonas Sp. 942, wie in Beispiel 2 beschrieben, gebildet. Eine Suspension der Zellen (42 mg/ml trockene Zellen) in einem Phosphatsalzpuffer 0,1 m pH 8 wurde mit Hilfe eines »Manto-Gaulin«-Homogenisators bei einem
2(i Druck von 850 kg/cm2 und einer Temperatur unter 24° C mechanisch aufgebrochen.
Die Zelltrümmer wurden durch Zentrifugieren (25 000 g 30 Minuten) von dem Auszug abgetrennt.
Zu 950 ml Phosphatsalzpuffer pH 7,7, enthaltend
2> 2,12 g 5-(D,L)-Phenylhydantoin, wurden 50 ml des Auszugs, der 8500 Einheiten Enzym enthielt, zugegeben. (Eine Einheit ist die Enzymmenge, die in einem Phosphatpuffer pH 7,7 bei 300C, enthaltend 12 μΜοΙ/ml 5-(D,L)-Phenylhydantoin, 1 μΜοΙ/ml des Substrats in 60
«ι Minuten umwandelt.)
Nach einer Stunde bei 3O0C waren 1,7 g D-Carbamylderivat, entsprechend ungefähr 80% d. Th. entstanden.
Beispiel 5
Wie in Beispiel 4 wurden zu 993 ml Substrat 7 ml des
Auszugs zugegeben, der ungefähr 7mal gereinigt worden war. Nach einer Stunde bei 300C waren 1,7 g D-Carbamylderivat, entsprechend ungefähr 80% bezo-
4(1 gen auf die Gesamthydrolyse, entstanden.
Beispiel 6
Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2
erhielt man nach 30 Minuten bei 300C mit dem Stamm
4-, Pseudomonas Sp. 945 aus 352 mg 5-(D,L)-Phenylhydantoin, 220 mg D-N-Carbamylphenylglycin, entsprechend ungefähr 57% der theoretischen Ausbeute.
Hierzu 1 Blatt Zeichnuncen

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Phenylglycin durch enzymatische Hydrolyse eines racemischen Gemisches von 5-Phenylhydantoin und anschließende Abspaltung des Carbamylrest, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von D-Phenylglycin ein Enzym verwendet, das erhalten worden ist durch Züchtung von Mikroorganismen der Gattung Pseudomonas, die Hydantoin oder ein Derivat davon als einzige Stickstoffquelle verwerten können.
DE2631048A 1975-07-10 1976-07-09 Verfahren zur Herstellung von D-Phenylglycin Expired DE2631048C3 (de)

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