CH629179A5 - Procedimento per l'idrolisi di idantoine in derivati di d, l amminoacidi. - Google Patents

Procedimento per l'idrolisi di idantoine in derivati di d, l amminoacidi. Download PDF

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CH629179A5 CH873176A CH873176A CH629179A5 CH 629179 A5 CH629179 A5 CH 629179A5 CH 873176 A CH873176 A CH 873176A CH 873176 A CH873176 A CH 873176A CH 629179 A5 CH629179 A5 CH 629179A5
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Description

La presente invenzione si riferisce all'idrolisi di idantoine in derivati di amminoacidi a configurazione D che si avvale dell'impiego di particolari microorganismi che utilizzano l'idantoine come fonte di azoto.
Alcuni D-amminoacidi, specialmente fenilglicina e p-idrossifenilglicina sono importanti intermedi per la preparazione di composti largamente usati nell'industria farmaceutica.
Nel passato sono stati fatti numerosi tentativi per ottenere D-amminoacidi, però nessuno di questi metodi era realizzabile per un processo industriale.
I metodi chimici fino ad ora usati per la separazione degli antipodi ottici sono molto costosi e con bassa resa. Essi si basano sull'uso dell'acido canfosolfonico.
Un altro metodo consiste nell'idrolizzare selettivamente ■ il D-acil-amminoacido con l'enzima acilasi. Tuttavia le D-aci-5 lasi sono relativamente rare e sempre impure di L-acilasi, il che rende il processo difficile e porta ad ottenere un prodotto di purezza ottica scadente.
L'idrolisi enzimatica oggetto della presente invenzione permette invece la preparazione di una sola forma stereoiso-ìo mera di un amminoacido o di un suo derivato da un composto racemo.
Un procedimento per la risoluzione enzimatica di D,L--amminoacidi o di derivati di essi è già stato brevettato dalla stessa richiedente (CH brevetto 620 943). Questo processo 15 comprende sostanzialmente il sottoporre a idrolisi enzimatica mediante idropirimidina idrolasi (E.C.3.5.2.2.), estratta da fegato di vitello, la forma racema di composti aventi la seguente formula generale:
H = -H -OH (1)
30 l'idrolisi avviene secondo lo schema:
COOH
-Ìh-nh-co-nh
(2)
45 È stato ora trovato che la risoluzione enzimatica di racemi della formula generale (1) secondo lo schema (2) è possibile anche con idrolasi che vengono formate da microorganismi della classe Pseudomonas, mai impiegati in questo genere di reazioni.
50 II procedimento secondo l'invenzione per l'idrolisi di idantoine in derivati di D,L amminoacidi è caratterizzato nella rivendicazione 1 precedente.
L'esperimento per l'idrolisi selettiva degli idantoinderi-vati di D,L amminoacidi attraverso microorganismi veniva eseguito come segue:
i ceppi batterici isolati da terra, piante, scarti di vario genere, ecc. nonché ceppi di collezione venivano inoculati da slant in beute da 250 mi contenenti 50 mi del seguente terreno di coltura:
60
peptone di carne 10 g/1
estratto di lievito 10 g/1
glucosio 5 g/1
NaCl 3 g/1
65 5-(D,L)metilidantoina 1 g/1
pH 7,2
sterilizzazione 30 min a 110°C.
3
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Dopo 20-24 h di incubazione (agitazione orbitale) a 30°C venivano incubate beute da 500 mi contenenti 100 mi dello stesso terreno con 5 mi di questa precoltura.
Dopo altre 18-22 h di incubazione veniva eseguita la reazione enzimatica con i «resting cells»: in provette con 10 mi di tampone di fosfati 0,07 M pH 8,5 con 20 (iM/ml di 5-(D,L)feniJidantoina veniva aggiunto 1 mi delle sospensioni batteriche (peso secco ca. 50 mg/ml). Dopo 30 min di incubazione a 30° veniva eseguita la reazione con p-dimetilammi-nobenzaldeide per la quantizzazione del carbammil derivato formato (J. Biol. Chem. 238, 3325 [1963]). I ceppi impiegati sono riportati in tabella 1. Di essi, quelli contrassegnati con i numeri 942 e 945 sono stati depositati presso il Cen-traalbureau voor Schimmelcultures dove hanno assunto i numeri CBS 145.75 e 146.75, rispettivamente.
TABELLA 1
Ceppo
N-carbammil-fenilglicina in % della resa teorica
Pseudomonas sp.
940
41
941
50
942
64
943
50
944
50
945
57
946
50
947
15
948
15
949
20
950
20
951
20
952
20
953
20
954
20
955
20
Pseudomonas fluorescens
956
10
Pseudomonas sp.
957
41
Pseudomonas sp.
ATCC
11299
9
Pseudomonas oleovorans
CI
59
17
Pseudomonas desmolyticum NCIB
8859
25
Pseudomonas fluorescens
ATCC
11250
25
Pseudomonas putida
ATCC
12633
14
di Lysenko (J. Gen. Microbiol. 25, 379 [1961] e di Stanier, Palleroni, Doudoroff (J. Gen. Microbiol, 43: 159-271 [1966]).
È stato trovato che durante l'idrolisi enzimatica della s D-idantoina a pH alcalino (pH 7-10) avviene contemporaneamente una racemizzazione non enzimatica della L-idan-toina rimanente. Per questo motivo ed in conseguenza della sottrazione continua per idrolisi enzimatica della D-idantoina si ha alla fine della reazione tutto il carbammil derivato io di forma D.
L'identità della D(—)N-carbammilfenilglicina veniva comprovata dopo cristallizzazione del prodotto di reazione in base agli spettri I.R., N.M.R. e di Massa ed analisi elementare.
ij II potere ottico rotatorio specifico risulta [a]D25 = —127° (c = 1 % in NH4OH IN) corrispondente a quello riportato in letteratura.
La velocità di racemizzazione della L idantoina è funzione della temperatura e del pH ed è tanto più alta quanto 20 più alta è la temperatura o più basico il pH. Tuttavia, operando a pH intorno a 7,5 è sufficientemente elevata per non limitare la velocità di reazione.
La temperatura della reazione enzimatica può essere mantenuta fra 10 e 60°C. Per ragioni pratiche vengono però pre-2j ferite temperature comprese fra 25 e 40°C.
Secondo la presente invenzione, l'idrolisi delle idantoine non avviene solamente in presenza di microorganismi in fase di crescita o in presenza di cellule intatte di esse, ma anche in estratti dei microorganismi su menzionati. I microorga-30 nismi possono, per esempio, essere coltivati in un terreno nutritivo liquido per ottenere un accumulo di idrolasi nelle cellule e le DL idantoine possono essere aggiunte successivamente alla coltura. La reazione enzimatica può essere anche eseguita con le cosiddette «resting cells». In questo caso 35 vengono recuperate le cellule batteriche dal terreno di coltura, lavate e sospese in un mestruo tamponato idoneo, ad esso si aggiunge l'idantoina racema.
Inoltre è possibile utilizzare preparazioni che contengono l'idrolasi, come estratti o concentrati di esse, preparazioni 40 di idrolasi grezze o purificate che sono state ottenute da cellule dei microorganismi suelencati. Infine possono anche essere utilizzate idrolasi grezze o purificate che sono state immobilizzate attraverso combinazioni con composti macromolecolari.
45 Altre modalità operative risulteranno dagli esempi che vengono qui di seguito riportati al solo intento di meglio illustrare la presente invenzione.
so Esempio 1
A 100 mi di una brodocoltura nel terreno sopra riportato del ceppo Pseudomonas sp. 942 in beuta da 500 mi venivano aggiunti alla 24a ora di incubazione (agitazione orbitale) a 30°C 100 mi di tampone di fosfati (0,14 M) pH 8,5 conte-55 nente 30 |i,M/ml di 5-(D,L)-fenilidantoina.
Dopo altre 5 ore di incubazione nelle stesse condizioni veniva determinato l'N-carbammil-fenilglicina formato.
Da 530 mg di 5-(D,L)fenilidantoina si erano formati 525 mg di N-carbammilfenilglicina che corrispondono ad 60 una resa del 90% circa.
I ceppi batterici elencati in tabella 1 crescono bene in tutti i comuni terreni di laboratorio. Sono tutti in g-ado di utilizzare idantoina come unica fonte di azoto. La crescita avviene a temperatura compresa fra 5 e 40°C con un ottimo fra 25-30°C.
Per la classificazione per generi veniva seguito lo schema del Bergey's Manual 7a edizione nonché le raccomandazioni
Esempio 2
Veniva preparato un brodo di coltura avente la compo-65 sizione come sopra, contenente 1 g/1 di 5-(D,L)metiIidantoi-na. Il pH veniva aggiustato a 7,2 con soda ed il terreno distribuito in porzioni di 50 mi in beuta da 250 mi. Dopo sterilizzazione per 30 min a 110°C le beute venivano inocu
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late con una coltura del ceppo Pseudomonas sp. 942 da slant contenente lo stesso terreno con il 2% di agar (DIFCO) e incubate per 20 ore a 30°C sotto agitazione orbitale (220 r.p.m.).
Da questa precoltura (D.O. a 550 nm: 0,400 dil. 1:10) venivano inoculati 5 mi in beute da 500 contenenti 100 mi dello stesso terreno e la coltura veniva incubata a 30°C sotto agitazione orbitale (220 r.p.m.) per 18 h (ultima fase della crescita esponenziale). Le cellule venivano poi raccolte per centrifugazione (5000 X g, 20 min) e lavate 3 volte in soluzione fisiologica tamponata e alla fine sospese in tampone di sali di fosfati pH 8,5 0,07 M: resting cells.
Per l'idrolisi enzimatica venivano incubati a 30°C sotto agitazione orbitale (220 r.p.m.) in beute da 250 mi 64 mi della miscela di reazione contenente: 260 mg batteri (peso secco) e 20 [xM/ml di D,L fenilidantoina (= 3,52 mg/ml). A vari intervalli di tempo veniva dosato il prodotto dell'idrolisi, la D carbammilfenilglicina, con un metodo colorimetri-co (J. Biol. Chem. 238, 3325, [1963]) a 438 nm. In fig. 1 sono riportati i risultati in % della resa teorica del carbam-milderivato formato, in ascisse sono riportati i tempi (ore) e in ordinate la percentuale in D(—)N-carbammilfeniIglicina formato.
Esempio 3
Veniva preparato un terreno semisintetico avente la se guente composizione:
Na^PO*
7,05
g/1
kh2po4
2,72
g/1
(NH4)2S04
5,0
g/1
MgS04
0,2
g/1
MnS04
0,45
mg/1
FeS04. 7H^O
5,5
mg/1
glucosio
10
g/1
Y.E.
0,2
g/1
5-(D,L)metiIidantoina
1,0
g/1
il terreno veniva distribuito in porzioni di 50 mi in beute da 250 e 100 mi in beute da 500 mi e sterilizzato per 30 min a 110°C.
Per la precoltura venivano inoculate le beute da 250 mi da slant con una coltura del ceppo Pseudomonas sp. 942 ed incubate come in esempio 2 per 24 h a 30°C.
Da questa coltura (D.O. a 550 nm: 0,245 di 1. 1:10) venivano inoculati 5 mi in beute da 500 mi. Dopo 19 ore di incubazione a 30°, come sopra, venivano preparati i «resting cells» come in esempio 2.
L'idrolisi enzimatica veniva eseguita a 30° in una miscela di reazione contenente in 64 mi di tampone 280 mg di batteri (riferiti sul peso secco) e 20 |i,M/ml di 5-(D,L)fenil-idantoina. Dopo 5, 10 e 15 min veniva determinata la quantità del carbammil derivato formato.
TABELLA 2
Tempo in min
5 10 15
|aM carbammilderivato formato/ml
1,15 2,05 3,00
Esempio 4
Venivano preparate cellule batteriche del ceppo Pseudomonas sp. 942 come descritto nell'esempio 2. Una sospensione di esse (42 mg/ml di cellule secche) in tampone di sali di fosfati 0,1 M, pH 8 veniva sottoposto a rottura meccanica utilizzando l'omogenizzatore «Manton-Gaulin» operante alla pressione di 850 kg/cm2, ad una temperatura inferiore a 24°C.
Il debris cellulare veniva separato dall'estratto per centrifugazione (25.000 X g, 30 min).
In 950 mi di tampone di sali di fosfati pH 7,7 contenente 2,12 g di 5-(D,L)fenilidantoina venivano aggiunti 50 mi dell'estratto contenente 8.500 U* dell'enzima.
[1 U è la quantità di enzima che trasforma in tampone di fosfati, pH 7,7 a 30°C, contenente 12 jxM/ml di 5-(D,L)-fenilidantoina, 1 [iM/ml del substrato in 60 min.]
Dopo 1 h a 30°C si erano formati 1,7 g di D-carbammil-derivato corrispondenti a circa 80% dell'idrolisi totale.
Esempio 5
Come in esempio 4 venivano aggiunti a 993 mi di substrato 7 mi di una preparazione dell'estratto purificato circa 7 volte. Dopo 1 h a 30°C si erano formati 1,7 g di D-carbam-milderivato corrispondenti a circa l'80% dell'idrolisi totale.
Esempio 6
Nelle stesse condizioni dell'esempio 2 venivano ottenuti dopo 30 min a 30°C con il ceppo Pseudomonas sp. 945 da 352 mg di 5-(D,L)fenilidantoina 220 mg di N-carbammilfenil-glicina, che corrispondono a circa il 57 % della resa teorica.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
V
1 foglio disegni

Claims (3)

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1. Procedimento per l'idrolisi di idantoine in derivati di D, L amminoacidi, caratterizzato dal fatto che la reazione di idrolisi avviene in presenza di complessi enzimatici derivati da microorganismi della classe Pseudomonas.
2. Procedimento per l'idrolisi di idantoine secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la reazione avviene a temperature comprese fra 10 e 60°C.
2
RIVENDICAZIONI
3. Medi di cultura contenenti i complessi enzimatici atti a trasformare idantoine racemi in amminoacidi otticamente attivi, derivati da microorganismi della classe Pseudomonas come mezzo d'esecuzione del procedimento secondo la rivendicazione 1.
CH873176A 1975-07-10 1976-07-07 Procedimento per l'idrolisi di idantoine in derivati di d, l amminoacidi. CH629179A5 (it)

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